Група/призначення:

 Антипсихотичний препарат, похідне тіоксантену, антагоніст дофамінових рецепторів.

Покази: шизофренія.

Альтернативні назви / синоніми: флюанксол, депіксол.

Діюча речовина: флупентиксол.

Рекомендації при вагітності:

 Обмежені дані про застосування у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини ;потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 2 повідомлення про використання флупентиксолу при вагітності у людини, при яких порушень розвитку не відмічали.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів повідомляється про трансфер препарату до плаценти. В одному досліджень у щурів доза до 3 мг/кг/день  не асоціювалась з несприятливими результатами вагітностей.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування у людини.

Флупентиксол проникає до плаценти з досягненням концентрації у плода на рівні 25% від материнської. Концентрація в амніотичній рідині подібна до такої в пуповині.

Повідомляється про вживання 1 мг/день флупентиксолу  в ІІ та ІІІ триместрах жінкою з пограничною психотичною депресією.  У новонародженого не виявили відхилень.

У 2011 році FDA оновив інформацію в інструкціях до антипсихотичних препаратів стосовно вагітності, підкресливши ризик неонатальних ускладнень при вживанні в ІІІ триместрі. Ці ускладнення включають наступне: екстрапірамідні знаки (аномальні м’язові мимовільні рухи) внаслідок блокади дофаміну та седації, труднощі при диханні та годуванні, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA визначає ці симптоми як “синдром відміни”, але ці ознаки також можуть означати побічні ефекти (токсичність) від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть зникати спонтанно або вимагати додаткової стаціонарної допомоги.

Створено національні реєстри щодо вживання антипсихотичних препаратів при вагітності:  в США на базі массачусетського загального госпіталю (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics – http://www.womensmentalhealth.org/pregnancyregistry/) та Австралії (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00686946).

Застосування препарату під час вигодовування:

Флупентиксол у щурів порушує окситоцин-залежне вивільнення молока.

Концентрація в грудному молоці у людини подібна до концентрації в материнській плазмі, співвідношення молоко:плазма склало 1,3. Немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні отримає при корекції на вагу 0,5-0,8% материнської дози. Не повідомляється про несприятливі наслідки впливу таких низьких доз у 4 немовлят.

Турбуючись щодо потенційного впливу антипсихотичних препаратів на нервову систему, що розвивається, робоча група ВООЗ не рекомендує призначати такі препарати як флуопентиксол при лактації “якщо клінічні покази до застосування не є переконливими”.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При призначенні флупентиксолу щурам спостерігали репродуктивні наслідки, пов’язані з  антагонізмом до дофамінових рецепторів.

Введення самцям щурів препарату в пре оптичну область гіпоталамусу порушувало сексуальну поведінку, однак, такий шлях введення не може корелювати з лікуванням у людини. Призначення флупентиксолу самкам щурів може порушувати цикл тічки.

Лікування флупентиксолом (5-15 мг/день) при невеликому дослідженні у людини супроводжувалось підвищенням концентрації пролактину в сироватці.

Відомо, що інші антипсихотичні препарати викликають стійку гіперпролактинемію, яка може асоціюватися з галактореєю,  порушенням менструацій та неплідністю.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org)
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.03.2016 р.

Група/призначення:

Галюциноген. Напівсинтетична психоактивна речовина з родини лізергамідів. Рекреаційний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: лізергід.

Діюча речовина:

Діетиламід d-лізергінової кислоти.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дані свідчать, що вживання чистого  діетиламіду d-лізергінової кислоти не призводить до хромосомних аномалій, спонтанних абортів, вроджених вад. Відсутня інформація про аномалії плода при призначенні чистого ЛСД під медичним наглядом. Попередні повідомлення про вроджені вади стосуються пацієнтів, які нелегально приймали ЛСД та інші заборонені препарати, а також зазнали впливу інших факторів. Довготривалі спостереження за дітьми, які зазнали пренатального впливу ЛСД не проводились.

Особи, які зловживають ЛСД,  паралельно приймають інші речовини та препарати, такі як марихуана, опіати, алкоголь, амфетаміни, барбітурати, кокаїн, тощо. Тому практично неможливо проаналізувати вплив самого ЛСД. Доступні кілька випадків прийому препарату під медичним наглядом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів та кролів не продемонстрували несприятливих наслідків, за винятком загибелі плодів при високих дозах. Однак, у різних штамів мишей та хом’яків призначення ЛСД асоціювалось із зростанням частоти вроджених вад центральної нервової системи та очей.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи ЛСД проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає. У мишей продемонстровано пасаж ЛСД до плаценти з досягненням концентрації на ранніх термінах вагітності в 5 разів вищої, ніж на пізніх термінах.

Стурбованість щодо впливу ЛСД на плід насамперед виникає стосовно пошкодження хромосом, підвищення ризику вроджених вад та спонтанних абортів.

У 1967 році вперше заявили про здатність ЛСД спричиняти хромосомні аномалії.  Оскільки такі аномалії можуть призвести до карциногенних, мутагенних, тератогенних ефектів у нинішньому або наступних поколіннях, наступні 7 років були опубліковані результати 25 досліджень. Ці дані узагальнені в 3 рев’ю, опублікованих у 1970 роки. При застосуванні чистого ЛСД хромосомні розриви спостерігали у 14%, при вживанні забороненого ЛСД  – 49%, але в цій групі жінки також вживали інші препарати і такий результат не можна пояснити тільки впливом самого ЛСД.

Дослідження 1974 року з охопленням 50 пацієнтів психіатрії, які отримували під контролем чистий ЛСД з різними інтервалами не виявило пошкодження хромосом. Проводили хромосомний аналіз в групі цих пацієнтів та в контрольній групі, аналогічній за параметрами без впливу ЛСД. Між двома групами не виявлено значимої різниці в частоті хромосомних аномалій.

Також повідомляється про 2 жінок, які отримували чистий ЛСД з медичною ціллю перед вагітністю. У здорових дітей не виявили ознак порушення хромосом.

