Група/призначення:

Антигістамінний препарат, антиеметик, препарат від захитування та нудоти.

Альтернативні назви / синоніми:

Дедалон, адразин, анаутин, андрамін, антемін, антивоміт, авіомарин, хлоранаутин, далдалон, дифенгідрамінтеоклат, драмамін, драміл, емедил, маревіт, менгідринат, наузеал, пермігал, теодрамін, травелін, вертизоран, вомідрин.

Це хлоротеофілінова сіль дифенгідраміну (антигістамінний препарат, блокатор Н₁-рецепторів).

Діюча речовина: дименгідринат.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В цілому антигістамінні препарати не призводять до підвищеного ризику вроджених вад. Однак, вплив перед пологами може призводити до ретролентальної фіброплазії* у недоношених новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах.

При дослідженні у щурів при введенні з їжею 75 мг/кг/день дименгідринату протягом вагітності не спостерігали зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

При проспективному дослідженні 1963 року порівнювали прийом дименгідринату в 3 групах пацієнток: 266 з вродженими вадами, 2 групи по 266 жінок без вроджених вад у дітей. Не виявлено різниці між групами.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина; у 319 випадках приймався дименгідринат в І триместрі, в 697 – в будь-якому терміні вагітності. Була припущена асоціація між кардіоваскулярними вадами (5 випадків) та паховою килою (8 випадків), що потребує додаткового дослідження.

Німецьке когортне дослідження виявило дітей 628 жінок, які приймали дименгідринат або один з трьох інших антиеметиків (меклозин, трифлупромазин, хлорфеноксамін) в І триместрі вагітності. Результати вагітностей порівнювали з контрольною групою з 628 жінок і не виявили зростання частоти вроджених вад.

Дослідження від Угорського реєстру вроджених вад Hungarian Congenital Abnormality Registry не виявило зростання вроджених вад при пренатальному прийомі дименгідринату.

Дослідження 2013 року повідомляє про підвищений ризик передчасних пологів у матерів з токсикозом (hyperemesis gravidarum), які повідомили про прийом в період вагітності препаратів, включно з дименгідринатом або іншими антигістамінними. Так, 64 жінки лікували цей стан до 13 тижня вагітності. В 3 немовлят виявили наступні  аномалії: широкі великі пальці стоп з додатковим пальцем, 2 випадки шкірних складок – преаурикулярна та сакральна. Як вважається, ці дефекти не пов’язані з лікуванням.

При призначенні в пологах дименгідринат може підвищувати скорочення матки. В минулому частина лікарів прагнула скоротити тривалість пологів призначенням дименгідринату. Використання дименгідринату в якості антиеметика при вагітності та пологах не рекомендоване однією групою дослідників через наявність препарату меклозин, який вважається більш ефективним.

Повідомляється про асоціацію між прийомом антигістамінних препаратів протягом останніх 2 тижнів вагітності та ретролентальною фіброплазією у недоношених немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи дименгідринат проникає в грудне молоко, але його молекулярна вага це припускає. Проводилось опитування матерів, які приймали антигістамінні препарати включно з дименгідринатом в період грудного вигодовування. Мінімальні несприятливі реакції у 9,4% немовлят не потребували медичної допомоги. Найчастішим ефектом згідно 6 з 8 повідомлень була дратівливість. При іншому дослідженні цих же авторів відзначали дратівливість, сонливість, скорочення сну у 22,6% немовлят, матері яких приймали антигістамінні препарати в період лактації. Жоден з побічних ефектів не був настільки вираженим, щоб мама зверталась за медичною допомогою. Теоретично антигістамінні препарати можуть пригнічувати продукцію молока через антихолнергічні властивості.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.

Група/призначення:

Вітамін. Покази: гіповітаміноз B₆, викликаний неповноцінним харчуванням, довготривалою інфекцією, діареєю, ентеритом, спру, тривалим стресовим станом; синдромом мальабсорбції, станом після видалення великих ділянок кишечнику, гемодіалізом, у складі комплексної терапії неврологічних захворювань, піридоксин-залежні судоми.

Лікування токсикозу/нудоти та блювоти вагітних у складі комплексних препаратів: бендектин (дебендокс, діклектин, діклегіс).     

Це кофактор в метаболізмі деяких амінокислот, вуглеводів, жирів. Використовується в терапевтичних цілях для протидії антипіридоксиновому ефекту деяких препаратів, наприклад, ізоніазиду (антимікробний препарат для лікування та профілактики туберкульозу).

Найчастіше при вагітності призначається у складі полівітамінів в дозі 4 мг (див. статтю Мультивітаміни).

Альтернативні назви / синоніми:

Вітамін В₆. Комбіновані препарати: дебендокс, діклектин, діклегіс.

Діюча речовина:   піридоксин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Піридоксин є нормальним компонентом харчування. Відсутня інформація про надмірне споживання піридоксину при вагітності. Рекомендована добова доза піридоксину становить 1,9 мг/день при вагітності та 2,0 мг/день- в період лактації. Рекомендована максимальна доза в період вагітності та лактації  – 80 мг/день для жінок 18 років та молодших і 100 мг/день – для старших за 18 років.

У вагітних, які не приймають вітамінні добавки часто виникає дефіцит вітаміну В_6. Додавання перорального піридоксину зменшує, але не усуває такого дефіциту. Виражений дефіцит або порушений метаболізм вітаміну В₆ спричиняють конвульсії у плода та новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин виражений дефіцит вітаміну В₆ виявився тератогенним.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Піридоксин активно проникає до плода. Як і з іншими вітамінами групи В, концентрація вітаміну В₆ у плода та новонародженого вища за материнську і прямо пропорційна споживанню мамою. Концентрація піридоксину різниться в різних повідомленнях,  в залежності від нутрітивного статусу досліджуваної популяції та методів визначення. Як правило, наводиться наступне співвідношення у новонародженого та матері – 2,1 (22 – 87 нг/мл у новонародженого та 13-51 нг/мл у матерів).

При вагітності часто зустрічається дефіцит піридоксину без клінічних проявів. При вираженому дефіциті можливі орофаціальні ушкодження. Додавання мультивітамінів зменшує, але не завжди усуває гіповітаміноз.

