Група/призначення:

Простагландини* та їх синтетичні похідні; вазодилятатор.

Простациклін (також називається простагландином І2 та простагландином Х) – це природній простагландин, який виробляється ендотелієм артеріол. Він є вазодилятатором та інгібітором агрегації тромбоцитів. Це найпоширеніший простагландин, який виробляється маткою безпосередньо перед початком пологів, що припускає роль в активації міометрію. Фармацевтично доступний у вигляді епопростенолу та флолану (для лікування легеневої гіпертензії).

Альтернативні назви / синоніми:

Простациклін, флолан, простагландин І2, простагландин Х.

Діюча речовина: простациклін.

Рекомендації при вагітності:

Cумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин лікування епопростенолом не підвищує ризику вроджених вад. Але дані про використання у людини занадто обмежені: відомо про 3 випадки впливу препарату на ранніх термінах вагітності.

Плацентарний трансфер до кінця не з’ясований, проте, малоймовірно, що клінічно значима кількість екзогенного епопростенолу досягне плода. Оскільки простагландини природньо присутні у плода, також малоймовірним є виникнення прямих несприятливих наслідків. Ті побічні ефекти, про які повідомлялось (брадикардія, уповільнення серцевого ритму плоду, загибель), швидше за все були пов’язані з важкістю материнського захворювання або з іншими факторами.

Ефективність епопостенолу для лікування прееклампсї недостатньо доведена, користь призначення при легеневій гіпертензії значно перевищує потенційний ризик для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату призначення вагітним щурам та кролям простацикліну не призводило до несприятливого впливу на розвиток плода при дозах в 2,5 (щури) та 4,8 (кролі) разів вищої від рекомендованої для людини.

Призначення простацикліну перед пологами вівцям викликає ацидемію у плодів внаслідок системної дилятації у матері з шунтуванням крові з маткової циркуляції  або парадоксального плацентарного звуження артеріол.

У тварин епопростенол викликав залежну від дози зміну серцевого ритму: при низьких дозах- брадикардію, при високих – тахікардію, вторинну до вазодилятації та гіпотензії. Інші фармакологічні наслідки у тварин включали бронходилятацію, пригнічення секреції шлункової кислоти, уповільнення шлункової евакуації.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про трансфер препарату до плаценти, його молекулярна вага це припускає, але клінічне значення цього явища невідоме, оскільки препарат швидко гідролізується та деградується ферментами в плазмі.

Вплив простацикліну на смужки пупкової артерії людини викликав релаксацію при низькій концентрації та звуження при високій, пригнічував агрегацію тромбоцитів у плодів in vitro. Ступінь регуляції кровотоку в плаценті людини in vivo або циркуляції плода простацикліном невідомі. Прееклампсія характеризується порушенням балансу між простацикліном ендотелію, який розширює артеріоли та тромбоксаном тромбоцитів, який звужує ці судини. Тому дефіцит продукції простацикліну внаслідок пошкодження ендотелію є одним з механізмів порушення вищезазначеного балансу.

Дослідження in vitro продемонструвало потужне пригнічення агрегації тромбоцитів як в плода, так і в матері, причому тромбоцити плода виявились більш чутливими.

Вплив різних препаратів на продукцію ендогенного простацикліну в матері та плода вивчався як in vivo, так і in vitro. Так, наприклад, ритодрин (бета-адреноміметик) при одному дослідженні посилював синтез простагландинів, а при іншому – не впливав на нього; етанол знижував синтез простацикліну в залежності від дози;  аспірин та магнезії сульфат не впливали на синтез простацикліну.

Ряд доповідей описують використання епопростанолу для лікування прееклампсії та легеневої гіпертензії.  Так, у 1980 році повідомили про 29-річну жінку в терміні 27 тижнів вагітності з гіпертензією, яка не піддавалась контролю метилдопою (3 г/день; антиадренергічний засіб) та гідралазином (150 мг/день; вазодилятатор), тому було розпочато безперервну інфузію епопростанолу (8 нг/кг/хвилину). Діастоличний тиск впав з 140 до 80 мм рт.ст. і тримався на цьому рівні або нижчому за 95 мм рт.ст. наступні 3 дні. Несприятливі ефекти у матері включали тахікардію (95-100 ударів за хвилину), транзиторний неспецифічний біль в грудній клітині та черевній порожнині. На 4 день лікування у плода виникла тривала (1-2 хвилини) брадикардія і було вирішено провести кесаревий розтин. На початковій стадії анестезії інфузію епопростенолу припинили на 4 хвилини. Під час цього інтервалу тиск піднявся до 200/100 мм рт.ст., але повернувся до 130/80 мм рт.ст. після відновлення інфузії. Введення препарату припинили, оскільки з’явилась кровотеча, яка перевищувала нормальні межі. Немовля вагою 730 грам народилось живим і добре розвивалось у віці 3-х тижнів.

Повідомляється про безперервну внутрішньовенну інфузію епопростенолу, розпочату на 25 тижні вагітності 27-річній жінці з прееклампсією, яка тільки частково відповідала на метилдопу, аспірин (300 мг кожний другий день) та гідралазин. Дві попередні вагітності ускладнились  індукованою  вагітністю гіпертензією, вираженою затримкою розвитку плодів та внутрішньоутробною їх загибеллю у терміні 27 тижнів. Епопростенол вибрали через підняття діастоличного тиску до 90 мм рт.ст., уповільнення розвитку плода та зниження концентрації 6-кето-простагландину F1 альфа в плазмі матері, який є гідролізованим продуктом епопростенолу. Доза була обмежена до 4 нг/кг/хвилину через помірну нудоту, почервоніння обличчя та головний біль. Діастоличний тиск у матері стабілізувався на рівні 85 мм рт.ст. та нижчому, пульс зріс з 69 до 84 за хвилину, але серцевий ритм плода не змінювався. Незважаючи на безперервний моніторинг стану плода на 4-й день інфузії народився мертвий мацерований плід жіночої статі вагою 430 грам. На думку авторів терапія епопростенолом була розпочата запізно, щоб врятувати вагітність, проте докази такого припущення відсутні.

Дослідження, результати якого опублікували у 1985 році, аналізувало вплив внутрішньовенної інфузії епопростенолу у 5 жінок (24-30 тижнів вагітності) з вираженою прееклампсією, яка не відповідала на різні комбінації антигіпертензивної терапії (метилдопа, гідралазин, лабеталол (блокатор альфа- та бета-адренорецепторів), атенолол (бета-адреноблокатор). При цій безперервній інфузії максимальна толерантна доза коливалась від 1 до 6 нг/кг/хвилину з тривалістю від 5 годин до 11 днів. Залежними від дози наслідками були нудота та блювота, гіперемія обличчя, головний біль. 4 немовлят народились шляхом кесаревого розтину, коли інфузію припинили (тривалість від 5 годин до 7 днів), але одна дитина вагою 480 грам померла через 5 годин після пологів (маму лікували 4 дні). Інший плід народився мертвим (вага 600 грам) на 26 тижні вагітності після лікування епопростенолу протягом 11 днів (2,5 нг/кг/хвилину). До загибелі ультразвуковий моніторинг не виявляв змін, як не змінювалась і частота серцевих скорочень плода. На думку авторів летальні випадки не пов’язані з препаратом. Артеріальний тиск у жінок знизили, але в однієї з них контроль був не повний через виражені побічні ефекти. В жодному випадку епопростенол не впливав на активність матки.