У 1070 році опублікували результати досліджень щодо можливої індукції перинатальних втрат ЛСД. Це дослідження включило 148 вагітностей (81 пацієнтку), серед яких або батько (N=60), або мама (N=21) приймали ЛСД. При 12 вагітностях вплив відбувався до та під час вагітності. Серед 136 вагітностей, при яких вплив відбувався тільки перед заплідненням, в 118 випадках призначався ЛСД (медична група), а при 18 – приймався ЛСД як за медичним призначенням, так і як рекреаційний (комбінована група). Частота спонтанних абортів в обох групах склала 14% (17 з 118) та 28% (5 з 18), відповідно. При 83 вагітностях тільки батько приймав ЛСД. Якщо виключити ці вагітності, то частота самовільних втрат становила 26% (11 з 43) та 40% (4 з 10) в медичній та комбінованій групах, відповідно.  Серед тих 12 вагітностей, де ЛСД приймався до та при вагітності 3 були в медичній групі та 9- в комбінованій. В цих випадках частота спонтанних абортів була 33% (1 з 3) та 56% (5 з 9). Однак, в комбінованій групі була зарахована 1 жінка з 5 абортами і 1 народженою живою дитиною; якщо її виключити з аналізу, то частота втрат буде нульовою. В медичній групі кількість перинатальних втрат була високою (26%, 12 з 46). Однак, 25 вагітностей протікали на фоні психотерапії, а 21 – як експеримент з ЛСД. Кількість спонтанних переривань в психотерапевтичній групі була вдвічі вищою, ніж в експериментальній – 36% (N=9) та 14% (N=3), відповідно.

Перше повідомлення про вроджені вади розвитку, асоційовані з ЛСД з’явились 1967 році. Це був мегаколон, правда, в медичній літературі цей випадок ніколи не згадувався.  Також у 1967 році  в медичній літературі повідомляється про перший випадок вродженої вади – дівчинка з синдромом однобічної аплазії малогомілкової кістки.  Мама приймала ЛСД 4 рази між 25 та 98 днями вагітності, тобто одна з доз приймалась в період найактивнішої диференціації нижньої кінцівки. Ознаки синдрому включали наступне: аплазію малогомілкової кістки, переднє випинання вкороченої великогомілкової кістки, вкорочення та вивих стегна.

У 1968 році повідомили про другий випадок дефекту кінцівок при вживанні ЛСД. Дитина з відсутністю  руки у мами, яка приймала ЛСД до та на ранніх термінах вагітності, а також палила марихуану, в І триместрі лікувала нудоту дицикломіном (антихолінергічний засіб), доксиламіном (блокатор H₁-гістамінових рецепторів), піридоксином (вітамін В₆).

У 1969 році повідомили про немовля з дефектами кінцівок внаслідок вживання мамою ЛСД та марихуани. Це були наступні дефекти: синдактилія правої кисті з вкороченням пальців, відсутність фаланги пальця лівої кисті, клишоногість зліва. Ці автори повідомили про немовля з редукційними вадами (відсутність 3-го пальця лівої руки, 3-го пальця лівої стопи). Проте дехто вважає, що такі дефекти могли бути результатом амніотичних перетяжок.

Дефекти кінцівок та затримку внутрішньоутробного розвитку спостерігали у дитини, мама якої вживала ЛСД, марихуану, метадон (наркотичний анальгетик), тютюн, погано харчувалась. Аномалії включали: часткову адактилію кистей і стоп, синдактилію інших пальців, дефекти розвитку ніг та передпліччя.

Дослідження з охопленням 140 жінок, які вживали ЛСД та марихуану при 148 вагітностях виявило великі вроджені вади у 8 з 83 народжених живими та у 4 ембріонів серед 14 індукованих абортів. Частота вроджених вад була 8,1% (12 з 148) і, можливо, вища, якби всі переривання були враховані. Тільки 1 дитина серед народжених живими мала дефекти кінцівок (відсутність обох стоп), закриту розщілину хребта та гемангіоми. Інші 7 вад в групі народжених живими були наступними: мієломенінгоцеле з гідроцефалією в 3 дітей (в одному випадку також клишоногість); тетрада Фалло; гідроцефалія; нейробластома правої нирки та гідроцефалія; застійна серцева недостатність.

У хлопчика, мама якого приймала ЛСД до та при вагітності, діагностовано дефект кінцівок серед наступних багатьох вад: відсутня ліва рука, синдактилія, аненцефалія з ектопічною плацентою, розщілина губи та піднебіння, колобома райдужки, катаракта, помутніння рогівки з васкуляризацією.

Вроджені вади розвитку діагностували у 11 серед 120 немовлят, народжених живими (за результатами дослідження, яке наводилось раніше відносно самовільних переривань). У 9 з 11 випадках це були дефекти кінцівок (в більшості випадків легкі дефекти, які корегували спеціальним взуттям). Здається, жодна з цих вад не асоціюється з прийомом ЛСД.

Випадки вроджених вад очей. У немовляти, мама якого приймала ЛСД, марихуану, мепробамат (транквілізатор), амфетаміни, гідрохлортіазид протягом вагітності виявили генералізовану гіпотонію, пронизливий крик, брахіцефалію з широкими черепними швами,  двобічні кефалогематоми, зменшене праве око з катарактою, перекривання другого та третього пальців ноги. 2 інші випадки вроджених вад очей описали у 1978 та 1980 роках. Недоношена дівчинка народилась у 16-річної мами, яка приймала в І триместрі ЛСД, кокаїн, героїн. Дитина померла через годину після народження і мала мікрофтальм, внутрішньоочний хрящ, катаракту, гіперпластичний кришталик, дисплазію сітківки. Крім цього – гіпоплазію лівої легені, дефект діафрагми. Другий випадок – недоношена дівчинка у матері, яку спостерігали в програмі метадону, яка також вживала ЛСД. У немовляти була ізольована лівобічна анофтальмія.

Різноманітні вроджені вади описали після пренатального впливу ЛСД.

• 1) Повна екстрофія сечового міхура, епіспадія, двобічні пахові кили (мама приймала ЛСД (12-15 разів в терміні за 2 місяці до запліднення – 2,5 місяців вагітності), марихуану, мефентермін;
• 2) Дівчинка з множинними вадами: коротка шия, зменшення лівої половини грудної клітини, опуклий живіт через виражений тораколюмбарний лордоз, тораколюмбарний рахішизис, довгі пальці, клишоногість, дефекти сечової системи та головного мозку (дитина померла у віці 41 дня життя; мама приймала ЛСД в період запліднення). Оскільки цей випадок незвичних дефектів  – спондилоторакальна дисплазія – синдром Ярхо-Левіна (Jarcho-Levin) успадковується аутосомно-рецесивно, його важко асоціювати з ЛСД.
• 3) Дівчинка з множинними вадами, співставними з трисомією по 13-й хромосомі (D/D транслокація) – мама приймала ЛСД за 9 місяців до вагітності, а також вживала марихуану, барбітурати, амфетаміни протягом вагітності і, можливо, до вагітності.

У 1971 році  описали 47 немовлят, батьки яких приймали ЛСД. У 30 випадках це були матері, які крім того приймали інші препарати. У 8 немовлят (17%) зареєстровані наступні вади: тимчасова втрата слуху та дефект міжшлуночкової перетинки; коркова сліпота; трахеоезофагеальний свищ; вроджена вада серця (не уточнена); вроджена нейробластома; спастична диплегія; судоми (2 випадки).

