Теропи

ОЛАНЗАПІН

Опубліковано: 10/03/2016.
Оновлено: 21/01/2021.

Група/призначення:

Належить до групи похідних дібензапіну, куди також входять азенапін, локсапін, клозапін, кветіапін.

Покази: шизофренія, біполярний розлад.

Альтернативні назви / синоніми: зипрекса, сімбакс*.

*Сімбакс (Symbax) – комбінований препарат (оланзапін та флуоксетин**) – схвалений FDA для лікування резистентної депресії.

**Флуоксетин – антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну.

Діюча речовина: оланзапін.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Результати експериментів у тварин та обмежений досвід застосування у людини при вагітності не свідчать про зростання частоти вроджених вад від оланзапіну при вагітності. Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначається оланзапін, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода.

Оланзапін асоціюється з гіперглікемією та вперше виявленим діабетом, тому слід моніторувати рівень глюкози в крові, оскільки нелікований діабет є відомою причиною порушень розвитку.

У Великій Британії та Канаді (в США ні) інструкція до оланзапіну містить засторогу, що ін’єкційне введення може викликати пригнічення дихання та серцевої діяльності.

Жінкам, які приймають атипові антидепресанти, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Плацентарний трансфер препарату продемонстрований в середині та наприкінці вагітності з використанням міченого оланзапіну. В інструкції до препарату повідомляється про доклінічні дослідження у щурів та кролів з дозами до 18 та 30 мг/кг/день, відповідно, без зростання частоти вроджених вад. В обох видів тварин при великих дозах знижувалось виживання плодів, ймовірно, пов’язане з материнською токсичністю. Ці дози були в 9 та 30 разів вищими від рекомендованих для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Дослідження з охопленням 2-х поколінь щурів не повідомляє про значні несприятливі наслідки при дозах, які не викликали токсичності у матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Оланзапін має довгий період напіввиведення (в середньому 30 годин, від 21 до 54 годин), високий рівень зв’язування з білками (90%) та альфа-1-глікопротеїном (77%).

При дослідженнях на перфузованій плаценті виявили плацентарний трансфер на рівні 5-14%. Співвідношення в материнській плазмі та крові пуповини підраховували у 13 пар мати-дитина – 72,1% (95% ДІ 46,8-97,5%). Більшість матерів також приймали інші неантипсихотичні психотропні препарати. Результати цих вагітностей наступні: 4 передчасно народжених дітей (<37 тижнів), 4 дітей з низькою вагою (<2500 грам), 1 дитина макросомічна (>4000 грам), 4 лікованих дітей у відділенні інтенсивної терапії.

Виробник препарату створив і підтримує реєстр щодо проспективного та ретроспективного спостереження за вагітностями з впливом оланзапіну (Lilly Worldwide Pharmacovigilance Safety Database).

Повідомляється про 9 вагітностей з впливом оланзапіну при клінічних дослідженнях з наступними результатами: 1 самовільний викидень, 3 медичні аборти, 2 нормальних дітей, 1 неонатальна смерть дитини з кардіоваскулярною вадою (не уточнюється).

У 2000 році розширено базу даних результатів проспективного спостереження за 37 вагітностями з вживанням оланзапіну при клінічних дослідженнях. При 30 з цих вагітностей середня материнська доза становила 12,9 мг/день (5-25 мг/день). Повідомляється про наступні результати: 3 самовільні викидні; 13 медичних абортів; 1 ектопічна вагітність (перервана); 1 мертвонароджена дитина в терміні 37 тижнів (передчасний розрив оболонок); вагітність з впливом невідомої дози оланзапіну в ІІ-ІІІ триместрах, ускладнена гестаційним діабетом, тромобоцитопенією, гепатитом, зловживанням багатьма препаратами. Серед 19 вагітностей: 16 нормальних новонароджених без ускладнень (вплив препарату у І триместрі у 8-ми випадках, в І-ІІ триместрах – в 1 випадку, протягом вагітності – в 6-ти випадках, в 1 випадку невідомий термін вагітності); 3 вагітності: 1) прийом 20 мг/день оланзапіну – передчасні пологи кесаревим розтином у 30 тижнів, вага 2,13 кг, ріст 40 см, вагітність ускладнена гестаційним діабетом, гіпотиреозом, прееклампсією, зміною рівнів печінкових ферментів; дитина одужала від респіраторного дистресу та гіпоглікемії через 2 тижні лікування; 2) прийом 10 мг/день оланзапіну протягом вагітності – переношена на 10 днів вагітність через фетальний дистрес, вага 3,66 кг, у дитини в неонатальному періоді не було ускладнень; 3) оланзапін в І триместрі з невідомою дозою, аспірація меконієм після кесаревого розтину через переношеність. У 19 новонароджених не діагностовано вроджених вад розвитку.

На додаток також повідомляються наступні результати ретроспективно виявлених 11 вагітностей з прийомом матерями оланзапіну: 2 самовільні викидні (препарат в І триместрі, доза невідома); 1 внутрішньоутробна загибель плода (передозування оланзапіну та рисперидону (антипсихотичний препарат; термін впливу та дози невідомі); однобічна дисплазія нирки (оланзапін в І триместрі, доза невідома) – малоймовірний зв’язок з препаратом; синдром Дауна (термін та доза невідомі); 3 новонароджені з ускладненнями (зв’язок з оланзапіном не доведений): 1) кардіомегалія, жовтяниця, сонливість, серцевий шум (оланзапін 5 мг/день в І та ІІІ триместрах; 2) судоми на 12 день життя, нормальна електроенцефалограма та лабораторні тести (20 мг/день в І та ІІІ триместрах; 3) серцевий шум, раптова смерть у віці 2-х місяців (10 мг/день протягом вагітності).

У 2002 році повідомлена інформація про 96 вагітностей з впливом оланзапіну з наступними результатами: 69 нормальних народжень, 12 самовільних викиднів, 3 мертвонародження, 2 недоношені новонароджені, 7 немовлят з перинатальними ускладненнями (не деталізуються), 1 дитина з великою вродженою вадою (не уточнюється).

Серед 23 проспективно аналізованих вагітностей спонтанні викидні склали 13%, мертвонародження – 5%, великі вроджені вади – 0%, передчасні пологи – 5%; все на загальнопопуляційному рівні.

Наступне повідомлення бази даних виробника інформує про результати 610 вагітностей, зібраних до 2010 року. При 450 вагітностях препарат приймали в І триместрі, з них 263 жінки продовжили лікування також у ІІ та ІІІ триместрах. Відомо про дози оланзапіну в 90% випадків – 0,6-35 мг/день. Вроджені вади виявлено в 27 випадках (4,4%) – на популяційному рівні, на думку авторів. Частота спонтанних абортів, мертвонароджень, ектопічних вагітностей, недоношеності та переношеності не була підвищеною. Перинатальні ускладнення виявлено у 49 (8%) немовлят, у більшості з цих випадків (33/49) оланзапін приймався, принаймні, в ІІІ триместрі. Не наводиться інформація про одночасне вживання інших препаратів, вагу новонароджених, інші фактори ризику.

Постмаркетингове наглядове дослідження у Великій Британії щодо пренатального впливу оланзапіну ідентифікувало 18 вагітностей, при яких 11 жінок приймали препарат в І триместрі, а 3 – в ІІ-ІІІ триместрах. Результати наступні: 11 народжених живими, 2 спонтанні аборти, 3 медичні аборти, 1 невідомий результат. Серед медичних переривань в одного плода було діагностовано вроджену ваду розвитку нервової системи (поперекове мієломенінгоцеле).

Група дослідників аналізувала проспективні повідомлення про 60 вагітностей з впливом оланзапіну. Частота несприятливих результатів не відрізнялася при порівнянні з контрольною популяцією, але при порівнянні з 91 вагітністю з впливом інших антипсихотичних препаратів спостерігали підвищення частоти низької ваги при народженні.

Дослідження Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) повідомляє про 3 дітей з вродженими вадами серед 79 проспективно контрольованих вагітностей з впливом оланзапіну. Це були наступні вроджені вади розвитку: краніосиностоз з сечовим рефлюксом; редукційна вада кисті; дефект міжшлуночкової перетинки з не уточненою мальформацією верхнього відділу шлунково-кишкового тракту. Оновлені дані цього реєстру інформують про 6 новонароджених з вродженими вадами серед 205 немовлят, чиї матері отримали рецепт на оланзапін в І триместрі вагітності (відносний ризик 0,93 (95% ДІ 0,40-1,84).

Данське рев’ю аналізує 38 вроджених вад серед 1090 випадків прийому оланзапіну в І триместрі (монотерапія або в комбінації з іншими препаратами), про які повідомляється в літературі та Шведському медичному реєстрі народжень – частота 3,5% – на популяційному рівні.

Окремі випадки впливу оланзапіну при вагітності.

40-річна жінка з ожирінням та 24 річним анамнезом шизофренії та гіпертонії отримувала протягом вагітності оланзапін. Протягом перших місяців це була доза 20 мг/день, далі через седацію – 15 мг/день до кінця вагітності. Психічне захворювання було стабілізовано, але вагітність ускладнилась надлишковою прибавкою ваги, гестаційним діабетом, важкою прееклампсією (гіпертензія, протеїнурія, підвищені рівні печінкових тестів). Через погіршення стану проведено кесарів розтин у терміні 30 тижнів з народженням дівчинки вагою 2128 грам, оцінкою за шкалою Апгар 7 та 9 балів на 1 і 5 хвилинах, відповідно.