Проспективне рандомізоване дослідження в групі жінок з протеїнурією та гострим діастолічним тиском понад 110 мм рт. ст. безпосередньо перед пологами порівнювало вплив 2 вазодилятаторів – епопростенолу (N=22) та  дигідралазину (N=25). Середній гестаційний вік в обох групах в середньому становив 36 тижнів (32-40 тижні). Інфузію епопростенолу починали з 0,5 нг/кг/хвилину і підвищували до максимуму 10 нг/кг/хвилину за 120 хвилин при необхідності контролю кров’яного тиску. Початкова доза дигідралазину була 0,5 мг/кг/хвилину із збільшенням при потребі до максимуму 1,5 мг/кг/хвилину. Обидва препарати вводили протягом 24 годин після пологів та під час пологів тим, кому проводився кесаревий розтин. В обох групах зазначали підвищення пульсу в матерів, але в групі епопростенолу значно менше (6 уд./хвилину), ніж в групі дигідралазину (22 уд./хвилину). Зменшення кров’яного тиску в обох групах не відрізнялось суттєво. Кесаревий розтин проведено у 13 (60%; 11 через уповільнення серцевого ритму плодів)  в групі епопростенолу та 20 (80%; 14 через уповільнення серцевого ритму плодів) серед тих, що отримували дигідралазин. В кожній групі зареєстровано по одному випадку неонатальної загибелі, які не пов’язують з впливом препарату.

Коротке повідомлення 1992 року інформує про лікування 35-річної жінки з тромботичною мікроангіопатією, нашарованою на прееклампсію на 26-му тижні вагітності. Терапію епопростенолом розпочали з дози 2 нг/кг/хвилину і збільшили до 20 нг/кг/хвилину за 24 години зі зниженням артеріального тиску та підвищенням кількості тромбоцитів. Після покращення стану лікування припинили, але відновили при погіршенні. Знову було  досягнуто покращення, проте проведено родорозрішення через маловіддя та затримку розвитку плода. Новонароджена дівчинка померла через тиждень від зупинки дихання. Крім цього випадку автори описали успішне лікування 27-річного пацієнта з синдромом HELLP**. Епопростенол також використали для лікування важкого HELLP-синдрому одразу після пологів.

Публікація 1999 року описує лікування епопростенолом 3 жінок з легеневою гіпертензією в ІІІ триместрі. Одна пацієнтка померла у терміні 28 тижнів через годину після встановлення діагнозу. Інші 2 жінки народили дітей вагою 3333 грами та 2905 грамів, відповідно.

В іншому випадку первинної легеневої гіпертензії 34-річна жінка завагітніла двійнею після 1,5 річної безперервної внутрішньовенної інфузії епопростенолу (40 нг/кг/день). Жінка також приймала варфарин (антикоагулянт), дигоксин (серцевий глікозид), фуросемід (діуретик), спіронолактон (калійзберігаючий діуретик), сульфат заліза. Вона вперше звернулась у терміні 15-ти тижнів, на коли вже не приймала варфарин. Через 2 тижні ультразвукове дослідження виявило загибель одного плода та гідроцефалію і двобічну клишоногість в другого. Проведено 2 курси лікування септицемії (виникла внаслідок наявності центрального катетеру) ванкоміцином (глікопептидний антибіотик) та гентаміцином (антибіотик-аміноглікозид). Доза епопростенолу була підвищена до 60 нг/кг/годину і вагітність прогресувала. Для дозрівання легень призначено бетаметазон (кортикостероїд). Оксид азоту почали вводити через назальну канюлю безпосередньо перед кесаревим розтином  (сідничне передлежання). Живий хлопчик вагою 2155 грам з оцінкою за шкалою Апгар 7 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, мав виражену гідроцефалію та лицеві аномалії, характерні для фетального варфаринового синдрому (варфарин). Введення оксиду азоту припинили через 40 днів, мати виписана додому на 43 день на дозі епопростенолу 77 нг/кг/годину.

Повідомлення 2004 року описує використання епопростенолу внутрішньовенно та інгаляційно для лікування важкої первинної легеневої гіпертензії. Внутрішньовенне введення розпочали на 26-му тижні, а на 35-му – замінили на інгаляційне введення. В результаті вагінальних пологів народився здоровий хлопчик вагою 2250 грам з оцінкою за шкалою Апгар 7 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, який був здоровим також  і у віці 6 місяців.

У 2005 році повідомили про 3 жінок з легеневою артеріальною гіпертензією, лікованих при вагітності епопростенолом. Дві пацієнтки отримували епопростенол та варфарин до вагітності, із заміною варфарину на низькомолекулярний гепарин на ранніх термінах вагітності. Третій пацієнтці розпочали терапію епопростенолом на 16-му тижні. Кесаревий розтин проведено на 32, 32 та 28 тижнях вагітності, відповідно, з вагою немовлят 1700, 1500 та 795 грам, відповідно. Останнє згадане немовля народилось у матері з синдромом Ейзенменгера*** передчасно через затримку розвитку, але всі троє дітей здужали.

Повідомляється про лікування легеневої гіпертензії з використанням епопростенолу в 14 жінок, в деяких з них тільки наприкінці вагітності. Несприятливі результати не асоціювались з впливом препарату, однак, повідомляється кілька деталей про стан новонароджених. Більшість з цих вагітностей закінчились передчасно через материнське захворювання або стан плода. Невідомо, чи простациклін модифікує проблеми недоношеності.

Інше повідомлення інформує про 20-річну жінку, ліковану від легеневої гіпертензії ніфедипіном (антагоніст іонів кальцію) на початку ІІ триместру, потім перейшли на силденафіл (стимулятор функції спинного мозку), а далі – епопростенол внутрішньовенно та гепарин підшкірно у 23 тижні. Ріст плода відновився на фоні продовження лікування епопростенолу з підвищенням дози протягом вагітності. Пологи викликали на 36-му тижні, дитину виписали додому на 6 день, але вона померла на 11 день життя, ймовірно, від синдрому раптової дитячої смерті. На аутопсії не виявлено серцевих аномалій. Невідомо, чи епопростенол був причиною смерті немовляти.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Однак, цей препарат не є активним при пероральному прийомі і не очікується його біодоступність для немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні.

Більше того, простагландини призначаються з успіхом безпосередньо інгаляційно недоношеним новонародженим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату при преклінічних дослідженнях лікування простацикліном самок та самців щурів дозами, які в 2,5 разів перевищували рекомендовану для людини, не знижувало фертильності.

Старіші дослідження, при яких вимірювали рівень метаболітів простацикліну, припустили, що цей простагландин може відігравати роль в функціях фолікулів яєчника та жовтого тіла. Лікування in vitro перфузованих яєчників щурів аналогом простацикліну, додаванням до лютеїнізуючого гормону призвело до більшої стимуляції  овуляції, ніж при застосуванні тільки самого лютеїнізуючого гормону. Виходячи з даних, що простациклін стимулює  продукцію цАМФ (циклічного аденозинмонофосфату) частиною жовтого тіла людини in vitro,  припустили певну роль простацикліну в підтримці жовтого тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.09.2016 р.

Група/призначення:

Простагландини та їх синтетичні похідні.

Альтернативні назви / синоніми: траватан.

Діюча речовина: травопрост.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний по аналогії із спорідненими препаратами.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Травопрост порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин, однак, дози, які застосовувались при цих дослідженнях в сотні разів перевищували офтальмологічну дозу для людини.

Введення травопросту та споріднених препаратів латанопросту і біматопросту в очі новонароджених та дорослих може викликати незворотне потемніння райдужної оболонки.