На противагу цьому, ряд досліджень щодо материнського та батьківського вживання ЛСД дійшов висновку про відсутність причинного зв’язку між ЛСД та вродженими вадами.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутній досвід застосування у людини.

Молекулярна вага ЛСД припускає проникнення в грудне молоко. Оскільки ЛСД впливає навіть при дуже низьких концентраціях, він заборонений при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 Особи, які вживають ЛСД в якості рекреаційних ліків, з більшою ймовірністю також приймають коноплю, алкоголь, тютюн, не дотримуються здорового способу життя. Тому дуже важко ідентифікувати специфічні репродуктивні наслідки будь-якого рекреаційного препарату.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2016 р.

Група/призначення:

Антихолінергічний засіб, який блокує переважно периферичні холінореактивні системи, спазмолітик.

Альтернативні назви / синоніми: триган, бентил.

Діюча речовина: дицикломін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не припускається ризику для плода та новонародженого при вживанні дицикломіну в період вагітності. Рев’ю 1990 року щодо оцінки тератогенного впливу широко вживаних медикаментів визначило відсутність ризику при прийомі дицикломіну. Між 1956 та 1976 роками входив до складу бендектину (антиеметик) в дозі 10 мг, разом з доксиламіном 10 мг (антигістамінний препарат з седативним ефектом) та піридоксином 10 мг (вітамін В₆).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При дослідженнях з самим дицикломіном або у складі бендектину не виявлено доказів порушення фертильності або несприятливого впливу на плід. Одне дослідження не виявило зростання вроджених вад розвитку у щурів та кролів при введенні дицикломіну в період органогенезу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1024 випадках приймався дицикломін в І триместрі. Це був найчастіше вживаний парасимпатолітик при цьому дослідженні. Виявлено статистично значиму асоціацію (стандартизований відносний ризик 1,46 (SRR) з малими аномаліями у 21 дитини. Інші вроджені вади з  SRR >1,5 були наступними: полідактилія в темношкірих (SRR 1,89, N=6, 277 темношкірих жінок), макроцефалія (SRR 8,8, N=3), діафрагмальна кила (SRR 12,0, N=3), клишоногість (SRR 1,8, N=7). В будь-якому терміні вагітності 1593 жінки приймали дицикломін, виявлено підвищений SRR для макроцефалії (6,2, N=3) та деформація грудної клітини (pectus excavatum) (1,8, N=9). Однак, автори стверджують, що такі дані, особливо отримані у жінок, які приймали дицикломін після І триместру, потребують додаткового дослідження.

Ретроспективне дослідження, результати якого були опубліковані у 1971 році охопило 1200 жінок для аналізу зв’язку між прийомом медикаментів та вродженими вадами. Було виявлено, що значно менше матерів, які народили дітей з великими вродженими вадами, приймали антиеметики  протягом перших 56 днів вагітності при порівнянні з контрольною групою вагітних. Дицикломін був четвертим найбільш вживаним антиеметиком.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 642 новонароджених, які зазнали впливу дицикломіну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 31 (4,8%) великих вроджених вад при очікуваних 27. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 5/6 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/1 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 1/1 орофаціальні розщілини, 0/1 редукційні вади кінцівок, 0/2 гіпоспадія. Тільки щодо полідактилії можлива асоціація, проте слід враховувати інші фактори: захворювання матері, вживання інших препаратів, випадковість.

Повідомляється про синдром відміни у новонародженого з пренатальним впливом дицикломіну, але, більш ймовірно, такі симптоми виникли від прийому мамою нітразепаму (снодійний засіб та транквілізатор) протягом останніх двох тижнів вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про проникнення дицикломіну до грудного молока. Виробник повідомляє про співвідношення молоко:плазма на рівні 2,2. Повідомляється про випадок апное у немовляти віком 12 днів, чия мама приймала дицикломін. Після цієї події матері призначили 20 мг дицикломіну і рекомендували припинити грудне вигодовування на 24 години. Концентрація дицикломіну в плазмі та молоці через 2 години після дози становила 59 нг/мл та 131 нг/мл, співвідношення молоко:плазма – 2,2, відповідно. Хоча причинного зв’язку між препаратом та апное не було встановлено, подібний несприятливий ефект (апное) виникав при призначенні дицикломіну безпосередньо немовлятам. Враховуючи такі ефекти найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення дицикломіну при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету 

Переглянуто редакційною колегією 03.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор ІІ покоління.

Альтернативні назви / синоніми: пірібензамін.

Комбінований препарат: віосепт (мазь; склад: тріпеленаміну гідрохлорид, кліохінол, доміфену бромід).

Діюча речовина: тріпеленамін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування у людини припускає низький ризик.  В цілому антигістамінні препарати визнані сумісними з вагітністю.

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів як групи протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією* у недоношених немовлят.

Одним із способів зловживання наркотичними препаратами є внутрішньовенне введення пентазоцину (наркотичний анальгетик, агоніст-антагоніст,)   в суміші з тріпеленаміном (суміш називають T’s and Blues).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При лікуванні вагітних щурів тріпеленаміном/пентазоцином через шлунковий зонд спостерігали зменшення ваги  та малі поведінкові порушення у потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини обмежений.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 100 випадках приймався тріпеленамін в І триместрі, в 490 – в будь-який період вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами.

Вплив тріпеленаміну/пентазоцину описано в статті Пентазоцин.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Виробник вважає тріпеленамін протипоказаним при лактації, ймовірно через “вищий ризик антигістамнних препаратів для немовлят в цілому, а також для новонароджених та недоношених дітей, зокрема”.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 09.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат ІІ покоління, селективний Н1-блокатор. Це енантіомер* цетиризину (антигістамінний препарат).

Альтернативні назви / синоніми: алерон, L-цет.

Діюча речовина: левоцетиризин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

 Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних, отриманих від експериментальних тварин не очікується зростання частоти вроджених вад при вживанні левоцетиризину при вагітності. Досвід застосування у людини відсутній. Антигістамінні препарати в цілому не вважаються тератогенними. При вагітності слід призначати антигістамінні препарати І покоління, такі як хлорфенірамін та дифенгідрамін.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів та кролів при введенні доз левоцетиризину, які у 300-400 разів перевищують рекомендовану для людини не відзначали зростання частоти несприятливих результатів вагітностей.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Невідомо, чи левоцетиризин проникає до плаценти, але молекулярна вага препарату, мінімальний метаболізм (<14%), довгий період напіввиведення (8-9 годин) це припускає. Проте високий рівень зв’язування з білками (91-92%)  обмежує кількість левоцетиризину, що проникає до плаценти.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи левоцетиризин проникає в грудне молоко, але його молекулярна вага, мінімальний метаболізм (<14%), довгий період напіввиведення (8-9 годин) це припускає. Проте високий рівень зв’язування з білками (91-92%)  обмежує кількість, що проникає до немовляти.

