Група/призначення:  імуносупресант.

Це макролід, отримуваний із Streptomyces для використання в якості імуносупресанту в трансплантології. Для місцевого застосування – короткотривалого лікування атопічного дерматиту – застосовується мазь протопик.

Покази: профілактика відторгнення трансплантату у дорослих після трансплантації нирки, печінки, серця; застосовується в комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином (імуносупресант).

Альтернативні назви / синоніми: програф, протопик.

Діюча речовина: такролімус.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Такролімус продемонстрував абортивні властивості у трьох видів тварин та залежну від дози тератогенність в одного виду. Проте, застосування при вагітності у людини не асоціювалось з жодним з цих наслідків. Доступні повідомлення про використання у людини при вагітності продовжують свідчити про низький ризик вроджених вад розвитку для ембріона/плода. Однак, частими ускладненнями у новонароджених є гіперкаліемія, яка, зазвичай, проходить без лікування за 24-48 годин; ниркова токсичність; затримка внутрішньоутробного розвитку; передчасні пологи (через гіпертензію, прееклампсію, передчасний розрив мембран). Причинно-наслідкового зв’язку між такролімусом та кардіоміопатією не встановлено. Виходячи з даних одного повідомлення,  дисфункція нирок більш притаманна циклоспорину, іншому імуносупресору, аніж такролімусу. Більш того, внутрішньоутробна затримка розвитку та передчасні пологи асоціюються з усіма імунодепресантами в пацієнток після трансплантації органів. Через ризик цитомегаловірусної інфекції для плода та матері два рев’ю рекомендують зачекати, принаймні, 6 місяців після трансплантації до запліднення, коли призначаються високі дози імуносупресантів і найбільш ймовірні прояви вірусної інфекції. В іншому повідомленні рекомендують зачекати 1 рік для зменшення ризику недоношеності та низької ваги при народженні. Незважаючи на вищенаведені факти, загальний ризик для ембріона/плода здається низьким. Однак, довготривалі наслідки впливу такролімусу при вагітності не вивчались (функціональні та нейроповедінкові порушення).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним мишам дози 1,37 мг/кг/день протягом вагітності призводило до зниження набирання ваги матерями та резорбції всіх плодів, доза 0,17 мг/кг/день викликала резорбцію, але також при цьому були нормальні вагітності без зростання частоти вроджених вад. У вагітних щурів та кролів пероральні дози до 3,2 мг/кг не підвищували частоти вроджених вад розвитку. Однак, у щурів, лікованих до та на ранніх термінах вагітності зменшувався рівень імплантації, а в кролів – частота абортів при дозі 0,32 мг/кг та вищих.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага препарату припускає його проникнення через плаценту. Повідомляється про 12 вагітних після трансплантації печінки, які отримували такролімус (середня доза в 11 становила 10 мг/день, в однієї – 48-64 мг/день). Середнє співвідношення пуповина:плазма становило 0,49. Плаценти містили більшу кількість препарату (в середньому 4,3 нг/г, ніж в материнська плазма (в 5 разів) та пуповинна кров (в 2-56 разів), що, як вважають, свідчить про частковий плацентарний бар’єр для пасажу препарату.

В іншому випадку також повідомили про співвідношення пуповина:плазма матері на рівні 0,49. При 2 вагітностях, які описуються нижче, жінки приймали такролімус в дозі 15 та 10 мг, відповідно. В пологах концентрація препарату в пуповині становила 13,2 та 5,9 нг/мл, відповідно, в той час, як концентрація у венозній крові матері становила 11,8 та 31,2 нг/мл, відповідно. Співвідношення пуповина:кров матері визначено на рівні 1,12 та 0,19, відповідно.

Ряд повідомлень інформують про використання такролімусу при вагітності. Так, у 1993 році повідомили про жінку з трансплантатом печінки, яка приймала такролімус в дозі 0,1 мг/кг/день (рівень в плазмі <1,0 нг/мл) і завагітніла через рік після другої трансплантації. На 28 тижні виникла гостра загроза відторгнення трансплантату (рівень такролімусу в плазмі <0,05 нг/мл), яку успішно пролікували болюсним* введенням кортикостероїдів та збільшенням дози такролімусу до 0,15 мг/кг/день. На 36 тижні народився здоровий хлопчик вагою 2860, який при спостереженні до 12 місяців не мав відхилень. В пологах концентрація такролімусу в пуповині та плазмі матері становила 0,24 та 0,49 нг/мл, відповідно, а співвідношення – 0,49.

Повідомляється про жінку з комбінованим нирковим та панкреатико-дуоденальним трансплантатом, яка завагітніла на фоні прийому такролімусу (12 мг/день) та преднізолону (7,5 мг/день). Жінка також отримувала фуросемід (салуретик) та метилдопу (антиадренергічний засіб) для контролю гіпертонії. Вагітність була ускладнена токсикозом, септицемією (escherichia colli), ендокардітом, езофагітом. На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3410 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В пологах співвідношення пуповина:материнська кров становило 1,12. В другому випадку жінка завагітніла приблизно через 22 місяці після другої трансплантації нирки. Вона отримувала такролімус (10 мг/день), азатіоприн (імуносупресор; 75 мг/день), преднізолон (5 мг/день) для імуносупресії. Для контролю гіпертензії призначили ніфедипін (блокатор кальцієвих каналів) та метилдопу. Через можливе відшарування плаценти на 36 тижні проведено кесаревий розтин з народженням народженням здорової дівчинки вагою 2400 грам з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Для такролімусу співвідношення пуповина:материнська кров становило 0,19. Обидва немовлята були здоровими при спостереженні до віку 3 місяців.

Повідомлення 1993 року детально інформує про 9 жінок з трансплантацією печінки, які отримували такролімус (2-64 мг/день) протягом вагітності. П’ять жінок також отримували кортикостероїди. Жодне з немовлят не було малим для гестаційного віку. У новонароджених виявляли наступні ускладнення: гіперкаліемію у 5 (6,1-10,9 мг-екв/л; рівень калію визначали в 7 з 9 дітей); гіпоксію (позитивний тест на кокаїн, який мама приймала); анурію протягом 36 годин (вторинна до високої концентрації такролімусу в пуповині через порушення функції нирок у матері, яка відновилась через 1 тиждень); загибель після пологів на 22 тижні вагітності. В останньому зазначеному випадку мати завагітніла через місяць після трансплантації та на фоні лікування цитомегаловірусної інфекції ганцикловіром. Всі 8 немовлят вижили та нормально розвивались.

Повідомлення 1997 року інформує про результати 14 вагітностей 13 пацієнток з трансплантацією, які отримували різні імуносупресивні препарати, включно з такролімусом, проте не повідомляється про конкретні препарати для кожної жінки. Описано наступні ускладнення: ниркова недостатність у матері (N=8), рання гіпертензія (N=5), прееклампсія (N=4), погіршення гіпертензії (N=2), пієлонефрит (N=2), анемія (N=4), пролонгований передчасний розрив мембран (N=3), цитомегаловірусна інфекція (N=3). Середній термін пологів становив 32,6 тижнів вагітності, середня вага новонароджених – 1913 грам. Три новонароджені померли, всі смерті були пов’язані з цитомегаловірусною інфекцією та недоношеністю. Не повідомляється про виявлення вроджених вад розвитку. Інше повідомлення 1997 року деталізує результати 27 вагітностей 21 пацієнтки після трансплантації печінки, яка приймала такролімус до та під час вагітності у період від жовтня 1990 року до квітня 1996 року. Середній термін пологів становив 36,6 тижнів, середня вага новонароджених – 2638 грам. Двоє недоношених немовлят померли після народження на 23 та 24 тижні вагітності, відповідно. Немовлята знаходились під спостереженням в середньому до 39 місяців. Єдиною діагностовано вадою була однобічна кіста нирки. Крім затримки розвитку та недоношеності у всіх дітей, зазначають 2 транзиторні ускладнення у 13 немовлят, описаних вище, а саме гіперкаліемія в 10 з них та порушення функції нирок у 7. Як вважається, ці ускладнення були спричинені препаратом.