Офтальмологічне застосування призводить до низької та транзиторної концентрації в крові.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, результати яких наводяться в інструкції до препарату, включали тератологічні дослідження у щурів та мишей. Ці дослідження підсумовані на сайті FDA. Внутрішньовенне введення вагітним щурам до 10 мкг/кг/день призводило до скелетних та вісцеральних аномалій у потомства. Наступна найнижча доза (3 мкг/кг/день) не призводила до таких змін. Ці дози в 250 та 75 разів, відповідно, перевищують максимальну офтальмологічну для людини. Призначення вагітним щурам дози 0,3 мкг/кг/день з 7-го гестаційного дня та протягом лактації викликало зменшення набирання ваги немовлятами та підвищення смертності. Ця доза в 7,5 разів перевищує офтальмологічну для людини. Призначення цієї ж дози підшкірно вагітним мишам призводило до зменшення виживання ембріонів та плодів.

При підшкірній дозі в 10 мкг/кг/день не спостерігали порушень фертильності у самок та самців щурів, хоча середня кількість жовтого тіла була зменшена, а преімплантаційні втрати зростали.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Згідно з інструкцією до препарату введення на рогівку людини призводить до піку концентрації 25 пг/мл та меншій (рекомендована доза – по одній краплі в кожне око розчину, що містить 40 мкг/мл травопросту). Травопрост швидко виводиться з плазми і вже не виявляється в ній через годину після офтальмологічного застосування.

При потраплянні на шкіру препарат всмоктується, тому медичному персоналу рекомендовано використовувати захисні рукавички.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату травопрост або його метаболіти виявляються в молоці щурів при системному застосуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 08.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2016 р.

Група/призначення:

Простагландини та їх синтетичні похідні.

Альтернативні назви / синоніми: ксалатан.

Діюча речовина: латанопрост.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це аналог простагландину F2 альфа, який застосовується для лікування внутрішньоочної гіпертензії.

Введення латанопросту та споріднених препаратів біматопросту і травопросту в очі новонароджених та дорослих може викликати незворотне потемніння райдужної оболонки.

В експериментальних тварин препарат продемонстрував абортивні властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, результати яких наводяться в інструкції до препарату, свідчать про відсутність життєздатних плодів у 25% кролів з впливом препарату в дозі, яка у 80 разів перевищувала терапевтичну. Найвищою дозою в кролів, яка не викликала несприятливих наслідків, була доза в 15 разів вища від рекомендованої для людини.

Простагландин F2 альфа має абортивні та лютеолітичні ефекти і тому не дивно, що його аналог демонструє несприятливі наслідки при високих дозах.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Італійські дослідники виявили 10 вагітностей з впливом латанопросту в І триместрі з наступними результатами: 1 самовільне переривання, 9 нормальних новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали несприятливих наслідків у самок та самців експериментальних тварин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 08.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2016 р.

Група/призначення:

Простагландини та їх синтетичні похідні.

Альтернативні назви / синоніми: люміган, латіссе.

Діюча речовина: біматопрост.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це аналог простагландину F2 альфа, який застосовується для лікування внутрішньоочної гіпертензії та гіпотрихозу вій (тобто для росту вій та брів). Дані, надані в фармакологічному рев’ю FDA стверджують, що після однієї краплі офтальмологічного 0,03% розчину, призначеної раз в день в обидва ока 15 здоровим індивідам протягом 2 тижнів, пік концентрації наступав через 10 хвилин після введення і рівень був нижче рівня визначення (0,025 нг/мл) в більшості з тестованих протягом 1,5 години.

Введення біматопросту та споріднених препаратів латанопросту і травопросту в очі новонароджених та дорослих може викликати незворотне потемніння райдужної оболонки.

В експериментальних тварин препарат продемонстрував абортивні властивості.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні вагітних мишей та щурів спостерігали аборти при пероральних дозах, які в 33 та 97 разів перевищували рекомендовану для людини, відповідно. При дозі в 41 раз вищій від терапевтичної зменшувалась тривалість гестації, зростала частота мертвих плодів, пізньої резорбції, пери-та постнатальної смертності, зменшувалась вага плодів. Простагландин F2 альфа має абортивні та лютеолітичні ефекти і тому не дивно, що його аналог демонструє несприятливі наслідки при високих дозах.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня інформація.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату біматопрост проникає до молока експериментальних тварин.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При дослідженнях in vitro біматопрост індукував скорочення м’язів матки у щурів. Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали порушень фертильності у самок та самців щурів при дозах до 0,6 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 08.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2016 р.

Група/призначення:

Простагландини та їх синтетичні похідні.

Альтернативні назви / синоніми:

Динопростон, простин Е2, препідил, цервідил.

Діюча речовина: простагландин Е2.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Порушує розвиток ембріону в експериментальних тварин та викликає аборт у людини. Призначається для переривання вагітності в ІІ триместрі та дозрівання шийки матки до індукції пологів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Бластоцисти кролів здатні накопичувати простагландин Е2. Плід вівці, його мембрани та матка в нормі містять простагландини Е та F і вони можуть бути важливими в період зачаття та розвитку ембріону. В культурі м’язових клітин курчат простагландин Е2 стимулює синтез білку. В культурі клітин ембріонів щурів простагландин Е2 стимулює як резорбцію, та і формування кістки з чистим ефектом втрати кісткової маси. Також здається, що простагландин Е2 відіграє важливу роль в регуляції хондрогенезу кінцівок курчат.

При деяких дослідженнях виявлено тератогенність простагландину Е2 у щурів, хом’яків та мишей при введенні в чутливі періоди розвитку ембріону. Описано наступні дефекти: анофтальмію, аненцефалію, розщілину губи, вкорочення нижньої щелепи. Деякі дослідники призначали цю сполуку в період органогенезу і не виявили несприятливих наслідків.

Простагландин Е2 – сильнодіючий релаксант артеріальної протоки (та, ймовірно, легеневих судин) у плодів барана та інших експериментальних тварин. Препарат асоціювався із зменшенням дихальних рухів плодів у овець.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Доступні 3 повідомлення про  вплив простагландину Е2 в І триместрі вагітності. В окремому повідомленні описано невдалий аборт в ІІ триместрі після використання простагландину Е2 та окситоцину (гормон гіпофізу, засіб, що стимулює мускулатуру матки), в результаті чого народилась дитина з гідроцефалією та затримкою росту. В подальшому розвиток дитини був значно порушеним.

Лікування немовлят простагландином Е2 асоціюється з гіперостозом (патологічне збільшення вмісту кісткової речовини в не зміненій кістковій тканині), що викликає запитання, чи такий ефект простагландину виникає внутрішньоутробно. Невідомо, чи цей простагландин є важливим для хондрогенезу та формування кісток у людини.

Простагландини утворюються тканинами артеріальної протоки, легеневих та пуповинних судин і відіграють роль в функціонуванні циркуляторної систему плода та новонародженого. Простагландин Е2 притупляє пресорний ефект інфузованого ангіотензину ІІ у вагітних. Препарат асоціюється зі змінами імунних функцій у плодів та функції нирок у новонароджених.

Відсутні контрольовані дослідження у людини щодо несприятливих наслідків у новонароджених при впливі простагландину Е2. Коли він призначався перед пологами для дозрівання шийки матки виникали відшарування та розрив матки, але групи вчених з великим досвідом застосування повідомляють про незначну кількість серйозних проблем. При використанні простагландину Е2 для дозрівання шийки матки в крові плода виявляли метаболіти простагландину. Виявлення цих метаболітів не означає, що біологічно активні простаноїди досягнуть плода, тому що це могли бути метаболіти від матері, які проникли через плаценту.

Ультразвуковий моніторинг фетального кровообігу не виявив доказів несприятливого впливу простагландину Е2.

