Група/призначення:

Броміди – солі бромисто-водневої кислоти. Відносяться до седативних засобів. Мають заспокійливу і протисудомну дію. Під впливом бромідів посилюються процеси гальмування в корі головного мозку. У медичній практиці використовують броміди натрію, калію, амонію. Застосовують броміди при неврастенії, неврозах, істерії, підвищеній дратівливості, безсонні, гіпертонічній хворобі, епілепсії, хореї.

Альтернативні назви / синоніми:

Натрію бромід, калію бромід, амонію бромід. Комбінований препарат адоніс-бром (екстракт адонісу густого 0,06907 грам, калію броміду 0,25 грам).

Діюча речовина: бромід.

Рекомендації при вагітності:

Дані отримані у людини та експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини ; потенційно токсичні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Введення дуже високих доз бромідів щурам спричиняє несприятливі результати вагітності, але у людини не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Бром (Br) – це хімічний елемент, галоген з атомним номером 35 і атомною вагою 79,904. Бром є природнім елементом, що потрапляє з їжею. Бромід калію, фотографічний елемент свого часу почали використовувати як заспокійливий засіб та для лікування епілепсії. На сьогодні FDA не надала дозволу на медичне використання бромідів. При використанні в пізніх термінах перед пологами може розвинутись неонатальний бромізм*.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Годування щурів олією збагаченою бромом порушувало репродуктивну функцію та викликало материнську та фетальну токсичність у випадку, якщо це проводилось при вагітності. Також у щурів пренатальний вплив броміду калію спричиняв значну затримку постнатального розвитку, постійний дефіцит маси тіла, ваги головного мозку та вмісту білку в тканинах головного мозку. При дослідженні двох поколінь, яких годували дієтою з вмістом загального брому 500 частин на мільйон (500 ppm, 500 parts per million) не виявили несприятливого впливу на репродукцію.При іншому дослідженні три покоління щурів годували бромідом натрію в дозі до 19200 мг/кг. Неплідність спостерігалась при найвищих дозах препарату, народжуваність та виживання потомства були значно знижені при дозі на рівні 4800 мг/кг. Не виявлено негативного впливу при дозі до 1200 мг/кг з харчуванням. При  жодній із зазначених доз бромідів не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1987 році вивчали концентрацію броміду в пуповинній крові при 1267 народженнях (США, штат Нью-Йорк). Середня концентрація складала 8,6 мкг/мл (діапазон 3,1–28,5 мкг/мл), що значно нижче за визнаний токсичним рівень в сироватці >720 мкг/мл. Друга найвища концентрація виявлена у жінки, яка була фотографом-аматором (21,4 мг/л). Жодна вагітна в цьому дослідженні не вживала бромідів, не спостерігалась асоціація між відносно низьким рівнем бромідів в пуповинній крові та показниками новонароджених, включаючи шкалу Апгар, наявність вроджених вад, неонатальні ускладнення.Описується клінічний випадок підвищеного рівня бромідів в сироватці новонародженого, мама якого обробляла фотоплівки. Немовля при народженні мало гіпотонію, однак, ранній розвиток не був порушений. У 2 новонароджених, чия мама приймала препарат з вмістом бромідів для лікування, описано затримку внутрішньоутробного розвитку та мікроцефалію (на 2 та більше 2 перцентилів відповідно). Одна дитина також  мала вроджену ваду серця – дефект міжпередсердної перетинки. Ця жінка не приймала препарат при 3 інших вагітностях – одній до народження описаних вище дітей та 2 після. Всі інші 3 дітей не мали затримки розвитку.Подібний випадок спостерігали коли жінка приймала броміди протягом вагітності і дівчинка народилась із затримкою (всі параметри нижче 10 перцентиля). При обстеженні у віці 2,5 років також спостерігалась затримка розвитку.У 4 немовлят спостерігали неонатальну інтоксикацію бромідами. Мами 3 дітей приймали броміди, а 4 мама працювала в фотолабораторії. Концентрації бромідів у 3 немовлят складали 3650, 2000 та 2420 мкг/мл на 6-й, 5-й та 5-й дні відповідно. В 4-ї дитини визначення проводилось на 18-й день і концентрація складала 150 мкг/мл. Всім 4 дітям поставлено діагноз неонатального бромізму, оскільки були наявні наступні симптоми: в’яле смоктання,  слабкий плач/крик, знижений рефлекс Моро, летаргія, гіпотонія. В одного немовляти також був ціаноз, велика голова, дизморфічне обличчя. Подальше спостереження за дітьми виявило нормальний розвиток 3-х з них, а 4-та дитина мала помірну залишкову гіпотонію м’язів шиї у віці 6 та 9,5 місяців. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) проводив спостереження за 50282 парами мати-дитина, з яких 986 жінок приймали броміди в І триместрі, а 2610 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з цих груп не виявлено  зростання частоти вроджених вад розвитку у новонароджених. Виявлено 4 можливі асоціації, які потребують незалежного підтвердження: полідактилія (14 випадків), вади шлунково-кишкового тракту (10), клишоногість (7), вроджений вивих кульшового суглобу (92).

