МІФЕПРИСТОН

Група/призначення:

Препарати статевих гормонів та модулятори статевої системи. Антипрогестагени. Це антагоніст прогестерону.

Покази: переривання вагітності у ранньому періоді (до 49 днів), починаючи з першого дня останньої менструації у комбінації з препаратами, що містять простагландин (мізопростол).

Альтернативні назви / синоніми: міфепрекс, міфегін.

Діюча речовина: міфепристон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Міфепристон (RU486) – це потужний антипрогестоген, що переважно застосовується для переривання вагітності, зазвичай в комбінації з простагландином. Також використовується для дозрівання шийки матки перед абортом і досліджується на предмет допомоги для індукції термінових пологів.

Виявився тератогенним в одного виду тварин, в двох інших – ні (в тому числі в приматів). Дані занадто обмежені, щоб визначити тератогенність для людини. Оскільки частота успішних абортів після використання міфепристону висока, але неповна, жінок слід інформувати про ризик ембріотоксичності у випадку продовження вагітності.

Повідомляється про дітей з вродженими вадами після використання міфепристону. В одному дослідженні у 8 дітей з 71 після невдалого аборту зареєстровано вроджені аномалії.

Вивчалось використання дози 600 мг для переривання вагітності. До фармакологічних ефектів міфепристону належить зниження рівня гіпофізарного лютеїнізуючого гормону, прискорення лютеолізу,  збільшення скоротливості міометрію, однак, при застосуванні без інших препаратів (самостійно) в 20% випадків аборт не відбувається. При комбінації з відповідним простагландином, які продемонстрували багатоцентрові дослідження, доза в 200 мг є настільки ж ефективною, як і вищі дози, а після наступних дослідженнях  група вчених рекомендує дозу в 50 мг.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у мавп продемонстрували трансфер міфепристону через плаценту, ймовірно, шляхом простої дифузії.  Цікаво, що рівень прогестерону, естрадіолу та кортизолу у плодів не змінювався, але рівень альдостерону підвищувався.

При введенні мавпам міфепристон знижував концентрацію специфічних білків плаценти, що припускає вплив на функцію плаценти навіть при пролонгованих вагітностях. Вільний доступ міфепристону до плода та вплив на функції плаценти викликає тривогу щодо виникнення вроджених вад при вагітностях, які тривають після невдалої спроби аборту.

Міфепристон виявився тератогенним для кролів, причому ефект залежить від дози та тривалості впливу. Описано наступні аномалії: затримку росту, великих розмірів тім’ячко, відкритий звід черепа з виходом менінгеальних оболонок, геморагію або некроз нервових тканин, некротичну деструкцію верхньої частини голови та мозку, відкритий спинномозковий канал. В культурі постімплантаційних ембріонів щурів при дозах на рівні клінічних не виявлено тератогенного впливу міфепристону. Так само не виявлено тератогенного впливу при дії препарату на культуру ембріонів мавп in vitro.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Як і у мавп, у людини препарат швидко проникає до плаценти. Співвідношення плід : мати знижувалось з 0,31 до 0,18 у мавп між ІІ та ІІІ триместрами. У 13 жінок, яким проводився аборт в ІІ триместрі, одноразова пероральна доза 100 мг призводила до концентрації міфепристону в пуповині в межах 20 нг/мл (30 хвилин) – 400 нг/мл (18 годин). Пік концентрації в матері (1500 нг/мл) наступав через 1-2 години і середнє співвідношення плід: мати становило 0,33. На противагу процесу простої дифузії у мавп, у людини припущено активний транспорт препарату до плаценти, оскільки концентрація в плода зростала експоненціально (швидкість росту пропорційна значенню самої величини).

Інше дослідження у людини визначило нижче співвідношення плід:мати (0,11) через 17,2 години в 6 жінок, які отримали 600 мг міфепристону для переривання вагітності в ІІ триместрі. Концентрація в плазмі матері альдостерону, прогестерону, естрадіолу, кортизолу істотно не змінювалась через 4 години після дози, але  за цей же період підвищувався рівень альдостерону у плода (від 999 до 1699 пмол/л). Зміни інших 3 стероїдів у плода були не значними.

Доступна інформація про 6 випадків використання міфепристону, що не закінчилось перериванням вагітності (деталі не надаються). Повідомляється про жінку, яка прийняла міфепристон для переривання, але потім змінила думку і вирішила зберегти вагітність (британське мультицентрове дослідження: гестаційний вік до 36-69 днів від останньої менструації) і народила здорову дитину.