Простагландин Е2 застосовується для контролю післяпологових кровотеч, індукуючи скорочення матки. В рідкісних випадках таке використання асоціюється з вираженою гіпер- або гіпотензією. Інтрацервікально введений динопростон рідко асоціюється з анафілактичними симптомами.

Дослідження в групі 189 вагітних з бронхіальною астмою не виявило загострення захворювання при використанні в період вагітності простагландину Е2.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про дослідження можливого впливу простагландину Е2 при лактації.

Ендогенний простагландин Е2 виявляється в грудному молоці людини. Повідомляється про наступний рівень простагландину Е2 в молозиві, перехідному та зрілому молоці при передчасних та термінових пологах: приблизно 33 пг/мл, за винятком перехідного молока при недоношеності (160 пг/мл) та зрілого при доношеності (7 пг/мл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2016 р.

Група/призначення:

Простагландини та їх синтетичні похідні.

Покази: переривання вагітності в ІІ триместрі в таких випадках – незакінчений спонтанний викидень, загибель плода в матці, переривання за медичними показами; локальне лікування важкої післяпологовії кровотечі на плацентарній стадії.

Альтернативні назви / синоніми: динопрост, ензапрост-Ф.

Діюча речовина: простагландин F2 альфа.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Простагландини F, включно з F2 альфа можуть призводити до аборту. В експериментальних тварин простагландин F2 альфа спричиняв вроджені вади.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Простагландин F2 альфа викликає дефекти хвоста та кінцівок у мишей, але не підвищує частоти структурних вад у кролів та хом’яків. У щурів пренатальний вплив призводить до вад хвоста та підвищення частоти абортів. Простагландин Е2 – сильнодіючий констріктор артеріальної протоки (та, ймовірно, легеневих судин) у плодів барана та інших експериментальних тварин

Інформація щодо впливу на плід:

Доступне одне повідомлення про немовля з гідроцефалією та аномаліями пальців, яке народилось після впливу простагландину F2 альфа в І триместрі. Цей випадок не може бути використано для встановлення причинно-наслідкового зв’язку.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 07.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.09.2016 р.

Група/призначення:

Простагландини* та їх синтетичні похідні.

Простагландин Е1 – вазодилятатор, який збільшує судинний кровообіг. Препарат також пригнічує агрегацію тромбоцитів і має інші біологічні властивості, такі як бронходилятація та дозрівання шийки матки. Простагландин Е1 використовується для фармакологічного лікування еректильної дисфункції у чоловіків, розладів оргазму у жінок та немовлят з вродженими вадами серця, а разом з іншими простагландинами – для  дозрівання шийки матки.

Альтернативні назви / синоніми:

Алпростадил, алпростан, каверджект, едекс, простин вр.

Діюча речовина: простагландин Е1.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Високі дози простагландину Е порушують розвиток ембріону у щурів.  Аналог простагландину Е1 мізопростол асоціюється з абортами та вродженими вадами у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування вагітних щурів алпростадилом підшкірно одноразовою дозою, яка в 14 разів перевищувала добову для людини, продемонструвало зростання частоти вроджених вад розвитку у потомства, включно з набряком, вадами очей, гідроцефалією. Дози, які перевищували клінічні в 3,5-7 разів, не призводили до несприятливих наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Аналог простагландину Е1 мізопростол використовується як абортивний препарат. В одному випадку використання простагландину Е1 для індукції аборту асоціювалось з початком ішемії міокарду.

Простагландин E1 також призначається для підтримки прохідності артеріальної протоки у новонароджених з атрезією легеневої артерії або вродженою діафрагмальною килою в період підготовки до оперативного втручання. В деяких випадках атрезії легеневої артерії у немовлят розвиваються епізоди чітко розмежованої однобічної еритеми з одночасним зблідненням іншої половини тіла (зміна кольору «арлекін»). Цей стан є доброякісним і не потребує припинення лікування простагландинами. Також у новонароджених, які отримують простагландин Е1 відзначають лейкоцитоз. Якщо немовля знаходиться на підтримуючій терапії простагландином Е1 в нього може розвинутись антральна гіперплазія і в таких випадках рекомендовано моніторувати прохідність шлунку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Простагландин Е1 є нормальним компонентом грудного молока людини, концентрація в молоці відповідає такій в плазмі. Простагландин Е1 може відігравати важливу роль (цитопротекція) для функціонування травного тракту немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Простагландин Е1 застосовується у чоловіків з еректильною дисфункцією. Існують інтрауретральні форми алпростадилу. Одне дослідження виявило, що спонтанні ерекції знову з’явились у 40% лікованих алпростадилом інтракавернозно пацієнтів. Під час такої терапії можливий фіброз статевого члену, але в 50% наступає покращення незважаючи на продовження лікування препаратом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.09.2016 р.

Група/призначення:

Простагландини* та їх синтетичні похідні.

Покази: переривання вагітності у ранньому періоді (до 49 днів), починаючи з першого дня останньої менструації (у поєднанні з міфепристоном (антагоніст прогестерону).

Альтернативні назви / синоніми: цитотек /сайтотек, міролют.

Діюча речовина: мізопростол.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний при пероральному прийомі, низький ризик при застосуванні для дозрівання шийки матки перед пологами.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання на ранніх термінах вагітності асоціюється з абортами та вродженими вадами у немовлят, які вижили.

Це синтетичний аналог простагландину Е1, який застосовується для лікування виразкової хвороби. Не рекомендується приймати на ранніх термінах вагітності, оскільки викликає скорочення матки.

У 2000 році FDA схвалено переривання вагітності до 49-го дня комбінацією мізопростолу з іншими препаратами. Вагінально введений мізопростол продемонстрував ефективність при перериванні  вагітності на ранніх термінах, індукції аборту в ІІ триместрі та перериванні після загибелі плода. Також препарат використовується для дозрівання шийки матки та індукції пологів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Японське дослідження на щурах з мізопростолом не виявило несприятливого впливу на репродукцію, незалежно від материнської токсичності, яка проявлялась порушенням прийому їжі та води і зниженням динаміки набирання ваги. Така токсичність виникала з дозами від 10 мг/кг/день. При дозі 160 мг/кг/день спостерігали кілька живих плодів з низькою вагою та затримкою осифікації. У кролів мізопростол та простагландин Е підвищували частоту вроджених вад, включно з розщілиною хребта, гастрошизисом, пупковою килою. Автори припустили, що можливим механізмом виникнення цих вад є змінений тонус матки. При введенні мишам підшкірно 0,4, 4 та 40 мкг/кг мізопростолу на 7-й постнатальний день не спостерігали несприятливих наслідків у потомства. У дорослих мишей також не відзначали порушень неврологічного розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 5 новонароджених, які зазнали впливу мізопростолу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (20%) велику вроджену ваду при жодній очікуваній – кардіоваскулярну ваду.

При початкових клінічних дослідженнях частота менструальних скарг була вищою серед невагітних жінок, лікованих мізопростолом (3,7%) в порівнянні з плацебо (1,7%).

Клінічне дослідження, яке проводилось для з’ясування впливу мізопростолу на вагітну матку, охопило 11 жінок, які вирішили перервати вагітність в І триместрі. Вони отримали або плацебо, або 1 чи 2 дози простагландину (400 мкг). Всі 6 жінок, в яких наступив самовільний аборт отримали напередодні мізопростол. Маткова кровотеча виникла у 45% (25 з 56) лікованих мізопростолом в порівнянні з 4% (2 з 55) з групи плацебо.

Французькі дослідники повідомляють про частоту вроджених вад на рівні 4% у жінок, які приймали мізопростол в перші 12 тижнів вагітності.

