Група/призначення:

Інгібітор тирозингідроксилази, ферменту, який каталізує перетворення тирозину в дигідроксифенілаланін (DOPA), що є першою біотрансформацією в синтезі катехоламінів.

Покази: лікування неоперабельної феохромоцитоми; короткочасне лікування перед оперативним втручанням.

Альтернативні назви / синоніми: альфа-метилтирозин, демсер.

Діюча речовина: метирозин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні співставні дані від тварин.  

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Оскільки феохромоцитома рідко зустрічається при вагітності, досвід застосування обмежений. Також відсутні відповідні дані від експериментальних тварин. Однак, якщо пацієнтка потребує такого лікування, його не слід відміняти з настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення препарату в куряче яйце призводило до зростання частоти дефектів нервової трубки у ембріонів. Проте це не можна екстраполювати на людину.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Молекулярна вага препарату припускає його трансфер до плода.

У 1986 році повідомили про 24-річну вагітну у терміні 30 тижнів вагітності, яку лікували від рецидиву феохромоцитоми комбінацією метирозину, празозину (селективний альфа-1-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат), тимололу (не селективний бета-адреноблокатор). Гіпертензію виявили при першому пренатальному візиті у 12 тижнів. Через 2 тижні після початку лікування відзначили уповільнення дихання та рухів плода, об’єму навколоплідних вод, тому на 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1450 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 5 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. При газовій хроматографії пуповинної крові виявлено помірний метаболічний ацидоз. В плаценті виявлено численні інфаркти, але не відзначались метастази. Немовля із затримкою розвитку в хорошому стані виписано додому на 53 день життя.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дофамін є важливою субстанцією в центральній регуляції сексуальної функції. Метирозин призводить до його дефіциту. У самців щурів лікування метирозином пригнічувало копулятивну поведінку, у самок щурів – підвищувало продукцію пролактину, що узгоджується зі зниженням дофаміну, інгібітору пролактину.

Рівень пролактину підвищувався у жінок, лікованих метирозином, хоча концентрація гонадотропінів не змінювалась. Невідомо, чи це впливає на фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 20.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.10.2016 р.

Група/призначення:

Альфа-1-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат. Альфа-адреноблокатори – препарати, які знижують периферичний опір судин – симпатоміметики.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії, симптоматичне лікування доброякісної гіпертрофії простати.

Альтернативні назви / синоніми: гитрин.

Діюча речовина: теразозин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання теразозину при вагітності у людини. Дані, отримані від експериментальних тварин, не свідчать про підвищений ризик вроджених вад розвитку та несприятливих результатів вагітностей. Препарат подібний до празозину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Неопубліковані тератологічні дослідження, результати яких підсумовано в інструкції до препарату, не свідчать про підвищення частоти вроджених вад у потомства щурів та кролів, які при вагітності отримували пероральні дози теразозину, які у 1330 та 165 разів перевищують максимальну рекомендовану для людини, відповідно. При цих дозах зростала частота резорбції плодів у щурів та кролів та зростання скелетних варіацій у кролів.

У самців щурів та собак висока доза викликала атрофію яєчок. Рев’ю 1990 року дійшло висновку про безпечність та ефективність теразозину в лікуванні доброякісної гіпертрофії простати. Турецьке дослідження повідомило про ефективність теразозину в лікуванні передчасної еякуляції.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності. Невідомо, чи препарат проходить через плаценту, але його молекулярна вага це припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування в період лактації. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Теразозин та подібний препарат доксазозин можуть покращувати відтік сечі у чоловіків з доброякісною гіпертрофією простати, як шляхом послаблення гладкої мускулатури простати, так і індукцією апоптозу.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.10.2016 р.

Група/призначення:

Гіпофізарні гормони для системного застосування. Засіб, який стимулює мускулатуру матки. Це гормон гіпоталамуса, який  транспортується в задню долю гіпофізу, де накопичується  (депонується) і виділяється в кров; за будовою олігопептид.

Покази: збудження та стимулювання пологової діяльності; слабкість пологової діяльності, пов’язаної з атонією матки; гіпотонічні маткові кровотечі під час та після кесаревого розтину.