Коротке повідомлення 1976 року інформує про плід з аненцефалією, мама якого приймала високі дози піридоксину та інших вітамінів і харчових добавок при лікуванні психіатричного захворювання, але зв’язок між вітаміном та вадою невідомий.

Повідомлення про наслідки для матері та плода дефіциту або надлишку піридоксину суперечливі і виглядають наступним чином:

• Гестаційна гіпертензія
• Гестаційний цукровий діабет
• Неонатальні судоми
• Нудота та блювота вагітних
• Вроджені вади
• Різноманітні ефекти

Гестаційна гіпертензія (ГГ).

Декілька дослідників повідомляють про спричинену дефіцитом піридоксину гестаційну гіпертензію, інші- не виявили такого зв’язку. Група дослідників продемонструвала, що жінки з  ГГ виділяють з сечею більшу кількість ксантуренової кислоти після отримання ударної дози dl-триптофану, ніж інші вагітні.

При іншому дослідженні порівнювали 410 жінок, лікованих піридоксином в дозі 10 мг/день, з 410 жінками контрольної групи. ГГ виникла у 18 (4,4%) нелікованих вагітних контрольної групи та 7 (1,7%) жінок, які отримували піридоксин; значна різниця.

При більш ранньому дослідженні не виявили значимої різниці між жінками з ГГ та з контрольної групи в екскреції з сечею 4-піридоксинової кислоти, метаболіту піридоксину, після ударної дози вітаміну В₆.

Деякі дослідники визначили нижчий рівень піридоксину у матерів з ГГ в порівнянні з жінками без ГГ. Різниця у рівнях між новонародженими від матерів з ГГ та без ГГ була значною – вдвічі вищою при гіпертензії.

Шведське дослідження 1961 року порівнювало рівень піридоксину в 10 жінок з ГГ  та 26- без ускладнень вагітності. Різниця в рівнях між двома групами була незначною: 25 та 33 нг/мл, відповідно.

Гестаційний цукровий діабет (ГЦД).

Вивчали рівні піридоксину в 14 вагітних з порушеним глюкозо-толерантним тестом, 13 з них мали піридоксиновий дефіцит.  Всім було призначено дієту – 100 мг піридоксину в день протягом 14 днів, після чого тільки в 2 діагностовано ГЦД.  Вважається, що ефект від такого лікування був незначним, хоча контрольна група не використовувалась.

Інша група вчених продублювала ці результати у 13 жінок  з аналогічною дозою піридоксину, без порівняння з контрольною групою. Однак, третє дослідження не змогло продемонструвати користі від вживання 100 мг піридоксину протягом 21 дня 4 пацієнтками з ГЦД.  Більше того, всі жінки народили великих для гестаційного віку немовлят  – очікувані ускладнення вагітності при діабеті. Серед 13 матерів з ГЦД, лікованих вищенаведеними дозами піридоксину, покращення перебігу діабету спостерігали у 2 жінок, погіршення – в 6, не було змін-в 5.

Неонатальні судоми.

Асоціація між неонатальними судомами та піридоксином вперше описана в середині 1950 років. Деякі діти не отримували достатньо піридоксину з харчуванням, внаслідок чого у них розвинулись резистентні до лікування судоми, чутливі тільки до піридоксину.

Публікація 1967 року проаналізувала це ускладнення немовлят і диференціювала 2 стани: піридоксинові дефіцит та залежність. Залишається відкритим запитання, чи такі стани індукуються внутрішньоутробно. Як зазначалось вище, дефіцит піридоксину часто зустрічається при вагітності, навіть у жінок, які добре харчуються, але плід акумулює вітамін навіть при гіповітамінозі у матері. Відсутні повідомлення про неонатальні судоми у немовлят, народжених жінками з дефіцитом вітаміну В₆.  З іншого боку, високі дози піридоксину на ранніх термінах вагітності, які приймала одна пацієнтка, як вважається, порушили нормальний метаболізм піридоксину і призвели до неонатальних судом у новонародженого.

Жінка, обидві вагітності якої були ускладнені hyperemesis gravidarum, отримувала часті ін’єкції піридоксину та тіаміну (вітамін В₁) по 50 мг. В першої дитини судоми почались на 4 годині життя і вона померла на 30 годині. У другої дитини помірне посмикування проявилось на 3 годині і прогресувало до виражених генералізованих судом на 5 день. Успішне лікування включало піридоксин, але згодом проявилася важка розумова відсталість. Автори стверджують, що у плодів, які зазнали пренатального впливу високих доз піридоксину, виникає адаптація ензимної системи для швидкого метаболізму вітаміну. Після пологів ця адаптація маніфестує у вигляді піридоксинової залежності та судом. Після цього опису з’явились повідомлення про більш ніж 50 випадків піридоксинової залежності і на сьогодні цей розлад вважається спадковим захворюванням з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Деякі дослідники рекомендують для попередження таких судом матерям, які мають дитину з піридоксин-залежними судомами, приймати піридоксин при наступних вагітностях.

У 1967 році повідомили про 3 послідовні вагітності однієї жінки з внутрішньоутробно індукованими залежними судомами. Перші 2 немовлят померли на 7 тижні та 2 дні життя в результаті резистентних до лікування судом. При 3 вагітності внутрішньоматкові конвульсії припинилися після введення матері піридоксину в дозі 110 мг/день протягом 4 днів до пологів. Після народження немовля також лікували піридоксином. Судоми виникали тричі при відміні терапії і зменшувались після її відновлення.

У 1999 році повідомили про дівчинку з судомами з пізнім початком. Мама приймала піридоксину 80 мг/день протягом вагітності та з перервами при лактації між 1 та 10 тижнями життя дитини. У віці 4 днів життя у немовляти виникли 2 генералізовані клонічні напади. Далі, у віці 3,5 місяців немовля стало дратівливим та метушливим і зафіксували 12 нападів генералізованих судом, кожний тривалістю 2-5 хвилин, протягом 4 днів.  Лабораторні тести та електроенцефалографія у період між судомами були в межах норми. Одноразове внутрішньовенне введення піридоксину в дозі 100 мг звільнило дитину від судом на 3 тижні. Тоді виникали знову 3 напади протягом 4 днів і було введено перорально 100 мг піридоксину і надалі по 12,5 мг/ день. У віці 7 місяців дитина не мала судом, нормально розвивалась з моменту прийому перорального піридоксину.