Інші антигістамінні препарати визнані американською академією педіатрії сумісними з грудним вигодовуванням. Ймовірно, левоцетиризин також не протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 04.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор.

Це найчастіший антигістамінний засіб, який входить до складу комбінованих препаратів від застуди.

Альтернативні назви / синоніми: хлор-триметон.

Діюча речовина: хлорфенірамін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

 Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Антигістамінні препарати в цілому визнані сумісними з вагітністю.

Одне епідеміологічне дослідження асоціює прийом антигістамінних препаратів як групи протягом останніх двох тижнів вагітності з ретролентальною фіброплазією* у недоношених немовлят.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не виявлено тератогенних наслідків у потомства мишей, лікованих при вагітності хлорфеніраміном.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, в 1070 випадках приймався хлорфенірамін в І триместрі. 3931 жінка приймала хлорфенірамін в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами в цілому. Припущено кілька асоціацій з наступними окремими дефектами, що потребує додаткового підтвердження:

• Полідактилія у темношкірих (7 випадків серед 272 жінок).
• Гастроінтестинальні дефекти (13 випадків).
• Дефекти ока та вуха (7 випадків).
• Пахова кила (22 випадки).
• Гідроцефалія (8 випадків).
• Вроджений вивих стегна (16 випадків).
• Вади жіночих статевих органів (6 випадків).

Дослідження 1971 року повідомляє, що значно менша кількість дітей з вродженими вадами зазнала впливу антигістамінних препаратів в І триместрі в порівнянні з контрольною групою. Хлорфенірамін був шостим найбільш вживаним препаратом.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 61 новонародженого з  впливом хлорфеніраміну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (3,3%) великі вроджені вади при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 0/0 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації з вродженими вадами.

Тератологічна інформаційна служба спостерігала за 68 вагітностями з впливом хлорфеніраміну і виявила 1 дитину з вродженою дисплазією стегна.

Частота  ретролентальної фіброплазії у недоношених немовлят, які отримували антигістамінні препарати останні 2 тижні вагітності, склала 22% (19 з 86-ти) проти 11% (324 з 2940) у немовлят, які не зазнали впливу в цей термін вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Як і інші антигістамінні препарати, хлорфенірамін, ймовірно, сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 07.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 09.03.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, Н1-блокатор. До цієї групи також належать наступні Н1-блокатори, які призначають і в якості антиеметиків: буклізин, гідроксизин, меклозин.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: циклізин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин продемонстрували несприятливі результати вагітностей після впливу циклізину.

Антигістамінні препарати в цілому не вважаються тератогенними. При вагітності слід призначати антигістамінні препарати І покоління, такі як хлорфенірамін та тріпеленамін, особливо в І триместрі. При неможливості прийому цих препаратів альтернативою є цетиризин та лоратадин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Є ряд повідомлень про тератогенність циклізину в експериментальних тварин. У щурів, мишей та тхорів спостерігали наступні вали: розщілину піднебіння, дефекти щелепи, мікромелію. У щурів критичною дозою, при якій виникали вади була доза 75 мг/кг/день на 12-15 дні вагітності. Можливим механізмом тератогенної дії є зв’язування з хрящем витісняючи кальцій і індукуючи набряк плода, як просту  механічну причину орофаціальних мальформацій.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини обмежений.

На відміну від даних, отриманих від експериментальних тварин, інформація про використання у людини не свідчить про зростання частоти вроджених вад.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 15 випадках приймався циклізин в І триместрі. Асоціації з вродженими вадами не виявлено.

Нарешті у повідомленні 1971 року зазначається, що значно менше немовлят з вродженими вадами зазнали впливу антиеметиків в І триместрі при порівнянні з контрольною групою. Циклізин був п’ятим найбільш вживаним антиеметиком.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Дослідження у жінок, які приймали антигістамінні препарати від сезонної алергії  або застуди в період лактації, відзначали дратівливість, сонливість, скорочення сну у 22,6% немовлят. Про вплив окремих препаратів не повідомляється. Жоден з побічних ефектів не був настільки вираженим, щоб мама зверталась за медичною допомогою. При іншому дослідженні цих же авторів 9,4% матерів, які приймали антигістамінні препарати,  повідомили про мінімальні реакції у новонароджених, які не потребували медичної допомоги.  Найчастіше зустрічалась дратівливість (6 з 8 повідомлень).

Тільки один препарат з великої групи антигістамінних препаратів  – клемастин/тавегіл  асоціюється з токсичністю у немовлят.

Концентрація в молоці відома тільки для наступних препаратів: фексофенадину, лоратадину, терфенадину  і вони визнанні американською академією педіатрії сумісними з грудним вигодовуванням.

Тому циклізин ймовірно є сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 03.03.2016 р.

Група/призначення:

Антипсихотичний, антиеметичний засіб. Це похідне бутирофенону, структурно подібний до галоперидолу (антипсихотичні препарати).

Альтернативні назви / синоніми: інапсин.

Діюча речовина: дроперидол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про використання у тварин та людини не припускають значного зростання ризику вроджених вад. При лікуванні токсикозу вагітності у 108 жінок не спостерігали зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату дроперидол не призводив до підвищення частоти вроджених вад у щурів при дозах, які в 44 рази перевищували рекомендовані для людини. Після введення щурам внутрішньом’язево спостерігали зростання смертності дитинчат внаслідок порушення відокремлення плаценти від плоду через пригнічення центральної нервової системи

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Молекулярна вага препарату припускає проникнення до плаценти. У людини плацентарний трансфер препарату повільний.

Препарат призначається як премедикація при  кесаревому розтині без впливу на дихальну систему новонароджених. Призначався в пологах в якості седативного засобу при дослідженні, яке порівнювало результати у 48 жінок, що отримували дроперидол та 52 жінок, яким призначали прометазин (антигістамінний препарат, антиеметик). Не спостерігали серйозних ускладнень з боку матері та плода.

Дроперидол призначають на ранніх термінах вагітності для лікування важкого токсикозу. В повідомленні 1996 року описується лікування 80 жінок з важким токсикозом (hyperemesis gravidarum ) наступними препаратами: дроперидолом, метоклопрамідом  (стимулятор перистальтики), гідроксизином (антигістамінний препарат), дифенгідраміном (димедрол, антигістамінний препарат). Середній термін початку лікування становив 10,9 тижнів. Пацієнтки отримували дифенгідрамін в дозі 200 мг/день внутрішньовенно протягом 2-3 днів, а 12 жінок (15%) – потребували 2-го курсу терапії через повернення симптомів. Троє з матерів (всі ліковані в ІІ триместрі) народили дітей з наступними вродженими вадами: синдромом Поланда*, фетальним алкогольним синдромом, гідроцефалією та гіпоплазією правої церебральної гемісфери.  Тільки 3 аномалія може бути потенційно викликана препаратом, але, більш ймовірно, це було результатом внутрішньоутробного васкулярного або інфекційного впливу.