Альтернативні назви / синоніми: пітоцин, синтоцинон.

Діюча речовина: окситоцин.

Рекомендації при вагітності:

Призначати за показами  для індукції та стимуляції пологів.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення окситоцину на пізніх термінах вагітності для стимуляції скорочення матки може асоціюватись з її гіперстимуляцією та ефектами антидіуретичного гормону.

Однією з основних фізіологічних функцій цього гормону є стимуляція продукції молока у відповідь на смоктання.

Окситоцин застосовують для фармакологічної індукції або посилення скорочення матки. Пропагується його використання для полегшення третього періоду пологів, а одне велике клінічне дослідження підтвердило його безпечність при багатоплідних пологах. Повідомляється про залежний від дози зв’язок між окситоцином та розривом матки у жінок при вагінальних пологах після попередніх кесаревих розтинів. Окситоцин також використовується для переривання вагітності в ІІ триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Окситоцин не підвищував частоти вроджених вад у щурів при одному дослідженні.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Використання препарату для індукції або стимуляції пологів може асоціюватись з гіперстимуляцією матки з наступним зменшенням плацентарної перфузії та ураженням плоду. Окситоцин також має властивості антидіуретичного гормону, що може викликати клінічно значиму водну інтоксикацію у випадку призначення високих доз разом з великими об’ємами гіпотончних розчинів. Водна інтоксикація з гіпонатріемією та судомами також були діагностовані у новонародженого, чия мама отримала 36 одиниць окситоцину та 6,5 літрів 5% декстрози (препарат для регдратацї та дезинтоксикацї для парентерального застосування) в пологах. Така знахідка підняла питання про можливість впливу окситоцину внаслідок антидіуретичного ефекту безпосередньо на плід або через зміну балансу рідини та електролітів у матері. Новіші дані свідчать про те, що материнський окситоцин не проникає через плаценту, що підтримує теорію непрямого впливу на плід.

Також проходили дебати щодо можливого зростання частоти гіпербілірубінемії  в немовлят з пренатальним впливом окситоцину. Деякі дослідники припустили, що такий результат може бути іншим ефектом, індукованим перинатальною гіпонатріемією швидше, ніж прямим наслідком впливу окситоцину.

При 4 дослідженнях припустили, що введння окситоцину в пологах може негативно вплинути на грудне вигодовування, ймовірно, пригнічуючи смоктальний рефлекс. Ретроспективне когортне дослідження 2014 року виявило, що використання окситоцину в пологах підвищує ризик припинення грудного вигодовування у віці 3 місяців (ризик 2,29, 95% ДІ 1,41-3,74), причому частіше у матерів до 27 років. Окситиоцин в пологах також підвищує ризик штучного вигодовування (ризик 1,45, 95% ДІ 1,28-1,63).

Синтетичні форми окситоцину не часто асоціюються з анафілактичними реакціями. Один вчений припустив можливий зв’язок між використанням окситоцину в пологах та неонатальними судомами. Але слід враховувати, що призначенню окситоцину передують тривалі пологи.

Група дослідників повідомила про зв’язок між використанням окситоцину для індукції та стимуляції пологів та ризиком синдрому раптової смерті немовлят. Цей висновок зроблено на основі ретроспективного аналізу. Рев’ю проспективних даних від спільного перинатального проекту (Collaborative Perinatal Project) не виявило переконливого зв’язку між окситоцином та синдромом раптової смерті немовлят.

Ретроспективне дослідження 2013 року на основі повідомлень за 1990-2007 роки інформує про асоціацію між окситоцином в пологах та розладами спектру аутизму у дітей, особливо у хлопчиків. Проте, детальний коментар зазначає, що аналіз з виключенням випадків гіпердіагностики аутизму не продемонстрував значимої асоціації між окситоцином та ризиком аутизму.

Повідомлення 2014 року, оцінюючи вплив ранніх факторів ризику виникнення синдрому дефіциту уваги і гіперактивності* серед австралійських дітей відзначає можливий захисний ефект окситоцину у дівчат.