Нудота та блювота вагітних / Токсикоз вагітних.

Вперше про призначення піридоксину при важкому токсикозі (hyperemesis gravidarum) повідомили у 1942 році. Окремі ін’єкції включали 10-100 мг, до 1500 мг. Задовільне полегшення наступало в більшості випадків. В одному дослідженні успішно лікували жінок внутрішньоутробним введенням 50-100 мг тричі на тиждень. Інше повідомлення інформує про пацієнтку з токсикозом, яка реагувала на внутрішньовенне введення високих доз вітамінів групи В, включаючи 50 мг піридоксину щодня протягом 3 днів. Набагато менші дози призначали в дослідженні з охопленням 17 пацієнток – внутрішньом’язово по 5 мг кожні 2-4 дні. Негайний результат спостерігали у 12 жінок і у всіх після другої дози. Пероральні дози 60-80 мг/день із загальною дозою 2500 мг призводили до часткового або повного полегшення явищ токсикозу у 68 пацієнток, 10 жінок потребували перорального та внутрішньом’язового введення піридоксину.  Дослідження з охопленням 62 жінок повідомляє про 95% рівень успішності лікування комбінацією піридоксину та екстрактом кори наднирників. Жодне з досліджень не було двічі сліпим або з контрольною групою.

Вивчався вплив піридоксину на концентрацію сечовини  в сироватці при токсикозі. У вагітних концентрація була нижча за нормальну в дорослих і ще нижчою у пацієнток з токсикозом. Піридоксин в дозі 40 мг/день перорально протягом 3 днів значно підвищив рівень сечовини тільки у жінок з токсикозом. При іншому дослідженні у вагітних з токсикозом підвищений рівень глутамінової кислоти нормалізувався з призначенням піридоксину. Однак, інші дослідники не виявили жодного впливу терапії піридоксином у 16 пацієнток. Проте, хоча при дослідженні і використовували плацебо, але воно не було сліпим, крім того, тільки в 1 з 16 вагітних була важка форма (hyperemesis gravitarum).

Два дослідження продемонстрували ефективність перорально призначеного піридоксину при токсикозі вагітності: 1) рандомізоване, з подвійним сліпим контролем та використанням плацебо виявило, що 25 мг піридоксину кожні 8 годин протягом 72 годин, призначеного 31 жінці приблизно у терміні 9,3 тижнів значно знижує прояви токсикозу (блювоту та нудоту); 2) призначення 10 мг піридоксину перорально  кожні 8 годин протягом 5 днів 167 жінкам в середньому терміні 10,9 тижнів призводило до значного зменшення нудоти та зменшення епізодів блювоти.

Вроджені вади розвитку.

Один з описаних випадків припускає зв’язок між високими дозами піридоксину та фокомелією (редукційна вада, природжений недорозвиток всіх або деяких кінцівок, при якому добре розвинені кисті і стопи (або гомілки і передпліччя) починаються безпосередньо від тулуба). Жінка вагою 47 кг протягом перших 7 місяців вагітності приймала щодня 50 мг піридоксину, невідомі дози лецитину та вітаміну В₁₂. Доношена дівчинка народилась з амелією лівої нижньої кінцівки на рівні коліна. Зв’язок вади з будь-яким з цих препаратів сумнівний. В свій час тривали наукові дебати відносно ймовірної тератогенності бендектину (комбінований препарат для лікування токсикозу, який міситить по 10 мг піридоксину та доксиламіну). Насьогодні доступно багато  доказів відсутності асоціації між бендектином при вагітності та вродженими вадами.

У щурів виявили захисний ефект піридоксину. При призначенні до та під час введення  бета-амінопропріонітрилу не виникали спричинені цим агентом розщілини піднебіння. Подібний захист можливий і у людини. При дослідженні випадок-контроль в 2 популяціях на Філіппінах виявлено, що у жінок, які народили дітей з розщілинами губи та /або піднебіння був виражений дефіцит піридоксину в порівнянні з контрольною групою. Асоціація була значнішою, якщо жінки також мали низькі рівні фолієвої кислоти.  Однак, асоціація фолати-розщілини була непослідовною і, як вважається, через відмінності піридоксинового статусу в двох досліджуваних популяціях. На противагу цьому, низький рівень піридоксину у матерів послідовно асоціювався з розщілинами обличчя.

Дослідження випадок-контроль проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) не виявило асоціації між прийомом піридоксину для лікування токсикозу та розщілинами обличчя, дефектами нервової трубки, гіпоспадією.

Різноманітні ефекти.

Два дослідження не змогли знайти асоціації між низьким рівнем піридоксину та передчасними пологами.  Так само не виявлено асоціації з мертвонародженнями. Однак, оцінка за шкалою Апгар на 1 хвилині була значно пов’язана з низьким рівнем піридоксину у матері та плода. Не було виявлено асоціації між рівнем піридоксину та вагою новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Під час грудного вигодовування концентрація піридоксину в молоці прямо пропорційна материнській дозі. У жінок з належним харчуванням концентрація піридоксину в грудному молоці коливається від 123 до 314 нг/мл. Повідомляється про пригнічення післяпологової лактації при прийомі піридоксину в дозах 200-600 мг/день. При інших дослідженнях не виявили такого впливу піридоксину. Дози близько 20 мг/день не впливають на лактацію.

Американська академія педіатрії вважає піридоксин сумісним з грудним вигодовуванням.

Рекомендована добова доза піридоксину становить 2,0 мг/день в період лактації. Якщо жінка з харчуванням отримує таку кількість, то вона не потребує додатково прийому піридоксину. Жінкам з неповноцінним харчуванням  слід призначати піридоксин.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

При прийомі кількох грамів протягом місяців та років піридоксин може призвести до атаксії та сенсорної нейропатії. Дози, які асоціювалися з нейротоксичними ефектами у щурів також спричиняли тестикулярну токсичність. Відсутні повідомлення про таку токсичність у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат з седативним ефектом.

Покази: порушення сну, алергічні реакції, шкірний свербіж, застудні захворювання та кашель (в складі комбінованих препаратів).