31-річна жінка з параноїдальною шизофренією отримувала оланзапін в дозі 10 мг/день з 18 тижнів, коли була госпіталізована через психотичний епізод, до пологів та в періоді лактації. Стаціонарне лікування тривало понад 3 місяці. Народилась здорова дівчинка вагою 3190 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 9, 10, 10 на 1, 5 та 10 хвилинах, відповідно. Рівень оланзапіну в матері та немовляти в перші дні після пологів становив 33,4 та 11,3 нг/мл. Немовля знаходилось на грудному вигодовуванні. У віці 7 місяців дитина не була здатна самостійно повертатися зі спини на живіт, а у віці 11 місяців вже не спостерігали відхилень. В 11 місяців окружність голови була приблизно на рівні 50-го перцентиля, вага та зріст – 97 перцентиля.

У 2011 році повідомлено про вагітність у 38-річної жінки, яка отримувала для підтримуючої терапії оланзапін в дозі 7,5 мг/день до 38 тижня, коли народила дівчинку шляхом кесаревого розтину вагою 3883 грами, зростом 55,3 см, окружністю голови 37,5 см, оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1 та 2 хвилинах, відповідно, без аномалій. Матері рекомендували відмовитися від грудного вигодовування, за станом дозу було збільшено до 12,5 мг/день. Повідомляється про вагу дитини у віці 6, 18, 24 місяці – 6,8 кг (25-й перцентиль), 10,4 кг (50-й перцентиль), 12,2 кг (75-й перцентиль), відповідно. У віці 26 місяців дитина розвивалась нормально.

37-річна жінка з параноїдальною формою шизофренії розпочала терапію оланзапіном з 8 тижня вагітності, до цього протягом 3 місяців лікування не проводилось. Наступні 3 місяці доза склала 25 мг/день. Незважаючи на рекомендації лікарів через хороше самопочуття припинила лікування у терміні 32 тижнів. Стан жінки не погіршувався, у терміні 39 тижнів народився хлопчик вагою 3 кг, з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1 та 5 хвилинах, відповідно.

Автори короткого повідомлення 1998 року вважають, що при лікуванні заміна типового антипсихотичного препарату на атиповий, такий як оланзапін, може сприяти виникненню вагітності. 41-річна неодружена жінка з 22 річним анамнезом шизофренії та біполярним розладом безуспішно лікувалась різними препаратами. Останнім лікуванням, до оланзапіну були флуфеназин депо (внутрішньовенно 75 мг кожні 2 тижні; антипсихотичний препарат) та карбамазепін (400 мг/день; протисудомний препарат). Була призначена підтримуюча доза оланзапіну 12,5 мг/день. Через 14 тижнів після такого лікування діагностовано вагітність терміном 8 тижнів. За бажанням жінки вагітність перервана. Автори вважають, що вагітність наступила внаслідок нормалізації рівня пролактину від оланзапіну. Однак, виробник препарату стверджує, що при лікуванні оланзапіном виникає гіперпролактинемія.

27-річній жінці призначили оланзапін у терміні 24 тижнів вагітності через повторний епізод психозу. Дозу поступово збільшували від 2,5 мг/день до 20 мг/день, виходячи з клінічних проявів. Через місяць після прийому 20 мг/день дозу зменшували протягом 8 тижнів, а за 10 днів до пологів лікування відмінили. Жінка народила здорового хлопчика вагою 2,9 кг, з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1 та 5 хвилинах, відповідно. У віці 3 місяців немовля розвивалося нормально.

Порушення толерантності до глюкози та неонатальні ускладнення.

Лікування оланзапіном асоціюється з порушенням толерантності до глюкози. Існує стурбованість, що прийом оланзапіну при вагітності може спричинити гестаційний діабет та/або макросомію у плода.

Повідомляється про гестаційний діабет, не пов’язаний з надмірною надбавкою ваги у японки, яка приймала оланзапін при 2 вагітностях. Після пологів у пацієнтки розвинулась гіпертригліцеридемія та дисліпідемія з нормальним рівнем глюкози натще. Цей випадок не свідчить про причинно-наслідкововий зв’язок між оланзапіном та порушенням толерантності до глюкози у матері.

Африканка, яка приймала оланзапін в дозі 10-20 мг/день та палила протягом вагітності, народила дитину із затримкою розвитку та гіпоглікемією. Хоча автори вважають оланзапін відповідальним за неонатальну гіпоглікемію, затримка розвитку також може призводити до гіпоглікемії. Ця жінка на ранніх термінах вагітності також вживала алкоголь, марихуану, вальпроєву кислоту (протиепілептичний препарат), прометазин (антигістамінний препарат, блокатор Н1-рецепторів), а на пізніх – діазепам (транквілізатор) та літій (антипсихотичний препарат). Мама не обстежувалась на гестаційний діабет, дитина у віці 5 місяців розвивалась нормально.

Тератологічна інформаційна служба повідомляє про аналіз ваги новонароджених (37-42 тижні), які зазнали пренатального впливу типових (N=45) та атипових (N=25) антипсихотичних препаратів або медикаментів, які, як вважається, не впливають на вагу при народженні (N=38). Доступні об’днані результати для 13 випадків впливу оланзапіну та 3 – клозапіну (в якості моно- або політерапії іншими не антипсихотичними препаратами). 5 дітей (31%) були великими для гестаційного віку, що значно перевищило результати в інших групах. Це дослідження не врахувало інших факторів: вагу матері, зловживання алкоголем, тютюном, забороненими препаратами.

Проспективне дослідження повідомляє про збільшення ваги доношених новонароджених (37-42 тижні) внаслідок монотерапії оланзапіном (N=12) при порівнянні з групою політерапії з оланзапіном (N=12) та групи з впливом інших психотропних препаратів (N=13). Відсутня інформація щодо інших препаратів. В групі монотерапії середня вага становила 3310 грам з одним випадком макросомії (>4 кг), в групі політерапії – 3008 грам, в групі інших психотропних препаратів – 2921 грам. Дані отримувались при опитуванні матерів, лікарів або з медичної документації. Відсутня інформація про наступні показники матерів: індекс маси тіла, набирання ваги при вагітності, концентрацію глюкози в крові.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як «синдром відміни», але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Неврологічний розвиток.

Тератологічна інформаційна служба ідентифікувала 1 випадок “затримки психомоторного розвитку” серед дітей від 35 вагітностей з впливом оланзапіну в І триместрі.

Незначне зниження показників при нейромоторному тестуванні виявили у 22 немовлят після внутрішньоутробного впливу антипсихотичних препаратів, з них 5 – оланзапіну. Невідома інформація про вплив окремих препаратів або захворювання матері, незалежно від лікування.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

У липні 2006 року FDA випустив рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження відносно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження, з того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень FDA дійшов висновку, що, враховуючи суперечливість даних різних досліджень, зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично значуще підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0). Це стосується і препарату сімбакс, оскільки він містить флуоксетин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Виходячи з молекулярної ваги та довгого періоду напіввиведення (в середньому 30 годин, від 21 до 54-х годин) припускається проникнення оланзапіну до грудного молока. У щурів – проникає до грудного молока.

Виробник повідомляє про 26 випадків та 3 додаткові випадки з бази даних грудного вигодовування на фоні прийому оланзапіну. Виявлено 2 випадки несприятливих наслідків “ймовірно пов’язаних” з оланзапіном: діарея, опрілості в поєднанні із сонливістю, дрижанням, слабким смоктанням, летаргією у переношеного немовляти.

Окремі випадки.

Прийом мамою 5 мг/день оланзапіну у ІІІ триместрі та протягом 1 тижня лактації, коли немовля було переведене на штучне вигодовування через седацію та жовтяницю. Однак, останні зміни не зникли, що дало змогу авторам припустити відсутність зв’язку з препаратом. Цей висновок здається сумнівним, бо оланзапін повільно виводиться у дорослих, а у дітей, принаймні, так само або ще повільніше, тому здається малоймовірним швидке зникнення симптомів, спричинених препаратом.

Мама, приймаючи різні антипсихотичні препарати, почала вживати 10 мг/день оланзапіну на 2 місяці лактації без порушень у немовляти.

Вивчали концентрацію оланзапіну в плазмі матері та молоці 5 жінок, які почали приймати препарат для лікування післяпологового психозу. Співвдношення молоко:плазма склало 0,46 (0,2-0,84), а середня доза для немовляти – 1,6% (0-2,5%). У немовлят несприятливих наслідків не виявлено.

Вимірювали концентрацію оланзапіну в жінки, яка приймала 10 мг/день протягом 2 половини вагітності та 2 місяців лактації. Концентрація препарату в плазмі матері та дитини через 2 та 6 тижнів після пологів була наступною: у матері 40 та 33 нг/мл, відповідно, а в немовляти була нижчою, за поріг вимірювання (<2 нг/мл). У дитини не діагностовано несприятливих наслідків.

Дослідження 2003 року включало 7 пар мати-дитина, з них 2 жінки розпочали лікування оланзапіном при вагітності. У 6 жінок вимірювали концентрацію в різні терміни після прийому препарату і підрахували середнє співвідношення молоко:плазма – 0,38. У всіх немовлят концентрація була нижчою за рівень вимірювання. У 7 жінки співвідношення молоко:плазма склало 0,75 через 6 годин після вживання оланзапіну. Доза матері була зменшена вдвічі до 5 мг/день за 3 тижні до цього через ознаки седації у немовляти, яких не було при нижчій дозі. Ці дані припускають, що проникнення препарату до молока є повільним, приблизно 1-2% материнської дози.

Підраховано, що немовля отримує 4% скоригованої на вагу материнської дози, виходячи зі сталого співвідношення молоко-плазма на рівні 0,42, визначеного у матері, яка приймала оланзапін в дозі 20 мг/день для лікування післяпологового психозу і припинила грудне вигодовування.

Інша мама почала лікування оланзапіном через 5 місяців після пологів в дозі 15 мг/день і продовжила грудне вигодовування. Через 2 тижні лікування співвідношення молоко:плазма становило 0,5, а підрахована доза немовляти склала 0,3% скоригованої на вагу материнської, концентрація препарату в плазмі дитини була нижчою за поріг визначення (<5 нг/мл). Автори попереджають, що концентраця в плазмі не відображає загальної концентрації, бо препарат потрапляє до головного мозку та жирової тканини. Розвиток дитини у віці 7 місяців після лікування тривалістю 2 місяців був нормальним.