Застосування препарату під час вигодовування:

Однією з основних фізіологічних функцій окситоцину є стимуляція секреції молока у відповідь на смоктання.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Окситоцин може збільшувати  ритмічні перистальтичні скорочення м’язової стінки невагітної матки і сприяти транспорту сперми з піхви в фаллопієві труби.

Окситоцин також може мати важливе значення у функції статевих залоз. У щурів лікування окситоцином  асоціювалось зі збільшенням ваги яєчників і матки та підвищенням в плазмі рівня естрадіолу (статевий гормон). Окситоцин також був присутній в сім’яниках і модулював рух насіннєвих канальців у мишей та баранів. Окситоцин може відігравати певну роль в регуляції циклічності яєчників, ймовірно, шляхом стимуляції продукції  маткових простагландинів, які викликають лютеоліз, що найпереконливіше продемонстровано у овець, великої рогатої худоби, кіз. Невідомо, чи у жінок окситоцин відіграє роль в лютеолізі.

Невідомо, чи екзогенний окситоцин впливає на статеві функції чоловіків та жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.10.2016 р.

Група/призначення:

Альфа-1-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат.

Альфа-адреноблокатори – препарати, які знижують периферичний опір судин – симпатоміметики.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: кардура.

Діюча речовина: доксазозин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання доксазозину при вагітності у людини. Дані, отримані від експериментальних тварин не свідчать про підвищений ризик вроджених вад розвитку та несприятливих результатів вагітностей. Препарат подібний до празозину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тестування у вагітних щурів з дозами до 120 мг/кг/день та кролів до 100 мг/кг/день не продемонструвало зростання частоти несприятливих результатів вагітностей, включно з вродженими вадами розвитку у потомства.

Згідно з інструкцією до препарату лікування вагітних кролів доксазозином в дозі 82 мг/кг/день призводило до зменшення виживання плодів. Також зазначається, що радіоактивно мічений доксазозин у вагітних щурів проходив через плаценту (термін вагітності не вказувався).

При перинатальному дослідженні у щурів введення доксазозину на пізніх термінах вагітності та в період лактації в дозах до 50 мг/кг/день призводило до затримки росту та розвитку потомства при найвищих дозах без тривалого впливу на виживання, поведінку та репродуктивні функції.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату доксазозин акумулюється в грудному молоці щурів в концентрації, яка в 20 разів перевищує рівень препарату в плазмі матері.

Повідомлення 2013 року інформує про концентрацію препарату в молоці жінки, яка отримала 2 дози (4 мг) з проміжком в 24 години. Підраховано дозу, яку отримає немовля на грудному вигодовуванні  – 44 нг/кг на добу або 0,06% материнської дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Репродуктивні дослідження у щурів не продемонстрували порушень сексуальної функції та плідності при дозах аж до 100 мг/кг/день. Згідно з інструкцією до препарату зниження фертильності спостерігали у самців щурів, лікованих доксазозином пероральними дозами в 20 мг/кг/день. Нормалізація наступала через 2 тижні після закінчення лікування. При дозах до  10 мг/кг/день не відзначали впливу на фертильність.

При  лікуванні не вагітних щурів  доксазозином в дозі 10 мг/кг протягом 15 днів виявлено зростання рівня прогестерону в сироватці самок та зниження рівня тестостерону – у самців.

Доксазозин та подібний препарат теразозин можуть покращувати відтік сечі у чоловіків з доброякісною гіпертрофією простати, як шляхом послаблення гладкої мускулатури простати, так і індукцією апоптозу. Обсерваційне дослідження припустило, що доксазозин може покращувати стан при гіпертрофії простати та еректильній дисфункції. Виробник повідомляє, що 2% лікованих пацієнтів мали сексуальну дисфункцію при порівнянні з 1% чоловіків, які отримували плацебо. Японське дослідження 2012 року відзначає асоціацію між призначенням доксазозину 29-річному пацієнту  та розвитком ретроградної еякуляції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-.

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

 Група/призначення:

Альфа-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат.

Альфа-адреноблокатори – препарати, які знижують периферичний опір судин – симпатоміметики.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії, вторинної до феохромоцитоми.

Альтернативні назви / синоніми: дибензилін, феноксібензамін.