Найчастіше застосовувався при вагітності як компонент комбінованого препарату бендектину (доксиламін та піридоксин (вітамін В₆) – по 10 мг), який призначався в США до 1983 року для лікування токсикозу вагітних. Між 1956 та 1976 роками до складу бендектину також входив дицикломін  – 10 мг (спазмолітик). У Великій Британії продовжували призначати бендектин під назвою дебендокс, в Канаді – діклектин (з 1978 року).  У квітні 2013 року FDA схвалила препарат діклегіс (доксиламіну сукцинат 10 мг та піридоксину гідрохлорид 10 мг) для лікування токсикозу/нудоти та блювоти вагітних.

Альтернативні назви / синоніми:

Сонміл, доксиламіну сукцинат, донорміл. Комбіновані препарати: дебендокс (Debendox), діклектин (Diclectin), діклегіс (Diclegis).

Діюча речовина:   доксиламін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з результатів експериментів у тварин та досвіду застосування при вагітності у людини комбінації доксиламін/піридоксин не очікується зростання частоти вроджених вад, в тому числі при вживанні в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Хоча дослідження in vitro з культивованими ембріональними тканинами виявили, що доксиламін може порушувати формування хряща, детальне дослідження в експериментальних тварин не продемонструвало тератогенного впливу доксиламіну навіть при токсичних для матері дозах, які в 2-3 рази перевищували рекомендовану для людини. При високих токсичних для матері дозах спостерігали мінімальні скелетні зміни, включно з вкороченням 13 ребра, ламкістю скелету. Ці знахідки корелюють із загальною токсичністю і виникають від впливу будь-якого препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Доступно багато  доказів відсутності асоціації між бендектином при вагітності та вродженими вадами. Аналогічного висновку можна дійти і відносно доксиламіну. Дослідження 2009 року продемонструвало відсутність будь-яких довготривалих наслідків для розвитку головного мозку дітей віком 3-7 років, які зазнали пренатального впливу діклектину. Ця ж група авторів підтвердила свій висновок у 2014 році.

Надавались повідомлення про більш ніж 160 випадків вроджених вад до медичних джерел або до FDA «як спричинені бендектином» або асоційовані з його прийомом в І триместрі. Ці дефекти залучили: хребет, кінцівки, серце, розщілину губи або піднебіння.

Дослідження 1983 року знайшло асоціацію між дебендоксом (трикомпонентний препарат) та розщілиною губи та /або піднебіння, хоча автори не виключають випадковості такої асоціації.

У 1983 році повідомили про можливу асоціацію між доксиламіном/піридоксином та діафрагмальною килою. Однак, при подальшому дослідженні автори визнали необхідність незалежного підтвердження. Велике дослідження випадок-контроль із залученням немовлят, які зазнали пренатального впливу комбінації препаратів, виявило незначно підвищений відносний ризик вроджених вад (1,40). Ризик вдвічі підвищувався (2,91), якщо мама також палила. Також було виявлено підвищений ризик вад серцевих клапанів (2,99).

При дослідженні 1985 року при порівнянні 298 випадків впливу доксиламіну (бендектину) з 738 з контрольної групи було виявлено мінімальний зв’язок з вродженими вадами серця.

Одне з вищенаведених досліджень виявило асоціацію між бендектином та пілоростенозом (відносний ризик 4,33-5,24) – чотирикратне збільшення. Аналогічно,  бостонський спільний проект нагляду за вживанням медикаментів (Boston Collaborative Drug Surveillance Programs) повідомив FDA попередні дані про зростання ризику в 2,7 разів. На противагу цьому, дослідження випадок-контроль 1983 року не виявило асоціації з вадою. Оцінюючи результати цих 3 досліджень FDA визнало ці дані найкращими з доступних з цього питання, але дійшло висновку про відсутність зв’язку пілоростенозу з бендектином. На додаток FDA коментує, що, якщо й існує асоціація з цією вадою, то вона не є обов’язковим доказом впливу препарату, оскільки можуть впливати токсикоз та можливий стан, який його спричинив. Дослідження 1984 року, результати якого не увійшли до аналізу FDA, виявило можливу асоціацію із пілоростенозом, але не змогло оцінити вплив інших факторів. При порівнянні з контрольною групою співвідношення шансів для стенозу пілоруса в групі прийом бендектину склало 2,5 (95% ДІ 1,2-5,2). Автори вважають, що ця асоціація не є доведеною. Цікаво, що енциклопедія вроджених вад (Birth Defects Encyclopedia) вважає етиологію пілоростенозу (тобто, вродженого гіпертрофічного стенозу пілоруса) як ймовірно полігенну та залежну від статі з частотою 1:250 народжень (1:200 хлопчиків та 1:1000 дівчат).

Доказів безпечності доксиламіну/піридоксину при вагітності є достатньо. В статті 1983 року зроблено огляд ряду досліджень. Не було виявлено зв’язку між комбінацією препаратів та вагою і ростом новонароджених, окружністю голови, гестаційним віком, вродженими вадами чи іншими несприятливими результатами вагітностей. Від редакції додано, що бендектин не відповідає жодному критерію для визнання тератогеном.

Результати Північно-каліфорнійського постійного дослідження вроджених вад (Northern California Kaiser Permanente Birth Defects Study) були опубліковані у 1989 році. Проводилось проспективне дослідження щодо 58 категорій вроджених вад  у  групі 31564 немовлят, мами яких приймали бендектин. Співвідношення шансів для будь-якої вродженої вади склало 1,0 (95% ДІ 0,8-1,4). Три категорії вроджених вад статистично асоціювались з препаратом: мікроцефалія (5,3, 95% ДІ 1,8-15,6), вроджена катаракта (5,3, 95% ДІ 1,2-24,3), аномалії легенів (4,6, 95% ДІ 1,9-10,9). Проте автори проаналізували результати попередніх досліджень без вживання бендектину і виявили значну асоціацію мікроцефалії та вродженої катаракти  з блювотою при вагітності. Таким чином, автори дійшли висновку про  відсутність асоціації бендектину в І триместрі з вродженими вадами.