Мізопростол комбінують з міфепрістоном для індукції легального аборту. Цей спосіб є ефективним при пероральному прийомі. При одному з досліджень 40 жінок отримували 400 мкг препарату протягом 7 днів перед хірургічним перериванням вагітності. Тільки в 2 жінок наступив повний аборт. В другій частині дослідження 21 жінці призначили 200-1000 мкг мізопростолу через 48 годин після прийому 200 мг міфепрістону, що призвело до повного аборту у 18 жінок. Аналогічну ефективність виявлено у великому дослідженні, результати якого були опубліковані у 1993 році, із залученням 895 жінок, які отримали мізопростол через 4 або 48 годин після міфепрістону.

Повідомлення 1991 року описує нелегальне використання мізопростолу для переривання вагітності в Бразилії. Цей препарат знаходиться в безрецептурному продажу в країні, де заборонені аборти. Так, у 1998 році 20 жінок з матковими кровотечами після невдалої спроби аборту були госпіталізовані до університетської клініки, а у 1990 році ця кількість зросла до 525. Зазвичай жінки приймали 800 мкг (2 таблетки по 200 мкг перорально та 2 вагінально), але деякі жінки прийняли аж 9200 мкг (46 таблеток).

У 1991 році повідомили про 5 немовлят з вродженими вадами, матерям яких в І триместрі вагітності проведено невдалу спробу аборту. Загальна доза становила 1200 мкг в двох жінок та 400-500 мкг в інших 3 випадках. У немовлят діагностовано незвичні дефекти фронтотемпоральної ділянки черепа, а саме асиметричну чітко окреслену аномалію черепа та вище розміщених тканин, включно з твердою мозковою оболонкою та підлеглою частиною головного мозку. Протягом 4 днів всім немовлятам проведена хірургічна корекція, правда, 1 дитина померла від важкої інфекції.

Два додаткові повідомлення у 1993 році проінформували про використання мізопростолу в якості абортивного препарату в Бразилії. В Ріо-де-Жанейро за 9-місячний період 1991 року 803 жінки звернулись за медичною допомогою з приводу ускладнень абортів, 458 (58%) з них без лікаря приймали мізопростол для індукції аборту. Більшість жінок (80%) приймали тільки один мізопростол в середній дозі 800 мкг  (200-16800 мкг), 65% перорально, 29% перорально та вагінально, 6% тільки вагінально. Найчастішими скаргами, через які жінки звернулись за медичною допомогою були маткова кровотеча та маткові судоми. Тільки у 8% жінок були блювота та діарея. Проблеми 458 жінок були наступними: важка кровотеча (19%, 1% вимагав трансфузії), інфекція (17%), потреба у вискоблюванні (85%), перфорація матки після вискоблювання (1%), колапс (1%). В Форталезі (Бразилія) мізопростол приймали 444 жінки (75%)  з 593 випадків неповних абортів у 1991 році. У 444 жінок виявили наступні ускладнення: 144 (32%) випадків інфекції, 1 септичний шок, 3 випадки гіповолемічного шоку, 1 перфорацію матки. Дослідження 1992 року в Бразилії з’ясовувало тератогенність мізоппростолу. З 1990 року 29 жінок  звернулось до тератологічної інформаційної служби після невдалої спроби аборту в І триместрі. Середня доза становила 4000 мкг (20 таблеток), від 200 мкг (1 таблетка) до 11200 мкг (56 таблеток). Жінкам проводився ультразвуковий моніторинг протягом вагітності. Повідомляється про наступні результати вагітностей: 3 спонтанні аборти в ІІ триместрі; в 3 випадках продовжувалась вагітність; 6 втрачені з-під нагляду вагітності; 17 здорових новонароджених (1 преаурикулярна складка).

У 1993 році повідомили про випадки дефектів кистей та стоп після прийому в І триместрі мізопростолу (доза 600-1800 мкг) для індукції аборту (невдалої). В 4 немовлят виявлено двобічний парез черепних нервів (синдром Мебіуса**). Додатково внесено інформацію ще про 5 випадків (1 дефект кінцівок, 1 дефект кінцівок та синдром Мебіуса, 3 з синдромом Мебіуса) після прийому мізопростолу як абортивного препарату. При 7 вагітностях мізопростол приймався, як вважається, на 30-60 дні після запліднення.

В одному рев’ю припустили можливий механізм розвитку синдрому Мебіуса – флексія та здавлення ембріону в області VI та VII черепно-мозкових ядер внаслідок судинних порушень. Ці ядра знаходяться в області ембріона, який вигинається/викривляється, якщо є тиск в цефало-каудальному  напрямку. Згідно з цією гіпотезою флексія цього регіону призводить до зменшення кровотоку і крововиливу та/або загибелі клітин черепно-мозкових ядер. Мізопростол викликає маткові скорочення на ранніх термінах, коли амніотичних вод недостатньо і при нормально розміщеному плоді відбувається здавлення певних ділянок. При синдромі Мебіуса часто спостерігають вади кінцівок, можливо, також  внаслідок дії механічних факторів.

Дослідження 1998 року порівнювало частоту впливу мізопростолу в І триместрі в 96 немовлят з синдромом Мебіуса та 96 з дефектами нервової трубки (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле). У 96 дітей з синдромом Мебіуса не виявлено різниці між тими, хто зазнав впливу мізопростолу (N=47, 46 для індукції аборту) та без такого впливу (N=49): двобічний параліч лицевого нерву (VII пара черепних нервів) – 34 проти 36;  однобічний параліч лицевого нерву – 13 проти 13; параліч VI пари нервів – 39 проти 37; параліч інших черепних нервів – 10 проти 8; редукційні дефекти кінцівок – 6 проти 10; орофаціальні аномалії – 18 проти 11; затримка розумового розвитку – 26 проти 26; інші вади – 15 проти 14. Мізопростол приймався в 47 випадках синдрому Мебіуса та 3 – дефектів нервової трубки (співвідношення шансів 29,7, 95% ДІ 11,6-76). Серед цих 47 випадків в 20 препарат приймався перорально, 20 – перорально та вагінально, 3 вагінально, 4 жінки не пам‘ятають. Автори дійшли висновку, що спроба аборту мізопростолом асоціюється з підвищеним ризиком синдрому Мебіуса.

Повідомлення 1994 року описує випадок прийому мізопростолу (600 мкг/день) протягом 2 днів на 7-му тижні вагітності для аборту (невдала спроба). На 17 тижні проведено переривання вагітності, у плода діагностовано наступні вади розвитку: омфалоцеле, редукційну ваду лівої нижньої кінцівки на рівні коліна, відсутність середньої та дистальної фаланг четвертого пальця правої кисті (амніотична перетяжка), ознаки раннього розриву амніону. Хоча жінка перенесла вітряну віспу на 12 тижні вагітності, доказів вірусного ураження плаценти та плода не знайдено.Спільне латино-американське дослідження частоти вроджених вад виявило 12 новонароджених з пренатальним впливом мізопростолу серед 5708 немовлят з вродженими вадами та 5708 новонароджених без вроджених вад. Всі випадки прийому були невдалою спробою аборту. 4 немовлят з впливом препарату були в контрольній групі, але доза, отримана мамою була відома тільки в 1 з цих випадків (1000 мкг). Результати 8 вагітностей були наступними: синдром Дауна – 2 (дози 1400 та 4000 мкг); малі аномалії розвитку (плями кольору «кава з молоком» на правій нижній кінцівці (600 мкг) та додатковий сосок зліва (400 мкг). Ці випадки не пов’язані з мізопростолом. Вади 4 немовлят розцінені авторами як індуковані мізопростолом і описуються детальніше  (доза в дужках):

• Відсутність метакарпальних кісток та фаланг, гіпоплазія великих пальців, часткова синдактилія 2-х пальців, своєрідне обличчя з виступаючим переніссям, гіпертелоризмом очей, слабким криком (400 мкг);
• Повна двобічна розщілина губи та піднебіння, гіпертелоризм очей, короткі кінцівки, відсутність великих та 5-х пальців, шкірний наріст на одному пальці, тугорухливість колінних суглобів, двобічна клишоногість (доза невідома);
• Шкірні рубці на рівні Т2-Т4, при рентгенологічному дослідженні відсутня розщілина хребта (доза невідома);
• Гастрошиз (1400 мкг).