Центр тератологічної інформаційної служби повідомляє про немовлят, чиї матері звернулись постнатально на гарячу лінію з питанням про безпечність грудного вигодовування у випадку лікування оланзапіном. Дані отримані від матерів, включаючи інформацію про прийом препарату при вагітності та лактації. Серед 30 немовлят, які зазнали впливу оланзапіну (моно- або політерапія, без уточнення) при вагітності, не виявлено вроджених вад розвитку. У 8 дітей спостерігали неонатальні ускладнення, які включали респіраторний дистрес, труднощі з годуванням, седацію, “синдром відміни”. Останній діагностований у 3 новонароджених, які також знаходились під впливом інших психотропних препаратів: зуклопентиксолу, літію (обидва антипсихотичні препарати), пароксетину (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну). 22 немовлят були під дією оланзапіну протягом лактації, з них 6 – також інших не уточнених психотропних препаратів. 18 немовлят зазнали і пренатального впливу оланзапіну. Матері повідомили про несприятливі наслідки у 3 дітей при опитуванні щодо розвитку дітей у віці 1-2-х років (затримка мовленнєвого або моторного розвитку та слабка прибавка ваги). Автори візначають, що ці результати статистично не відрізнялися від отриманих у дітей матерів, які приймали оланзапін, але не годували немовлят та 51 дитини матерів, які приймали тільки парацетамол (антипіретик, анальгетик) при вагітності (4/51).

База даних виробника препарату містить інформацію про 102 немовлят з впливом оланзапіну в період лактації. Невідомо скільки дітей також були під пренатальним впливом препарату. Дози матерів коливались від 2,5 мг/день до 20 мг/день (в середньому 7,4 мг/день перорально) в 62 випадках, про які інформація доступна. Тривалість впливу в період лактації становила від 2 до 13 місяців (в середньому 74 дні). У 15,6% немовлят спостерігали наступні несприятливі ефекти: сонливість (3,9%), безсоння (2%), дратівливість (2%), тремор (2%). На момент подачі інформації до бази даних одужання наступило у 40% немовлят, не наступило у 24% немовлят, відсутня інформація про 36% немовлят. Також відсутня інформація про вплив інших факторів, включно з прийомом інших препаратів.

У дорослих при лікуванні оланзапіном частим побічним наслідком є седація; вона виникає і в новонароджених на грудному вигодовуванні та зникає при зменшенні дози. Але контроль захворювання матері є необхідним.

Американська академія педіатрії класифікує антипсихотичні препарати, як наприклад, клозапін як такі, дія яких на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при лактації у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У самців щурів при дозі до 22,4 мг/кг/день пригнічувалась поведінка при спарюванні; при цьому фертильність не порушувалась. Фертильність у самок знижувалась при дозі до 3 мг/кг/день. Ця доза аналогічна рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла. У самок щурів оланзапін не впливав на концентрацію пролактину, але, як і при клінічних спостереженнях, підвищував споживання їжі та накопичення жирової тканини. Порушення сперматогенезу виявили у дорослих самців, як отримували оланзапін (1010 мг/кг/день) протягом 45 днів інтраперитонеально.

Вважається, що оланзапін в меншій мірі спричиняє гіперпролактинемію, ніж типові антипсихотичні препарати та рисперидон (атиповий антипсихотичний препарат). Тим не менше, задокументовано кілька випадків клінічно значимої та зворотньої гіперпролактиемії, індукованої оланзапіном. Одне з досліджень виявило, що як і у чоловіків, так і у жінок в пременопаузі без поперднього анамнезу вживання антипсихотичних препаратів оланзапін в дозі 5-10 мг/день призводить до розвитку гіперпролактинемії. Цей ефект був більш вираженим та стійким у жінок.

Аналіз сексуальної дисфункції у пацієнтів з шизофренією виявив, що оланзапін асоціюється з вищим ризиком сексуальних побічних наслідків, ніж галоперидол (антипсихотичний препарат), незважаючи на те, що галоперідол з більшою ймовірністю викликає гіперпролактинемію.

Інші дослідники відзначають покращення сексуальної функції при заміні типових антипсихотичних препаратів та рисперидону оланзапіном і попереджають про можливість незапланованої вагітності внаслідок зниження рівня пролактину.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.03.2016 р.

МОЛІНДОН

Опубліковано: 10/03/2016.
Оновлено: 01/04/2016.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, типовий.

Покази: шизофренія.

Альтернативні назви / синоніми: мобан.

Діюча речовина: моліндон.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини дуже обмежений, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Оскільки жінки з психічними захворюваннями потребують лікування, препарат не слід відміняти з настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату моліндон не виявився тератогенним при дослідженнях у щурів та мишей при введенні дози до 40 мг/кг/день та кролів – 20 мг/кг/день. Терапевтична доза для людини становить 1-3 мг/кг/день. При цих дозах спостерігали невелике зростання частоти резорбції плодів у мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи моліндон проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

У 1975 році повідомили про результат вагітності жінки, яка отримувала моліндон в дозі 9800 мг протягом 9 місяців вагітності. Жінка народила двох хлопчиків-близнюків, які були здоровими до віку 20 років.

У 1997 році повідомили про 22-річну жінку з біполярним розладом, в якої у терміні 31 тижня вагітності проявилась дивна поведінка. Жінка припинила отримуване до того лікування при діагностиці вагітності. В 31 тиждень їй призначили моліндон і виписали додому на дозі 15 мг тричі на день. У терміні 40 тижнів народився здоровий хлопчик з вагою 2,84 кг, з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1 та 5 хвилинах, відповідно. Дитина нормально розвивалась до віку 1 року, за винятком епізоду атопічного дерматиту, який зустрічається у членів цєї родини.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, наголосивши на ризику неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як «синдром відміни», але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення в грудне молоко, проте вплив на немовля невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При дослідженнях у щурів продемонстровано, що моліндон є антагоністом дофамінових рецепторів, але тільки при застосуванні високих доз.

Використання препарату у людини асоціюється з галактореєю та наступною гіперпролактинемією. Згідно з інструкцією до препарату, аменорея (також симптом гіперпролактинемії) не часто зустрічається у жінок, які лікуються молідоном.

У чоловіків на фоні лікування моліндоном виникає як імпотенція, так і пріапізм*, ймовірно, внаслідок впливу на вегетативну нервову систему. Гіперпролактинемія також асоціюється з імпотенцією у чоловіків. Як і інші препарати цієї групи, моліндон асоціюється з пізньою дискінезією внаслідок дофамінової блокади в нігростріатному шляху.

*Пріапізм — тривала та болюча ерекція статевого члена, що не супроводжується статевим збудженням та статевим потягом.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.03.2016 р.

ЛОКСАПІН

Опубліковано: 10/03/2016.
Оновлено: 15/03/2016.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, атиповий.

Належить до групи похідних дібензапіну, куди також входять азенапін, клозапін, оланзапін, кветіапін.

Покази: шизофренія.

Альтернативні назви / синоніми: локситан.

Діюча речовина: локсапін.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні дані про використання у людини при вагітності, дані від експериментальних тварин припускають ризик. Дані про застосування при вагітності інших препаратів цієї групи не свідчать про зростання частоти вроджених вад. Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначається клозапін, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода.Жінкам, які приймають атипові антидепресанти, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату локсапін не виявився тератогенним для щурів, кролів, собак при дозах, які вдвічі перевищували рекомендовані для людини. Результати експериментів у тварин продемонстрували зростання частоти множинних вроджених вад у мишей, але не у щурів, кролів, собак.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, наголосивши на ризику неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як “синдром відміни”, але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Деякі коментатори пропонують підтримувати пацієнток з важкими психічними захворюваннями на цьому і подібних препаратах, якщо краще вивчені препарати не ефективні або не допускається при вагітності, оскільки користь для матері є переконливою.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Американська академія педіатрії класифікує клозапін, препарат цієї ж підгрупи як такий, дія якого на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Локсапін, подібно до інших антипсихотичних препаратів, таких як галоперидол, блокує дофамін в тубулоінфундибулярному шляху і може викликати гіперпролактинемію, що асоціюється з порушенням менструацій, неплідністю, галактореєю. Транзиторна аменорея та галакторея виявлені в однієї пацієнтки при додаванні до тривалого лікування локсапіном флувоксаміну (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну).

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.03.2016 р.

ІЛОПЕРИДОН

Опубліковано: 10/03/2016.
Оновлено: 26/07/2018.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, атиповий, антагоніст дофамінових D2 та серотонінових 5-HT2 рецепторів.

Покази: гостра шизофренія у дорослих.

Це похідне бензисоксазолу, так само як і зипрасидон, рисперидон, паліперидон.

Альтернативні назви / синоніми: фанапт.

Діюча речовина: ілоперидон.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ілоперидон в одного виду тварин підвищував частоту загибелі плодів та зменшення їх ваги. Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначається ілоперидон, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями представляє ризик як для матері, так і для плода; вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань. Жінкам, які приймають атипові антипсихотики, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати досліджень у щурів та кролів при вагітності повідомляються в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA. Не спостерігали зростання частоти вроджених вад при дозах, які в 26 раз перевищують рекомендовану для людини (виходячи з площі поверхні тіла), хоча при дозі в 6,5 та 26 разів вищій за терапевтичну відзначали несприятливий вплив на ріст та виживання плодів, затримку оссифікації скелету, підвищення частоти малих скелетних аномалій. При таких дозах виявляли материнську токсичність. При найвищій дозі спостерігали зменшення ваги статевих органів, зменшення ваги тіла, загальну токсичність у самців щурів.