Повідомляється про 39-річну жінку з трансплантацією серця, яка протягом 2 років до запліднення знаходилась на підтримуючій терапії такролімусом. Жінка також профілактично приймала триметоприм–сульфаметоксазол (антибактеріальний препарат широкого спектру), а хронічна гіпертензія контролювалась блокатором кальцієвих каналів тривалої дії (препарат не уточнюється). Прееклампсія проявилась між 26 та 31 тижнями вагітності. На 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 2093 грам та оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно.

26-річна жінка після трансплантації нирки отримувала такролімус (10 мг/день) та преднізолон (10мг/день) протягом вагітності (33,5 тижні). Запліднення відбулося приблизно через 25 місяців після трансплантації. Концентрація препарату в крові становила 10 нг/мл. Після 20 тижнів вагітності діагностували внутрішньоутробну затримку розвитку. Через передчасний розрив мембран та сідничне передлежання плода проведено кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1312 грам без вроджених вад розвитку. Виявлено інші ускладнення крім внутрішньоутробної затримки розвитку – помірну гіперкаліемію, тривалу гіпербілірубінемію. Останнє ускладнення могло бути вторинним до недоношеності.

У 1998 році повідомили про перебіг та результат вагітності 32-річної жінки з трансплантованою ниркою. Такролімус (рівень в плазмі 5,0-11,5 нг/мл) приймався протягом всієї вагітності в якості монотерапії після відміни на ранніх термінах преднізолону (5 мг/день). Гіпертензію, яка виникла на 22 тижні, лікували ісрадипіном (блокатор кальцієвих каналів). На 31 тижні вагітності проведено кесаревий розтин через важку гіпертензію, прогресуюче погіршення функції трансплантованого органу, погіршення кровотоку плода, визначеного доплером. У хлопчика вагою 1140 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8, 9, 9 балів на 1-й, 5-й, 10-й хвилинах, відповідно, не було виявлено вроджених вад розвитку. Концентрація такролімусу у венах пуповини становила 8,1 нг/мл (концентрація в материнській плазмі на момент пологів не повідомляється). На 2 день життя рівень препарату в плазмі становив 6,4 нг/мл, а на 8-й – <5,0 нг/мл.  У новонародженого були наступні ускладнення: помірна гіперкаліемія (6,4 мМо/л) на 2 добу та транзиторне порушення функції нирок (рівень креатиніну в плазмі при народженні 3,0 мг/дл), які повністю зникли через кілька тижнів. Ультразвукове обстеження нирок не виявило відхилень. Респіраторний дистрес-синдром та персистуюча артеріальна протока були успішно проліковані, дитина у віці 4 місяців нормально розвивалась.

Дослідження 1998 року з’ясовувало асоціацію між антенатальними ускладненнями та різними материнськими факторами у жінок, яким проведено ортотопічну трансплантацію печінки (від недавно померлого донора). Серед 14 вагітностей при 5 використовували такролімус (в комбінації з преднізолоном (3), з азатіоприном (імуносупресор) та преднізолоном (1); при 8 – циклоспорин (імуносупресор;  в комбінації з преднізолоном (6), азатіоприном та преднізолоном (2); тільки преднізолон – в 1 випадку. Три ускладнення – прееклампсія, погіршення гіпертензії, малість для гестаційного віку – виникали тільки у жінок з порушенням функції нирок (креатинін ≥1,3 мг/дл) в період запліднення. Циклоспорин в більшій мірі асоціювався з порушенням функції нирок, ніж такролімус.

У 1998 році опубліковано рев’ю щодо результатів вагітностей жінок після трансплантації нирок. Частота нероджених живими серед 7, лікованих такролімусом, становила 71%.

У повідомленні 1998 року від американського національного трансплантаційного реєстру вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) описують 6 жінок з трансплантацією легенів, одна з яких приймала такролімус (13-15 мг/день) протягом вагітності. Вагітність ускладнилась загрозою передчасних пологів на 24 тижні вагітності та народженням дитини на 30 тижні шляхом кесаревого розтину вагою 1616 грам. Дитину успішно лікували від респіраторного дистрес-синдрому, вона була здоровою у віці 15 місяців життя. Оновлена інформація від вищезгаданого реєстру була опублікована у 2005 році. Описано результати 18 вагітностей жінок з трансплантацією нирок, печінки, серця. Крім того, у 2008 році повідомили про результати вагітностей з прийомом такролімусу в комбінації з мофетилом мікофенолатом (імуносупресант).

У 1999 році повідомили про жінку з трансплантатом нирки, яка протягом вагітності отримувала такролімус (10-12 мг/день), преднізон (глюкокортикоїд), амлодипін (блокатор кальцієвих каналів), лабеталол (адренодлокатор). Перші 10 тижнів також приймався азатіоприн (імуносупресор). На 32 тижні народилась двійня (хлопчики), в якої розвинулись важкий респіраторний дистрес-синдром та застійна серцева недостатність. Ехокардіографічне дослідження продемонструвало розширення камер серця в обох дітей, вижила тільки одна дитина. На аутопсії виявлено тромботичну кардіоміопатію з дегенерацією серцевого м’язу. Оскільки в експериментальних тварин (бабуїнів та собак) такролімус викликав васкуліт серцевого м’язу, автори дійшли висновку, що кардіоміопатія у вищеописаних дітей була спричинена такролімусом.

Повідомлення 2000 року інформує про результати 100 вагітностей 84 жінок, які отримували такролімус для лікування аутоімунних захворювань (хвороба Бехчета**; N=1) або через трансплантацію органів: печінки (N=55), нирок (N=22), серця (N=3), нирки-підшлункової залози (N=1), підшлункової залози (N=1), легенів (N=1). Протягом вагітності середня добова доза такролімусу становила 12,1-12,8 мг/день (1,0-64 мг/день). Результати вагітностей на момент повідомлення були наступними: 70 народжених живими (двоє померли в перинатальному періоді), 12 спонтанних абортів, 12 медичних абортів, 1 мертвонароджена дитина, 2 триваючі вагітності, 3 вагітності, втрачені з-під нагляду. Гестаційний вік відомий для 63 новонароджених – 37 (59%) недоношених. Вага відома для 64 дітей, середня – 2573 грами (886-4346 грами). Вага відповідала гестаційному віку в 58 випадках (90%). В 24 абортованих плодів не діагностовано вроджених вад розвитку. Однак, в 4 народжених живими дітей (всі з впливом такролімусу протягом І триместру) виявлено наступні структурні аномалії: 1) алкогольна ембріопатія; 2) менінгоцеле, дефекти урогенітального тракту та пупкова кила; 3) дефекти вуха, розщілина піднебіння, гіпоспадія; 4) мультикістозна диспластична нирка, відсутність ареоли. Найчастішими ускладненнями у новонароджених були гіпоксія, гіперкаліемія, дисфункція нирок.

Два повідомлення 2001 та 2004 років детально описали несприятливі результати вагітностей з використанням такролімусу та  мікофенолату (наводяться в статті Мофетилу мікофенолат).

Ретроспективне рев’ю 2003 року проаналізувало результати 38 вагітностей 29 жінок з трансплантацією печінки перед вагітністю. При 16 вагітностях (9 народжених живими, 7 медичних абортів) жінки приймали такролімус в комбінації з іншими препаратами. Не відзначали випадків загибелі плодів та новонароджених. У двох немовлят з впливом такролімусу діагностовано малі мембранозні дефекти міжшлункової перетинки.

Інше повідомлення 2003 року інформує про результати вагітностей 37 жінок – всі після трансплантації печінки, які народили 49 дітей при одноплідних вагітностях. Всі жінки отримували такролімус, в деяких випадках в комбінації з іншими препаратами.  В 47 немовлят середній гестаційний вік при народженні становив 36,4 тижні, але в двох – 23 та 24 тижні, відповідно. Ці глибоко недоношені новонароджені померли, як і одна дитина від матері з синдромом Алажиля***. В останньої дитини була трахеостравохідна нориця та ураження клапанів серця. В однієї дитини, яка вижила, діагностували нефункціонуючу полікістозну нирку. Середня вага всіх вищеописаних дітей становила 2797 грам, тобто в 78% – понад 2000 грам.

Дослідження 2003 року охопило 38 реципієнтів алотрансплантованих нирок. 4 жінок лікували такролімусом в комбінації з іншими препаратами. Результати 73 вагітностей (48 народжених живими) порівнювали з результатами 59 вагітностей (41 жінка, 48 народжених живими) з первинним ураженням нирок, які не отримували імуносупресивної терапії. В основній групі спостерігали значно більшу кількість передчасних пологів, дітей із затримкою внутрішньоутробного розвитку, дітей, які після народження потребували інтенсивної неонатальної допомоги. Однак, не спостерігали статистично значимої різниці між групами щодо частоти великих (4,2% проти 4,2%) та малих вроджених вад розвитку (20,8% проти 16,6%).