Дослідження 2000 року повідомляє про лікування токсикозу 28 госпіталізованих жінок дроперидолом та дифенгідраміном (димедрол, антигістамінний препарат). Результати вагітностей порівняли з даними від 54 жінок контрольної групи, лікованих звичайними антиеметиками. Після виписки призначено метоклопрамід (стимулятор перистальтики) перорально та гідроксизин (антигістамінний препарат). В основній та контрольній групах лікування розпочинали в приблизно однаковому терміні – 9,9 та 11,1 тижнів, відповідно. В основній групі токсикоз був   важчим, що припускається з врахуванням середньої втрати ваги 2,7 проти 0, 81 кг в контрольній групі та трохи нижчого рівня калію – 3,4 проти 3,5 ммоль/л. При порівнянні з контрольною групою в групі  дроперидолу був коротший період госпіталізації (3,53 проти 2,82-х днів, р=0,023), менше повторів (38,9% проти 14,3%, р=0,025), менша кількість епізодів денної нудоти та блювоти (р<0,001 для обох станів). Не було виявлено статистичної різниці (р>0,05) наступних показників між основною та контрольною групами: спонтанні аборти (0 проти 2 (4,3%), медичні аборти  (3 (12%) проти 3 (6,5%), оцінка за шкалою Апгар на 1-й, 5-й, 10-й хвилинах, вік при народженні (37,3 проти 37,9 тижнів), ваги при народженні (3114 проти 3347 грам). В контрольній групі зареєстровано 1 випадок (2,4%) великої вродженої вади з невідомо причиною – плід з акардією з трійні та 1 новонародженого – з генетичним дефектом (синдром Тернера, хромосомна патологія). В групі дроперидолу також  виявили 1 велику ваду (4,4%) з непоясненою причиною – двобічний гідронефроз та 2 генетичні дефекти (транслокацію між 3 та 7 хромосомами і тирозинемію).

Проводилось дослідження з охопленням 108 жінок, яких лікували від токсикозу дроперидолом та іншими препаратами. Частота вроджених вад не перевищувала загально-популяційної.

У 2011 році FDA оновило інформацію в інструкції до всіх антипсихотичних препаратів щодо прийому при вагітності, підкресливши ризик виникнення неонатальних ускладнень при прийомі в ІІІ триместрі. Ускладнення, такі як екстрапірамідні порушення, що виникають в результаті допамінової блокади та седації, труднощі з диханням та годуванням, збудження, тремор, аномально знижений або підвищений м’язовий тонус. FDA класифікує ці ефекти як симптоми відміни, але вони також можуть свідчити про токсичність від залишкового впливу препарату. Ці ускладнення можуть самостійно зникнути або вимагати стаціонарного лікування.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання дроперидолу при лактації. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення в грудне молоко. Оскільки препарат доступний тільки в ін’єкційній формі, вплив на немовля здається обмеженим, але невідомим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату дроперидол не порушує фертильності у щурів при дозах, які в 36 раз перевищують рекомендовані для людини.

Транзиторне підвищення пролактину спостерігалось після використання дроперидолу в якості анестетика у жінок, яким проводиться екстракорпоральне запліднення. Також інші джерела повідомляють про інші випадки клінічно значимої гіперпролактинемії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0 .

Адаптовано 21.03.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 24.03.2016 р.

Група/призначення:

Вітаміни; комбіновані полівітамінні препарати. Вітаміни – це компоненти ферментативних систем, які беруть участь в основних окисно-відновних процесах, що проходять в організмі, регулюють обмін білків, вуглеводів та жирів.

Альтернативні назви / синоніми: полівітаміни.

Діюча речовина:  

Типові мультивітаміни містять вітаміни А, D, Е, С та вітаміни групи В (В₁ (тіамін), В₂ (рибофлавін), В₃ (ніацин), В₅ (пантотенова кислота), В₆ (піридоксин), В₁₂)  і фолієву кислоту. До складу можуть також входити мінерали, наприклад залізо, кальцій.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вітаміни рекомендовані при вагітності, особливо в перші тижні. Вважається, що вітаміни з вмістом фолієвої кислоти запобігають певним вадам розвитку, особливо дефектам нервової трубки, розщілинам губи та/або піднебіння. Найкращою рекомендацією є прийом фолатвмісних вітамінів до вагітності та перші місяці вагітності.

Американська академія наук з 1989 року рекомендує наступні дози дієтичних надбавок для вагітних (RDA):

Жиророзчинні вітаміни А, D та Е можуть бути токсичними або тератогенними при високих дозах. Водорозчинні вітаміни С та групи В в цілому вважаються безпечними в рекомендованих дозах за деякими винятками. Дефіцит вітамінів також може бути тератогенним. Вітамін  К є важливим, він не входить до складу мультивітамінів, оскільки в достатній кількості потрапляє з продуктами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

 Дослідження у тварин проводились у 1930-1940 роках і продемонстрували, що, як дефіцит, так і надлишок, можуть призводити до аномалій у плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

З 1958 року почали спостерігати за впливом вітамінів при вагітності у людини. Дискутувалась роль вітамінів у попередженні певних вроджених вад. В центрі уваги численних досліджень були дефекти нервової трубки та розщілини губи та піднебіння. Згодом звернули увагу на редукційні вади кінцівок.

Дослідження аналізували роль факторів навколишнього середовища, вітамінів групи В для попередження повторних випадків розщілин губи та/або піднебіння (РГі/абоП). В тому ж році опублікували результати дослідження з охопленням 87 жінок, які при попередніх вагітностях  народили дітей з розщілинами РГі/абоП: 48 жінок  не приймали вітаміни і при 78 вагітностях народили 4 дітей з РГі/абоП; 39 жінок отримували мультивітаміни і ін’єкції вітамінів групи В у І триместрі – 39 вагітностей без таких вад. Дослідження з аналогічним дизайном виявило частоту РГі/абоП на рівні 1,9% (3 з 56) при прийомі вітамінів та 5,7% (22 з 383) в контрольній групі. Різниця не була статистично значимою. Однак, інші дослідники у 1964 році не виявили доказів попередження РГі/абоП прийомом вітамінів. Також у 1964 році повідомляється про результати вагітностей 594 жінок, які народили дітей з РГі/абоП при попередніх вагітностях. Надалі групу розширили до 645 вагітностей з публікацією у 1976 році. 417 жінок не отримували вітамінних добавок і народили 20 (4,8%) немовлят з орофаціальними розщілинами. 228 жінок отримували вітаміни групи В та вітамін С до або протягом І триместру. В цій групі народилось 7 (3,1%) дітей з такими вадами. Різниця між групами була незначимою. Інші дослідники виявили тільки один випадок розщілини у групі з 85 жінок, які приймали вітамінні добавки: мультивітаміни та 10 мг фолієвої кислоти щодня. При 206 вагітностях жінок, які не приймали вітаміни, виявлено 15 випадків розщілин. Різниця між групами була значимою. Один з дослідників припустив, що вітамін А в мультивітамінних комплексах призвів до розщілини піднебіння.