Інше повідомлення цієї ж групи вчених нформує про 57 немовлят з впливом мізопростолу серед 9653 новонароджених, з них 34 серед 4673 з вродженими вадами та 23 серед 4980 з контрольної групи. При порівнянні дітей в групі з вродженими вадами розвитку – тих, що зазнали впливу препарату та без такого впливу – виявлено істотну різницю для 4 васкулярних вад, пов’язаних з ушкодженням судин (vascular disruption birth defects), про які повідомляли й інші дослідники: артрогрипоз (5,88% проти 0,73%), гідроцефалія (11,76% проти 3,04%), термінальна поперечна редукція кінцівок (8,82% проти 0,67%), перетяжки на кінцівках та шрами/рубці на шкірі (8,82% проти 0,24%). Не виявлено жодного випадку параліча черепних нервів (тобто, синдрому Мебіуса), тому що такі дефекти не обов’язково проявляються у новонароджених. Також виявлено істотну асоціацію з 2 вадами, про які раніше не повідомлялось: голопрозенцефалією (5,88% проти 0,34%) та екстрофією сечового міхура (2,94% проти 0,06%). Автори дійшли висновку про асоціацію з наведеними вище васкулярними дефектами та з обережністю інтерпретують отримані дані щодо останніх 2 вад.

Повідомлення 1996 року детально описує 3 випадки артрогрипозу (мається на увазі множинний вроджений артрогрипоз – вроджені контрактури суглобів) після невдалої спроби переривання вагітності. Як вважають, причиною дефекту було васкулярне порушення, що призвело до  ураження нерву і в результаті – акінезія плода з наступними контрактурами.

Відносний ризик вроджених вад понад 7,0, зокрема, синдрому Мебіуса, виявлено серед 732 дітей, народжених після 1990 року, які звернулись в 5 генетичних клінік Бразилії. Біля 10% дітей зазнали пренатального впливу мізопростолу. Результати наступні: 25 випадків синдрому Мебіуса, 24 випадки редукції фаланг, 227 випадків ізольованих вроджених вад. Асоціація з мізопростолом виявлена у 17 (68%), 7-ми (29%) та 15 (6,6%) з цих випадків, відповідно.

Повідомляється про випадок ампутації кінцівки нижче коліна у дівчинки, народженої на 29 тижні через дистрес плода. Спробу аборту проведено на 13 тижні під медичним наглядом. Одна таблетка мізопростолу була введена вагінально на 4 дні, після чого спостерігали тільки деяку вагінальну кровотечу на 4 день. Спонтанний розрив мембран відбувся на 26 тижні.

Дослідження 1998 року припустило, що аномалії, які описані у дітей з пренатальним впливом мізопростолу в І триместрі, виникають внаслідок скорочення матки,що призводить до  васкулярних порушень у плодів, включно з ішемією мозкового стовбура. Серед 42 немовлят з вродженими вадами спостерігали наступні результати: 17 випадків клишоногості з дефектам черепних нервів (зазвичай V, VI та VII); 10 випадків клишоногості в складі артрогрипозу; 9 випадків термінальних поперечних дефектів кінцівок. В 5 дітей підтверджено артрогрипоз без ураження черепних нервів. У 5 дітей виявлено виражену аміотрофію при електроміографічному дослідженні, з них в  2 випадках – дефіцит клітин переднього рогу. У 8 дітей виявлено гідроцефалію, яка потребувала шунтування. В 1 дитини діагностовано омфалоцеле.

Повідомлення 1997 та 1999 років наводить результати проспективного обсерваційного когортного дослідження з порівняння групи 86 вагітностей з впливом мізопростолу та 86 контрольних. Всі жінки звернулись до тератологічної інформаційної служби з приводу прийому мізопростолу або нетератогенних препаратів. Не було статистичної різниці між групами щодо великих вроджених вад розвитку (2/67 проти 2/81) та малих аномалій (6/67 проти 3/81), недоношеності, низької ваги при народженні, гестаційного віку при народженні, потребі в кесарському розтині, співвідношенні статей. Однак, в основній групі спостерігали вищу частоту абортів: 17,1% проти 5,8%, відносний ризик 2,97 (95% ДІ 1,12-7,88). Зареєстровано 8-кратне зростання частоти вроджених вад.

Опубліковане у 2000 році дослідження інформує про клінічні результати обстеження 15 дітей віком, в середньому 2 років (8 хлопчиків та 7 дівчат) з Сальвадору та Бразилії, в яких виявлено індукований мізопростолом артрогрипоз. Матері дітей приймали 400-4800 мкг мізопростолу, перорально або вагінально, у терміні 8-12 тижнів для індукції аборту. Спільними ознаками у дітей були наступні: затримка росту, недорозвиток кісток, короткі стопи з клишоногістю, ригідність суглобів з западинами та втягуванням, неврологічне порушення рухливості кінцівок, двобічна симетрична гіпоплазія або атрофія м’язів кінцівок, відсутність сухожилкових рефлексів. У 12 дітей був нормальний інтелект, в 3 випадках інформація з цього приводу невідома. Інші аномалії включали: неврогенний сечовий міхур/кишечник (N=9), вивих стегна (N=6), деформацію верхніх та нижніх кінцівок (N=5), крипторхізм (N=2), пупкову килу (N=2) та по-одному випадку медулярного стенозу/сирингоміелії, розщілини хребта, гіпоплазії м’язів черевної стінки, гіпоплазії нігтів. Неврологічні порушення, які припускають ураження клітин переднього рогу, виявлені при проведенні електроміографії у 5 дітей.

Інше повідомлення 2000 року описує мультрицентрове дослідження випадок-контроль з порівняння 93 дітей з аномаліями васкулярної групи та 279 дітей з іншими вадами (контрольна група). Всі діти народились після 1992 року. Вроджені вади, які класифікували як васкулярні дефекти, були наступними: синдром Мебіуса (N=29), поперечні редукції кінцівок (N=27), геміфаціальна мікросомія (N=16), артрогрипоз (N=9), мікротія (N=9), поренцефалічна кіста (N=2), гіпоглосія, гіподактилія (N=1). Мізопростол приймали в 32 випадках (34,4%) – всі для аборту, в контрольній групі – 12 (4,3%). В 16 випадках мізопростол використовували в терміні 5-8 тижнів, в 2 – після І триместру. Дози мізопростолу в 2-х групах не відрізнялися. Автори дійшли висновку про асоціацію мізопростолу  з васкулярними вродженими вадами.

У 1994 році повідомили про передозування мізопростолу, що призвело до загибелі плода. 19-річна жінка здійснила споробу суїциду в терміні 31 тижня вагітності, прийнявши 6000 мкг (20 таблеток по 200 мкг) та 8 мг трифлуоперазину (антипсихотичний препарат).  Жінка була госпіталізована в реанімаційне відділення і через 3 години після прийому препаратів народила мертву дитину вагою 1800 грам.