Не спостерігали зростання частоти вроджених вад у потомства кролів, яким при вагітності вводили ілоперидон в дозі, яка в 20 разів перевищує рекомендовану для людини (виходячи з площі поверхні тіла), хоча при цьому було виявлено зменшення виживання плодів на фоні материнської токичності.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Невідомо, чи ілоперидон проникає до плаценти, але його молекулярна вага та довгий період напіввиведення препарату та двох його метаболітів (Р88 та Р95) – 18, 26, 23 години, відповідно у «швидких метаболізаторів» та 33, 37, 31 години, відповідно у «повільних метаболізаторів», припускає проникнення до плода. Високий рівень зв’язування з білками (95%) може обмежувати вплив на плід.

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини при лактації. Інструкція до препарату повідомляє про присутність ілоперидону в грудному молоці щурів і рекомендує відмовитись від грудного вигодовування жінкам, які приймають препарат. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення ілоперидону та двох його метаболітів (Р88 та Р95) – 18, 26, 23 години, відповідно у «швидких метаболізаторів» та 33, 37, 31 години, відповідно у «повільних метаболізаторів», припускає проникнення до грудного молока. Високий рівень зв’язування з білками (95%) може це обмежувати.

Американська академія педіатрії класифікує атипові антидепресанти як препарати, дія яких на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Ілоперидон призводить до невеликого зростання рівня пролактину при терапії у людини. При клінічних випробуваннях ілоперидон не асоціювався з підвищенням частоти галактореї в порівнянні з плацебо. Повідомляється про ретроградну еякуляцію у 2 чоловіків, які отримували ілоперидон в дозі 16 мг/день, що зникла після припинення прийому препарату. Цей побічний ефект пов’язаний з антагонізмом препарату до альфа-1-адренорецепторів.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.02.2016 р.

ФЛУФЕНАЗИН

Опубліковано: 10/03/2016.
Оновлено: 21/01/2021.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат. Належить до групи фенотіазинів.

Покази: шизофренія.

Альтернативні назви / синоніми:

Модитен, пермітил, проліксин.

Діюча речовина: флуфеназин.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У мишей порушує ембріональний розвиток. Досвід застосування фенотіазинів у людини не припускає зростання частоти вроджених вад. При призначенні в ІІІ триместрі розвиваються екстрапірамідні явища або/та синдром відміни.

Враховуючи захворювання, при яких призначається флуфеназин, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями представляє ризик як для матері, так і для плода, вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Флуфеназин асоціюється з розщілиною піднебіння у мишей при дозі 5 мг/кг/день, але таких вад не спостерігали у кролів (доза невідома). У мишей пренатальне введення флуфеназину порушує осифікацію кісток черепа та підвищує частоту вентрикуломегалії. Дослідження у щурів продемонстрували проходження радіоактивно міченого флуфеназину до плаценти та акумуляцію у печінці плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Фенотіазини швидко проникають до плаценти.

Повідомляється про випадок множинних вроджених вад у дитини, мама якої приймала флуфеназин та інші препарати при вагітності, включно з І триместром. Це були наступні вроджені вади: гіпертелоризм очей з телекантом, розщілина губи та піднебіння, атрезія ануса, гіпоспадія пеноскротальна форма, епізодичний ністагм очей, ретроуретральна фістула, неповна осифікація лобної кістки.

Повідомляється про жінку, яка приймала флуфеназин при 2 вагітностях. В однієї дитини діагностовано гідронефроз, інша – здорова.

Третє повідомлення інформує про жінку, яка приймала в І триместрі флуфеназин і народила дитину з дефектом стравоходу, який потребував хірургічної корекції.

Ці випадки не підтверджують причинної ролі флуфеназину у виявленні вроджених вад.

Повідомляється про нормальний результат вагітності у жінки, яка приймала психотичні препарати та флуфеназину деканоат (2 мл внутрішньом’язово кожні 3 тижні). Вона також палила до 4 пачок цигарок в день і вживала до 4-5 алкогольних коктейлів щовечора. У новонародженого хлопчика вагою 3,38 кг розвинулись м’які екстрапірамідні симптоми (або синдром відміни) через 4 тижні після народження. Симптоми швидко відреагували на введення димедролу (антигістамінний препарат). У віці 2 місяців дитина важила 4,66 кг і була здоровою, зі слів мами дитина була здоровою і у 20 тижнів.

22-річна жінка з шизофренією приймала хлорпромазин до 1200 мг/день (антипсихотичний препарат) протягом вагітності, флуфеназину деканоат (50 мг внутрішньом’язово кожні 2 тижні) – з 14 тижня, електроконвульсивну терапію – з 18 тижня. Дозу флуфеназину збільшили до 100 мг внутрішньом’язово кожні 2 тижні з 24 тижнів. Жінка палила 3-4 пачки цигарок на день. Шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 3, 53 кг і до віку 3 тижнів (6 тижнів після останньої дози флуфеназину), коли з’явились надмірна дратівливість, дистонічні рухи здебільшого верхніх кінцівок, гіпертонус. Дві дози димедролу введені на 24 та 25 дні не зняли симптомів. В наступні кілька тижнів симптоми зменшились і повернулись на 58 день з попередньою вираженістю. Повторне введення димедролу в дозі 62,5 мг не значно зменшило прояви. У віці 15 тижнів дитина розвивалась нормально, до 6 місяців димедрол поступово відмінили. У віці 15 місяців відхилень у дитини не було. Автори визнали стан новонародженого як прояв синдрому відміни.

35-річна жінка з шизофренією отримувала протягом вагітності флуфеназин 10 мг перорально двічі на день, а в ІІІ триместрі 5 мг/день. Концентрація флуфеназину в пуповині склала <1 нг/мл. Вона народила здорову дівчинку вагою 2855 грам, в якої діагностували ринорею та респіраторний дистрес у віці 8 годин життя. Харчування було слабким та ускладнювалось періодичним блюванням, хореоатетичними рухами верхніх та нижніх кінцівок. Значне покращення наступило після одноразової дози псевдоефедрину (0,75 мг; симпатоміметик), яку ще раз повторили на наступний день. Хоча екстрапірамідні симптоми зникли, але ринорея та закладеність носа тривали 3 місяці.

Частота вроджених вад в групі з впливом фенотіазинів скалала 3,5%. Хоча цей показник вищий за такий в контрольній групі (1,6%), частота не вважається підвищеною.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив асоціації між фенотіазинами та вродженими вадами.

Рев’ю даних літератури щодо фенотіазінів та інших антипсихотичних препаратів при вагітності та лактації дійшло висновку, що вплив в І триместрі фенотіазінів (як класу) може призводити до зростання ризику вроджених вад, а дані про лактацію обмежені. Проте інші вважають, що не можна оцінювати препарати в цілому, слід розглядати окремі препарати.

У дітей, які зазнали пренатального впливу фенотіазінів можуть розвиватися екстрапрамідні явища. В одному випадку це були виражена ринорея, блювання, респіраторний дистрес.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 13 новонароджених, які зазнали впливу флуфеназину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (7,7%) велику вроджену ваду при очікуваних 0,6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/0 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія.

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини.

У щурів флуфеназин проникає в грудне молоко; співвідношення молоко:плазма становило 2,0.

Відомо, що інші фенотіазини проникають в грудне молоко і можуть бути токсичними для немовлят. Можливим наслідком у немовлят може бути седація.

Американська академія педіатрії класифікує інші антипсихотичні фенотіазини, як препарати, вплив на немовля яких невідомий, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фенотіазини асоціюються з гіперпролактинемією, яка може викликати порушення фертильності у жінок, та галактореєю і сексуальною дисфункцією як у чоловіків, так і у жінок.

Флуфеназин є антагоністом дофамінових рецепторів і, як і інші антипсихотичні препарати І покоління, може викликати гіперпролактинемію у тварин та людини, ймовірно, за рахунок блокади тубероінфундибулярного шляху. Гіперпролактинемія у жінок асоціюється з нерегулярністю менструацій, галактореєю, неплідністю та сексуальною дисфункцією як в чоловіків, так і у жінок.

У самців щурів гіперпролактинемія асоціюється з порушенням якості сперми та фертильності.

Також повідомляється про гіперсексуальність у чоловіків, які отримували флуфеназин.

Крім того, здається, що пролактин відіграє роль у регуляції вмісту води в тканинах деяких видів у пренатальний та ранній постнатальний періоди. Флуфеназин здатний впливати на механізм регуляції водного обміну у новонароджених кролів.

Флуфеназин також є інгібітором кальмодуліну*. Останній відіграє роль в активності аденілат циклази в багатьох тканинах різних видів. У тварин пригнічення кальмодуліну проявляється зниженням продукції лактози в тканині молочної залози та порушенням функції сперматозоїдів. Не встановлена клінічна значимість цих знахідок від експериментальних тварин для людини.

*Кальмодулін — невеликий, кислий, висококонсервативний кальцій-зв’язуючий білок, член надродини білків EF-hand; виявляється в цитоплазмі всіх еукаріотичних клітин на відміну від інших кальцій-зв’язуючих білків.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2016 р.

КЛОЗАПІН

Опубліковано: 09/03/2016.
Оновлено: 26/07/2018.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, атиповий.

Належить до групи похідних дібензапіну, куди також входять азенапін, локсапін, оланзапін, кветіапін.

Покази: шизофренія.

Альтернативні назви / синоніми:

Лепонекс, лепотекс, клозарил.

Діюча речовина: клозапін.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Результати експериментів у тварин та обмежений досвід застосування клозапіну у людини при вагітності не свідчить про зростання частоти вроджених вад. Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначається клозапін, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода.

Жінкам, які приймають атипові антидепресанти, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.При прийомі клозапіну існує ризик виникнення агранулоцитозу, тому його слід призначати при забезпеченні постійного моніторингу лейкоцитів.