Діюча речовина: феноксибензамін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лікування вагітних з феохромоцитомою знижує ризик материнської та фетальної смертності, особливо після 24 тижня вагітності, коли хірургічне втручання асоціюється з такими несприятливими результатами. Не повідомляється про несприятливий вплив не немовля, але можливе виникнення гіпотензії у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Виробник повідомляє про тестування у тварин та експерименти in vitro, які продемонстрували карциногенність та тератогенність препарату. Контрольовані дослідження у тварин не проводились.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Одне дослідження повідомляє про плацентарний трансфер феноксибензаміну. 22-річна жінка з феохромоцитомою отримувала феноксибензаміну 10 мг тричі на день та лабеталол (комбінований альфа- та бета-адреноблокатор) в дозі 100 мг тричі на день протягом 26 днів, починаючи з 33 тижня вагітності. Останню дозу феноксибензаміну жінка отримала за 2 години до пологів. Середня концентрація препарату в пуповині, плазмі матері та амніотичній рідині становила 103,6, 66 та 79,3 нг/мл, відповідно. Співвідношення пуповина:плазма матері становило 1,6. Зразки сироватки новонародженого, відібрані на 32-й та 80-й годинах життя, містили наступну концентрацію препарату: 22,3 нг/мл та не визначалися (рівень детекції 10 мг/мл), відповідно. Новонароджений хлопчик вагою 2475 грам мав пригнічення дихання, гіпотонію при народженні та гіпотензію протягом перших 2 днів життя. Дитину виписали додому на 14 день в нормальному стані. Причина гіпотензії не встановлена, вона могла виникнути від обох препаратів.

Відсутня інформація про лікування феноксибензаміном в І триместрі.

Оскільки феохромоцитома зустрічається відносно рідко, доступна інформація про невелику кільксть випадків призначення феноксибензаміну при вагітності. При 24 вагітностях лікування розпочинали в ІІ або ІІІ триместрах і воно тривало від 1 дня до 35 тижнів. В 24 випадку препарат призначили з 10 тижня вагітності тривалістю 25 тижнів до народження здорового хлопчика вагою 2665 грам шляхом кесаревого розтину.

Інші 18 вагітностей закінчились народженням здорових дітей до видалення феохромоцитоми (14 кесаревий розтин, 4 вагінальні пологи). У деяких випадках діти мали затримку розвитку, ймовірно, вторинну до важкої гіпертонії у матері допочатку лікування, але всі вижили. Повідомляється про випадок призначення феноксибензаміну на 17 тижні вагітності протягом 7 днів до хірургічнгої резекції пухлини. Вагітність продовжувалась, шляхом термінових вагінальних пологів, народилась здорова дівчинка.

Повідомляється про 4 випадки загибелі плодів, але тільки 2 з них на фоні фармакотерапії захворювання матері: 1) після смерті матері на 2 день після оперативного видалення метастатичної феохромоцитоми на 5-6 місяцях вагітності; 2) медичний аборт на 12 тижні при хірургічному видаленні феохромоцитоми; 3) лікування феноксибензаміном розпочато на 7 місяці вагітності, відбулась загибель плода; 4) 15-річна вагітна на 25,5  тижні вагітності три дні приймала феноксибензамін як підготовку до операції. На 3 день лікування наступив розрив оболонок, гіпертонічний криз, який потребував інфузії феноксибензаміну. Невдовзі відбувся спонтанний аборт; плід з вираженою затримкою розвитку.

Низька частота материнської смертності (4%; 1 з 24) та смертності плодів (9%; 2 з 22) при застосуванні альфа-блокади феноксибензаміном є значно кращим показником, ніж смертність при ускладнених не діагностованою феохромоцитомою вагітностях. Рев’ю 1971 року щодо 89 випадків неочікуваних пухлин повідомляє наступний рівень материнської та фетальної смертності: 48% та 54,4%, відповідно. Новіший аналіз надає частоту материнської та фетальної смертності без альфа-блокади: 9% та 50%, відповідно. При врахуванні всіх випадків застосування альфа-блокади рівень материнської смертності становив 3% (1 з 29), фетальних втрат – 19% (5 з 27; 2 випадки виключені з аналізу, оскільки загибель плодів наступила на момент діагностики).