Роль вітамінних надбавок в попередженні дефектів нервової трубки (ДНТ).

Серія статей 1976-1983 років від британських дослідників аналізувала вплив мультивітамінних добавок в групі жінок, які народили 1 або більше дітей з ДНТ. В цьому дослідженні до ДНТ включили аненцефалію, енцефалоцеле, черепне менінгоцеле, ініенцефалію, мієлоцеле, мієломенінгоцеле, менінгоцеле, а виключили ізольовану гідроцефалію, закриту розщілину хребта (spina bifida occulta). Було виявлено знижені рівні фолатів у сироватці та еритроцитах, вітаміну С в лейкоцитах, індекс сатурації рибофлавіном в І триместрі у 6 жінок, які народили дітей з ДНТ. При порівнянні з контрольною групою без прийому вітамінів виявлено значну різницю рівнів фолатів в еритроцитах та вітаміну С в лейкоцитах. Рівень вітаміну А в сироватці був порівняльним в обох групах. Основна група отримувала мультивітаміни із залізом та кальцієм за 28 днів до запліднення до терміну 2-ї  пропущеної менструації (після періоду закриття нервової трубки).  Жінки приймали наступні дози вітамінів:

Результати вищенаведених досліджень підсумовані у 1983 році стосовно плодів та новонароджених:

Хоча ці дані припускають захисну роль вітамінних добавок, автори дослідження надали ще 3 пояснення: 1) група низького ризику формувалась самостійно; 2) в основній групі перервано більше вагітностей з ДНТ, ніж в контрольній; 3) інші фактори вплинули на зниження частоти ДНТ.

Дослідження 1980 року виявило, що жінки, які добре збалансовано харчуються мають нижчу частоту та повторний ризик народження дітей з ДНТ. Тобто, існує думка, що повноцінне харчування може попередити деякі ДНТ. Інші дослідники зауважили, що у жінок, які отримували вітамінні надбавки в повному об’ємі (N=83), не  було повторних випадків ДНТ, а в тих, які не отримували вітамінів (N=141) – 4 повторні випадки ДНТ. Цікаво, що за 6 років до цього коротке повідомлення інформувало про те, що матері, які народили дітей з аненцефалією та розщілиною хребта споживали більше вітамінів та заліза.

Дослідження 1986 року проаналізувало попередні результати, враховуючі тривалі дебати щодо доцільності вітамінних надбавок і відмітило 6 наступних факторів, які можуть вплинути на  рівень повторного ризику ДНТ: 1) 2 і більше випадків ДНТ при попередніх вагітностях; 2) проживання в Північній Ірландії; 3) спонтанний аборт безпосередньо перед досліджуваною вагітністю; 4) менше 2 місяців між досліджуваною вагітністю та абортом; 5) соціальний стан; 6) переривання вагітності безпосередньо перед досліджуваною вагітністю. Відносний ризик був підвищеним тільки для перших 4 факторів і значно підвищеним у випадку попередніх 2 і більше випадків ДНТ. Крім того, жоден з 4 факторів не припускає зростання повторного ризику більше, ніж на 4% у жінок, які не отримували вітамінів в порівнянні з тими, хто приймав. Результати виявили, що жоден з цих факторів значно не вплинув на різницю ризиків між двома групами, таким чином ця різниця викликана вживанням мультивітамінів.

Кілька новіших досліджень також з’ясовували вплив мультивітамінів на частоту ДНТ. Популяційне дослідження випадок-контроль оцінювало асоціацію між преконцепційним вживанням (3 місяці до та після запліднення) мультивітамінів та частотою ДНТ. До групи включили 347 як народжених живими, так і мертвонароджених дітей з аненцефалією та розщілиною хребта за період  1968-1980 років в Атланті. До контрольної групи увійшли 2829 немовлят без вроджених вад. Вживання мультивітамінів та вплив інших факторів з’ясовували шляхом опитування через 2-16 років після пологів. Захисний вплив преконцепційного вживання мультивітамінів проти ДНТ  виявлено при порівнянні з контрольною групою. Встановлено відносний ризик для всіх ДНТ – 0,41 (95% ДІ 0,26-0,66), для аненцефалії 0,47 (95% 0,25-0,91), розщілини хребта 0,37 (95% ДІ 0,19-0,70). Співвідношення шансів для європейської раси було статистично значимим. Крім аненцефалії у європейської раси (0,68, 95% ДІ 0,35-1,34) подібні результати отримано при використанні в якості контролю дітей з іншими, ніж ДНТ вродженими вадами. Хоча результати свідчать про захисну роль мультивітамінів, автори не змогли визначитися, чи цей ефект був пов’язаний з вітамінами, чи з невідомими характеристиками споживачів вітамінів.

Кілька досліджень стосуються підвищеного ризику ДНТ у дітей матерів, яким проводилось хірургічне лікування ожиріння (див. статтю Баріатрична хірургія), оскільки після цього може погіршитись повноцінність харчування, можливий дефіцит вітаміну В₁₂, фолієвої кислоти, заліза, кальцію. Так, одне дослідження виявило зростання ризику ДНТ в 12 разів в порівнянні із загальною популяцією (0,15%).

У 1989 році повідомили результати британського клінічного дослідження в Йоркширі. Були включені жінки, які народили одну або більше дітей з ДНТ, не були вагітними на час обстеження, планували наступну вагітність. Матерям запропонували приймати вітаміни як мінімум за 4 тижні до запліднення та до другої затриманої менструації. 148 матерів дотримались рекомендації і серед 150 немовлят та плодів був 1 (0,7%) випадок ДНТ. В групі з 315 жінок, які не приймали вітаміни серед 320 немовлят та плодів виявлено  18 (5,6%) випадків ДНТ. Різниця між групами була значимою. На додаток, у 37 жінок, які приймали вітаміни коротший період, не виявлено плодів та дітей з ДНТ. Підсумовуючи ці дані та від попередніх досліджень, виявлено тільки 1 повторний випадок ДНТ серед 315 дітей та плодів від 274 матерів, які отримували вітаміни в повному об’ємі. У групі 58 жінок, як отримували вітаміни частково, не виявлено випадків ДНТ.