Більш детальна інформація міститься в реєстрі, створеному виробником (Clozaril National Registry – http://www.clozaril.com).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у мишей, щурів, кролів були негативними. У щурів та кролів використовували дози до 40 мг/кг/день, що приблизно в 4 рази перевищує максимальну рекомендовану для людини. Дослідження поведінки мишей, які отримували клозапін в дозі до 30 мг/кг/день з питною водою в періоди вагітності, лактації та раннього дитинства, виявили вплив клозапіну на активність (пересування). Такі знахідки потребують додаткових випробувань. При цьому дослідженні не виявили змін при навчанні та запам’ятовуванні.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відомо про понад 65 випадків прийому при вагітності клозапіну, половина з них – в І триместрі. Наводимо деякі з них, хоча вони не вказують на причинно-наслідковий зв’язок.

Нічим непояснені судоми на 8 день життя у немовляти з пренатальним впливом клозапіну. Мама також приймала при вагітності галоперидол (антипсихотичний препарат) та лоразепам (транквілізатор). Судоми не можна чітко віднести до впливу препарату при вагітності, але вони є нечастим ускладненням при лікуванні клозапіном у дорослих.
Дві послідовні вагітності в однієї жінки були ускладнені гестаційною гіпертензією в ІІІ триместрі. Обидві дитини народились на 39 тижні і нормально розвивались у віці 20 та 6 тижнів, відповідно.
Транзиторна неонатальна лейкопенія після лікування клозапіном при вагітності; в дорослих відомо про таке ускладнення.
2 послідовні успішні вагітності у пацієнтки з гестаційним діабетом, асоційованим з ожирінням при І вагітності. Обидва немовлята були доношеними, розвиток у віці 5 та 3 років був в межах норми, відповідно.
Немовля, народжене у віці 28 тижнів з численними ускладененнями внаслідок недоношеності. Мама з гестаційним діабетом приймала клозапін протягом вагітності.
Вплив низьких доз клозапіну (50-75 мг/день) протягом вагітності, внутріутробна загибель плоду у терміні 32 тижнів, що було виявлено через 9 днів. При цьому вроджені вади не діагностовано. Щодо матері: психотичні епізоди, погане харчування, неналежний акушерський нагляд.
Здорова дівчинка у матері, яка приймала клозапін в дозі 100 мг/день протягом вагітності. Дитина також зазнала впливу препарату в період грудного вигодовування протягом року. Розвиток був нормальним, за винятком затримки початку мовлення, однак у віці 5 років мовлення було в межах норми.
Транзиторний синдром в’ялої дитини (floppy infant syndrome; гіпотонія, летаргія, порушення смоктання) у немовляти, народженого на 37 тижні після прийому мамою протягом вагітності клозапіну (200-300 мг/день) та високих доз лоразепаму (7,5-12,5 мг/день). Відсутня інформація про синдром в’ялої дитини при вживанні тільки клозапіну.
Уповільнення серцевого ритму без клінічно значимих ускладнень у плода, який зазнав впливу клозапіну (300 мг/день) та аріпіпразолу (10 мг/день, антипсихотичний препарат); в новонародженого також не було ускладнень.
27-річна вагітна в терміні 39 тижнів здійснила спробу суїциду, прийнявши 10-20 грам клозапіну. Жінка до цього приймала клозапін (припинила в І триместрі), а вальпроєву кислоту (протисудомний препарат), прометазин (антигістамінний препарат, блокатор Н1-рецепторів), рисперидон (антипсихотичний препарат), флуоксетин (антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну) – до кінця вагітності. Мати після спроби суїциду перебувала в комі, але видужала. Через день після спроби суїциду народилась дитина, яка незабаром померла. При аутопсї виявили високі концентрації клозапіну та норклозапіну.
Здоровий хлопчик з 95 перцентилем ваги та росту народився терміново без ускладнень, мама протягом вагітності приймала клозапін (початкова доза 325 мг, знижена до 100 мг/день перед пологами). Дитина потребувала стаціонарного лікування з 2 до 17 дня через блювоту та здуття кишечника. Концентрація клозапіну та його метаболіту десметилклозапіну в крові немовляти, яке не знаходилось на грудному вигодовуванні, становили 103 нг/мл і 47 нг/мл на 5 день та 45 нг/мл і 26 нг/мл на 8 день, відповідно. У віці 2 років дитина нормально розвивалася. Гастроінтестинальні симптоми автори віднесли до антихолінергіних ефектів клозапіну.
Повідомлення від 1994 року: жінка на підтримуючій дозі клозапіну 100 мг/день перед вагітністю та до 32 тижня вагітності, коли її було знижено до 50 мг/день до народження на 41 тижні здорової дівчинки, без психомоторних відхилень до віку 6 місяців. Протягом вагітності визначали концентрацію клозапіну в сироватці матері: 38-55 нг/мл при дозі 100 мг/день та 14,1-15,4 нг/мл при дозі 50 мг/день. При народженні концентрація в пуповині становила 27 нг/мл (у матері 14,1 нг/мл), співвідношення приблизно 2. Концентрація в амніотичній рідині склала 11,6 нг/мл.

Популяційні дослідження

Тератологічна інформаційна служба повідомляє про аналіз ваги новонароджених (37-42 тижні), які зазнали пренатального впливу типових (N=45) та атипових (N=25) антипсихотичних препаратів або медикаментів, які, як вважається, не впливають на вагу при народженні (N=38). Троє дітей були під дією клозапіну і були великими для гестаційного віку. Це дослідження не врахувало інші фактори: вагу матері, зловживання алкоголем, тютюном, забороненими препаратами.

Проводилось когортне дослідження в групі пацієнток, які приймали антипсихотичні препарати і звернулись до тератологічної служби в зв’язку з вагітністю. Серед них були 6 вагітностей з прийомом клозапіну в І триместрі. Багато жінок також приймали інші психотропні препарати, в тому числі звичайні антипсихотики, антидепресанти, бензодіазепіни, літій, протисудомні препарати. Не виявлено статистично значимої різниці у частоті вроджених вад розвитку в основній групі (0,9%) при порівнянні з контрольною (1,5%). Дані щодо окремих препаратів не надаються. Спостерігали вищий рівень низької ваги при народженні в основній групі – 10% проти 2% в контрольній. Не повідомляється про неонатальні ускладнення, навіть у дітей, які зазнали впливу антидепресантів чи бензодіазепінів в ІІІ триместрі вагітності. На відміну від середньостатистичної жінки, яка потребує лікування антипсихотичними препаратами, жінки в цьому дослідженні, як правило, мали вищий рівень освіти та соціально-економічний статус і, відповідно, були більш мотивованими для отримання належної пренатальної допомоги.

При іншому когортному дослідженні проспективно наглядали за 36 випадками прийому в І триместрі клозапіну та 59 – інших антипсихотичних препаратів. Порівняння проводилось з контрольною групою без вживання препаратів. Частота вроджених вад в основних групах склала 11,4% (8/70), що значно перевищувало цей показник в контрольній – 4,2% (21/500). Однак, сюди включили 2 випадки затримки психомоторного розвитку, що, зазвичай, не відносять до вроджених вад. Не було виявлено характерних вад. В групі клозапіну виявлено одну ваду – розщілину хребта.

FDA отримав інформацію про наступні 9 несприятливих наслідків вагітностей при вживанні клозапіну: неонатальна гіпокальціемія, конвульсії; асиметрія сідничної складки; синдром Тернера (хромосомна аномалія); самовільний аборт, набрячна дегенерація ворсинок (хромосомна аномалія); самовільний викидень у 8 тижнів (аномалія плідного мішка); множинні вроджені вади, не уточнені, вагітність перервана; вроджена сліпота; клинодактилія великих пальців кистей та стоп; неонатальний мозковий крововилив.

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інструкція до препарату повідомляє про накопичення клозапіну в грудному молоці на основі даних від експериментальних тварин та аналізу зразків молока 1 жінки. Доступне 1 повідомлення про затримку початку мовлення у немовляти, яке зазнало впливу препарату пренатально та в період лактації.

Деякі дослідники сумніваються в можливості грудного вигодовування при прийомі мамою клозапіну через можливий агранулоцитоз. Рішення слід приймати індивідуально.

Американська академія педіатрії класифікує клозапін як препарат, дія якого на немовля невідома, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

На відміну від інших антипсихотичних препаратів, клозапін не асоціюється з підвищенням рівня пролактину. Тому він з меншою ймовірністю може викликати сексуальну дисфункцію в обох статей та ановуляцію і неплідність у жінок.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.02.2016 р.

ЗИПРАСИДОН

Опубліковано: 22/02/2016.
Оновлено: 26/07/2018.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, атиповий, антагоніст дофамінових та серотонінових рецепторів, також присутня антигістамінна (Н1) активність.

Покази: шизофренія, інші психічні розлади.

Це похідне бензисоксазолу, так само як і ілоперидон, рисперидон, паліперидон.

Альтернативні назви / синоніми: геодон.

Діюча речовина: зипрасидон.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Зипрасидон порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин. Виходячи з дуже обмеженого досвіду застосування атипових антипсихотичних препаратів при вагітності у людини, американська колегія акушерів та гінекологів не рекомендує рутинне використання їх при вагітності. Проте, при зважанні на користь для матері та ризику для плода, таке призначення може бути необхідним. Враховуючи захворювання, при яких призначається зипрасидон, користь для матері, очевидно перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями являє собою ризик як для матері, так і для плоду, вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань.