Доступна інформація про довготривале спостереження (2-8 років) за дітьми з пренатальним впливом феноксибензаміну – всі 3 дітей були здоровими.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про прийом феноксибензаміну в період лактації. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Феноксибензамін призначається для лікування еректильної дисфункцї. Деякі вчені висловлюють побоювання щодо ведення малих доз препарату в печеристе тіло, оскільки це може викликати ускладнення від місцевого подразнення до канцерогенезу. Інколи таке використання феноксибензаміну може викликати пріапізм*.

Пероральне призначення феноксибензаміну також покращує відтік сечі у чоловіків з доброякісною гіпертрофією простати. Проте дані про ефективну дозу в цьому випадку є суперечливими, як і частота виникнення побічних ефектів (закладеність носа, запаморочення, еректильна дисфункція). Деякі дослідники вважають, що пероральна доза 10-20 мг/день ефективна у покращенні відтоку сечі та поєднаних симптомів, але подвійне сліпе дослідження не продемонструвало значимого впливу на симптоми доброякісної гіпертрофії простати при дозі 10 мг/день. Інші дослідники відмічають відсутність довготривалих спостережень при такій терапії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

Група/призначення:

Гіпотензивний препарат, вазодилятатор. Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: гіперстат, проглікем.

Діюча речовина: діазоксид.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Оскільки багато гіпотензивних препаратів дозволені до прийому при вагітності для лікування важкої гіпертензії, діазоксид слід призначати з обережністю або взагалі уникати такого лікування при вагітності. Якщо інші препарати неефективні, допустимий прийом невеликих доз діазоксиду.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин діазоксид не підвищував частоти вроджених вад (щури та собаки), але у кролів призводив до скелетних аномалій. Добові дози у 30, 21 та 10 мг/кг у щурів, кролів та собак, відповідно, асоціювались із зменшенням ваги та виживання плодів і дитинчат. При введенні вівцям на пізніх термінах вагітності діазоксид асоціювався з деструкцією клітин острівців підшлункової залози у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Діазоксид швидко проникає до плаценти з досягненням концентрації в плазмі плода на рівні материнської. Деякі дослідники застерігають від призначення діазоксиду при вагітності. При одному з досліджень спостерігали небезпечне зниження тиску матері (шоковий стан) та порушення плацентарної перфузії. Інші дослідження повідомляють про  транзиторну брадикардію у плода внаслідок різкого зниження артеріального тиску матері. Також відомо про випадок фатальної для матері гіпотензії. Рекомендується надавати перевагу інфузійному введенню, а не внутрішньовенному болюсному* для попередження ускладнень у матері та плода. Однак, невеликі внутрішньовенні болюси з частими інтервалами (30 мг кожні 1-2 хвилини) успішно контролюють тиск у матері без виникнення токсичних явищ у плоду.

Діазоксид є потужним релаксантом гладкої мускулатури матки і при введенні в пологах пригнічує скорочення матки (цей ефект є залежним від дози препарату). Жінка, яка отримує діазоксид в період пологів може потребувати додаткового введення окситоцину.

Повідомляється про гіперглікемію у новонародженого (глюкоза 500-700 мг/дл) протягом 3 днів, вторинну до внутрішньовенного лікування матері діазоксидом безпосередньо перед пологами. При деяких дослідженнях гіпоглікемія без кетоацидозу виникала у всіх матерів та новонароджених. За 24 години рівень глюкози нормалізувався.

Прийом діазоксиду в останні 19-69 днів вагітності асоціювався з алопецією, гіпертрихозом ланугіноза, затримкою оссифікації зап’ястка. Однак, довготривала пероральна терапія в інших немовлят не призводила до подібних ефектів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

Група/призначення:

Неселективний бета-адреноблокатор; офтальмологічний засіб. Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії при вагітності; місцеве лікування глаукоми.

Альтернативні назви / синоніми:

Тімолол, блокадрен, тимоптик. Комбіновані препарати косопт (дорзоламіду гідрохлорид та тимололу малеат) та комбіган (бримонідину тартрат та тимололу малеат).