Повідомляється про вроджені вади у немовляти після невдалої спроби переривання (1991 рік). Першовагітна віком 25 років прийняла міфепристон в дозі 600 мкг на 5 тижні, але надалі вирішила не переривати вагітність. При ультразвуковому дослідженні у терміні 17 тижнів виявлено важкі вроджені вади: відсутність амніотичного мішка, шлунку, жовчного міхура, сечового тракту, тому вагітність перервали простагландином у 18 тижнів. У плода вагою 190 грам діагностовано типові ознаки сіреномелії (сімподія, сіммелія, синдром каудальної регресії) – злиття нижніх кінцівок з однією стопою з 7 пальцями, відсутні зовнішні геніталії, анальний та уретральний отвори, відсутність внутрішніх репродуктивних органів, нижнього сечового тракту, нирок; гіпоплазія легенів, розщілина піднебіння та губи. Сиреномелія виникає на 3 тижні вагітності, тому в даному випадку не могла бути спричинена міфепристоном. Однак, щодо розщілини губи та піднебіння: виникають приблизно на 36 дні вагітності і тому могли бути спричинені препаратом.

Повідомляється про 30-річну жінку, яка прийняла 400 мг міфепристону через 6 тижнів після останньої менструації, але вирішила пролонгувати вагітність. Жінка народила здорового хлопчика вагою 3030 грам на 41 тижні.

Також повідомляється про 3 здорових немовлят з пренатальним впливом міфепристону. Всі 3 матері були учасницями програми клінічних досліджень, які вирішили продовжити вагітність після прийому міфепристону на 8, 8 та 9 тижнях вагітності. Остання пацієнтка мала блювоту через 1,5 години після прийому міфепристону (ймовірно препарат не подіяв). В 3 жінок пологи наступили на 40 тижні (хлопчик вагою 4150 грам), 39 тижні (хлопчик вагою 3930 грам) та 41 тижні (дівчинка вагою 3585 грам), відповідно. У дітей при наступному обстеженні у віці 15, 9 та 6 місяців, відповідно не виявлено відхилень.

Повідомляється про 8 плодів з вродженими вадами в групі 71 вагітності, яка продовжилась після невдалої спроби аборту на ранніх термінах вагітності за допомогою самого міфепристону або в комбінації з простагландином. Діагностовано клишоногість в 4 дітей, в одного з яких також була аненцефалія.

До FDA надійшла інформація про 3 дітей з вродженими вадами, які народились після прийому матерями міфепристону: 1 дитина з синдромом Мебіуса*; 2 дітей з дефектами нервової трубки (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле), в однієї дитини з цих двох були аномалії обличчя та пальців. Невідомо, чи аномалії асоційовані з міфепристоном, чи з іншими факторами. Додаткове повідомлення про синдром Мебіуса описує його виникнення в результаті впливу на 7 тижні вагітності 600 мг міфепристону та 400 мг мізопростолу (невдала спроба аборту).  Відомо, що мізопростол асоціюється з синдромом Мебіуса, тому роль міфепристону в цьому випадку не зовсім зрозуміла.

Дослідження в групі 105 вагітних з впливом міфепристону для переривання вагітності включило 46 випадків впливу самого препарату та 59 – в комбінації з мізопростолом. Деякі жінки передумали переривати вагітність; в частині випадків спроба виявилась невдалою. Результати цих вагітностей наступні: 94 народжені живими, 10 самовільних переривань, 1 успішний аборт. Зареєстровано 4 випадки вроджених вад та 1 хромосомна аномалія. В однієї дитини з впливом тільки міфепристону виявлено ураження симпатичного нерву, можливо, внаслідок травматичних пологів. В іншої дитини з впливом міфепристону діагностована гідроцефалія. В однієї дитини з впливом міфепристону та мізопростолу виявлено синдром Мебіуса, ще в однієї з впливом цих двох препаратів – ретрогнатію, розщілину піднебіння, клишоногість з 4 пальцями стопи, недорозвиток геніталій, гіпоплазію черв’яка мозочка.