У 2004 році повідомили про результати вагітностей 13 жінок (19 дітей) після трансплантації нирок та 2 (3 дітей) після панкреато-ниркової імплантації, всі під імуносупресією такролімусом. Одна жінка народила мертвонароджену дитину через витік амніотичної рідини та малу ішемічну плаценту. Середній гестаційний вік та вага новонароджених становили 34,4 тижні та 2373 грами, відповідно. Вроджених вад розвитку не діагностували.

Коротке повідомлення 2005 року інформує про 19 вагітностей 16 жінок після трансплантації нирок під прикриттям такролімусом. Нормальна вага плодів та відсутність вроджених вад повідомлені для 10 успішних вагітностей. Інші 9 випадків закінчились 4 самовільними та 5 медичними абортами.

У 2006 році поступила інформація про 71 вагітність 45 жінок після трансплантації печінки. Такролімус та циклоспорин призначали при 42 та 29 вагітностях, відповідно. Результати вагітностей в 2 групах були наступними: народжені живими (29 проти 21), самовільні аборти (7 проти 6), медичні аборти (5 проти 1), молярна вагітність (хоріоаденома; 1 проти 0), внутрішньоутробна загибель плода (0 проти 1). Середній гестаційний вік та вага новонароджених були наступними: 37,5 проти 37 тижнів та 2660 проти 2951 грам, відповідно. Вагітності, які наступили протягом року після трансплантації, супроводжувались вищою частотою недоношеності та низької ваги новонароджених. Вроджених вад розвитку не спостерігали.

Також у 2006 році повідомили про 4 успішні вагітності під контролем такролімусу у реципієнток печінки. Середній гестаційний вік та вага новонароджених становили 34,4 тижні та 2302 грами, відповідно. Вроджених вад розвитку також на виявляли.

У 2005 році повідомили про застосування такролімусу протягом вагітності у жінки з виразковим колітом, яка на 40 тижні вагітності народила здорову дівчинку вагою 3500 грам, зростом 51 см, та оцінкою за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів.

Коротке повідомлення 2007 року інформує про результат вагітності 35-річної жінки з впливом такролімусу через попередньо проведену трансплантацію печінки. Жінка завагітніла через 5 років після процедури і залишалась на такролімусі протягом вагітності. Вагітність була успішною, за винятком гіпертензії (лікували метилдопою) та очікуваного хоріоамніоніту. На 38 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 2780 грам (без додаткової інформації).

Інше повідомлення 2007 року описує результати 16 вагітностей пацієнток з трансплантацією нирки, які отримували такролімус в комбінації з іншими імуносупресорами (13 азатіоприн та преднізон; 1 азатіоприн; 2 преднізон). Інша група з 33 вагітних, також після трансплантації нирок, отримувала циклоспорин з азатіоприном та/або преднізоном та 3 вагітні, які отримували тільки азатіоприн чи преднізон. Середній вік жінок становив 26,5 років (17-38 років). При 52 вагітностях передчасні пологи наступили у 20 жінок (38%), затримку розвитку плода спостерігали у 16 (31%). Одна дитина померла через глибоку недоношеність (26 тижнів). У дітей не виявляли вроджених вад розвитку. Не повідомляється про результати вагітностей відносно конкретних препаратів.

У 2008 році повідомили про 28-річну жінку, яка завагітніла, приймаючи такролімус (5 мг/день) та преднізолон (15 мг/день), через 1,5 роки після другої трансплантації нирки. Вагітність протікала без ускладнень, при термінових вагінальних пологах народився здоровий хлопчик вагою 3535 грам з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату такролімус проникає до грудного молока людини і заборонений при лактації.

Виходячи з даних від 6 матерів співвідношення молоко:плазма для такролімусу становить біля 0,5. Друге повідомлення інформує про маму, яка приймала 2 мг препарату перорально двічі на день (0,05 мг/кг/день) протягом, принаймні, 2 місяців, коли дитина знаходилась виключно на грудному вигодовуванні. Середня концентрація в молоці становила 1,8 мг/л. Автори підрахували, що немовля, яке знаходиться тільки на грудному вигодовуванні отримає добову дозу 0,27 мкг/кг, що становить приблизно 0,5% материнської, скоригованої на вагу дози, та менше, ніж 0,2% педіатричної дози при трансплантації. Новіші дані підтверджують аналогічний вплив на немовля. Невелика кількість випадків впливу такролімусу при лактації не свідчить про залежні від дози несприятливі наслідки у немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні, включно з повідомленням 2012 року  – спостереження за 6 дітьми протягом лактації за період 2-30 місяців.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При лікуванні самців щурів такролімусом в дозі 2 мг/кг/день не виявлено зниження базального або стимульованого хоріонічним гонадотропіном тестостерону. Доза 1 мг/кг/день не порушувала ваги та гістології яєчок (доза 2 мг/кг/день не тестувалась на цей предмет). Культивування клітин Лейдига з такролімусом до 1 мг/л не продемонструвало порушення виживання або зниження продукції базального або стимульованого тестостерону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.03.2017 р.

Група/призначення:  

Імуносупресант. Покази: профілактика відторгнення трансплантату у дорослих після трансплантації нирки; застосовується в комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином (імуносупресант).

Альтернативні назви / синоніми: рапаміцин, рапамун.

Діюча речовина: сиролімус.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають середній ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні кілька повідомлень про використання сиролімусу при вагітності. Дані від експериментальних тварин свідчать про токсичність, але не тератогенність. Дослідження in vitro припускають порушення розвитку серця плода та новонародженого. Дуже обмежений досвід використання препарату при вагітності у людини не дозволяє оцінити ризик для плода. Частина дослідників, обговорюючи питання трансплантації, вважає недопустимим прийом сиролімусу при вагітності, а інші –  допускають продовження такого лікування з настанням вагітності. Доки не буде отримано достатньо інформації для оцінки ризику, найбезпечнішою рекомендацією буде уникнення призначення сиролімусу при вагітності. Якщо препарат все-таки застосовується при вагітності, необхідно проводити ретельний моніторинг плода щодо проявів токсичності. Виробник рекомендує жінками репродуктивного віку застосовувати надійні контрацептиви до та під час лікування, а також ще протягом 12 тижнів після закінчення терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату експерименти у тварин продемонстрували зниження виживання плодів та ваги потомства щурів, лікованих дозами, меншими від рекомендованих для людини, виходячи з площі поверхні тіла. При цьому не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку. Дослідження у мишей 2013 року повідомляє про порушення моторного розвитку у дорослих тварин, які зазнали пренатального впливу дози 1 мг/кг на 16,5 день гестації.

Карциногенні дослідження у мишей та щурів продемонстрували підвищення частоти злоякісної лімфоми при всіх дозах (16-135–кратна рекомендована для людини доза). У мишей нижча доза (3-16-кратна клінічна) асоціювалась з гепатоцелюлярною аденомою та карциномою (самці). У щурів доза, приблизно відповідна клінічній, значно підвищувала частоту аденоми яєчок.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Дослідження in vitro у 1998 році з’ясовувало вплив сиролімусу на розвиток клітин серця. Міоцити виділяли з 15-денного плода щурів і витримували протягом 5 днів в культурах з різною концентрацією сиролімусу (найнижча концентрація 0,5 нг/мл становила приблизно 1,3% від максимальної концентрації у дорослого (37,4 нг/мл), отримуваної від дози 5 мг/день). Далі клітини відмивали і розміщали у культуру без сиролімусу на 5 днів. Сиролімус пригнічував як короткотермінову, так і наступну проліферацію міоцитів.

Препарат має високу спорідненість до альбуміну та інших білків плазми (92%), середній період напіввиведення у пацієнтів з трансплантатами нирок становить 62 години.

Невідомо, чи сиролімус проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату припускає пасивну дифузію, також період напіввиведення передбачає його присутність довший період. Однак, високий рівень зв’зування з білками плазми обмежуватиме кількість плацентарного трансферу.