Мета-аналіз 17 досліджень з вживанням бендектину при вагітності опубліковано у 1988 році. Співвідношення шансів 1,01 (95%, ДІ 0,66-1,55) при всіх дослідженнях визначає відсутність зв’язку бендектину з вродженими вадами. Надалі дослідження поділили на 2 типи: когортні та випадок-контроль і знову не виявили зв’язку з вродженими вадами. Інший мета-аналіз, опублікований у 1994 році, проаналізував 16 когортних та 11 досліджень випадок-контроль, які повідомили про вроджені вади розвитку у дітей з пренатальним впливом бендектину в І триместрі. Відносний ризик для будь-якої вади склав 0,95 (95% ДІ 0,88-1,34), ризик для окремих дефектів був наступним: вроджених вад серця  0,90 (95% ДІ 0,77-1,05), центральної нервової системи 1,0 (95% ДІ 0,83-1,20), дефектів нервової трубки 0,99 (95% ДІ 0,76-1,29), редукційних вад кінцівок 1,12 (95% ДІ 0,83-1,48), геніталій 0,98 (95% ДІ 0,79-1,22), розщілин обличчя 0,81 (95% ДІ 0,64-1,03), пілоростенозу 1,04 (95% ДІ 0,85-1,29). Ці дані свідчать про малу ймовірність асоціації між вживанням бендектину в І триместрі та вродженими вадами.

У 1995 році опубліковано широкий аналіз медичної літератури щодо прийому бендектину  та результатів вагітностей. Не виявлено доказів тератогенності бендектину у тварин та людини. Однак, в медичній літературі продовжувались дебати між вченими, які вважали бендектин безпечним, та тими, що вважали препарат відповідальним за дефекти кінцівок.

Популяційне дослідження випадок-контроль, яке проводилось у 1982-1983 роках в Атланті (Atlanta Birth Defects Case-Control Study), результати якого були опубліковані у 1999 році, виявило захисний ефект бендектину на формування вроджених вад серця. Призначення антиеметичних препаратів, особливо бендектину (дво- або трикомпонентного), при помірній та  вираженій нудоті на ранніх термінах вагітності асоціювалося з низьким ризиком вроджених вад серця в порівнянні з групою вагітних без нудоти (співвідношення шансів 0,67, 95% ДІ 0,50-0,92) та вагітних з нудотою без лікування (0,70, 95% ДІ 0,50-0,94). Автори дійшли висновку, що гормони вагітності, інші фактори або компонент бендектину (найбільш ймовірно, піридоксин) можуть бути важливими для нормального розвитку серця.

Незважаючи на чисельні докази на підтримку безпечності комбінації доксиламіну/піридоксину при вагітності негативні публічні відгуки та судові процеси  навколо бендектину вплинули на використання такої комбінації в інших країнах. Стаття 1995 року переглянула історію бендектину в США і порівняла з подібним канадським препаратом – діклектином. Оперативна група Канадського департаменту здоров’я та добробуту (Canadian Department of Health and Welfare) вважає діклектин препаратом вибору для лікування блювоти вагітних і він призначений для такого вживання. Правда, він призначається рідше, ніж інший антигістамінний препарат –  дименгідрінат, який специфічно не призначений для вживання при вагітності. Причиною цього є страх перед можливою тератогенністю та наступними судовими процесами.

Екологічний аналіз бендектину 2003 року не виявив доказів тератогенності останнього. Він містив історичне рев’ю та рекомендацію повернути таку комбінацію препаратів на фармацевтичний ринок  США.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутній досвід використання як самого доксиламіну, так і в комбінації з піридоксином при грудному вигодовуванні. Піридоксин проникає в грудне молоко, але не становить загрози для немовляти. Доксиламін призначається не тільки як антиеметик, але і як снодійний, заспокійливий засіб. Його молекулярна вага припускає проникнення в грудне молоко. Вплив доксиламіну невідомий, але як і для інших антигістамінних препаратів викликає стурбованість. Один з кількох виробників препарату стверджує, що він протипоказаний при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор ІІ покоління.

Альтернативні назви / синоніми:

Бронал, гістадин, дейлерт, карадонел, тамагон, торфин, телдан, теридин, рапідал, рітер, трексил.

Діюча речовина: терфенадин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про зв’язок терфенадину з вродженими вадами. Дані від експериментальних тварин не припускають підвищення ризику. При одному з досліджень виявлено підвищення частоти полідактилії, що потребує додаткових досліджень. В цілому антигістамінні препарати визнані сумісними з вагітністю.

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів як групи протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією* у недоношених немовлят.

Згідно з деякими джерелами терфенадин вилучено з фармацевтичного ринку у 1998 році. Його замістили фексофенадином (активний метаболіт терфенадину, антигістамінний препарат), який вважається менш кардіотиксичним.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату повідомляє про відсутність тератогенності при тестуванні у щурів при дозах в 63 та 125 разів вищих від рекомендованих для людини, проте при цьому  спостерігали материнську  ембріотоксичність і зростання частоти постімплантаційних втрат. Введення терфенадину в дозі 300 мг/кг/день щурам та 500 мг/кг/день кролям в період ембріогенезу не призводило до зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомлення 1994 року наводить результати проспективного дослідження з порівняння результатів 134 вагітностей з прийомом терфенадину в І та на початку ІІ триместрів з відповідною контрольною групою. 9 жінок (6,7%) були втрачені з-під нагляду. Серед 125 вагітностей спостерігали наступні результати: 98 (78,4%) нормальні новонароджені, 16 (12,8%) спонтанні аборти, 4 (3,2%) медичні аборти, 1 (0,8%) мертвонароджений, 6 (4,8%) з вродженими вадами. Це були наступні вроджені вади розвитку: трисомія по 21-й хромосомі (вік матері 41 рік), хромосомна аномалія (45,Х/46,ХУ), артеріальна протока, гемангіома, недорозвинена вушна раковина, вивих кульшових суглобів. Не виявлено різниці в частоті вроджених вад при порівнянні з контрольною групою.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1034 новонароджених, які зазнали впливу терфенадину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 51 (4,9%) велику вроджену ваду при очікуваних 44. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 13/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 12/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 2/2 орофаціальні розщілини, 3/2 редукційна вада кінцівки, 2/2 гіпоспадія. Можна припустити асоціацію з полідактилією, що потребує додаткового підтвердження.