Застосування препарату під час вигодовування: 

Про проникнення бромідів в грудне молоко відомо з 1907 року. У 1938 році це підтверджено і продемонстровано у 10 матерів. Доступні 3 повідомлення з початку 90-х років, які припускають, що броміди потрапляють в грудне молоко в кількості, достатній для спричинення шкірних висипів та неврологічного пригнічення у немовлят .

У 1935 році визначено концентрацію бромідів в грудному молоці у 2 жінок на рівні 1666 мкг/мл, яких лікували протягом місяця щоденною дозою в 5 грам.

У немовлят, які перебували на грудному вигодовуванні, при вживанні мамами бромідів виявляли висипку та седацію різного ступеня вираженості. В США не призначають броміди в лікувальних цілях.

Виходячи з вищенаведеного, жінкам, що приймають, броміди слід з обережністю підходити до годування немовлят.  Проте американська академія педіатрії вважає броміди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

8 рятувальників, які вдихнули пари брому в результаті аварії були обстежені щодо можливих репродуктивних порушень. Було виявлено легке пригнічення сперматогенезу.  Ці дані не дозволяють встановити причинно-наслідковий зв’язок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.08.2015 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічний, противірусний засіб; трициклічний симетричний адамант амін, що блокує глутаматні NMDA-рецептори, знижуючи надмірний стимулюючий вплив кортикальних глутаматних нейронів на неостріатум, який розвивається на фоні недостатнього виділення дофаміну; зменшуючи надходження іонізованого Са2+ у нейрони, знижує можливість їх деструкції; значною мірою впливає на скутість (ригідність та брадикінезію); противірусна дія, можливо, пов’язана зі здатністю амантадину блокувати проникнення вірусу грипу типу А до клітин.

Покази: хвороба Паркінсона*, паркінсонізм різної етіології; невралгія при оперізуючому лишаї (Herpes zoster); профілактика та лікування грипу (спричиненого вірусом грипу А).

Альтернативні назви / синоніми: глудантан, мідантан.

Діюча речовина: амантадин.

Рекомендації при вагітності:

 Обмежені дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється про зростання частоти несприятливих результатів вагітності у щурів при материнській дозі 50 мг/кг/день. Однак,  результати цих досліджень недостатньо деталізовані та обґрунтовані. Щодо застосування у людини, то доступні кілька повідомлень: про вроджені вади серця в 3 випадках та в 5 – інші вроджені вади розвитку. Краще уникати вживання амантадину в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проводились репродуктивні дослідження у 3 виводках щурів, яким з харчуванням додавали амантадин в дозах 10 та 32 мг/кг/день. Не було виявлено зростання частоти порушеного розвитку, однак результати та методологія необґрунтовані. Ці ж дослідники без уточнюючих даних опублікували інформацію про підвищення частоти вроджених вад у щурів при дозах 50 та 100 мг/кг/день на 7–14 днях гестації. Не спостерігалось вроджених вад при материнській дозі 37 мг/кг/день. Жодне з досліджень не виявило тератогенного впливу амантадину у кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, але його молекулярна вага це припускає.