Повідомляється про випадок настання вагітності у жінки на фоні прийому сиролімусу через трансплантацію печінки. Лікування припинили на 6 тижні вагітності, замінивши такролімусом (імуносупресант). Від термінових пологів народилось здорове немовля.

У повідомленні 2003 року від американського національного трансплантаційного реєстру вагітних (National Transplantation Pregnancy Registry) інформують про 6 жінок з впливом сиролімусу при вагітності через проведену трансплантацію нирки. Три вагітності закінчились самовільним перериванням в І триместрі. Три жінки народили здорових дітей на 31, 36 та 38 тижнях. Ще одна пацієнтка отримувала мікофенолат мофетил (імуносупресант) на ранніх термінах вагітності, а на 24 тижні була переведена на сиролімус. В результаті цієї вагітності народилась недоношена дитина з мікротією та розщілиною губи і піднебіння. Виходячи з терміну прийому сиролімусу, він не може асоціюватись з вищеописаними аномаліями.

Повідомлення 2004 року інформує про прийом сиролімусу 21-річною жінкою, яка завагітніла через три роки після трансплантації печінки. На момент запліднення імуносупресія підтримувалась сиролімусом, такролімусом, кортикостероїдами (дози не уточнюються). На 6 тижні діагностували вагітність і відмінили сиролімус, а інші препарати приймались протягом вагітності. На 39 тижні вагітності шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 2950 грам.

Італійське дослідження 2011 року описує успішну вагітність у пацієнтки після трансплантації, яка отримувала сиролімус протягом вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату та довгий період напіввиведення (62 години) припускають проникнення до грудного молока. Наслідки такого потенційного впливу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі.

Рев’ю 2002 року дійшло висновку про необхідність відмови від грудного вигодовування у випадку лікування сиролімусом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату він не порушував фертильності самок щурів при дозах, подібних до клінічних, виходячи з площі поверхні тіла, однак опубліковані дослідження продемонстрували порушення естральної циклічності у лікованих щурів.

При відкритому дослідженні сиролімус призначався при полікістозній хворобі нирок аутосомно-рецесивного типу, що асоціювалось з порушенням менструального циклу у вигляді нерегулярної овуляції та появою оваріальних кіст в деяких жінок.

Згідно з інструкцією до препарату у самців щурів спостерігали зниження кількості сперматозоїдів після дози, яка у 12 і більше разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Дослідження, в якому щурам вводили сиролімус в терапевтичних дозах протягом 8 тижнів повідомляє про порушення сперматогенезу. Інше дослідження у щурів виявило, що несприятливий вплив на яєчка пояснюється порушенням синтезу тестостерону, що проходило після припинення лікування.

Кілька повідомлень про групу пацієнтів після трансплантації органів припускають, що терапія сиролімусом асоціюється з підвищенням концентрації гонадотропних гормонів та зниженням продукції тестостерону, кількості сперматозоїдів та фертильності у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.03.2017 р.

Група/призначення:  

Стимулятори та блокатори Н₂-рецепторів та подібні за дією препарати. Засоби для лікування пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби.

Альтернативні назви / синоніми:

Пепцид АЦ (Pepcid AC) – безрецептурний препарат в США.

Діюча речовина: фамотидин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежений досвід застосування при вагітності у людини не дозволяє оцінити ризик для плода повною мірою. В цілому антагоністи Н₂-рецепторів не асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у вагітних щурів та кролів не продемонстрували несприятливих наслідків препарату. До клінічне тестування у щурів, мишей, кролів та собак також не продемонстрували впливу препарату на репродуктивну функцію або результати вагітностей, навіть при гострих високих дозах 4000 мг/кг/день чи хронічних 2000 мг/кг/день. У самців щурів та чоловіків не виявлено антиандрогенних ефектів, які притаманні іншому препарату цієї групи – циметидину.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження in vitro продемонстрували трансфер фамотидину через плаценту наприкінці вагітності.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 33 новонароджених, які зазнали впливу фамотидину в І триместрі вагітності. Виявлено 2 великі вроджені вади (6,1%) при очікуваній одній. Інформація доступна щодо 6 категорій вроджених вад: кардіоваскулярні аномалії, орофаціальні розщілини, розщілини хребта, полідактилія, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія, в жодній з яких не виявлено аномалій.

Дані Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) оприлюднені у 1998 році. Від 547 жінок, які приймали антацидні препарати на ранніх термінах вагітності, народилося 553 дітей (6 пар близнюків). Виявлено 17 дітей з вродженими вадами (3,1%) в порівнянні з частотою в цьому реєстрі 3,9%. Співвідношення шансів для вроджених вад розвитку з врахуванням року народження, віку матері, шлюбності, паління становить 0,72 (95% ДІ 0,41-1,24). Співвідношення шансів для вроджених вад при застосуванні інгібіторів протонної помпи – 0,98 (95% ДІ 0,45-0,84) в порівнянні з 0,46 (95% ДІ 0,17-1,20) для антагоністів H₂-рецепторів 0,86 (95% ДІ 0,33-2,23, р=0,13). З 17 немовлят з вродженими вадами 10 зазнали впливу інгібіторів протонної помпи, 6 – антагоністів H₂-рецепторів, 1 – препаратів обох груп. Циметидин був єдиним антацидним препаратом, який впливав на 35 немовлят. Троє інших зазнали впливу комбінації циметидину з фамотидином (1 дитина) чи омепразолом (2 дітей).

Проспективне когортне дослідження 1996 року порівнювало результати вагітностей 178 жінок, які при вагітності приймали антагоністи Н₂ рецепторів з 178 жінками контрольної групи з урахуванням віку, куріння, вживання алкоголю. В основній групі мова йде про наступні препарати: 71% жінок – ранітидин (добова доза 258 мг), 16% – циметидин (487 мг), 8% – фамотидин (32 мг), 5% – нізатідін (283 мг). Не виявлено різниці між двома групами в частоті народжених живими, спонтанних переривань вагітності, гестаційного віку при народженні, вазі при народженні, маловагових новонароджених, великих вроджених вад. В основній групі виявлено 3 вроджені вади (2,1%) серед 142 вагітностей з впливом препаратів в І триместрі: дефект міжпередсердної перетинки, дефект міжшлуночкової перетинки, тетрада Фалло. Серед 165 немовлят, які зазнали впливу препаратів в будь-якому терміні вагітності виявлено 5 вроджених вад (3%). В контрольній групі частота вроджених вад становила 3,1%. Одна дитина в кожній групі мала затримку розвитку. Автори дійшли висновку, що вживання антагоністів Н₂ рецепторів в І триместрі не становить тератогенного ризику.

Шведський реєстр народжень інформує про 58 вагітностей з впливом фамотидину без ризику вроджених вад розвитку.

Два дослідження тератологічних інформаційних служб аналізували результати вагітностей з впливом фамотидину. Канадські дослідники виявили 12 немовлят з пренатальним впливом фамотидину серед 142 дітей, народжених від матерів, які приймали блокатори Н₂-рецепторів, а європейська мережа тератологічних інформаційних служб повідомляє про 75 випадків гестаційного впливу фамотидину і 478 інших блокаторів Н₂-рецепторів без асоціації з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Автори європейського дослідження зазначили, що серед вагітностей з впливом фамотидину дві були перервані за медичними показами через виявлені у плода дефекти нервової трубки. Проте цього недостатньо для висновків.

Ізраїльське електронне медичне дослідження щодо безпечності Н₂-блокаторів при вагітності не виявило підвищення частоти великих вроджених вад розвитку серед дітей 878 жінок, які отримували фамотидин в І триместрі. Дослідники також не виявили вищого ризику перинатальної смертності, передчасних пологів, малої ваги новонароджених, низької оцінки за шкалою Апгар, асоційованого з впливом Н₂-блокаторів.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з інструкцією фамотидин виявляється в молоці щурів  з порушенням росту дитинчат при токсичних для матері дозах (в 600 разів вищі від рекомендованої дози для людини). Також стверджується, що фамотидин потрапляє і в грудне молоко людини. Хоча інструкція застерігає від прийому фамотидину при лактації, не виявлено даних, які би це підтверджували. Після прийому 40 мг препарату співвідношення молоко:плазма становило 1,78 через 6 годин, коли пік концентрації в молоці становив 72 нг/мл. Ця концентрація була аналогічною материнській, однак, пік в плазмі матері наступав раніше на кілька годин.  Високе співвідношення молоко:плазма через 6 годин виникало через прискорену елімінацію фамотидину з плазми, а не від концентрації препарату в молоці. Годування немовляти вагою 2,3 кг унцією молока (28,35 грам) з вмістом пікової концентрації фамотидину кожні 2 години призведе до дози 0,01 мг/кг/день. Ця доза становить приблизно 2% від рекомендованої скоригованої на вагу дози для дорослих – 0,6-0,7 мг/кг/день. Повідомляється, що середня концентрація фамотидину в зразках молока 7 жінок, які отримували фамотидин в дозі 40 мг/день протягом 3 днів на 12-16 тижнях після пологів, становила 53 та 55 нг/мл на 3-й та 6-й годинах після дози.