Діюча речовина: тимолол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Тимолол не має симпатоміметичних властивостей. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти.

Новонароджені, які зазнали впливу препарату перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у мишей, щурів та кролів при застосуванні доз, які в 40 разів перевищували максимальну добову рекомендовану для людини не продемонстрували тератогенності. Однак, фетотоксичність (резорбцію плодів) спостерігали у кролів при цих дозах та у мишей при дозах, які у 830 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини (токсична доза для матері).

Призначення тимололу вагітним вівцям асоціювалось з брадикардією у матері та плода із зниженням матового кровотоку та парціального тиску кисню у плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Дослідження на перфузованій плаценті людини продемонстрували трансфер до плода, що відповідає молекулярній вазі препарату.

Жінку з глаукомою лікували протягом вагітності місцево тімололом (0,5%) по 2 краплі в кожне око, пілокарпіном (парасимпатоміметик), перорально ацетазоламідом (інгібітор карбоангідрази). Через 48 годин після пологів на 36 тижні вагітності у немовляти розвинулась гіпербілірубінемія, гіпокальціемія, гіпомагніемія, метаболічний ацидоз. Токсичні ефекти, пояснені впливом ацетазоламіду, швидко зникли на фоні лікування. Помірний гіпертонус спостерігали у дитини при обстеженні у віці 1, 3 та 8 місяців.

У 1998 році повідомили про 38-річну жінку в терміні 21 тижня вагітності з брадикардією у плода (74 удари на хвилину) з порушення ритму. У плода не виявлено структурних аномалій серця та водянки. Мати отримувала по одній краплі тимололу (0,5%) один раз на день від глаукоми протягом 3 років. Оскільки інших причин брадикардії не було виявлено, дозу тимолову знизили до 0,25% на 25 тижні вагітності. Через 3 дні частота серцевих скорочень зросла до 96, через тиждень – до 120. Після консультації офтальмолога на 30 тижні вагітності припинили лікування тимололом і через 3 дні серцебиття плода досягло 130 ударів на хвилину. У доношеного немовляти вагою 3025 грам з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, після народження виникла аритмія у вигляді тахікардії правого шлуночка (200 ударів на хвилину) з передсердними екстрасистолами. Стан потребував дигіталізації. У віці 2 місяців у дитини проблем не було.

У 1986 році повідомили про 24-річну вагітну у терміні 30 тижнів вагітності, яку лікували від рецидиву феохромоцитоми комбінацією празозину, метирозину (інгібітор тирозин гідроксилази), тимололу. Гіпертензію виявили при першому пренатальному візиті у 12 тижнів. Через 2 тижні після початку лікування відзначили уповільнення дихання та рухів плода, об’єму навколоплідних вод,  тому на 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1450 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 5 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. При газовій хроматографії пуповинної крові виявлено помірний метаболічний ацидоз. В плаценті виявлено численні інфаркти, але не відзначались метастази. Немовля із затримкою розвитку в хорошому стані виписано додому на 53 день життя.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тимолол проникає до грудного молока.

Повідомляється про жінку, яка двічі на день закапувала в праве око тимолом (0,5%) протягом 6 місяців. У 4 зразках молока, зібраних за 6 днів, концентрація тимололу коливалась від 0 до 0,37 мкг/л. Автори підрахували максимальну дозу немовляти на грудному вигодовуванні – 123 нг/кг в день або 0,012% з корекцією на вагу. Якщо мама капає препарат в обидва ока, то доза приблизно подвоюється.

Інше повідомлення щодо 4 жінок, які приймали тимолол перорально продемонструвало співвідношення молоко:плазма на рівні до 1,0.

Третє повідомлення інформує про жінку, яка лікувалась тимололом інтраокулярно. Співвідношення молоко:плазма становило 6,0 із збереженням тимололу в молоці, принаймі, 12 годин після останньої дози. Хоча така доза для немовляти буде дуже низькою для виникнення клінічних ознак бета-блокади рекомендовано моніторувати новонароджених щодо несприятливих проявів (таких як брадикардія).

Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ щодо лактації класифікує тимолол як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

Група/призначення:

Кардіоселективний бета-1-бета-адреноблокатор; офтальмологічний засіб.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії при вагітності; місцеве лікування глаукоми.