Дослідження 2002 року не виявило тератогенності та зростання частоти несприятливих результатів вагітностей або ускладнень у новонароджених при лікуванні антигістамінними препаратами в І триместрі з приводу токсикозу вагітності (N=12394) та алергії (N=5041). Терфенадин приймали 1164 жінки.

Дослідження Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) визначило частоту великих та малих вроджених вад у дітей 1164 жінок, які отримували терфенадин на ранніх термінах вагітності на рівні 3,22%, що не є значно вищим за загально популяційний показник – 3,16%.

При дослідженні з охопленням 118 вагітних з впливом терфенадину не виявлено зростання частоти ризику великих вроджених вад, передчасних пологів, низької ваги при народженні при порівнянні з вагітними контрольної групи.

Одна з тератологічних інформаційних служб спостерігала за 40 вагітностями з впливом терфенадину і виявила 1 дитину з вродженою дисплазією кульшового суглобу та 1 з двобічною паховою килою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Проникнення терфенадину до грудного молока продемонстровано у 1995 році.  4 жінки в період лактації приймали терфенадин (60 мг кожні 12 годин 4 дози). Зразки молока та крові отримували після останньої дози в різний час протягом 30 годин. Максимальна концентрація активного метаболіту фексофенадину в плазмі та молоці склала 309 та 41 нг/мл, відповідно в середньому через 4 години після останньої дози. Співвідношення молоко: плазма склало 0,21. Максимальна доза, яку отримає немовля на грудному вигодовуванні, становить 0,45% від материнської, скоригованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає терфенадин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 09.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор ІІ покоління. Активний метаболіт терфенадину (антигістамінний препарат).

Альтернативні назви / синоніми:

Алексофаст, алерго, алтіва, алфаст, динокс, телфаст, тигофаст, фексомакс, фексофаст, фексофен.

Діюча речовина: фексофенадин.

Рекомендації при вагітності:

 Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини дуже обмежений.  Дослідження у щурів виявили залежну від дози ембріо – та фетотоксичність. Кілька рев’ю вважають, що при потребі лікування в період вагітності слід призначати антигістамінні препарати І покоління, такі як хлорфенірамін чи тріпеленамін, особливо в І триместрі.  При неможливості призначення препаратів І покоління, прийнятними є цетиризин та лоратадин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати преклінічних тератологічних досліджень наводяться в інструкції. Фексофенадин не викликав зростання частоти порушень ембріонального розвитку у щурів та кролів при пероральних дозах до 300 мг/кг/день. Така доза спричиняла концентрацію препарату в плазмі в 4 та 37 разів вищу, ніж досягається у людини, у щурів та кролів, відповідно.

Зростання постімплантацйних втрат та зменшення імплантації, прибавки ваги дитинчат, виживання спостерігали у щурів при дозах 150 мг/кг/день, що в 3 рази перевищує рекомендовану для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини дуже обмежений.

Невідомо, чи фексофенадин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Дослідження, яке аналізувало результати вагітностей, при яких виписувались рецепти лікарями загальної практики у Великій Британії не виявило великих вроджених вад у 23 немовлят, чиї мами отримали рецепти на фексофенадин в І триместрі, хоча в однієї дитини відмітили “позиційну клишоногість”.

Дослідження проекту попередження вроджених вад розвитку (National Birth Defects Prevention Study) не виявило асоціації з великими вродженими вадами при 30 вагітностях з впливом фексофенадину в І триместрі.

Більший досвід накопичено стосовно терфенадину, метаболітом якого є фексофенадин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Виходячи з молекулярної ваги фексофенадину очікується його проникнення до грудного молока.

4 жінки в період лактації приймали терфенадин (60 мг кожні 12 годин 4 дози). Зразки молока та крові отримували після останньої дози в різний час протягом 30 годин. Максимальна концентрація активного метаболіту фексофенадину в плазмі та молоці склала 309 та 41 нг/мл, відповідно в середньому через 4 години після останньої дози. Співвідношення молоко: плазма склало 0,21. Максимальна доза, яку отримає немовля на грудному вигодовуванні, становить 0,45% від материнської, скоригованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає фексофенадин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 07.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 09.03.2016 р.

Назва англійською мовою: Nausea and Vomiting of Pregnancy, morning sickness.

Альтернативні назви / синоніми:

Нудота вагітних, блювота вагітних, токсикоз вагітних.

Короткий висновок:

Нудота та блювота вагітних (Nausea and Vomiting of Pregnancy (NVP), або ранкова недуга, хвороба (“morning sickness”), токсикоз – найчастіший медичний стан при вагітності, ним страждає 50-90% вагітних. Симптоми недуги варіюють від м’яких до важких і можуть виникати в будь-який час дня та/або ночі. Це наступні симптоми: нудота, сухі позиви на блювоту та/або блювота. Зазвичай виникає між 4-9 тижнями вагітності, пік наступає між 7-12 тижнями. У більшості жінок симптоми зникають між 12-16 тижнями вагітності. Близько 15% жінок мають вищенаведені симптоми до 20-го тижня або до пологів. Якщо симптоми вперше з’являються після 10 тижня вагітності, вони можуть бути спричинені іншими станами, тому слід звернутися до лікаря, в якого вагітна перебуває на обліку.

Найважча форма токсикозу відома під назвою hyperemesis gravidarum (HG), якою страждає до 2% вагітних. Це проявляється вираженою нудотою, постійною рвотою і, відповідно, втратою ваги та дегідратацією. Ці жінки, як правило, потребують стаціонарного лікування. Як м’які, помірні, так і виражені симптоми токсикозу суттєво впливають на якість життя вагітної. Якщо це порушує харчування, сон, повсякденну діяльність – слід звернутися до лікаря, в якого вагітна перебуваєна обліку.

Інформація щодо впливу на плід:

Токсикоз, як правило, не впливає на плід. Насправді, це може мати захисний ефект для плода. Дослідження продемонстрували, що жінки з токсикозом мають менше самовільних викиднів, так само як і меншу частоту вроджених вад розвитку у дітей та вищий рівень  IQ у дітей.

Близько 75-85% жінок, які страждали вираженим токсикозом або hyperemesis gravidarum при 1 вагітності, також будуть мати такий стан при наступних вагітностях. Можливо, існує генетична схильність до такого стану.