Одне з повідомлень описує комбіновану ваду серця (єдиний шлуночок з атрезією легеневої артерії) у дитини, мама якої приймала амнтадин в дозі 100 мг/кг/день в І триместрі для лікування паркінсоноподібних симптомів.В іншому випадку жінка лікувала симптоми парагрипу амантадином в дозі 100 мг/день протягом 7-ми днів між 4 та 6 тижнями вагітності. Народилась дитина з тетрадою Фалло та гемімелією великогомілкової кістки (повна або часткова відсутність великої гомілкової кістки).Ретроспективне повідомлення 1987 року охопило 4 вагітності з впливом амантадину в І триместрі: 1 міхурцевий занесок, 1 нормальне народження, 1 прееклампсія і народження дитини з паховою килою (жінка також приймала леводопу/карбідопу – притипаркінсонічний засіб), самовільний викидень у 4 місяці без вроджених вад, також комбінація з леводопою. У 1991 році повідомили про жінку, яка приймала амантадин протягом 2 послідовних вагітностей для лікування розсіяного склерозу. В обох випадках були передчасні пологи, на 34 та 36 тижнях з вагою немовлят 2640 г та 2954 г відповідно. 34-тижневе немовля мало проблеми пов’язані з недоношеністю. У віці 2,8 років та 3-х місяців відповідно діти були здоровими.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 51 новонародженого, що зазнали впливу амантадину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 5 (9,8%) великих вроджених вад при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/0,5 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 1/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Хоча частота вад висока, даних недостатньо для того, щоб робити висновки. У 1994 році автор розширив цю інформацію  до 6 категорій вад, які постійно моніторували додали вади очей та нервової системи.  Серед 333000 вагітностей в 64 випадках призначено амантадин в І триместрі. Знову зареєстровано 5 вроджених вад при очікуваних 3,1. Виявлено  1 вроджену ваду серця і не виявлено вад кінцівок, на відміну від попереднього аналізу.  Автор відмічає, що в досліджуваній групі вроджені вади серця зустрічаються з частотою  1:98 народжень, тому навіть якщо амантадин спричинив ваду серця, то ризик не є підвищеним враховуючи популяційну частоту.

Аналіз використання ремантадину (противірусний препарат проти грипу типу А) та амантадину у 108 жінок не виявив зростання частоти несприятливих результатів вагітностей. Єдиною великою вродженою вадою був випадок синдрому Дауна. Майже всі жінки вживали препарат після І триместру. Ретроспективне когортне дослідження за період 2003-2008 років охопило 239 вагітностей з використанням противірусних препаратів. 104 жінки отримували інгібітори М2 протонного каналу (ремантадин, амантадин або обидва), 135 – осельтамівір. Результати вагітностей порівнювали з 82097 контролями всіх вагітних популяції. Препарати приймалися в І триместрі (13%), в ІІ – 32%, в ІІІ – 55%. Не виявлено різниці в основній та контрольній групах, крім збільшення кількості багатоплідних вагітностей в групі жінок, які приймали інгібітори М2 протонного каналу. В групі противірусних препаратів виявлено підвищений ризик розвитку некротизуючого ентероколіту.

Повідомляється, що 2 спроби лікування галактореї амантадином у пацієнтки з біполярним розладом асоціювалися з манією.

Хоча інформація про вживання амантадину та інших противірусних препаратів при вагітності обмежена, вагітність не є протипоказом до призначення цих ліків щоб мінімізувати прояви грипу.  Препарат слід вибирати відповідно до штаму грипу. Так, грип H1N1 (“свинячий грип”), визначений у квітні 2009 року резистентним до амантадину та ремантадину, але чутливим до занамівіру та осельтамівіру.

Повідомляється про успішне використання амантадину для лікування аноргазмії, спричиненої флуоксетином (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну).

Застосування препарату під час вигодовування:

Амантадин проникає в грудне молоко в низьких концентраціях. Відсутні повідомлення про вживання амантадину при лактації. Попередня інструкція до препарату рекомендувала призначати його з обережністю через можливі затримку сечі, блювоту, шкірні висипи у новонародженого. Діюча інструкція рекомендує уникати призначення амантадину в І триместрі або взагалі при вагітності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вживання амантадину чоловіком зменшувало успішність запліднення ооцитів при екстракорпоральному заплідненні. Попередні 3 цикли до розпочатого лікування цієї пари були успішними. Амантадин не впливав на показники спермограми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.08.2015 р.

Група/призначення: 

Інгібітор декарбоксилази ароматичних амінокислот, немає самостійного фармакологічного ефекту, використовується тільки в комбінації з леводопою¹ як протипаркінсонічний засіб. Така комбінація препаратів сприяє зменшенню побічних периферичних ефектів леводопи, оскільки карбідопа пригнічує декарбоксилювання екстра церебральної (периферичної леводопи). Для лікування хвороби Паркінсона² використовується комбінація карбідопа/леводопа 1:4 – як правило леводопи 250 мг, карбідопи 25 мг (варіанти написання: леводопа/карбідопа, леводопа+карбідопа, леводопа і карбідопа).