Жінкам, які приймають атипові антипсихотики, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 4 мг/день через неадекватне споживання фолатів та ожиріння.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату при доклінічних обстеженнях у щурів та кролів спостерігали порушення розвитку після лікування вагітних тварин. У щурів спостерігали зменшення ваги плодів та затримку оссифікації при материнській дозі 10 мг/кг/день та вищій. Ця доза становить половину від рекомендованої для людини (виходячи з площі поверхні тіла), а четвертина дози для людини призводила до материнської токсичності у щурів. Доза 10 мг/кг/день при вагітності та лактації також спричиняла зменшення виживання плодів та життєздатності новонароджених. Також повідомляється про зниження виживання та зменшення набирання ваги щуренятами, а також порушення поведінки при тестуванні при такій дозі. У вагітних кролів доза 30 мг/кг/день призводила до зростання частоти кардіоваскулярних вад та зміни в нирках у потомства. Ця доза втричі перевищує рекомендовану для людини виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про здорового новонародженого хлопчика, мама якого приймала низькі дози зипрасидону (40 мг/день) та циталопраму (60 мг/день; антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну) від періоду зачаття та в певні терміни вагітності, з підтвердженим прийомом останні 4 тижні вагітності. Не спостерігали неонатальних ускладнень. Дитина знаходилась на змішаному вигодовуванні до віку 6 місяців, коли при огляді не виявлено порушень.

Здорова дівчинка народилась у мами, яка приймала зипрасидон (160 мг/день) та флуфеназин (2,5 мг/день; антипсихотичний препарат). Неонатальних ускладнень не спостерігали, дитина знаходилась на штучному вигодовуванні.

Доношена дівчинка з ізольованою розщілиною піднебіння народилась у жінки, яка приймала зипрасидон в дозі 80-120 мг/день в І триместрі вагітності та 40 мг/день до кінця вагітності. Мама також приймала діазепам (доза не наводиться; транквілізатор). Дитина знаходилась на штучному вигодовуванні.

Невелике зниження рівня при нейромоторному тестуванні виявлено у 22 немовлят, які зазнали пренатального впливу антипсихотичних препаратів, з них в одному випадку це був зипрасидон.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як “синдром відміни”, але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Немовля, яке зазнало впливу зипрасидону та циталопраму при вагітності та змішаному вигодовуванні при обстеженні у віці 6 місяців, розвивалось нормально.

Вимірювалась концентрація препарату в молоці та плазмі матері, яка приймала 160 мг/день зипросидону після того, як вона припинила грудне вигодовування. Підраховано, що дитина отримує 1,2% материнської дози препарату.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Результати доклінічних досліджень, повідомлених FDA, демонструють зростання періоду копуляції при невеликій дозі в 10 мг/кг/день (половина дози, рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла) та зниження фертильності у щурів, лікованих дозою 160 мг/кг/день (у 8 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла). Порушення фертильності пов’язане з впливом на організм самок. У самців щурів зипрасидон не спричиняв змін в яєчках при дозі 200 мг/кг/день. При введенні зипрасидону інтраперитонеально дорослим самкам щурів в дозі 1 та 2,5 мг/день не спостерігали порушень циклу. Не було значимого впливу на концентрацію пролактину на 28 день. У групі, яка отримувала 2,5 мг/кг, на 28 день відзначили значне збільшення ваги. У неповнолітніх щурів, яким вводили 2,5 мг/кг/день зипрасидону інтраперитонеально протягом 21 дня, не спостерігали порушень циклів, збільшення ваги. Проте в людини такий спосіб введення не застосовується.

В інструкції до препарату наводяться результати клінічних випробувань: репродуктивні та сексуальні побічні наслідки не часто зустрічалися, але включали імпотенцію, порушення еякуляції, сексуальну дисфункцію у жінок, аменорею, галакторею. Такі ефекти асоціювалися зі спричиненою антипсихотичними препаратами гіперпролактинемією, яка також може призводити до неплідності. Індукована зипросидоном гіперпролактинемія в кількох випадках була зворотною. Описані симптоми включали галакторею, аменорею, сексуальну дисфункцію. Існує побоювання, що зипрасидон може призводити до росту пролактином (пухлин).

У жінки з біполярним розладом ІІ через тиждень після початку терапії зипрасидоном (40 мг/ день) спостерігали статеве збудження та тривалі спонтанні оргазми, що зникли через 3 дні після припинення лікування. Ця пацієнтка не мала в анамнезі таких проявів.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.02.2016 р.

ХЛОРПРОМАЗИН

Опубліковано: 15/02/2016.
Оновлено: 31/08/2020.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, нейролептик групи похідних фенотіазину. Виявляє виражену антипсихотичну, седативну та проти блювотну дію. Механізм антипсихотичної дії пов’язаний з блокадою постсинаптичних допамінергічних рецепторів у мезолімбічних структурах головного мозку. Виявляє також блокуючу дію на альфа-адренорецептори та пригнічує вивільнення гормонів гіпофіза і гіпоталамуса. Однак блокада допамінових рецепторів збільшує секрецію гіпофізом пролактину. Протиблювотна дія зумовлена пригніченням або блокадою допамінових D₂-рецепторів у хеморецепторній тригерній зоні мозочка, периферична – блокадою блукаючого нерва в шлунково-кишковому тракті. Седативна дія зумовлена блокадою центральних адренорецепторів. Виявляє помірну або слабку дію на екстрапірамідні структури.

Покази: хронічні параноїдні і галюцинаторно-параноїдні стани, стани психомоторного збудження у хворих на шизофренію, алкогольний психоз, маніакальне збудження у хворих на маніакально-депресивний психоз, психічні розлади у хворих на епілепсію, ажитована депресія у хворих на пресенільний, маніакально-депресивний психози, а також при інших захворюваннях, що супроводжуються збудженням, напруженням; невротичні захворювання, що супроводжуються підвищенням м’язового тонусу; стійкі болі, у тому числі каузалгії (у сполученні з аналгетиками), порушення сну стійкого характеру (у сполученні зі снодійними та транквілізаторами); хвороба Меньєра, блювання вагітних, лікування і профілактика блювання при лікуванні протипухлинними засобами та при променевій терапії; дерматозний свербіж; у складі “літичних сумішей” в анестезіології. З середини 1950–х років застосовується для лікування нудоти та блювоти вагітних в будь-якому терміні, включаючи пологи (останнє зараз не рекомендується).

Альтернативні назви / синоніми: торазин.

Діюча речовина: хлорпромазин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хлорпромазин може спричиняти порушення розвитку ембріона у гризунів. Більшість даних про використання у людини свідчать про безпечність препарату для матері та плода при нерегулярному прийомі низьких доз, хоча одне дослідження повідомляє про зростання частоти вроджених вад розвитку, в тому числі ектромелії (недорозвиток або відсутність кінцівок). Однак, вживання хлопромазину перед пологами слід уникати через можливість розвитку материнської гіпотензії (до 18% при одному спостереженні) та ускладнень у новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Хлорпромазин викликає розщілину піднебіння у мишей. Як і інші седативні препарати хлорпромазин асоціювався зі скелетними деформаціями у щурів, що може бути ознакою материнської токсичності та затримки росту плода. Також повідомляється про порушення васкуляризації та клітин Пуркін’є кори головного мозку у щурів, які зазнали впливу препарату. Коли вагітні щури отримували хлорпромазин в дозах 50 або 100 мг/кг/день на 14 гестаційний день спостерігали зменшення розміру плаценти, ваги плода та зростання частоти резорбції плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) при моніторуванні 50282 пар мати-дитина виявив, що частота вроджених вад не перевищувала очікуваної у дітей 142 жінок, лікованих хлорпромазином протягом перших 4 місяців вагітності та 284, які приймали препарат в будь-якому терміні вагітності.

Інше когортне дослідження з охопленням 264 вагітних жінок, лікованих низькими дозами хлорпромазину від блювоти вагітних в І триместрі також не виявило зростання частоти вроджених вад розвитку.

При 2 додаткових дослідженнях отримано суперечливі результати. При більшому з досліджень із залученням 1309 дітей, які зазнали впливу фенотіазинів, в тому числі 142 – хлорпромазину не спостерігали несприятливих ефектів в фізичному та ментальному розвитку. Інше дослідження, проведене у Франції охопило 304 жінок, які приймали фенотіазини, з них 57 – хлорпромазин. Вроджені вади розвитку спостерігали при 3,5% вагітностей з впливом хлорпромазину. Це були наступні 4 випадки вроджених вад: 1) синдактилія; 2) мікроцефалія, клишоногість, косорукість, аплазія м’язів живота (також приймався ацетилпромазин); 3) фіброеластоз ендокарду, брахімезофалангія, клінодактилія (також приймався піпамазин); 4) мікроцефалія (також приймався прометазин, протигстамінний препарат, блокатор H1-рецепторів). Рівень вроджених аномалій в контрольній групі становив 1,6%. Це дослідження не враховувало впливу інших факторів, таких як вживання алкоголю та паління. Жінки, які приймають фенотіазини можуть мати алкогольну та тютюнову залежність, а фенотіазини зменшують виведення алкоголю з крові. Щодо мікроцефалії: автори віднесли її до спадкової, оскільки ця жінка вже народила 2 дітей з мікроцефалією.

Навіть після виключення цих випадків асоціація між фенотіазидами та вродженими вадами залишалась значимою. Також повідомляється про мертвонароджену у терміні 28 тижнів дитину з ектромелією та омфалоцеле, які, як вважається, стали результатом поєднаного впливу в І триместрі хлорпромазину та меклізину (антигістамінний препарат).

Немовлята, які зазнали пренатального впливу хлорпромазину, можуть мати екстрапірамідні порушення (аномальні мимовільні рухи м’язів) протягом багатьох тижнів після народження. Для лікування таких побічних ефектів застосовують з обмеженим успіхом діфенгідрамін (димедрол, антигістамінний засіб). Іншими побічними ефектами внутрішньоутробного впливу хлорпромазину є наступні: паралітична кишкова непрохідність, некротизуючий ентероколіт, лихоманка, напади синюшності, транзиторна блокада серця, седація.