Альтернативні назви / синоніми: бетоптик, керлон.

Діюча речовина: бетаксолол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Бетаксолол не має симпатоміметичних властивостей. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти.

Новонароджені, які зазнали впливу препарату перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Бетаксолол був тератогенним у щурів, призводячи до скелетних та вісцеральних аномалій на фоні токсичних для матері доз (в 600 разів вищих від максимально рекомендованої для людини). При цих дозах також відзначали постімплантаційні втрати та зменшення ваги плодів. При дозах, які в 6 та 60 разів перевищують рекомендовані для людини спостерігали зростання частоти неопущення яєчок та редукції грудини. У кролів не спостерігали тератогенності, але при найвищій дозі відбувалось збільшення частоти постімплантаційних втрат (в 54 рази вищій від о рекомендовануої для людини).

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Бетаксолол швидко приникає до плаценти. Середнє співвідношення плід:мати в пологах становить 0,93. Період напіввиведення у новонароджених становить 14,8-38,5 годин, у матерів – 15,6-22,1 годин (в середньому 19 годин).

Французьке дослідження 1990 року повідомляє результати досліджень 22 жінок, лікованих бетаксололом (10-40 мг/день) для лікування легкої та помірної гіпертензії. Лкування в середньому розпочинали у терміні 37,2 тижнів. Середній гестаційний вік в пологах становив 37,2 тижні, середня вага 23 новонароджених – 2,6 кг (1 двійня). В однієї дитини виявлено затримку розвитку (початок процесу до терапії бетаксололом), 5 немовлят були недоношеними. Всі діти були здоровими при обстеженні у 9 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Виходячи з невеликої кількості обстежень бетаксолол концентрується в грудному молоці. Співвідношення молоко:плазма становить приблизно 3,0.

Малоймовірно, що офтальмологічне використання бетаксололу може несприятливо вплинути на немовля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

Група/призначення:

Селективний альфа-1-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат.

Альфа-адреноблокатори – препарати, які знижують периферичний опір судин – симпатоміметики.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: мініпрес.

Діюча речовина: празозин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення частоти вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Празозин не призводив до підвищення частоти вроджених вад у щурів, кролів, мавп при дозах, які більш ніж в 225, 225 та 12 разів, відповідно, перевищували максимальну рекомендовану для людини. Але лікування щурів дозою 200-300 мг/кг/день асоціювалось з токсичністю у матері та плода, включно зі зниженням ваги та виживання плодів. У мишей введення празозину протидіє несприятливим наслідкам впливу кокаїну.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага празозину припускає проникнення до плода. При дослідженні 1995-го року виміряли концентрацію препарату в пуповині 3 жінок  в пологах: 9-23% материнської через 8-15 годин після останньої дози.

В 2 дослідженнях празозин комбінували з бета-блокатрами окспренололом або атенололом для лікування вагітних з вираженою есенціальною та гестаційною гіпертензією. Така комбінація була ефективною в першій групі і менш ефективною у жінок з гіпертензією вагітних. Не спостерігали несприятливих наслідків, пов’язаних з препаратами. Празозин в дозі 20 мг/день поєднували з міноксидилом (вазодилятатор) та метопрололом (бета-адреноблокатор) протягом вагітності для лікування вагітних з важкою гіпертензією, вторинною до хронічного нефриту. Дитина у віці 2 років не мала відхилень, за винятком гіпертрихозу в результаті впливу міноксидилу.

Празозин призначали в ІІІ триместрі пацієнткам з феохромоцитомою. В одному випадку артеріальний тиск був добре контрольованим, але тахікардія у матері вимагала призначення бета-блокаторів. Шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик.