Інформація щодо лікування:

Продемонстрована ефективність комбінації доксиламіну (антигістамінний препарат) та піридоксину (вітамін В₆). Американський конгрес акушерів та гінекологів (American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) та кілька медичних організацій Канади рекомендують таку схему в якості першочергового лікування. В США до 1983 року для лікування токсикозу вагітних призначався комбінований препарат бендектин (доксиламін та піридоксин). У Великій Британії продовжували призначати бендектин під назвою дебендокс (Debendox), в Канаді – діклектин (Diclectin).  У квітні 2013 року FDA схвалила препарат діклегіс (Diclegis; доксиламіну сукцинат 10 мг та піридоксину гідрохлорид 10 мг) для лікування токсикозу/нудоти та блювоти вагітних. Дослідження 2009 року продемонструвало відсутність будь-яких довготривалих наслідків для розвитку головного мозку дітей віком 3-7 років, які зазнали пренатального впливу діклектину. Ця ж група авторів підтвердила свій висновок у 2014 році.

Також при токсикозі призначають хлорпромазин (антипсихотичний препарат), дименгідринат (антигістамінний препарат), дифенгідрамін (димедрол, антигістамінний препарат), гідроксизин (антигістамінний препарат), меклозин (антигістамінний препарат), метоклопрамід (стимулятор перистальтики), прохлорперазин (антипсихотичний препарат), прометазин (антигістамінний препарат), триметобензамін (протирвотний препарат), ондансетрон (протирвотний препарат, селективний антагоніст 5-HT3 серотонінових рецепторів) та стероїди.

Щодо ондансетрону та стероїдів, їх слід призначати за показами після І триместру вагітності. Ондансетрон рядом досліджень асоціюється з вродженими вадами серця та розщілиною піднебіння. Також при призначенні ондансетрону рекомендовано проводити моніторинг серцевої діяльності вагітної (електрокардіографію).

Альтернативне лікування включає імбир та вітамін В₆. Кілька невеликих досліджень продемонстрували, що вживання до 1000 мг/день імбиру (еквівалент порошку з сухого кореня) не підвищує ризику несприятливого перебігу вагітності і може бути ефективним при токсикозі.  Вживання вітаміну В₆ при вагітності добре вивчене і вважається ефективним для частини жінок.

Щодо акупунктури, акупресури та гіпнозу: результати при лікуванні токсикозу неоднозначні.

Будь-яке лікування необхідно узгодити з лікарем.

Як ще можна полегшити прояви токсикозу.

Зміною харчування та способу життя. Так, прийом їжі невеликими порціями кожні 1-2 години, пиття холодної або частково охолодженої рідини, додавання білка до кожної страви може допомогти зменшити враженість та частоту симптомів токсикозу. Деяким жінкам допомагає, коли вони сплять з піднятою головою.

Додаткова інформація:

Бактеріальна інфекція, викликана Helicobacter pylori асоціюється з hyperemesis gravidarum. Тому жінкам з вираженим токсикозом в анамнезі рекомендоване таке обстеження. При позитивних результатах на Helicobacter pylori лікування можливо проводити і при вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.05.2023 р.

Група/призначення:

Антипсихотичний препарат. Він є метаболітом тіоридазину (антипсихотичний препарат).

Покази: шизофренія.

Альтернативні назви / синоніми: серентил.

Діюча речовина: мезоридазин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з обмежених даних від експериментальних тварин, не очікується зростання частоти вроджених вад від використання мезоридазину при вагітності. Досвід застосування у людини відсутній.

Фенотіазини в цілому не асоціюються з підвищеним ризиком вродженої патології.

Враховуючи захворювання, при яких призначається мезоридазин, користь для матері, очевидно, перевищує ризик для плода. Вагітність у жінок з психічними захворюваннями представляє ризик як для матері, так і для плода, вони повинні отримувати лікування до та під час вагітності згідно з рев’ю 1996 року щодо супроводу психічних захворювань.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів та кролів не продемонстрували зростання частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як «синдром відміни», але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності: в США – на базі Массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics, http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини.

В рев’ю 1978 року стверджується, що мезоридазин проникає в грудне молоко.

Відомо, що інші фенотіазини проникають в грудне молоко і можуть бути токсичними для немовлят. Можливим наслідком у немовлят може бути седація.

Американська академія педіатрії відносить мезоридазин до препаратів, вплив якого на немовля невідомий, але викликає занепокоєння.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Фенотіазини асоціюються з гіперпролактинемією, яка може викликати порушення фертильності у жінок та галакторею і сексуальну дисфункцію як у чоловіків, так і у жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.03.2016 р.

Група/призначення:

Психомоторний стимулятор, ноотропний засіб, симпатоміметик центральної дії, інгібітор зворотного захоплення норадреналіну.

Покази: синдром дефіциту уваги з гіперактивністю¹ у дітей старших 6 років як частина комплексної терапії.

Альтернативні назви / синоніми: страттера, томоксетин.

Діюча речовина:   атомоксетин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча дані від експериментальних тварин припускають ризик, відсутність належного досвіду про використання у людини не дозволяє оцінити ризик для плода. Допоки не буде накопичено достатньо інформації найбезпечнішим є уникати призначення атомоксетину при вагітності. Якщо ж стан матері потребує такого лікування, слід приймати найнижчу терапевтичну дозу крім І триместру. Однак, випадковий прийом в І триместрі, як здається, не призводить до підвищеного ризику.

У повільних метаболізаторів² вплив на плід може бути значнішим, ніж у нормальних (швидких).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Підсумок результатів преклінічних досліджень, наведених в інструкції до препарату, доступний на сайті FDA. Ці дослідження не продемонстрували несприятливого впливу на фертильність у щурів при дозах до 57 мг/кг/день (самці) та 46 мг/кг/день (самки), які вводились з харчуванням. Ці дози в 6 разів перевищують рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Окрема публікація також відзначає відсутність несприятливих наслідків на фертильність у щурів при дозах до 50 мг/кг/день.

При введенні вагітним щурам атомоксетину з дієтою спостерігали зменшення виживання плодів при дозах до 25 мг/кг/день. При вищих рівнях дози відзначали додаткову токсичність (зменшення ваги, затримку осифікації), але не виявляли зростання частоти вроджених вад. Також не спостерігали несприятливих результатів вагітностей після введення вагітним щурам препарату через шлунковий зонд в дозах до 150 мг/кг/день, що припускає меншу токсичність при болюсному введенні (через зонд).