Фамотидин призначається новонародженим в дозах, вищих від визначених в грудному молоці людини.

Американська академія педіатрії класифікує подібний препарат – циметидин – як сумісний з грудним вигодовуванням.

Повідомлення 1991 року рекомендує надавати перевагу при вагітності саме фамотидину.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages.N: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.03.2017 р.
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2017 р.

Група/призначення:  

Стимулятори та блокатори Н₂-рецепторів та подібні за дією препарати. Засоби для лікування пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби.

Альтернативні назви / синоніми: тазак, аксід.

Діюча речовина: нізатідін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

обмежена інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежений досвід застосування при вагітності у людини не дозволяють оцінити ризик для плода повною мірою. В цілому антагоністи Н₂-рецепторів не асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Нізатідін втричі потужніший за препарат цієї ж групи циметидин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При лікуванні щурів в період вагітності дозами, які в 6-250 разів перевищували рекомендовані для людини, не спостерігалось зростання частоти вроджених вад розвитку. На найвищих дозах відзначали зменшення ваги матері та плода. Хоча в інструкції до препарату не вказано про наявність несприятливих наслідків у кролів, інші огляди посилаються на результати досліджень в цих тварин, які свідчать про асоціацію пренатального впливу нізатідіну з розширенням серця, коарктацією аорти, шкірними набряками (цитовано за одним джерелом). При дослідженні in vitro з моделями перфузованої плаценти виявлено проникнення препарату через плаценту у бабуїнів в середині вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Повідомляється про жінку, яка приймала нізатідін на 14-16 тижнях після запліднення і народила здорового хлопчика на 37 тижні вагітності вагою 3547 грам, який не мав проблем при спостереженні до віку 1-го року.

Спостереження за групою з 553 вагітних з впливом Н₂-блокаторів, 15 з яких приймали  нізатідін, не продемонструвало підвищення частоти вроджених вад розвитку в порівнянні з контрольною групою. В групі нізатідіну не було виявлено вродженої патології.

Проспективне когортне дослідження 1996 року порівнювало результати вагітностей 178 жінок, які при вагітності приймали антагоністи Н₂ рецепторів з 178 жінками контрольної групи з урахуванням віку, куріння, вживання алкоголю. В основній групі мова йде про наступні препарати: 71% жінок – ранітидин (добова доза 258 мг), 16% – циметидин (487 мг), 8% – фамотидин (32 мг), 5% – нізатідін (283 мг). Не виявлено різниці між двома групами в частоті народжених живими, спонтанних переривань вагітності, гестаційного віку при народженні, вазі при народженні, маловагових новонароджених, великих вроджених вад. В основній групі виявлено 3 вроджені вади (2,1%) серед 142 вагітностей з впливом препаратів в І триместрі: дефект міжпередсердної перетинки, дефект міжшлуночкової перетинки, тетрада Фалло. Серед 165 немовлят, які зазнали впливу препаратів в будь-якому терміні вагітності виявлено 5 вроджених вад (3%). В контрольній групі частота вроджених вад становила 3,1%. Одна дитина в кожній групі мала затримку розвитку. Автори дійшли висновку, що вживання антагоністів Н₂ рецепторів в І триместрі не становить тератогенного ризику.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Нізатідін проникає до грудного молока. Дані від 5 жінок в період лактації свідчать про співвідношення молоко:плазма на рівні 1-4,9 за 10-годинний період після прийому препарату. Виявлено, що найвище співвідношення реєструється через 1 годину після прийому, знижуючись до найнижчого рівня після 4 годин. Доза, яка проникає до грудного молока, становить 0,150 мг протягом перших 12 годин після одноразової дози в 150 мг. Потенційна токсичність цієї дози для новонародженого не піддається визначенню. Оскільки нізатідін відносно швидко виводиться (період напіввидення становить 2 години), мама може мінімізувати вплив на дитину, приймаючи препарат одразу після грудного годування,  подовжуючи час до наступного кормління.

До прикладу, американська академія педіатрії класифікує препарат цієї групи – циметидин – як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Виходячи з результатів обстежень в самців тварин та чоловіків нізатідіну не притаманні антиандрогенні ефекти, властиві циметидину. У щурів хронічне вживання з харчуванням нізатідіну в дозі понад 500 мг/кг/день не впливає на вагу простати та яєчок.  Навіть високі дози не призводили до несприятливих репродуктивних наслідків в дослідженні з вивчення фертильності в 2 поколіннях щурів.

При введенні препарату двом самцям собак в дозі 400 мг/кг/день протягом року відзначали значне зниження концентрації тестостерону та естрадіолу. Вага репродуктивних органів при цьому не змінювалась.

Дослідження з порівняння нізатідіну та плацебо у чоловіків не виявило впливу на гонадотропіни та продукцію сперми. Повідомляється про імпотенцію в кількох чоловіків, які отримували нізатідін, яка зникала після припинення лікування.  Цей побічний ефект також притаманний іншим антагоністам Н₂-рецепторів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2017 р.

Група/призначення:  

Стимулятори та блокатори Н₂-рецепторів та подібні за дією препарати. Покази: гостра виразка 12-палої кишки; рефлюкс-езофагіт; гіперацидність.

Альтернативні назви / синоніми: тагамет.

Діюча речовина: циметидин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Сумісний (американська академія педіатрії), несумісний (робоча група ВООЗ з грудного вигодовування).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи експерименти на тваринах та дані, отримані у людини щодо використання циметидину при вагітності, не передбачається зростання ризику вроджених вад розвитку. Препарату притаманний антиандрогенний ефект (фемінізація), тому деякі джерела рекомендують уникати його призначення при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти над тваринами не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку при лікуванні циметидином вагітних щурів, кролів, мишей. Деякі дослідження у щурів виявили затримку розвитку простати та сім’яних міхурців, порушення статевого дозрівання та опущення яєчок  у потомків-самців, які зазнали пренатального впливу препарату.

Суперечливі повідомлення виробника та деяких дослідників викликають деяку стурбованість стосовно того, що тривале вживання циметидину може пригнічувати нормальну маскулінізацію плодів чоловічої статі.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Циметидин проникає через плаценту до плода шляхом простої дифузії. При дослідженні іn vitro трансфер через плаценту людини та бабуїнів був однаковим. Препарат не метаболізується плацентою. Циметидин проникає через плаценту з досягненням пікового співвідношення плід:мати 0,84 через 1,5-2 години. При одному з давніших досліджень  20 жінок отримали одноразово болюс* циметидину перед пологами (19 вагінальних,  1 кесаревий розтин). Препарат виявили в 2 зразках пуповинної крові на рівні 0,05-1,22 мкг/мл. В 2 пацієнток, в яких не виявлявся циметидин в крові, інтервал між ін’єкцією та пологами становив 435 та 780 хвилин. Дослідження 1983 року визначило пік співвідношення плід:мати на рівні 0,5 через 2,5 години.

Виробник отримав кілька повідомлень від жінок, які приймали циметидин при вагітності, в тому числі і протягом всієї вагітності. Повідомляється про 3 ізольовані випадки вроджених вад розвитку, ймовірно не пов’язані з терапією, – вроджена вада серця, клишоногість, затримка розумового розвитку, виявлена  пізніше.