Порівняння результатів вагітностей 4673 жінок з попереднім абортом, індукованим міфепристоном, та 4690 контрольних народжень не виявило асоціації з плацентарними ускладненнями при наступних вагітностях. У 2011 році ця ж група вчених виявила незначно підвищений ризик вагінальної кровотечі на ранніх термінах наступних вагітностей жінок з абортом при попередній вагітності – індукованим міфепристоном або хірургічним. При порівнянні жінок з міфепристон-індукованим абортом в анамнезі та першовагітних не виявлено зростання частоти передчасних пологів.

Рев’ю 2013 року з охопленням 230000 медичних абортів з використанням міфепристону та букального мізопростолу повідомляє про несприятливі наслідки у 1530 випадках (0,65%), включно з наступними: пролонгація вагітності (0,5%); госпіталізація, переливання крові, внутрішньовенне введення антибіотиків, інфекція, смерть (0,16%). В одному випадку жінка померла від не діагностованої ектопічної вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Препарат добре всмоктується при пероральному застосуванні, тому його не слід приймати при грудному вигодовуванні через потенційний антигормональний вплив.

12 жінок в період лактації прийняли 200 мг (N=2) та 600 мг (N=10) міфепристону. Наступні 7 днів тільки невелика кількість препарату проникала до грудного молока. Підраховано максимальну дозу, яку отримає немовля на грудному вигодовуванні – 1,5% материнської.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В експериментальних тварин (самок).

У щурів, які отримували міфепристон, відзначали порушення розвитку фолікулів та зниження продукції лютеїнізуючого гормону, що призводило до ановуляції. Також відзначали зменшення рівня колагенолітичних ферментів. Антиовуляторні ефекти були зворотними у разі припинення лікування. У кролів зниження овуляції, фертильності асоціювалось з впливом міфепристону in vivo та in vitro. У мавп спостерігали антагонізм з викидом лютеїнізуючого гормону. У мишей in vitro в присутності міфепристону не наступало запліднення і це пригнічення не зникало при додаванні прогестерону. Так наслідки були зворотними. При введенні міфепристону мишам через 1-2 дні після статевого акту концептуси залишались в яйцеводі, а ті, що вже були в матці – виштовхувались.  Крім того, концептуси, вилучені з генітального тракту і переміщені в культуру, продемонстрували сповільнення розвитку.  Продовження лікування на ще один або два дні повністю запобігали імплантації. У щурів знахідки були аналогічними – затримка розвитку концептусу та попередження імплантації.

У жінок.

Міфепристон не пригнічував ароматазу в культивованих гранульозних клітинах людини, але знижував активність 17-гідроксилази.  При прийомі жінками до середини циклу міфепристон затримував викид лютеїнізуючого гормону та знижував концентрацію лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів, які виробляються в середині циклу. Однак, група дослідників виявила, що первинні фолікулярні ефекти міфепристону впливали на розвиток домінантного фолікула і призначення в кінці фолікулярної фази не порушувало викид лютеїнізуючого гормону. Як можна передбачити від взаємодії з 17-гідроксилазою, концентрація естрадіолу знижується у жінок, які отримали препарат після появи домінантного фолікула. Призначення на дуже ранній фолікулярній фазі (1-3 день) не впливало на цикл, за винятком транзиторного зниження концентрації естрадіолу.  При введені незабаром після викиду лютеїнізуючого гормону міфепристон не впливає на концентрацію гормонів або тривалість циклу, хоча рецептори прогестерону в в ендометрії зменшувались. Однак, при введенні в середині або наприкінці лютеїнової фази лютеоліз та менструація наступали незабаром після введення. Впливу на наступний цикл не спостерігали. Довготривале використання міфепристону з протизаплідною ціллю або антиглюкокортикоїдним ефектом асоціювалось з гіперплазією ендометрію, ймовірно, через відсутність естрогенових ефектів внаслідок відсутності активності прогестину.

Міфепристон виявився ефективним в якості посткоїтального контрацептиву. Велике мультицентрове дослідження виявило, що доза 10 мг була настілки ж ефективною, як 600 мг для екстреної контрацепції після незахищеного статевого акту в межах 120 годин, з меншим впливом на менструальний цикл.

Використання для контрацепції одноразової дози 200 мг міфепристону також вивчалось. Використання малих добових доз міфепристону (0,5-10 мг/день) для пригнічення овуляції також аналізувалось. В цілому ці дані не підтримують ефективності контрацептивних властивостей міфепристону в дозах, які вивчались. Деякі повідомлення, однак, інформують про успішну індукцію аменореї довготривалим лікуванням міфепристону, в тому числі при порівнянні з прогестиновими препаратами.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.09.2016 р.