Мета-аналіз 2006 року проаналізував ризик специфічних вроджених вад при прийомі мізопростолу в І триместрі. Аналіз базувався на даних досліджень випадок-контроль (липень 2005 року). Порівняння 4899 випадків вроджених вад та 5742 контролів продемонстрував наступне співвідношення шансів: для будь-якої вади розвитку – 3,56 (95% ДІ 0,98-12,98), синдрому Мебіуса – 25,31 (95% ДІ 11,11-57,66), термінальних поперечних редукцій кінцівок – 11,86 (95% ДІ 4,86-28,90).

Мізопростол призначається для індукції пологів у випадку внутрішньоутробної загибелі плода або при медичних показах до переривання вагітності. В 20 випадках внутрішньоутробної загибелі плода переривання проведено через, в середньому 9,2 години після початку використання мізопростолу перорально 400 мкг кожні 4 години (загальна доза 1000 мкг). Спостерігали несприятливі ефекти у жінок. При іншому дослідженні в групі 72 жінок з внутрішньоутробною затримкою плодів у терміні 18-40 тижнів вагітності використовували менші дози (100 мкг) вагінально кожні 12 годин (до 48 годин) до настання ефективного скорочення та розкриття матки. Тільки 6 жінок (8%) потребували лікування між 24 та 48 годинами і всі народили до 48 годин (в середньому 12,6 годин, 2-48 годин). Жодна з жінок не потребувала хірургічного втручання. Відзначили тільки одне ускладнення – відшарування плаценти. При третьому дослідженні використали дозу в 200 мкг вагінально і порівняли з контрольною групою, яка отримувала вагінальні супозиторії простагландину Е2 кожні 3 години. Успішний аборт наступив за 24 години у 89% (25 з 28) жінок, лікованих мізопростолом та у 81% (22 з 27) жінок, які отримали простагландин Е2. Ще 3 жінки з групи мізопростолу успішно абортували через 38 годин, аналогічні дані щодо групи простаглагдину Е2 відсутні. Повні аборти (одночасне народження плода та плаценти) в 43% та 32% жінок з групи мізопростолу та простагландину Е2, відповідно. Значно більша кількість жінок з групи простагландину Е2 мала побічні наслідки: гіпертермію, матковий біль, блювоту, діарею. Вартість лікування простагландином Е2 значно перевищує відповідну мізопростолом.

Кілька повідомлень описують застосування мізопростолу для дозрівання шийки матки та індукції пологів в ІІІ триместрі. Для цього використовували наступні дози: 50-100 мкг одноразово або кожні 4 години; в одному дослідженні 25 мкг. В деяких випадках спостерігали тахісистолію, але гіперстимуляція матки не асоціювалась з підвищенням частоти дистресу плоду або потреби оперативного родорозрішення.

Американська колегія акушерів та гінекологів вважає низьку вагінальну дозу (25 мкг) мізопростолу ефективною для індукції пологів у вагітних з проблемними шийками матки.

Використання високих доз мізопростолу вагінально може підвищувати ризик рідкого, але інколи фатального ускладнення – ендометриту. Рев’ю літературних даних понад 46000 історій абортів повідомляє про ризик інфекційних ускладнень на рівні 0,21% при пероральному прийомі та 1,33% – при вагінальному (зростає в 6,3 рази). Доступні 8 повідомлень про смертельні наслідки при ендометриті, викликаному Clostridium sordellii внаслідок медичного аборту, в 7 з них застосовувався вагінально мізопростол. Додаткові дані, опубліковані у травні 2008 року, отримані на моделі щурів припустили, що вагінально діючий мізопростол може погіршувати імунний захист жіночого репродуктивного тракту.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мізопростол проникає до грудного молока в невеликій кількості. Порівнювали фармакокінетику в молоці мізопростолу та метилергометрину у жінок, які потребували післяпологової утеротонічної терапії. Виявлено, що мізопростол вдвічі швидше проникає до молока і покидає його.

Виробник вважає мізопростол протипоказаним при грудному вигодовуванні через потенційну діарею у новонародженого.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Мізопростол асоціюється  з гінекологічними розладами та дисменореєю у невагітних жінок. Три новіші дослідження не виявили несприятливого впливу використаного для індукції аборту мізопростолу на наступні вагітності.

Повідомляється про випадок розриву матки після прийнятого мізопростолу (400 мкг) у терміні 6 тижнів за ніч перед вискоблюванням.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.09.2016 р.
Оновлено 13.09.2016 р.

Група/призначення:

Антрибактеріальні засоби для системного застосування. Похідні нітрофурантоїну.

Покази: інфекції сечовивідних шляхів (пієліт, пієлонефрит, цистит, уретрит), у тому числі тривала терапія рецидивів, а також попередження інфекцій при урологічних операціях, катетеризації, цистоскопії.

Альтернативні назви / синоніми:

Фурадонін, макробід, макродантин, фурадантин.

Діюча речовина: нітрофурантоїн.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Нітрофурантоїн не вважається тератогеном для тварин в дозах, близьких до терапевтичних. Хоча 2 ретроспективні дослідження повідомляють про асоціацію з вродженими вадами підтверджень тератогенності для людини не отримано. Однак, існує ризик гемолітичної анемії у новонароджених, які знаходились під пренатальним впливом препарату на пізніх термінах вагітності, при чому, навіть у немовлят без дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази*. Частота такого ускладнення невідома. Найбезпечніше було б уникати призначення препарату на пізніх термінах вагітності.

Нітрофурантоїн часто призначають при вагітності для лікування та профілактики інфекцій сечовивідних шляхів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у щурів та кролів не спостерігали репродуктивної токсичності. Повідомляється про підвищення частоти вроджених вад у потомства мишей, які при вагітності отримували нітрофурантоїн в дозі, що в 50 разів перевищувала клінічну. Специфічних вроджених  вад не описано.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1292 новонароджених, які зазнали впливу нітрофурантоїну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 52 (4%) великих вроджених вад при очікуваних 55. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 15/12 вроджені вади серцево-судинної системи, 4/4 полідактилія, 0/2 розщілина хребта, 1/2 орофаціальні розщілини, 3/2 редукційна вада кінцівки, 5/3 гіпоспадія. Отримані дані не підтримують асоціації між вродженими вадами розвитку та препаратом.

Один з виробників зібрав 1700 випадків використання нітрофурантоїну на різних термінах вагітності. В жодному з них не виявлено шкідливого впливу на плід.

Мета-аналіз 1995 року щодо впливу нітрофурантоїну в І триместрі на виявив асоціації з вродженими аномаліями – співвідношення шансів 1, 29 (95%, ДІ 0,25-6,57).

Дослідження випадок-контроль 2003 року на основі 3 Шведських медичних реєстрів з’ясовувало можливість асоціації між впливом препаратів на ранніх термінах вагітності з кардіоваскулярними вадами. Порівнювали випадки вроджених вад серця без хромосомних аномалій (N=5015) з контрольною групою немовлят, народжених в Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Виявлено асоціації з кількома препаратами, щодо нітрофурантоїну: 30 випадків серед 2060-ти з впливом (1,68, 95% ДІ 1,17-2,40).