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: карбідопа.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини, дані від експериментальних тварин передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні про використання у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Стан, який вимагає призначення карбідопи (в комбінації з леводопою) не часто зустрічається у жінок репродуктивного віку. Сама карбідопа не має тератогенного впливу у тварин, крім в комбінації з леводопою.  В одного виду тварин призводить до загибелі плоду. Призначення карбідопи дозволяє знизити дозу леводопи при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози леводопи та дофаміну (антагоніст дофамінових рецепторів, гіпертензивний, кардіотонічний, діуретичний засіб) 125–250 мг/кг/день асоціюються з кардіоваскулярними аномаліями у кролів, затримкою розвитку у мишей, ранніми неонатальними втратами у щурів, іноді з розвитком катаракти, гнійним запаленням очей, полідактилією. Доза карбідопи у 10-20 разів перевищувала рекомендовану для людини.

У 1978 році були опубліковані результати дослідження щодо ефектів карбідопи (20 мг/кг підшкірно кожні 12 годин протягом 7-ми днів) та леводопи в комбінації з карбідопою (200/20 мг/кг підшкірно кожні 12 годин тривалістю 7 днів) протягом вагітності у щурів. Тільки комбінація препаратів викликала 10-18-ти годинну затримку пологів.

У щурів пероральна доза карбідопи 10-100 мг/кг/день призначена з 1 до 21 тижнів гестації викликала крововиливи в бурій жировій тканині та вазодилятацію у новонароджених. Такий самий ефект викликав і дофамін. У мишей 10-кратне збільшення доз по відношенню до рекомендованої для людини не викликало тератогенних ефектів. У щурів карбідопа в невеликій кількості проникає через плаценту і виявляється в тканині плодів. Рівень карбідопи визначали після внутрішньовенного введення дози в 20 мг/кг наприкінці вагітності (19-й день) через 1, 2 та 4 години. Найвищій рівні в материнській плазмі, плаценті,  амніотичній рідині та тканинах плоду  були наступними: 9,9 мкг/мл (через 1 годину), 2,35 мкг/мл (1 година), 0,32 мкг/мл (2 та 4 години), 0,65 мкг/мл (2 години) відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомлення 1995 року інформує про плацентарний трансфер леводопи та можливий метаболізм в організмі плоду до активного метаболіту дофаміну. 34-річна жінка з ювенільною хворобою Паркінсона отримувала леводопу/карбідопу (200/800 мг/день) протягом 2 вагітностей. Обидві вагітності закінчились перериванням: одна в терміні 8 тижнів, друга – 10 тижнів. Середня концентрація карбідопи (виражено в нг/мг білка) у материнській сироватці, тканині плаценти (включно з пуповиною), периферичних органах плоду (серці, нирках, м’язах), нервовій системі плоду (головний та спинний мозок) складала 2,05; 8,0; 0,14; <0,15 відповідно.  Низький рівень карбідопи у плода по відношенню до материнського та плацентарного можна пояснити плацентарним бар’єром.

Оскільки хвороба Паркінсона не часто зустрічається у жінок репродуктивного віку всього кілька повідомлень описують використання карбідопи, завжди в комбінації з леводопою, при вагітності.

У 1985 році повідомлено про жінку з 7-річною історією хвороби Паркінсона, яка  завагітніла на фоні лікування карбідопою/леводопою (5 таблеток в день) та амантадином (100 мг двічі на день) (амантадин – протипаркінсонічний, противірусний засіб; трициклічний симетричний адамант амін, що блокує глутаматні NMDA-рецептори). За 6 років до цього жінка народила здорову дитину без лікування при вагітності. Як тільки була діагностована вагітність, про яку йде мова, відмінили амантадин. Єдиним ускладненням цієї вагітності була незначна кровотеча в І триместрі. Народилась здорова дитина, без відхилень також і у віці 1,5 років.

Повідомлення 1987 року інформує про ретроспективний аналіз результатів 7 вагітностей у 5 жінок при лікуванні карбідопою/леводопою, розпочатим до вагітності. Одна вагітність була перервана в І триместрі, інші закінчились народженням здорових дітей, які також є здоровими і у віці 1-5-ти років. Шість вагітностей з прийомом леводопи та амантадину закінчились самовільним перериванням у терміні 4-х місяців.

Повідомляється про 27-річну жінку, ліковану від неходжкінської лімфоми хіміо- та радіотерапією, в якої за 4 роки до цього розвинувся прогресуючий паркінсонічний синдром, в зв’язку з чим проводилось лікування леводопою/карбідопою. Вона завагітніла через 5 місяців після розпочатого лікування і народила здорового хлопчика вагою 3540 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9 на 1-й та 10-й хвилинах. Лікування не припинялось протягом вагітності.