При лікуванні вагітних кролів дозами до 100 мг/кг/день через зонд виявляли вроджені вади у потомства: аномалії сонної артерії та відсутність підключичної артерії, а також зниження виживання плодів. Найнижча доза 30 мг/кг/день не призводила до значних несприятливих наслідків. Ця доза була співставна з рекомендованою для людини, виходячи з концентрації препарату в плазмі. Доза для кролів 100 мг/кг/день призводила до концентрації, яка в 3,3 рази перевищувала таку у людини.

У дослідженнях на кролях у слабких метаболізаторів концентрація препарату була вдвічі вищою і асоціювалась з несприятливими результатами.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Період напіввиведення препарату у нормальних (швидких метаболізаторів) становить 5 годин, у повільних метаболізаторів – 24  години з вищою концентрацією в плазмі.  Близько 7% американців кавказького походження та 2% африканського є слабкими метаболізаторами атомоксетину.

Невідомо, чи атомоксетин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає, тільки високий рівень зв’язування з білками може обмежувати вплив на плід.

При преклінічних дослідженнях ідентифікували 3 вагітності з народженням 2 здорових немовлят, а 1 – втрачена з-під нагляду. Зв’язування з білками 98%, переважно з альбуміном.

Дослідження Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Register) повідомляє про 22 випадки впливу атомоксетину в І триместрі та 12 – в ІІ-ІІІ триместрах. Не повідомляється про характерні вроджені вади розвитку чи несприятливі результати вагітностей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Інструкція повідомляє про проникнення препарату до молока щурів. Не повідомляється про несприятливі ефекти, але при високих дозах знижувалось постнатальне виживання. Проте невідомо, чи це було наслідком пренатального або постнатального впливу.

Відсутній досвід застосування у людини при лактації, але молекулярна вага та відносно довгий період напіввиведення (5 годин в швидких метаболізаторів та 24 години у повільних) припускають проникнення до грудного молока. Якщо мама, приймаючи атомоксетин, вирішує годувати немовля, його слід спостерігати на предмет ймовірної токсичності (біль у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, закрепи, диспепсія).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інструкція до препарату повідомляє про результати клінічних досліджень – проблеми з ерекцією та оргазмом в невеликої кількості пацієнтів.

Так, в 11-річного хлопчика розвинулись болючі тривалі ерекції на фоні рисперидону (антипсихотичний препарат) в дозі 0,25 мг/день та атомоксетину- 40 мг/день, які не зникли при переході з рисперидону на аріпіпразол в дозі 5 мг/день (антипсихотичний препарат). Аріпіпразол відмінили, а через 4 дні відмінили також і атомоксетин, але симптоми ще тривали 8 днів. Аріпіпразол було повторно призначено через 2 тижні в дозі 5 мг/день без повернення симптомів. Автори припустили, що вищенаведені симптоми були результатом блокади альфа-адренергічних рецепторів двома атиповими антипсихотичними препаратами, рівні яких могли підвищитись пригніченням атомоксетину CYP2D6.

Виробник отримав постмаркетингові повідомлення про пріапізм⁴ внаслідок впливу атомоксетину.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор.

Альтернативні назви / синоніми:

Букладин, віст арил, мігралев*.

Діюча речовина: буклізин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У щурів порушує ембріональний розвиток. Досвід застосування у людини обмежений. Антигістамінні препарати в цілому не є тератогенними.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Буклізин призводить до дефектів щелепи та піднебіння у щурів. Згідно з інструкцією до препарату, діючої у Великій Британії, аномалії та загибель вагітних тварин виникали при дозах, які більш ніж в 120 разів перевищували рекомендовану для людини. В США препарат вилучений з фармацевтичного ринку.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування у людини.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина; у 44 випадках приймався буклізин в І триместрі, в 67– в будь-який період вагітності. Виходячи з 3 випадків вроджених вад виявлено можливу асоціацію між прийомом буклізину в І триместрі та вродженими вадами.

Виробник препарату вважає його протипоказаним для прийому в І триместрі.

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів в цілому протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією** у недоношених немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація.

Тільки один препарат з великої групи антигістамінних препаратів  – клемастин/тавегіл асоціюється з токсичністю у немовлят.

Концентрація в молоці відома тільки для наступних препаратів: фексофенадину, лоратадину, терфенадину  і вони визнані американською академією педіатрії сумісними з грудним вигодовуванням.

Тому буклізин ймовірно є сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор.

В основному призначений для офтальмологічного та інтраназального введення.

Альтернативні назви / синоніми:

Алергодил, астелін, азептин (очні краплі).

Діюча речовина: азеластин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Системне всмоктування після інтраназального введення становить 40%. Рев’ю2000 року вважає, що азеластин  не є препаратом вибору для лікування при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проводились репродуктивні дослідження у мишей, щурів та кролів. Дослідження у гризунів продемонстрували, що плацентарний транспорт препарату обмежений. Призначення самцям та самкам щурів доз до 68,6 мг/кг/день перед паруванням та на ранніх термінах вагітності не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність та результати вагітностей, хоча спостерігали певну токсичність у дорослих. Призначення до 100 мг/кг/день вагітним щурам в період ембріогенезу продемонструвало материнську токсичність, яка асоціювалась з резорбцією та порушенням розвитку плодів. Спостерігали мінімальні скелетні зміни при материнській дозі 30 мг/кг/день і вищій. Призначення вагітним кролям дози до 50 мг/кг/день призводило до материнської токсичності та порушення розвитку плода при дозі 30 мг/кг/день і вищій. При цьому не спостерігали зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Невідомо, чи азеластин проникає до плаценти, але його молекулярна вага та довгий період напіввиведення це припускає. Проте, низький рівень системного всмоктування препарату та його метаболіту передбачає, що кількість азеластину, отримана плодом є клінічно незначимою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Невідомо, чи азеластин проникає в грудне молоко, але його молекулярна вага та довгий період напіввиведення це припускає. Проте, низький рівень системного всмоктування препарату та його метаболіту передбачає, що кількість азеластину, отримана немовлям є клінічно незначимою.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.