Повідомляється про жінку з психічним захворюванням, яка приймала хлорпромазин в дозі 8000 мг протягом останніх 10 днів вагітності і народила дитину з гіпотонією, летаргією, зниженими рефлексами, жовтяницею.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 36 новонароджених, які зазнали впливу хлорпромазину в І триместрі вагітності. Не виявлено вроджених вад розвитку при очікуваних двох.

Огляд даних щодо фенотіазидів дійшов висновку, що вони не є тератогенами і, враховуючи їх широке клінічне застосування, хлорпромазин слід вважати препаратом вибору при потребі антипсихотичної терапії в період вагітності.

У 2011 році FDA оновило інформацію в інструкції до всіх антипсихотичних препаратів щодо прийому при вагітності, підкресливши ризик виникнення неонатальних ускладнень при прийомі в ІІІ триместрі. Ускладнення, такі як екстрапірамідні порушення, що виникають в результаті допамінової блокади та седації, труднощі з диханням та годуванням, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA класифікує ці ефекти як симптоми відміни, але вони також можуть свідчити про токсичність від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть самостійно зникнути або вимагати стаціонарного лікування.

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хлорпромазин проникає в грудне молоко в невеликій кількості. Одна група вчених підрахувала, що немовля на грудному вигодовуванні може отримує 3% материнської дози. Відсутня інформація про присутність препарату в крові новонароджених. Одне немовля не мало побічних ефектів при низькій концентрації препарату в материнському молоці (7 нг/мл), в той час як у іншого спостерігали в’ялість та летаргію при концентрації хлорпромазину в молоці 92 нг/мл. Не повідомляється про материнську дозу та концентрацію препарату в крові матері.

Діти, матері яких отримували хлорпромазин та галоперидол (антипсихотичний препарат) демонстрували затримку розвитку при обстеженні у 12-18 місяців. В цьому дослідженні виявлено, що діти, які отримували хлорпромазин або трифлуоперазин (антипсихотичний препарат) не мали затримки розвитку.

Американська академія педіатрії відносить хлорпромазин до препаратів, ефекти при грудному вигодовуванні яких невідомі, але можуть викликати занепокоєння.

Через властивість викликати гіперпролактинемію хлорпромазин та інші фенотіазини використовують для стимуляції лактації (див. статтю Сульпірид). Хлорпромазин призначають для індукції лактації у жінок, які хочуть годувати адаптовану дитину. Він зазвичай використовується в країнах, що розвиваються, де відсутні альтернативні форми дитячого харчування.

Американська академія медицини грудного вигодовування не рекомендує призначати ці стимулятори лактації через брак досліджень та потенційні важкі побічні ефекти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У самок щурів, як отримували хлорпромазин через гастральний зонд спостерігали деяке порушення естрального циклу та гістологічні зміни яєчників при дозах препарату 10 мг/кг/день і вищих, однак, фертильність не порушувалась навіть при дозах 30 мг/кг/день. Хлорпромазин, як і інші антипсихотичні препарати може викликати гіперпролактинемію як в жінок, так і в чоловіків. Гіперпролактинемія асоціюється з галактореєю, сексуальною дисфункцією у обох статей, порушенням менструального циклу, неплідністю. У деяких чоловіків терапія хлорпромазином спричиняє пріапізм*. Вважається, що альфа-адренергічна блокуюча дія хлорпромазину відповідальна за цей побічний ефект.

*Пріапізм — це тривала та болюча ерекція статевого члена, що не супроводжується статевим збудженням та статевим потягом.

При дослідженні in vitro хлорпромазин виявився потенційним інгібітором рухливості сперми. Концентрація препарату 53 мкмоль/л викликає 50% зниження рухливості.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.11.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2015 р.
Оновлено 15.02.2016 р.

АРІПІПРАЗОЛ

Опубліковано: 15/02/2016.
Оновлено: 15/03/2016.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат, нейролептик, для лікування гострих нападів шизофренії та для підтримуючої терапії у пацієнтів з шизофренією. Лікування гострих маніакальних епізодів біполярного розладу I типу і для підтримуючої терапії в пацієнтів з біполярним розладом I типу, котрі перед цим перенесли маніакальний або змішаний епізод.

Альтернативні назви / синоніми: абіліфай.

Діюча речовина: аріпіпразол.

Рекомендації при лактації: немає чітких даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У щурів спричиняв діафрагмальну килу при застосуванні дози, яка в 10 разів перевищувала рекомендовану для людини. Також є повідомлення про застосування аріпіпразолу жінками при вагітності без несприятливих наслідків. Повідомляється про одиничний випадок застосування препарату при лактації. Як і інші антипсихотичні препарати, може спричиняти гіперпролактинемію, яка асоціюється з галактореєю, нерегулярними менструаціями та безпліддям.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

За результатами доклінічних досліджень, повідомлених FDA і узагальнених виробником препарату, аріпразол асоціювався з підвищеним ризиком доімплантаційних втрат у щурів при застосуванні у дозі 6 мг/кг/день, що вдвічі перевищує дозу людини, враховуючи площу поверхні тіла. При використанні дози 30 мг/кг/день (десятикратна доза людини) підвищувалась частота діафрагмальної кили у потомства. Також спостерігалась низька маса плодів та не опущені яєчка. При застосуванні 10 мг/кг/день (потрійна доза для людини) та 30 мг/кг/день виявляли затримку осифікації. При лікуванні самок щурів дозою препарату 10 мг/кг/день спостерігали затримку статевого дозрівання, а при дозі 30 мг/кг/день – ослаблення репродукції.

При лікуванні вагітних кролів аріпіпразолом в дозі 100 мг/кг/день знизилось споживання їжі тваринами і зросла частота переривання вагітності. При дозі 30 мг/кг/день виявляли зменшення ваги плодів та зростання частоти малих скелетних аномалій. При такій дозі препарату концентрація в плазмі втричі перевищувала концентрацію в плазмі людини при лікуванні.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про вагітну, яка приймала аріпіпразол в дозі 15 мг/кг/день перед заплідненням та до 8-го тижня вагітності, і знову з 20-го тижня в дозі 10 мг/кг/день. Новонароджена дитина була здорова одразу після народження та при огляді у 6 місяців.

В іншому повідомленні описується вживання препарату з 29 до 39 тижнів вагітності. Дитина також не мала відхилень при народженні та у віці 6-ти місяців.

В третьому випадку народився здоровий хлопчик, мама якого приймала аріпіпразол протягом вагітності в дозі 15 мг/кг/день. Дитина знаходилась на грудному вигодовуванні,у віці 3-х місяців відхилень у неї не виявлено. Ані аріпіпразол, ані його метаболіт дегідроаріпіпразол не виявлялися в грудному молоці через місяць після пологів.

Повідомляється про хлопчика, народженого шляхом кесарського розтину в терміні 38 тижнів вагітності, мама якого вживала аріпіпразол з 22 до 34 тижнів вагітності в дозі 18 мг/день, який одразу після народження не дихав самостійно, а тільки після кисневої маски протягом хвилини. Новонароджений також мав м’язову гіпотонію, яка швидко пройшла. Мама годувала дитину грудним молоком протягом 6 днів і знову почала приймати аріпіпразол у дозі 18 мг/день. Розвиток дитини не був порушений при огляді у віці 2-х місяців. Аріпіпразол виявлявся в пуповинній крові (96,4 нг/мл) та в крові новонародженого на 6-й день після пологів (7,6 нг/мл).

Повідомляється про народження здорової дівчинки, мама якої приймала препарат до 11 тижнів в дозі 15 мг/день, при обстеженні у віці 1-го року відхилень не виявлено.

Також повідомляється про здорову при народженні та у віці 1 року дівчинку, мама якої приймала препарат в дозі 20 мг/день з 8-го тижня вагітності.

Здорова дівчинка народилася і від мами, яка приймала аріпіпразол в дозі 10 мг/день та циталопрам (20 мг/день) протягом перших 5-ти тижнів вагітності, а далі тільки аріпіпразол в тій же дозі протягом 5-тижнів на початку другого триместру та за 19 днів до пологів. Аріпіпразол та дегідроаріпіпразол були виявлені в пуповинній крові. Дитина мала респіраторні порушення протягом 10 хвилин на першу добу та нетривалі труднощі в годуванні на третю добу, що не потребували лікування.

Повідомляється про ще один випадок народження здорової дівчинки шляхом планового кесарського розтину, яка піддалася впливу препарату з 14-го тижня вагітності в дозі 10 мг/день; у віці 2-х місяців також не виявлено відхилень.

Проводилися спостереження за трьома вагітностями та трьома здоровими новонародженими у двох жінок, які приймали аріпіпразол при вагітності. Перша жінка приймала 15 мг/день в першому триместрі, дозу збільшили до 20 мг/день в третьому триместрі, в дитини виявили дисплазію кульшового суглобу, у віці 16 місяців розвиток дитини відповідав нормі. Друга жінка приймала 20 мг/день при заплідненні і до 6-го тижня, потім знову продовжила лікування з 14-го тижня в дозі 10 мг/день, дозу підвищили до 15 мг/день в третьому триместрі. У віці 5-ти років відхилень у дитини не виявлено. При наступній вагітності жінка приймала препарат при зачатті в дозі 5 мг/день і знову припинила прийом в першому триместрі; лікування було відновлено в другому триместрі (7,5 мг/день); у віці 16-ти тижнів відхилень у дитини не виявлено. В кожному випадку концентрація препарату в плазмі знижувалась протягом вагітності і зростала після пологів. Рівень концентрації в пуповинній крові становив 35-54 нг/мл, проникнення до плаценти на рівні 54,7%.

Австралійський національний реєстр антипсихотичних препаратів містить інформацію про 19 випадків використання аріпіпразолу в першому триместрі. Не повідомляється про вроджені вади у плодів.