Повідомляється про лікування циметидином протягом вагітності, яка закінчилась внутрішньоутробною загибеллю плода. Але вважається, що такий несприятливий результат викликаний важким захворюванням матері та прийомом каптоприлу (інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту). Три вагітні зі шлунковими кровотечами, вторинними до виразкової хвороби, описані у повідомленні 1982 року. Жінки на 16, 12 та 31 тижнях вагітності отримували циметидин та іншу стандартну терапію і всі народили здорових дітей без вроджених вад та метаболічних порушень. Транзиторне порушення функції печінки спостерігали у новонародженого з впливом циметидину перед пологами. Однак, інші дослідження не підтверджують такого токсичного впливу препарату.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 460 новонароджених, які зазнали впливу циметидину в І триместрі вагітності. Виявлено 20 вроджених вад (4,3%) при очікуваних 20. Інформація доступна щодо 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 8/5 кардіоваскулярні аномалії, 0/1 розщілини обличчя, 0/0 розщілина хребта, 1/1 полідактилія, 0/1 редукційні вади кінцівок, 1/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію циметидину з вродженим аномаліями.

Циметидин призначають перед пологами самостійно або разом з іншими антацидними препаратами для попередження синдрому Мендельсона**. При таких дослідженнях не виявляли несприятливих наслідків для новонароджених.

Дані Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) оприлюднені у 1998 році від 547 жінок, які приймали антацидні препарати на ранніх термінах вагітності, народилося 553 дітей (6 пар близнюків). Виявлено 17 дітей з вродженими вадами (3,1%) в порівнянні з частотою в цьому реєстрі 3,9%. Співвідношення шансів для вроджених вад розвитку з врахуванням року народження, віку матері, шлюбності, паління становить 0,72 (95% ДІ 0,41-1,24). Співвідношення шансів для вроджених вад при застосуванні інгібіторів протонної помпи – 0,98 (95% ДІ 0,45-0,84) в порівнянні з 0,46 (95% ДІ 0,17-1,20) для антагоністів H₂-рецепторів 0,86 (95% ДІ 0,33-2,23, р=0,13). З 17 немовлят з вродженими вадами 10 зазнали впливу інгібіторів протонної помпи, 6 – антагоністів H₂-рецепторів, 1 – препаратів обох груп. Циметидин був єдиним антацидним препаратом, який впливав на 35 немовлят. Троє інших зазнали впливу комбінації циметидину з фамотидином (1 дитина) чи омепразолом (2 дітей). В групі циметидину зареєстровано 2 випадки вроджених вад (5,7%) – енцефалоцеле та нестійке стегно.

У 1999 році опубліковані об’єднані дані двох досліджень з Англії та Італії для вивчення  впливу виписаних в І триместрі антацидних препаратів (ранітидин, циметидин, омепразол) на частоту вроджених вад розвитку. Контрольну групу склали жінки без впливу препаратів. З аналізу виключили випадки спонтанних та медичних абортів (за винятком 2 випадків вроджених вад, яких додали до групи мертвонароджених). Мертвонародженими вважали будь-яку втрату вагітності від 28 тижня. Циметидин приймався при 233 вагітностях з народженням 234 живих дітей  (14 з них недоношені (6%), 3-х мертвонароджених, 1 втратою плоду. 11 (4,7%) немовлят мали наступні вроджені вади розвитку (по системно): краніофаціальні (розщілина губи та піднебіння), кістково-м’язової системи (дисплазія/вивих/стегно, яке клацає [N=3]), сечостатевої (гіпоспадія [N=2], вроджене гідроцеле/пахова кила, кіста яєчника, дефекти нирок/гідронефроз), шлунково-кишкового тракту (пілоростеноз). Крім того, в двох дітей окружність голови була малою для гестаційного віку. Для порівняння наводяться результати 1547 вагітностей контрольної групи: 1560 народжених живими (115 недоношені (7,4%), 15 мертвонароджених (включно з 2 медичними абортами через вроджені вади розвитку), 10 випадків неонатальної смерті. 64 новонароджені (4,1%) мали наступні вроджені вади розвитку: нервової системи (N=2), голови/обличчя (N=13), очей (N=2), серця (N=7), кістково-м’язової системи (N=13), (сечо-статевої системи (N=18), шлунково-кишкового тракту (N=2), множинні вади (N=3), відомі генетичні дефекти (N=4). Також повідомляється про 21 новонародженого, малого для гестаційного віку та 78 з малою для гестаційного віку окружністю голови. Відносний ризик вроджених вад (скорегований на материнський вік та недоношеність), асоційований з циметидином, склав 1,3 (95% ДІ 0,7-2,6), з омепразолом – 0,9 (95% ДІ 0,4-2,4), ранітидином 1,5 (95% ДІ 0,9-2,6).

Проспективне когортне дослідження 1996 року порівнювало результати вагітностей 178 жінок, які при вагітності приймали антагоністи Н₂ рецепторів з 178 жінками контрольної групи з урахуванням віку, куріння, вживання алкоголю. В основній групі мова йде про наступні препарати: 71% жінок – ранітидин (добова доза 258 мг), 16% – циметидин (487 мг), 8% – фамотидин (32 мг), 5% – нізатідін (283 мг). Не виявлено різниці між двома групами в частоті народжених живими, спонтанних переривань вагітності, гестаційного віку при народженні, вазі при народженні, маловагових новонароджених, великих вроджених вад. В основній групі виявлено 3 вроджені вади (2,1%) серед 142 вагітностей з впливом препаратів в І триместрі: дефект міжпередсердної перетинки, дефект міжшлуночкової перетинки, тетрада Фалло. Серед 165 немовлят, які зазнали впливу препаратів в будь-якому терміні вагітності виявлено 5 вроджених вад (3%). В контрольній групі частота вроджених вад склала 3,1%. Одна дитина в кожній групі мала затримку розвитку. Автори дійшли висновку, що вживання антагоністів Н₂ рецепторів в І триместрі не становить тератогенного ризику.

Повідомляється про 10 вагітностей з впливом циметидину в І триместрі з наступними результатами: 2 терапевтичні аборти та 8 нормальних народжень.

Ізраїльське дослідження ідентифікувало 28 вагітностей з можливим впливом циметидину в І триместрі. В одного новонародженого виявлено великі вроджені вади розвитку.  Спостереження за 553 вагітностями з впливом Н₂-блокаторів, 113 з них – циметидину не продемонструвало підвищення частоти вроджених вад розвитку в порівнянні з контрольною групою.

Шведське дослідження з охопленням 275 вагітних з впливом циметидину в І триместрі не виявило зростання частоти вроджених вад.

Епідеміологічне дослідження із залученням понад 2000 вагітностей з прийомом циметидину в І триместрі також не повідомляє про підвищення частоти вроджених вад, передчасних пологів, порушення розвитку плоду.

Група дослідників не рекомендує приймати циметидин при вагітності через ризик фемінізації, що спостерігається у деяких тварин та невагітних пацієнтів. Цей ефект не вивчався з точки зору внутрішньоутробного впливу препарату.

Клінічні повідомлення про фетальні антиандрогенні ефекти відсутні, повідомляється про нормальних хлопчиків, народжених після впливу циметидину протягом вагітності. Однак, циметидин асоціюється з антиандрогенними ефектами у дорослих: гінекомастія, зменшення кількості сперматозоїдів (без порушення плідності). Циметидин також застосовують для зменшення росту волосся у жінок з гірсутизмом.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Дослідження у щурів продемонстрували трансфер циметидину до молока. У мишей призначення препарату в період лактації пригнічує печінкові ферменти метаболізму циметидину в більшій мірі, ніж в дорослих особин. Таким чином нормальний низький рівень метаболізму препарату в новонароджених в подальшому порушувався циметидином.

Циметидин концентрується в грудному молоці людини. Жінка, яка в період лактації отримує типову добову дозу 1200 мг передає немовляті 6 мг (1,5 мг/кг) щодня. Дослідження в групі 12 жінок в період лактації встановили співвідношення молоко:плазма в 5 разів вище, ніж очікуване від простої дифузії, що свідчить про активний механізм накопичення препарату в молоці. Не виявлено несприятливих ефектів у немовлят з впливом циметидину.

Побоювання щодо впливу на новонароджених на грудному вигодовуванні залишаються теоретичними.

Американська академія педіатрії вважає циметидин сумісним з грудним вигодовуванням, але на противагу цьому, робоча група ВООЗ з грудного вигодовування вважає його неприйнятним в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією циметидину притаманна слабка антиандрогенна активність, що випливає зі зменшення розмірів простати та сім’яних міхурців в експериментальних тварин. Не виявлено порушень поведінки спарювання чи фертильності при дозах, у 8-48 разів вищих від повної терапевтичної.