Жінка з 12-річним анамнезом хвороби Паркінсона отримувала наступне лікування: леводопа, карбідопа, ентакапон³ та бромокриптин⁴. Народилась здорова дівчинка вагою 3175 кг, за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів відповідно. На 1 годині життя розвинулись генералізовані судоми, протягом дня відмічали епізоди тремтіння у відповідь на діазепам. На 1 тижні була присутня гіпотонія, також діагностована пневмонія. У віці 1 року дитина розвивалась нормально, судоми більше не повторювались.

У 2005 році повідомлено про жінку з хворобою Паркінсона, яка отримувала леводопу/карбідопу 330 мг/день та каберголін 1 мг/день (інгібітор секреції пролактину) і народила здорову дівчинку. Через кілька років, у 34-річному віці знову наступила вагітність на фоні наступного лікування: леводопа/карбідопа 625 мг/день та каберголін 4 мг/день. Здорова дівчинка народилась в результаті кесарського розтину у терміні 32 тижнів через передчасне відшарування плаценти.

У 2014 році повідомлено про 37-річну ізраїльтянку, якій лікували хворобу Паркінсона прямими дуоденальними інфузіями гелю леводопа/карбідопа (levodopa-carbidopa intestinal gel infusion, LCIG), на фоні чого вона завагітніла. Лікування продовжувалось протягом вагітності, пологів, лактації, на 39 тижні вагітності народилась здорова дитина. На першому році життя була стурбованість щодо нормального розвитку дитини. Ця сама жінка при попередній вагітності народила дитину з такими ж проблемами на першому році життя. Перша дитина народилася до початку протипаркінсонічного лікування, а після року дитина мала нормальний розвиток.

Застосування препарату під час вигодовування:

В щурів невелика кількість карбідопи потрапляє в грудне молоко. Молекулярна вага препарату припускає проникнення в грудне молоко у людини, проте в невеликій кількості. Відомо про 2 випадки, коли жінки відмовились від грудного вигодовування через стурбованість щодо впливу на плід, оскільки одночасно лікувались карбідопою/леводопою та амантадином.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2015 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонійний засіб, лівообертаючий ізомер ДОПА, безпосередній попередник дофаміну, в який перетворюється в результаті декарбоксилювання. Зменшує ригідність, гіпокінезію, тремор, дисфагію, слинотечію, збільшує об’єм рухів, відновлює здатність до концентрації уваги. Протипаркінсонічна дія обумовлена перетворенням в дофамін безпосередньо в ЦНС, що призводить до усунення його дефіциту. Більша частина перетворюється в дофамін в периферичних тканинах, але утворений тут дофамін не приймає участі в реалізації протипаркінсонічного ефекту леводопи (леводопа проникає через гематоенцефалічний бар’єр, а дофамін – ні) і спричиняє більшість побічних ефектів препарату. Покази: хвороба Паркінсона¹.

Для зменшення побічних ефектів леводопи для лікування хвороби Паркінсона призначають комбіновані препарати.

Альтернативні назви / синоніми:

L-допа; комбіновані препарати: мадопар (леводопи 200 мг, бенсеразиду² 50 мг), карбідопа/леводопа – 250 мг леводопи, 25 мг карбідопи³ (варіанти написання: карбидопа/леводопа, леводопа+карбідопа, леводопа і карбідопа)

Діюча речовина: леводопа.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Стан, який вимагає призначення леводопи не часто зустрічається у жінок репродуктивного віку. Леводопа спричиняє несприятливі результати вагітності у тварин після введення високих доз. Невелика кількість повідомлень щодо лікування жінок при вагітності не містить інформації про порушений розвиток ембріонів та плодів при пренатальному впливі леводопи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози леводопи та дофаміну (антагоніст дофамінових рецепторів, гіпертензивний, кардіотонічний, діуретичний засіб) – 125–250 мг/кг/день асоціюються з кардіоваскулярними аномаліями у кролів, затримкою розвитку у мишей, ранніми неонатальними втратами у щурів, іноді з розвитком катаракти, гнійним запаленням очей, полідактилією.

У 1978 році були опубліковані результати дослідження щодо ефектів карбідопи (20 мг/кг підшкірно кожні 12 годин протягом 7-ми днів) та леводопи в комбінації з карбідопою (200/20 мг/кг підшкірно кожні 12 годин тривалістю 7 днів) протягом вагітності у щурів. Тільки комбінація препаратів викликала 10-18 годинну затримку пологів.