Дослідження 1989 року, проведене в Каліфорнії та Іллінойсі, проаналізувало 3 наступні групи пацієнток для визначення наявності захисного ефекту мультивітамінів проти ДНТ: 1) в анамнезі дитина /плід з ДНТ (N=571); 2) контрольна група 1 – мертвонародження або інші, ніж ДНТ вади (N=546); 3) контрольна група 2 – матері дітей без вроджених вад (N= 573). До групи ДНТ включили наступні стани:  аненцефалію, менінгоцеле, мієломенінгоцеле, енцефалоцеле, рахішизис, ініенцефалія, ліпоменінгоцеле. Це дослідження не змогло продемонструвати, що прийом як мультивітамінів, так і фолатів знижує частоту ДНТ.

На противагу вищенаведеним даним, дослідження, проведене в Бостоні у 1989 році виявило значний вплив мультивітамінів із вмістом фолієвої кислоти на частоту ДНТ. Отримано інформацію щодо споживання вітамінів та результати вагітностей від 22715 жінок. Матерів опитували при обстеженні на рівень альфа-фетопротеїну або при проведенні амніоцентезу, причому, в більшості випадків, до отримання результатів цих обстежень. Всього ДНТ зареєстровано у плодів 49 жінок (2,2:1000). Серед цих випадків 3 серед 107 жінок з ДНТ при попередніх вагітностях (28,0:1000),  2 випадки серед 489 жінок з випадками ДНТ в родині, але не у їхніх дітей (4,1:1000). Після виключення 87 жінок з невідомим анамнезом щодо ДНТ, частота ДНТ склала 44 на 22093 (2,0:1000). Серед 3157 жінок, які не приймали фолатвмісні мультивітаміни,  виявлено 11 випадків ДНТ – 3,5:1000, серед тих, що приймали вітаміни перші 6 тижнів вагітності виявлено 10 випадків, серед 10713 жінок – 0,9:1000. В цих двох групах співвідношення шансів склало 0,27 (95% ДІ 0,12-0,59). Серед 926 жінок, які приймали не фолатвмісні вітаміни протягом перших 6 тижнів, виявлено 3 випадки  – співвідношення шансів 3,2. В групі 7795 жінок, які почали приймати вітаміни з вмістом фолієвої кислоти після 7 тижня вагітності виявлено 25 випадків ДНТ (3,2:1000, співвідношення шансів 0,92) і не виявлено ДНТ в групі 66 жінок, які в цей період почали приймати мультивітаміни без фолієвої кислоти. Це дослідження виявило значне зниження частоти ДНТ при прийомі фолатвмісних мультивітамінів протягом перших 6 тижнів вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Вітаміни присутні в грудному молоці.

Американська академія наук рекомендує наступні дози дієтичних надбавок при грудному вигодовуванні (RDA) перші 6 місяців:

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.03.2016 р.

Група/призначення:

Антиеметик (протиблювотний препарат).

Покази: токсикоз вагітних / нудота та блювота вагітних.

Це комбінований препарат. До складу входить доксиламін (антигістамінний препарат з седативним ефектом) та піридоксин (віт. В₆). Призначався в США до 1983 року для лікування токсикозу вагітних. Між 1956 та 1976 роками до складу бендектину також входив дицикломін  – 10 мг (спазмолітик). У Великій Британії продовжували призначати бендектин під назвою дебендокс, в Канаді – діклектин (з 1978-го року). У квітні 2013 року FDA схвалила препарат діклегіс (доксиламіну сукцинат 10 мг та піридоксину гідрохлорид 10 мг) для лікування токсикозу/нудоти та блювоти вагітних.

За період 1956-1983 років понад 33 мільйони жінок у всьому світі приймали бендектин. У 1970 роках були відкриті судові позови до виробника препарату щодо спричинення ним вроджених вад. Однак, наукових доказів такого впливу не було. У 1983 році виробництво бендектину зупинили через збільшення судових витрат, а не тому що препарат був коли-небудь визнаний небезпечним для вживання при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми:

Дебендокс (Debendox), діклектин (Diclectin), діклегіс (Diclegis).

Діюча речовина:   

Доксиламіну сукцинат 10 мг та піридоксину гідрохлорид 10 мг.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з результатів експериментів у тварин та досвіду застосування при вагітності у людини комбінації доксиламін/піридоксин не очікується зростання частоти вроджених вад, в тому числі при вживанні в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В цілому, доступні дані від експериментальних тварин щодо бендектину та самого доксиламіну не продемонстрували асоціації з несприятливими результатами вагітностей. Хоча дослідження in vitro з культивованими ембріональними тканинами виявили, що доксиламін може порушувати формування хряща. Детальне дослідження в експериментальних тварин   не продемонструвало тератогенного впливу доксиламіну навіть при токсичних для матері дозах, які в 2-3 рази перевищували рекомендовану для людини (800 мг/кг/день). При високих токсичних для матері дозах спостерігали мінімальні скелетні зміни, включно з вкороченням 13 ребра, ламкістю скелету. Ці знахідки корелюють із загальною токсичністю і виникають від впливу будь-якого препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Доступно багато  доказів відсутності асоціації між бендектином при вагітності та вродженими вадами. Дослідження 2009 року продемонструвало відсутність будь-яких довготривалих наслідків для розвитку головного мозку дітей віком 3-7 років, які зазнали пренатального впливу діклектину. Ця ж група авторів підтвердила свій висновок у 2014 році.

Надавались повідомлення про більш ніж 160 випадків вроджених вад до медичних джерел або до FDA «як спричинені бендектином» або асоційовані з його прийомом в І триместрі. Ці дефекти залучили: хребет, кінцівки, серце, розщілину губи або піднебіння. Дослідження 1983 року знайшло асоціацію між дебендоксом (трикомпонентний препарат) та розщілиною губи та /або піднебіння, хоча автори не виключають випадковості такої асоціації.

У 1983 році повідомили про можливу асоціацію між доксиламіном/піридоксином та діафрагмальною килою. Однак, при подальшому дослідженні автори визнали необхідність незалежного підтвердження. Велике дослідження випадок-контроль із залученням немовлят, які зазнали пренатального впливу комбінації препаратів, виявило незначно підвищений відносний ризик вроджених вад (1,40). Ризик вдвічі підвищувався (2,91), якщо мама також палила. Також було виявлено підвищений ризик вад серцевих клапанів (2,99).

При дослідженні 1985 року при порівнянні 298 випадків впливу доксиламіну (бендектину) з 738 з контрольної групи було виявлено мінімальний зв’язок з вродженими вадами серця.