У 1986 році повідомили про 24-річну вагітну у терміні 30 тижнів вагітності, яку лікували від рецидиву феохромоцитоми комбінацією празозину, метирозину (інгібітор тирозин гідроксилази), тимололу (бета-адреноблокатор). Гіпертензію виявили при першому пренатальному візиті у 12 тижнів. Через 2 тижні після початку лікування відзначили уповільнення дихання та рухів плода, об’єму навколоплодових вод,  тому на 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1450 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 5 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. При газовій хроматографії пуповинної крові виявлено помірний метаболічний ацидоз. В плаценті виявлено численні інфаркти, але не відмічались метастази. Немовля із затримкою розвитку в хорошому стані виписано додому на 53 день життя.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про прийом празозину в період лактації. Виробник повідомляє, що невелика кількість празозину проникає до грудного молока, що випливає з його молекулярної ваги. Вплив на немовля невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування щурів празозином, імплантованим біля епідидимуса та сім’яної протоки, продемонструвало порушення фертильності через еякуляторну дисфункцію та пригнічення транспорту сперми до протоки.

Такий ефект теоретично можливий у чоловіків, лікованих цим препаратом, однак, інструкція до препарату повідомляє, що імпотенція виникала в 1% чоловіків, залучених до клінічних досліджень. На противагу цьому кілька повідомлень інформують про асоційований з празозином пріапізм*, який в деяких випадках зникав від внутрікорпорального введення симпатоміметика метарамінолу.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.

Група/призначення:

Кардіоселективний бета-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми: сектрал.

Діюча речовина: ацебутолол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані  про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Ацебутолол таки має симпатоміметичні властивості. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти.

Новонароджені, які зазнали впливу препарату перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не виявився тератогенним для щурів в дозах 25 мг/кг/день внутрішньовенно та 500 мг/кг/день перорально (в 32 рази перевищує максимальну рекомендовану для людини) і також для кролів при дозі, яка у 7 разів перевищувала максимальну терапевтичну. Максимальна доза у кролів призводила до легкої затримки внутрішньоутробного розвитку, вторинної до материнської токсичності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Ацебутолол та його активний метаболіт діацетолол проникають через плаценту зі співідношенням сироватка матері:сироватка пуповини на рівні 0,8 та 0,6, відповідно. Рівень цих сполук в сироватці новонародженого становив <5-244 та 17-663 нг/мл, відповідно.

Не повідомляється про вроджені вади розвитку, пов’язані з ацебутололом, але досвід застосування в І триместрі відсутній.

Дослідження, яке порівнювало вагу новонароджених з впливом 3-х бета-блокаторів, виявило, що середня вага 56 немовлят з групи ацебутололу була трошки нижчою від ваги 38 новонароджених з групи піндололу, але вищою від ваги 31 дитини з впливом атенололу (3160 проти 3375 проти 2745 грам).

При порівнянні 20 вагітних з впливом ацебутололу або метилдопи (антиадренергічний засіб) для лікування помірної та середнього ступеня гіпертонії не виявлено різниці між групами щодо тривалості вагітності, ваги новонароджених, оцінки за шкалою Апгар, ваги плаценти. Окрім того, не виявлено брадикардії, гіпоглікемії, респіраторних проблем в групі ацебутололу. Однак, при більш ранньому дослідженні у 10 немовлят з впливом ацебутололу перед пологами спостерігали істотно нижчі кров’яний тиск та частоту серцевих скорочень в порівнянні з дітьми, чиї матері приймали метилдопу. Ця різниця трималась, принаймні, до 3-го дня життя. Середній рівень глюкози був незначно  нижчим, ніж у немовлят в групі метилдопи, але транзиторна гіпоглікемія спостерігалась в 4 доношених немовлят через 3 години після народження. Підраховано середній період напіввиведення ацебутололу у новонароджених – 10,1 година, виділення з сечею – 15,6 годин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ацебутолол та його активний метаболіт діацетолол проникають до грудного молока. Співвідношення молоко:плазма становить 7,1 та 12,2, відповідно. Це призводить до клінічно значимого трансферу препарату до немовляти, особливо якщо доза матері перевищує 400 мг/день.

Американська академія педіатрії класифікує ацебутолол як препарат, який слід призначати в період лактації «з обережністю».

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Проводилось дослідження з вивчення впливу 5-ти бета-адреноблокаторів на рухомість сперматозоїдів в зразках сперми. Ацебутолол знижував рухливість в 50% зразків при концентрації 11 мМ. Невідома клінічна значимість цих результатів, отриманих in vitro.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 15.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2016 р.