Спостерігали гінекомастію у чоловіків, лікованих протягом одного місяця та довше в основному внаслідок антиандрогенного ефекту препарату. Циметидин не чинить негативного впливу на сперматогенез, кількість сперматозоїдів, їхню рухливість та морфологію при дослідженнях у людини. При дослідженні сперми лікованих чоловіків in vitro не виявлено впливу на здатність запліднювати.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.03.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2017 р.

Група/призначення:

Гормон передньої долі гіпофізу. Соматотропний гормон бере участь в регуляції росту, що зумовлено його здатністю посилювати синтез білка в організмі.

Альтернативні назви / синоніми:

СТГ, соматропін, омнітроп, гормон росту, хуматроп, уротропін, соматрем, серостим, сайзем.

Діюча речовина: соматотропний гормон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про використання у людини, краще уникати при вагітності.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лікування соматотропіном може порушувати фертильність, про негативний вплив на вагітність не повідомляється.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При старіших експериментах у тварин використовували екстракт гіпофізу або очищений гормон росту, на фоні чого спостерігали збільшення розміру плодів та подовження вагітності у щурів. Пізніші дослідження у щурів та мишей продемонстрували подовження естрального циклу, збільшення розміру та ваги дитинчат, а також збільшення плаценти та розміру мозку.

У свиней призначення свинячого гормону росту з 24 до 40 днів сприятливо впливало на розвиток м’язів у потомства. Згідно інструкції до препарату серостим призначення рекомбінантного гормону росту людини вагітним щурам та кролям не викликало несприятливих наслідків при дозі, в 5-10 разів вищій за рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Повідомляється про успішну вагітність у жінки з пангіпопітуітаризмом, яка отримувала соматотропін протягом 3 місяців до вагітності та перші 35 днів після запліднення.

Також доступна інформація про 6 успішних вагітностей 5-ти жінок з акромегалією. Жінки отримували аналоги соматостатину перші 5 тижнів вагітності, після припинення вагітність, пологи та період лактації протікали без ускладнень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Бичачий гормон росту використовується в рогатої худоби для підвищення продукції молока. Також повідомляється про ефективність гормону росту людини для покращення лактації як в нормальних жінок, так і з недостатністю лактації. При дослідженнях у тварин лікування гормоном росту підвищувало вміст жиру в молоці та зменшувало вміст білку. В овець виникали аналогічні зміни лактації після призначення гормону росту. Молоко, яке виділялось на фоні лікування гормоном росту, містило підвищений рівень інсуліноподібного фактору росту-1 (IGF-1). Невелика кількість IGF-1 в коров’ячому молоці, як вважається, не має впливу на людину при споживанні цього продукту.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Експериментальне лікування гормоном росту може несприятливо впливати на фертильність в домашніх та лабораторних тварин. Високі дози подовжували час настання запліднення та знижували число вагітностей у великої рогатої худоби. Самки трансгенних мишей з підвищеною експресією гормону росту продемонстрували зниження фертильності, принаймі, часткове, через зменшення парування та виживання  концептусу.

Повідомляється про використання додаткової стимуляції гормоном росту в жінок старших за 40 років, які готуються до процедури ICSI (запліднення одним сперматозоїдом), що зменшувало частоту втрати вагітностей і, таким чином, покращувало перебіг пологів та число народжених живими дітей.

У чоловіків.

Самці мишей, ліковані гормоном росту чи трансгенні миші з гіпекспресією гормону росту, продемонстрували збільшення розміру сім’яних міхурців та зниження якості сперми. Нездатність самців з надмірним рівнем гормону росту запліднити самок не цілком зрозуміла.

Невелике дослідження в групі здорових чоловіків, лікованих гормоном росту (3 тижні з підвищенням підшкірної дози 0,01, 0,02 та 0,03 мг/кг/день) або антагоністами гормону росту повідомляє, що гормон росту та його первинний медіатор, інсуліноподібний фактор росту, впливав на концентрацію гонадотропінів в сироватці. Для розуміння механізму та клінічного значення цієї знахідки потрібно проводити подальші дослідження. Повідомляється про випадки зменшення яєчок та гіпергонадотропний гіпогонадизм в 4 молодих чоловіків, яких лікували гормоном росту через знижений ріст, незалежний від гормону росту. У 2007 році повідомили про аналогічну групу з 8 хлопців з порушенням показників спермограми у 1 з 8.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 01.03.2017 р.
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2017 р.

Група/призначення:

Простагландини та їх синтетичні похідні; офтальмологічний засіб. Використовується для лікування глаукоми.

Альтернативні назви / синоніми: тафлотан, зіоптан.

Діюча речовина: тафлупрост.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про використання у людини; дані від експериментальних тварин суперечливі.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин препарат призводив до зниження виживання ембріонів, плодів, новонароджених. Переконливого підвищення частоти вроджених вад не продемонстровано. Відсутня інформація про використання у людини при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати експериментів у тварин підсумовані в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA. Внутрішньовенне введення вагітним щурам та кролям призводило до зниження виживання ембріонів та зменшення ваги плодів. Згідно з інструкцією відзначали зростання вроджених вад у щурів при дозах, які в 343 рази перевищували рекомендовану для людини, виходячи з концентрації в плазмі, та в кролів при п’ятикратній рекомендованій для людини дозі. Однак, підсумок, розміщений на сайті (онлайн) не свідчить про підвищення частоти вроджених вад як в щурів, так і в кролів. У потомства щурів, які зазнали пренатального та під час лактації впливу тафлупросту, відзначали зниження виживання та уповільнення набирання ваги. Не виявлено несприятливого впливу препарату на фертильність у самок чи самців щурів. В молоці щурів виявляли тафлупрост та його метаболіти.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.03.20157 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2017 р.

Група/призначення:

Простагландини та їх синтетичні похідні; аналог простагландину Е1. Використовується як проносний засіб при хронічних ідіопатичних закрепах у дорослих.

Альтернативні назви / синоніми: амітіза.

Діюча речовина: любіпростон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. При репродуктивних дослідженнях у двох видів тварин не спостерігали тератогенності. У третього виду тварин препарат призводив до загибелі плодів, причина чого невідома, оскільки системна абсорбція любіпростону, принаймні у людини, є мінімальною. Однак, один з метаболітів препарату проникає до системного кровообігу. Обмежений досвід використання не дозволяє достовірно оцінити ембріон-фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату він викликав втрату вагітності у морських свинок при дозі, яка вдвічі перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Не спостерігали зростання частоти аномалій розвитку при лікуванні в період вагітності щурів (доза в 332 рази вища від клінічної) та кролів (доза в 33 рази вища від клінічної). Додаткова інформація щодо до клінічних експериментальних досліджень у тварин доступна на сайті FDA.

Також не виявляли несприятливого впливу на фертильність самок та самців, які отримували дозу до 1 мг/кг/день любіпростону (в 160 разів перевищує рекомендовану для людини дозу). Хоча у самок на фоні цієї дози відзначали зниження споживання їжі та слабке набирання ваги. В цих самок спостерігали втрату потомства, а дитинчата, які вижили, повільніше набирали вагу в період лактації та були менш активними. При дозах до 0,2 мг/кг/день не спостерігали несприятливих наслідків (приблизно 30-кратна рекомендована для людини доза).

Тератологічні дослідження у щурів при дозі 2 мг/кг/день (332-кратна доза для людини, як зазначено в інструкції) продемонстрували наявність вроджених вад розвитку, але їхня частота була аналогічною раніше отриманій в лабораторіях на фоні материнської токсичності.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений.

Препарату притаманна низька системна абсорбція з досягненням концентрації в плазмі нижчої завід рівня визначення (10 пг/мл). Швидкий та обширний метаболізм відбувається в шлунку та кишечнику. Один з метаболітів М3 проникає до плазми, проте в дуже низькій концентрації (42 пг/мл). Період напіввиведення М3 становить 0,9-1,4 години. Дослідження in vitro продемонстрували 94% зв’язування препарату з білками плазми.

Невідомо, чи любіпростон або М3 проникають через плаценту, молекулярна вага основного препарату це припускає, але концентрація в плазмі є нижчою від рівня визначення. М3 виявляється в плазмі в низьких концентраціях і може проникати через плаценту до ембріона/плода. Однак, короткий період напіввиведення та високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість препарату, що проникає через плаценту.