Датське джерело повідомляє про 5 вроджених вад серед 100 вагітностей з впливом на плід аріпіпразолу в першому триместрі, що становить 5%, автори вважають ці дані недостатніми для статистичного аналізу.

У 2011 році FDA оновив маркування всіх антипсихотичних препаратів, щоб підкреслити ризик для новонароджених при вживанні в третьому триместрі. Ускладнення, які описані у новонароджених включають наступні зміни: екстрапірамідні знаки, седативний ефект, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, гіпер – або гіпотонію м’язів. FDA вважає ці ефекти «абстинентними симптомами», але вони можуть також вказувати на залишкову токсичність препаратів. Ці ускладнення можуть зникати самостійно або потребувати лікування.

Також див. статтю Антипсихотичні препарати.

Застосування препарату під час вигодовування:

Виявлено, що аріпіпразол потрапляє в грудне молоко щурів. Не виявлено відхилень у розвитку двох дітей, які піддалися впливу препарату пренатально, годувалися материнським молоком протягом 2 місяців та 6 днів відповідно і обстежувалися у віці 2-3 місяців. Співвідношення концентрації препарату в крові та грудному молоці у жінки, яка почала приймати препарат через 6 місяців після пологів через два тижні після лікування було 0,18.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Доклінічні дослідження, про які повідомляє FDA та узагальнення виробника вважають, що з аріпіпразолом пов’язані порушення продукції естрогенів у щурів в дозах 2 мг/кг/день, але фертильність не порушувалась в дозах до 20 мг/кг/день. Ця доза в 6 раз перевищує лікувальну для людини. У самців щурів спостерігалась атрофія простати при дозі 40 мг/кг/день, яка в 13 раз перевищує людську. Сперматогенез порушувався при дозах 60 мг/кг/день, фертильність – ні. Повідомляється про 2 випадки галактореї у жінок з помірною гіперпролактинемією. Сексуальна дисфункція може бути єдиним проявом гіперпролактинемії у чоловіків.доклінічні дослідження, про які повідомляє FDA та узагальнення виробника вважають, що з аріпіпразолом пов’язані порушення продукції естрогенів у щурів в дозах 2 мг/кг/день, але фертильність не порушувалась в дозах до 20 мг/кг/день. Ця доза в 6 раз перевищує лікувальну для людини. У самців щурів спостерігалась атрофія простати при дозі 40 мг/кг/день, яка в 13 раз перевищує людську. Сперматогенез порушувався при дозах 60 мг/кг/день, фертильність – ні. Повідомляється про 2 випадки галактореї у жінок з помірною гіперпролактинемією. Сексуальна дисфункція може бути єдиним проявом гіперпролактинемії у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.06.2015 р.
Оновлено 15.02.2016 р.

ІЗОНІАЗИД

Опубліковано: 15/02/2016.
Оновлено: 03/07/2020.

Група /призначення:

Антимікробний препарат для лікування та профілактики туберкульозу.

Альтернативні назви / синоніми:

ГІНК, тубазид, андразид, хеміазид, ІНХ, котиназин, динакрин, дитубин, еутизон, гідранізил, ізокотин, ізониказид, ізоніцид, ізонізид, ізотебезид, неотебен, ніадрин, ніказид, нікотібина, нікозид, нідразид, пелазид, піказид, піразидин, ріміцид, ріміфон, тебексин, тібізид, зоназид.

Діюча речовина:

Гідразид ізонікотінової кислоти.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Експериментальні дослідження на тваринах та деякі дані про застосування ізоніазиду у вагітних жінок викликали підозри, що лікування ізоніазидом або асоційований з цим дефіцит вітаміну В6 можуть мати несприятливий вплив на розвиток ембріону. В той же час ізоніазид не вважається тератогеном для людини. Американська торакальна спілка (American Thoracic Society) рекомендує призначати ізоніазид у випадку туберкульозу при вагітності, оскільки не лікований при вагітності туберкульоз є більшою загрозою для самої вагітної та плоду, аніж застосування цього препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ізоніазид проникає через плаценту. У щурів він викликає затримку розвитку плоду, можливо, через первинний ішемічний інсульт кровоносних судин жовткового міхура і, відповідно, недостатнє кровопостачання. Інші дослідження відносно впливу на репродукцію у мишей, щурів та кролів не виявили тератогенного ефекту, але ембріотоксичний ефект зареєстровано у щурів та кролів. Лікування вагітних щурів ізоніазидом в дозі 54 мг/кг/день перорально (це подвійна терапевтична доза для людини) викликало зменшення розміру посліду та затримку постнатального росту та розвитку і когнітивних властивостей у потомства. Для мишей доза ізоніазиду до 150 мг/кг/день виявилася токсичною, викликаючи зростання захворюваності, загибель та резорбцію плодів. У курячих ембріонів після лікування разовими дозами ізоніазиду в різні дні інкубації було виявлено різноманітні аномалії, включаючи набряк головного мозку, демієлінізацію, дегенерацію та ушкодження сполучної тканини, яке проявилося різними скелетними мальформаціями. Додавання вітаміну В6 запобігало цим ефектам у курячих ембріонів in vivo. Ця знахідка дозволила вченим розкрити механізм дії ізоніазиду – він інгібує лізиноксидазу, фермент, необхідний для з’єднання колагену та еластину шляхом зменшення рівня доступного вітаміну В6, який в свою чергу є кофактором цього ферменту.

За деякими даними ізоніазид є трансплацентарним канцерогеном для мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 85 пацієнток, які отримували ізоніазид в першому триместрі вагітності, було виявлено 10 вроджених вад розвитку, що вдвічі вище за очікувану частоту, проте дослідники попередили, що їхні висновки потребують незалежного підтвердження.

Також було перевірено 146 матерів та їхніх дітей, які при вагітності в будь-якому терміні приймали ізоніазид. З них у чотирьох новонароджених були виявлені вроджені вади розвитку, які могли виникнути після першого триместру. Ця частота близька до очікуваної.

Ретроспективний аналіз більш ніж 4900 вагітностей, які супроводжувалися прийомом ізоніазиду виявив частоту вроджених вад на рівні, зареєстрованому в контрольній групі (0,7-2,3%).

Дослідження у 1980 році також не виявило залежності між вживанням ізоніазиду та аномаліями у плодів.

Спостереження протягом 1985-1992 років за 229101 випадком завершеної вагітності виявило 11 новонароджених, які піддалися внутрішньоутробному впливу ізоніазиду в першому триместрі, одна вроджена вада розвитку була виявлена – полідактилія, що склало 9,1% проти 0,5% очікуваних.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками виявлено 11 новонароджених, які зазнали впливу ізоніазиду в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (9,1%) велику вроджену ваду при очікуваних 0,5. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, розщілини обличчя, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії. Виявлено 1 випадок полідактилії.

Частота вроджених вад розвитку у плодів під впливом ізоніазиду становить 2%.

У 1980 році було опубліковано дані про випадок злоякісної мезотеліоми у 9-річної дитини, мати якої при вагітності приймала ізоніазид. Дослідники запідозрили канцерогенний ефект ізоніазиду через рідкість випадків мезотеліоми в першій декаді життя та відповідні дані, отримані в експериментах на тваринах.

Однак, обстеження 660 дітей, які проводились раніше не виявили зв’язку ізоніазиду з канцерогенним ефектом.

Зв’язок між геморагічною хворобою новонароджених та ізоніазидом було запідозрено у двох випадках. Матері цих дітей крім ізоніазиду приймали рифампін (протитуберкульозний препарат) та етамбутол (протитуберкульозний препарат), в третьому випадку жінка приймала тільки ці два препарати. Хоча інших випадків таких серйозних ускладнень не було зареєстровано, профілактичне призначення вітаміну К рекомендовано новонародженим, матері яких приймали при вагітності ізоніазид.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ізоніазид та його метаболіти виділяються з материнським молоком і можуть викликати неонатальний дефіцит вітаміну В6, достатньо серйозний, щоб спричинити судоми. Вагітним та жінкам, що годують і приймають ізоніазид рекомендовано додатково вживати піридоксин (25 мг/день). Також новонароджені можуть бути чутливими до гепатотоксичної дії ізоніазиду. При визначенні рівнів ізоніазиду в крові та грудному молоці в 7-ми жінок, які приймали ізоніазид в дозі 300 мг/день, найвища концентрація ізоніазиду в молоці на рівні 2–6,7 мг/л була виявлена через годину після прийому препарату. Дослідники вирахували, що новонароджений, який вживає таке грудне молоко, отримує ізоніазид в дозі 89,9 мкг/кг/день, а рекомендована доза для новонароджених становить 10 мг/кг/день. Вони вважають можливим застосування ізоніазиду при лактації. Американська академія педіатрії вважає ізоніазид сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Одне з досліджень проводилось для вивчення впливу ізоніазиду в дозі 30 мг/кг/день з або без стрептоміцину (аміноглікозид, протитуберкульозний препарат) на якість сперми та яєчка. Дорослих щурів чоловічої статі лікували 45 днів, порушень спермограми не виявлено, але знайдено гістопатологічні зміни яєчок. Цей ефект було мінімалізовано призначенням сілденафілу (віагри; препарат для лікування порушень ерекції). Не виявлено загального токсичного впливу ізоніазіду.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 13.01.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2015 р.
Оновлено 15.02.2016 р.

Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Хто Ви? Лікар Середній медпрацівник Студент (інтерн) Вагітна жінка Інше Результати Loading ...	Ваша оцінка сайту УТІС: Відмінно Добре Задовільно Погано Результати Loading ...
Для чого потрібна інформація? Для роботи Для навчання Для особистого користування Інше Результати Loading ...	Чи Ви ще повернетесь на наш сайт? Повернусь Не повернусь Важко відповісти Результати Loading ...

Мистецтво	Навчання
Інформація	Information