МІТОКСАНТРОН

Група/призначення:

Антинеопластичний засіб, антибіотик.

Мітоксантрон є похідним антрацендіону. Він зв’язується з ядерною ДНК. Механізм дії мітоксантрону ще не вивчений повністю. Мітоксантрон чинить цитотоксичний ефект як на проліферуючі, так і непроліферуючі клітини людини, тобто його дія не залежить від фази клітинного циклу.

Структурно подібний до доксорубіцину.

Альтернативні назви / синоніми: аметантрон, новантрон.

Діюча речовина: мітоксантрон.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 5 повідомлень про використання при вагітності у людини в ІІ триместрі, а одне джерело наводить випадок впливу препарату в І триместрі при лікуванні розсіяного склерозу. Контрольовані дослідження не проводились.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення вагітним щурам дози, яка становить 0,05 від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призводило до зменшення ваги плодів та затримку розвитку нирок плода. Хоча препарат не є тератогенним для кролів, доза 0,01 від рекомендованої для людини, асоціювалась з підвищенням частоти передчасних пологів.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Середній період напіввиведення становить 5,8 днів (2,3-13 днів) і може бути довшим в тканинах. Більш того, препарат при багаторазовому призначенні акумулюється в плазмі та тканинах.

У 26-річної жінки на 20 тижні вагітності діагностовано гострий мієлобластний лейкоз і призначено первинний курс цитарабіну з даунорубіцином, який не зупинив прогресування захворювання. На 23 тижні розпочали інший первинний курс – мітоксантрон (12 мг/м², 1-3 дні) та цитарабін (1-4 дні). Повної ремісії досягнуто через 60 днів після початку лікування. Щотижневе ультразвукове дослідження підтверджувало нормальний розвиток плода. Через довгий інтервал, потрібний для ремісії, лікування змінили на ідарубіцин та цитарабін для циклу консолідованої терапії. Невдовзі після початку такої терапії жінка народила мертвонароджену дитину вагою 2200 грам (термін вагітності не повідомляється). Вроджених вад візуально не виявлено, автопсія не проводилась. На думку авторів, загибель плоду була спричинена впливом ідарубіцину.

В другому випадку лікували 28-річну вагітну в терміні 24 тижнів з приводу гострого промієлоцитарного лейкозу первинним курсом еноцитабіну (in vivo конвертується до цитарабіну), даунорубіцину, 6-меркаптопурину. Після швидкої повної ремісії та першого циклу консолідованої терапії цитарабіном та мітоксантроном (дози не наводяться) проведено кесаревий розтин на 34 тижні вагітності з народженням  здорової дівчинки вагою 2960 грам та нормальним розвитком при огляді  у віці 16 місяців.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили на терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально. Мітоксантрон в комбінації з циклофосфамідом та флуороурацилом призначали двом жінкам в середній дозі 12 мг/м² в ІІ триместрі. Народилось двоє живих дітей, одна з яких – на 33 тижні після двох курсів хіміотерапії, із затримкою внутрішньоутробного розвитку, вагою 1460 грам.

У 2009 році повідомили про рецидив гострого мієлоїдного лейкозу на 22 тижні вагітності. Жінку лікували мітоксантроном, флударабіном, цитарабіном, ідарубіцином, гентузумаб озогаміцином. У плода розвинулись ознаки ідарубіцин-індукованої кардіоміопатії, транзиторної вентрикуломегалії, анемії, затримки внутрішньоутробного розвитку. На 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дитина без вроджених вад розвитку.

Повідомляється про вагітність з впливом мітоксантрону в І триместрі. 41-річна жінка з розсіяним склерозом завагітніла на фоні терапії і продовжувала лікування мітоксантроном до 29 тижня 3-го дня вагітності. На 39 тижні народилась дівчинка із затримкою розвитку, вагою 1950 грам без вроджених вад розвитку.

Також повідомляється про жінку з розсіяним склерозом, яка в останнє прийняла мітоксантрон приблизно за 8 тижнів до запліднення і народила доношену дитину з послідовністю П’єра-Робена. Крім того відомо, що жінка випалювала по 10 сигарет на день. Автори припускають, що довгий період напіввиведення мітоксантрону міг призвести до впливу на немовля в період органогенезу, однак, цей випадок не дає можливості дійти такого висновку.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мітоксантрон проникає до грудного молока в невеликій кількості. Виходячи з даних, отриманих від однієї матері, препарат накопичується і повільно проникає до молока, принаймні, ще через місяць після призначення. Хоча концентрація препарату в молоці була дуже низькою (10-20 нг/мл), грудне вигодовування в цьому випадку не рекомендували. Повідомляється про жінок, які відновили грудне вигодовування після припинення щоденного прийому мітоксантрону, але препарат все одно виявлявся в грудному молоці.

Наслідки довготривалого впливу препарату на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі. Мітоксантрон накопичується в плазмі та тканинах і повільно виводиться з організму. Тому слід відмовлятися від грудного вигодовування у випадку лікування цим препаратом.

До прикладу, американська академія педіатрії класифікує структурно подібний препарат доксорубіцин як протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про невагітну жінку, яка отримувала хіміотерапію мітоксантроном з наступною недостатністю функції яєчників та ознаками менопаузи. В інших випадках у невеликої кількості пацієнтів середнього віку, лікованих з приводу гострого мієлоїдного лейкозу або розсіяного склерозу мітоксантроном або іншими хіміотерапевтичними препаратами виникла олігоастенозооспермія або аменорея. Частота такого побічного наслідку лікування мітоксантроном невідома.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.04.2017 р.