При клінічних дослідженнях 4 жінки завагітніли на фоні прийому рекомендованої дози – 24 мг двічі на день. При діагностиці вагітності лікування припинили. Три жінки народили здорових немовлят, а четверта, з нормальним перебігом вагітності, була втрачена з-під нагляду.

Виробник рекомендує розпочинати лікування любіпростоном після негативного тесту на вагітність, а при проведенні терапії застосовувати надійну контрацепцію.

Однак, виходячи з фармакокінетики любіпростону, ризик для ембріона/плода при випадковому прийомі в період вагітності видається низьким.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи любіпростон або його метаболіт М3 проникають до грудного молока. Молекулярна вага основного препарату це припускає, але концентрація в плазмі є нижчою від рівня визначення. М3 виявляється в плазмі в низьких концентраціях і може проникати до грудного молока. Однак, короткий період напіввиведення та високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме кількість препарату, що проникає до молока.

Якщо й існує ризик для немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, то він здається низьким. Однак, у випадку прийому жінкою любіпростону в цей період, слід відстежувати немовля стосовно несприятливих наслідків, які спостерігаються у дорослих: головний біль, нудота, пронос.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.02.2017 р.

Група/призначення:

Протигрибковий засіб для місцевого застосування; похідне імідазолу. Покази: грибкові інфекції різної локалізації.

Альтернативні назви/синоніми: немає.

Діюча речовина: сулконазол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання сулконазолу при вагітності у людини. При пероральному введенні препарат виявився ембріотоксичним та подовжував вагітність в одного виду тварин. Системне всмоктування сулконазолу виявилось набагато вищим, ніж очікується при місцевому застосуванні. Сулконазол частково всмоктується, кількість, яка досягає плазми залежить від дози та застосування (місця нанесення). Наслідки такого впливу невідомі.

Одне дослідження повідомило про істотне підвищення ризику самовільного переривання вагітності при лікуванні вагінозу в І триместрі препаратами, які пригнічують плацентарну ароматазу (клотримазол, міконазол). Сулконазол є більш потужним інгібітором плацентарної ароматази. Доки не буде отримано більше інформації, найдоцільнішою рекомендацією є уникнення застосування сулконазолу в І триместрі для лікування вагініту або нанесення на великі ділянки шкіри в будь-якому терміні вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів сулконазол проникає через плаценту, призводячи до концентрації у плода на рівні материнської. Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з дозами до 60 мг/кг/день дорослим особинам. При цьому не було виявлено підвищення частоти вроджених вад розвитку, попри значну материнську токсичність при дозах, вищих від 3 мг/кг/день. Як у щурів, так і в кролів при високих дозах зростала частота самовільних переривань/резорбції, що відповідає загальній токсичності препарату при таких дозах. При токсичних дозах (10 мг/кг/день) у щурів відзначали пригнічення фертильності у самців та подовження естрального циклу у самок.

Сулконазол проникає до молока в щурів і може в ньому накопичуватися, однак, при цьому не спостерігали несприятливих наслідків у потомства.

В інструкції до препарату зазначається, що неопубліковані дані продемонстрували затримку настання пологів та загибель деяких дитинчат  щурів, які отримували пероральну дозу, що в 125 разів перевищує клінічну.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини при вагітності.

Приблизно 10% дози, нанесеної на шкіру, системно всмоктується. Препарат доступний у вигляді 1% крему, таким чином, з кожного граму, нанесеного на шкіру, всмоктується 1 мг сулконазолу, що становить приблизно 0,02 мг/кг середньої ваги дорослого.

При дослідженні 1988 року 7 дорослим наносили 2 аплікації по 4,5 грам 1% крему сулконазолу, міченого радіоактивним ізотопом, на шкіру живота в 0 та 12 годин. Далі це місце нанесення очистили і знову нанесли крем через 24 години і далі кожні 24 години протягом 3 днів. В плазмі визначався радіоактивний ізотоп через 8-96 годин з піком на 24 годині. Загальне всмоктування визначили на рівні 8,7-11,3% від загальної дози, що є найвищим показником при порівнянні з іншими похідними імідазолу.

Невідомо чи сулконазол проникає до плаценти, його молекулярна вага це припускає. Однак, доза препарату та місце нанесення  відіграють визначальну роль у визначенні кількості, яка проникне через плаценту до ембріона/плода.

Дослідження 2002 року оцінювало найчастіше вживані при вагітності протигрибкові препарати, похідні азолу щодо потенційного пригнічення ними плацентарної ароматази – фермента, який має вирішальне значення в продукції естрогену та підтримці вагітності. Автори без наведення доказів припустили, що ембріотоксичність у тварин та людини можна пояснити саме цим ефектом. Однак, попереднє дослідження інформує про вагітність, яка тривала навіть при важкому фетальному та плацентарному дефіциті ароматази (<0,3% від контрольного), викликаному рідкісним генетичним дефектом. В цьому випадку і мати, і плід мали надмірне оволосіння (вірилізацію) через зниження перетворення андрогенів на естрогени. Оскільки вагітність підтримувалась і наступила вірилізація, було припущено, що основною функцією плацентарної ароматази є захист матері та плода від впливу наднирникових андрогенів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування сулконазолу при грудному вигодовуванні. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Як зазначалось вище, препарат системно всмоктується, проте результати такого впливу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі.

Проте, оскільки системна абсорбція сулконазолу перевищує таку всіх інших протигрибкових, похідних імідазолу, в період лактації, якщо мама потребує такого місцевого лікування, перевагу слід надавати іншим препаратам цієї групи.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.02.2017 р.

Група/призначення:

Протигрибковий засіб; похідне тріазолу. Покази: грибкові інфекції.

Альтернативні назви/синоніми: ноксафіл.

Діюча речовина: позаконазол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання позаконазолу при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик. Вважається, що препарат проникає через плаценту до ембріона/плода.

Високі дози флуконазолу (400 мг/день), препарату цієї ж групи, як вважається, підвищують частоту вроджених вад розвитку, але нижчі дози не асоціюються з таким ризиком.

Найдоцільнішою рекомендацією є уникнення застосування позаконазолу при вагітності, особливо в І триместрі. Однак, якщо стан жінки потребує саме призначення позаконазолу, користь для матері перевищує невідомий ризик для плода. В такому випадку слід призначати якнайменшу ефективну дозу препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились в щурів та кролів. При введенні вагітним щурам дози, яка в 1,4 рази перевищувала дозу для людини в 400 мг двічі на день, виходячи зі сталої концентрації в плазмі здорових добровольців, виникали скелетні деформації (кісток черепа та відсутні ребра). Доза, яка не викликала подібних ефектів, становила 0,7 від рекомендованої для людини.

У вагітних щурів дози, які у 2,9 разів перевищували рекомендовану для людину та вищі, призводили до зростання частоти резорбції плодів. При дозі, яка у 5,2 рази перевищувала клінічну, відзначали материнську токсичність (зменшення набирання ваги) та зменшення розмірів потомства. У кролів дозою, яка не спричиняла несприятливих наслідків була така, що в 1,4 рази перевищувала рекомендовану для людини.

Дослідження у мишей не продемонструвало карциногенності та мутагенності препарату. Позаконазол не порушував фертильності у самців та самок щурів при дозах, які у 1,7 та 2,2 рази перевищували клінічну, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Позаконазол частково метаболізується (17%), але щільно зв’зується з білками плазми (>98%), особливо альбуміном. Середній період напіввиведення становить 35 годин (20-66 годин).

Невідомо, чи позаконазол проникає до плаценти. Його молекулярна вага, низький рівень метаболізму, довгий період напіввиведення припускають проникнення до ембріона/плода. Однак, високий рівень зв’зування з білками обмежить такий вплив.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування позаконазолу при грудному вигодовуванні.

Молекулярна вага препарату, низький рівень метаболізму, довгий період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока. Однак, високий рівень зв’зування з білками обмежить кількість препарату, що потрапить до молока. Наслідки такого впливу, якщо вони взагалі існують, невідомі. Проте повідомляється про важку токсичність, пов’язану з позаконазолом, у дорослих: гепатотоксичність, нудота, блювота.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.02.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.02.2017 р.