Дослідження 2009 року від американського національного проекту щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) оцінювало асоціацію між антибактеріальними препаратами та більш ніж 30 вибраними вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків в порівнянні з 4941 з контрольної групи. Інформацію отримували з детального телефонічного опитування протягом 24 місяців після пологів. Вважалось, що жінки зазнали впливу препаратів, якщо приймали їх в період від 1-го місяця перед заплідненням та до кінця І триместру (3 місяця вагітності). Істотну асоціацію з багатьма вибраними вадами було виявлено для сульфаніламідних препаратів (випадки впливу препарату / контрольна група): 145/42, можливо в комбінації з триметопримом та нітрофурантоїном: 150/42. Щодо нітрофурантоїну – виявлено наступні співвідношення шансів (95%, ДІ в дужках): для мікрофтальмії та анофтальмії 3,7 (1,1-12,2), синдрому гіпоплазії лівих відділів серця 4,2 (1,9-9,1), дефекту міжпередсердної перетинки 1,9 (1,1-3,4), розщілини губи з розщілиною піднебіння 2,1 (1,2-3,9). Також істотні асоціації виявлено для наступних препаратів (випадки впливу препарату / контрольна група/ кількість асоціацій): пеніцилінів (716/293;1), еритроміцину (202/78;2), цефалоспоринів (128/47;1), хінолінів (42/14;1), тетрациклінів (36/6;1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях випадок-контроль дані дозволяють припустити асоціацію, але не встановлюють причинно –наслідкового зв’язку. Аналіз обмежень вищенаведеного дослідження призвів до наступного висновку американського комітету з акушерської практики (ACOG): призначення нітрофурантоїну допускається в І триместрі у випадку відсутності інших альтернативних антибіотиків.

Ретроспективне дослідження випадок-контроль, здійснене шляхом телефонічного опитування, повідомило про асоціацію між лікуванням матерів нітрофурантоїном, хлордіазепоксидом (транквілізатор групи бензодіазепінів) та хлорфеніраміном (антигістамінний препарат), об’днаними разом як нітрозамінні препарати (нітрозаміни, nitrosatable drugs; вторинні або третинні аміни і аміди, які утворюють N – нітрозо з’єднання в присутності нітриту) та краніосиностозом. При аналізі всієї групи дітей (N=208) співвідношення шансів становило 1,63 (95% ДІ 0,97-2,75), для підгрупи з сагітальним або лямбдовидним синостозом  (N=153) – 1,87 (95% ДІ 1,08-3,24). Дослідження випадок-контроль на основі Шведських медичних реєстрів з охопленням 398 немовлят з краніосиностозом виявило попередню асоціацію між прийомом матір’ю нітрозамінів (3 випадки прийому нітрофурантоїну та 2 хлорфеніраміну) – співвідношення шансів 3,4 (95% ДІ 1,10-7,94).

Ретроспективне когортне дослідження 2013 року повідомило, що серед 1329 немовлят та абортованих плодів, які, як вважається, зазнали впливу нітрофурантоїну в І триместрі, не виявлено підвищеного ризику великих вроджених вад в цілому (0,85, 95% ДІ 0,67-1,08) або специфічних вроджених вад, включно з аномаліями серця, піднебіння або губи.

Нітрофурантоїн може індукувати гемолітичну анемію у пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та дефіцитом редукованого глутатіону в еритроцитах. Існує стурбованість, що трансплацентарно діючий нітрофурантоїн може викликати гемоліз, оскільки еритроцити плода містять малу кількість редукованого глутатіону. Один з виробників рекомендує уникати призначення нітрофурантоїну у терміні 38-40 тижнів або в пологах через ризик гемолітичної анемії у немовлят, вторинної до незрілості ензимів еритроцитів (нестабільність глутатіону). Повідомлення 1990 року, опираючись на базу даних виробника, інформує про 9 випадків гемолітичної анемії у новонароджених, чиї матері приймали нітрофурантоїн на пізніх термінах вагітності. Жодна з матерів та дітей не були обстежені на дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Французьке повідомлення 2000 року описує випадок гемолітичної анемії у доношеного новонародженого, мама якого приймала нітрофурантоїн на останньому місяці вагітності. Автори віднесли цей ефект до дії препарату.

В рідкісних випадках нітрофурантоїн призводить до важких побічних реакцій, включаючи периферичну нейропатію, легеневу токсичність та фатальне ураження печінки. Повідомляється про випадок фіброми серця у немовляти, чия мама лікувалась нітрофурантоїном протягом перших 2 місяців вагітності та двобічну вроджену нейрогенну слабкість в дитини, чия мама отримувала нітрофурантоїн на 12 тижні вагітності.

Довготривала профілактика низькими дозами нітрофурантоїну (50 мг на ніч) після гострого пієлонефриту виявилась ефективною у вагітних. Лікування нітрофурантоїном починали після лікування інфекції і воно ще тривало місяць після пологів. Рецидивів пієлонефриту не наступало, інформація про новонароджених відсутня.

Наявність великого вибору альтернативних антимікробних препаратів, включаючи ампіцилін та кілька цефалоспоринів, які не асоціюються з несприятливими наслідками,  привело до того, що ряд коментаторів у 1980 роках класифікували нітрофурантоїн як протипоказаний при вагітності. Однак, в наш час багато клініцистів вважають його одним з препаратів вибору для лікування циститу при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Нітрофурантоїн проникає до грудного молока в невеликій кількості. Після одноразової дози в 100 мг жінці в період лактації середня концентрація в грудному молоці становила 0,2 мг/кг/день, а доза, яку отримав новонароджений – 0,2 мг/кг/день або 6% материнської дози.

Повідомляється про випадок гемолізу у немовляти з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, який зазнав впливу нітрофурантоїну, тому при такому стані не рекомендовано призначати препарат.

Згідно  Lactmed (Drugs and Lactation Database)  отримання пікової концентрації в грудному молоці залежить від їжі, з якою приймається препарат та форми випуску. Макрокристали капсул нітрофурантоїну, який швидко вивільняється, досягають пікової концентрації в молоці через 1-2 години після прийому з їжею або через 4 години після прийому з жирною їжею. Призначення продукту з уповільненим вивільненням нітрофурантоїну (макробід) передбачає відтерміноване досягнення пікової концентрації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив високих доз нітрофурантоїну на самців щурів призводить до транзиторної блокади сперматогенезу на стадії первинних сперматоцитів. Супратерапевтична доза нітрофурантоїну (10 мг/кг/день) протягом 2 тижнів також викликала блокаду сперматогенезу з подальшим зниженням числа сперматозоїдів на 33% в групі 36 молодих чоловіків. Нижчі дози (клінічні) на асоціювались з порушенням фертильності в чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2016 р.

Група/призначення:

Периферичні вазодилятатори, органічні нітрати.

Покази: профілактика нападів стенокардії та лікування стенокардії після перенесеного інфаркту міокарду; лікування хронічної серцевої недостатності в комбінації з серцевими глікозидами, діуретиками, інгібіторами АПФ. Використовується, в тому числі, для стимулювання дозрівання шийки матки.

Альтернативні назви / синоніми:

Мононітросид, монокет, ізомоніт, монолог, моносан, олікард.

Діюча речовина: ізосорбіду мононітрат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Це основний метаболіт ізосорбіду динітрату (вазодилятатор).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення ізосорбіду мононітрату вагітним щурам в дозі 540 мг/кг/день на пізніх термінах вагітності та при лактації зменшувало перинатальне виживання. Материнська токсичність при цій дозі включала зменшення набирання ваги та моторної активності, що могло пригнічувати лактацію. Таких ефектів не спостерігали при дозі 270 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про системну абсорбцію вагінально введеного ізосорбіду мононітрату, що проводиться для сприяння дозрівання шийки матки. Вагінальні дози 20 чи 40 мг порушували гемодинаміку в плода та матері, але цей ефект не визнано клінічно значимим. Побічним ефектом був головний біль в матері.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Пероральне введення ізосорбіду мононітрату двом поколінням щурів не вплинуло на фертильність та репродуктивні наслідки при дозах до 120 мг/кг/день, в той час як доза 360 мг/кг/день призводила до зростання смертності чоловічих та жіночих батьківських тварин та зниження фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 30.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.08.2016 р.