Одне з вищенаведених досліджень виявило асоціацію між бендектином та стенозом пілоруса (відносний ризик 4,33-5,24) – чотирикратне збільшення. Аналогічно,  бостонський спільний проект нагляду за вживанням медикаментів (Boston Collaborative Drug Surveillance Programs) повідомив FDA попередні дані про зростання ризику в 2,7 разів. На противагу цьому дослідження випадок-контроль 1983 року не виявило асоціації з вадою. Оцінюючи результати цих 3 досліджень FDA визнало ці дані найкращими з доступних з цього питання, але дійшло висновку про відсутність зв’язку стенозу пілоруса з бендектином. На додаток FDA коментує, що якщо й існує асоціація з цією вадою, то вона не є обов’язковим доказом впливу препарату, оскільки можуть впливати токсикоз та можливий стан, який його спричинив. Дослідження 1984 року, результати якого не увійшли до аналізу FDA, виявило можливу асоціацію зі стенозом пілоруса, але не змогло оцінити вплив інших факторів. При порівнянні з контрольною групою співвідношення шансів для стенозу пілоруса в групі прийому бендектину склало 2,5 (95% ДІ 1,2-5,2). Автори вважають. Що ця асоціація не є доведеною. Цікаво, що енциклопедія вроджених вад (Birth Defects Encyclopedia) вважає етиологію стенозу пілоруса (тобто, вродженого гіпертрофічного стенозу пілоруса) ймовірно полігенною та залежною від статі з частотою 1:250 народжень (1:200 хлопчиків та 1:1000 дівчат).

Проводилось порівняння 29 жінок, лікованих комбінацією доксиламіну/піридоксину, та 29 – метоклопрамідом (церукалом; стимулятор перистальтики); ефективність була порівняльною, ріст та розвиток немовлят –  нормальним.

Доказів безпечності доксиламіну/піридоксину при вагітності є достатньо. В статті 1983 року зроблено огляд ряду досліджень. Не було виявлено зв’язку між комбінацією препаратів та вагою і ростом новонароджених, окружністю голови, гестаційним віком, вродженими вадами чи іншими несприятливими результатами вагітностей. Від редакції додано, що бендектин не відповідає жодному критерію для визнання тератогеном.

Результати Північно-каліфорнійського постійного дослідження вроджених вад (Northern California Kaiser Permanente Birth Defects Study) були опубліковані у 1989 році. Проводилось проспективне дослідження щодо 58 категорій вроджених вад у 31564 немовлят, мами яких приймали бендектин. Співвідношення шансів для  будь-якої вродженої вади склало 1,0 (95% ДІ 0,8-1,4). Три категорії вроджених вад статистично асоціювались з препаратом: мікроцефалія (5,3, 95% ДІ 1,8-15,6), вроджена катаракта (5,3, 95% ДІ 1,2-24,3), аномалії легенів (4,6, 95% ДІ 1,9-10,9). Проте автори проаналізували результати попередніх досліджень без вживання бендектину і виявили значну асоціацію мікроцефалії та вродженої катаракти  з блювотою при вагітності. Таким чином, автори дійшли висновку про  відсутність асоціації бендектину в І триместрі з вродженими вадами.

Мета-аналіз 17 досліджень з вживанням бендектину при вагітності опубліковано у 1988 році. Співвідношення шансів 1,01 (95%, ДІ 0,66-1,55) при всіх дослідженнях визначає відсутність зв’язку бендектину з вродженими вадами. Надалі дослідження поділили на 2 типи: когортні та випадок-контроль і знову не виявили зв’язку з вродженими вадами. Інший мета-аналіз, опублікований у 1994 році, проаналізував 16 когортних  та 11 досліджень випадок-контроль, які повідомили про вроджені вади розвитку у дітей з пренатальним впливом бендектину в І триместрі. Відносний ризик для будь-якої вади склав 0,95 (95% ДІ 0,88-1,34), ризик для окремих дефектів був наступним: вроджених вад серця  0,90 (95% ДІ 0,77-1,05), центральної нервової системи 1,0 (95% ДІ 0,83-1,20), дефектів нервової трубки 0,99 (95% ДІ 0,76-1,29), редукційних вад кінцівок 1,12 (95% ДІ 0,83-1,48), геніталій 0,98 (95% ДІ 0,79-1,22), розщілин обличчя 0,81 (95% ДІ 0,64-1,03), пілоростенозу 1,04 (95% ДІ 0,85-1,29). Ці дані свідчать про малу ймовірність асоціації між вживанням бендектину в І триместрі та вродженими вадами.

У 1995 році опубліковано широкий аналіз медичної літератури щодо прийому бендектину  та результатів вагітностей. Не виявлено доказів тератогенності бендектину у тварин та людини. Однак, в медичній літературі продовжувались дебати між вченими, які вважали бендектин безпечним та тими, що вважали препарат відповідальним за дефекти кінцівок.

Популяційне дослідження випадок-контроль, яке проводилось у 1982-1983 роках в Атланті (Atlanta Birth Defects Case-Control Study), результати якого були опубліковані у 1999 році виявило захисний ефект бендектину на формування вроджених вад серця. Призначення антиеметичних препаратів, особливо бендектину (дво- або трикомпонентного) при помірній та  вираженій нудоті на ранніх термінах вагітності асоціювалося з низьким ризиком вроджених вад серця в порівнянні з групою вагітних без нудоти (співвідношення шансів 0,67, 95% ДІ 0,50-0,92) та вагітних з нудотою без лікування (0,70, 95% ДІ 0,50-0,94). Автори дійшли висновку, що гормони вагітності, інші фактори або компонент бендектину (найбільш ймовірно, піридоксин) можуть бути важливими для нормального розвитку серця.

Незважаючи на чисельні докази на підтримку безпечності комбінації доксиламіну/придоксину при вагітності, негативні публічні відгуки та судові процеси  навколо бендектину вплинули на використання такої комбінації в інших країнах. Стаття 1995 року переглянула історію бендектину в США і порівняла з подібним канадським препаратом діклектином. Оперативна група Канадського департаменту здоров’я та добробуту (Canadian Department of Health and Welfare) вважає діклектин препаратом вибору для лікування блювоти вагітних і він призначений для такого вживання. Правда, він призначається рідше, ніж інший антигістамінний препарат –  дименгідрінат, який специфічно не призначений для вживання при вагітності. Причиною цього є страх перед можливою тератогенністю та наступними судовими процесами.

Екологічний аналіз бендектину 2003 року не виявив доказів тератогенності останнього. Він містив історичне рев’ю та рекомендацію повернути таку комбінацію препаратів на фармацевтичний ринок  США.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутній досвід використання як самого доксиламіну, так і в комбінації з піридоксином при грудному вигодовуванні. Піридоксин проникає в грудне молоко, але не становить загрози для немовляти. Доксиламін призначається не тільки як антиеметик, але і як снодійний, заспокійливий засіб. Його молекулярна вага припускає проникнення в грудне молоко. Вплив доксиламіну невідомий, але як і для інших антигістамінних препаратів викликає стурбованість. Один з кількох виробників препарату стверджує, що він протипоказаний при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.02.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2016 р.