Використання будь-яких доз леводопи призводило до зниження ваги плодів.

У щурів пероральна доза леводопи 1-100 мг/кг/день призначена на 1-му тижні гестації викликала крововиливи в бурій жировій тканині та вазодилятацію у новонароджених. Такий самий ефект викликав і дофамін, проте в комбінації з карбідопою він значно знижувався. Таким чином, відповідальним за таку токсичність є дофамін.У мишей 10-кратне збільшення доз по відношенню до рекомендованої для людини не викликало тератогенних ефектів. У щурів карбідопа в невеликій кількості проникає через плаценту і виявляється в тканині плодів. Рівень карбідопи визначали після внутрішньовенного введення дози в 20 мг/кг наприкінці вагітності (19-й день) через 1, 2 та 4 години. Найвищі рівні в материнській плазмі, плаценті,  амніотичній рідині та тканинах плоду  були наступними: 9,9 мкг/мл (через 1 годину), 2,35 мкг/мл (1 година), 0,32 мкг/мл (2 та 4 години), 0,65 мкг/мл (2 години) відповідно.

При введенні вагітним мишам леводопи з питною водою з 11 дня гестації до пологів відзначали зміни в поведінкових тестах потомства на 60 день життя.  Тварини отримали високі дози препарату –  біля 1000 мг/кг/день, а про материнську токсичність автори не згадують.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проникнення леводопи через плаценту продемонстровано у 1989 році. 34-річна повторно вагітна жінка з 6-річним анамнезом хвороби Паркінсона отримувала мадопар (леводопа, бенсеразид) по 3 таблетки в день (250 мг). Як тільки діагностували вагітність в терміні 15 тижнів лікування продовжили тільки леводопою  (≤500 мг/день). Після 5 місяця вагітності через погіршення симптомів хвороби Паркінсона знову повернулись до мадопару  по 6 таблеток в день. Здорова дівчинка вагою 3070 кг народилась без ускладнень, була здоровою до 8  дня життя, коли була оглянута повторно. Оцінка за шкалою Апгар на 1-й, 3-й, 5-й хвилинах становила 2, 7 та 10 балів відповідно. Рівень леводопи в пуповинній крові складав 0,38 мг/мкл, в материнській сироватці – 2,7 мкг/мл, співвідношення склало 0,14.

Повідомлення 1995 року інформує про плацентарний трансфер леводопи та можливий метаболізм в організмі плоду до активного метаболіту дофаміну. 34-річна жінка з ювенільною хворобою Паркінсона отримувала леводопу/карбідопу (200/800 мг/день) протягом 2-х вагітностей. Обидві вагітності закінчились перериванням: одна в терміні 8-ми тижнів, друга – у 10. Середня концентрація леводопи (виражено в нг/мг білка) у материнській сироватці, тканині плаценти (включно з пуповиною), периферичних органах плоду (серці, нирках, м’язах), нервовій системі плоду (головний та спинний мозок) складала 8,5; 33,6; 7,4; 7,7 відповідно.  Відповідна середня концентрація дофаміну складала 0,10; <0,03; 0,29 та 1,01. Рівні леводопи та дофаміну в плаценті та тканинах плоду були значно вищі, ніж в контрольних зразках. Більш того, відносно високі рівні дофаміну в периферичних органах плоду свідчать про метаболізування леводопи плодом. Автори попереджають, що оскільки відомо, що нейромедіатори порушують ранній розвиток нервової системи та культури тканин, тривале вживання леводопи при вагітності може пошкодити нервову систему плода.

У 1985 році повідомлено про 3 вагітності 2 жінок, лікованих леводопою або карбідопою/леводопою під час вагітності. Перша жінка з 7-річною історією хвороби Паркінсона  завагітніла на фоні лікування карбідопою/леводопою (5 таблеток в день) та амантадином (100 мг двічі на день) (амантадин – протипаркінсонічний, противірусний засіб; трициклічний симетричний адамант амін, що блокує глутаматні NMDA-рецептори). За 6 років до цього жінка народила здорову дитину без лікування при вагітності. Як тільки була діагностована вагітність, про яку йде мова, відмінили амантадин. Єдиним ускладненням цієї вагітності була незначна кровотеча в І триместрі. Народилась здорова дитина, без відхилень також і у віці 1,5 років. Друга жінка з хворобою Паркінсона, діагностованою у віці 23 років отримувала леводопу в дозі 4 мг/день, коли діагностували вагітність у терміні 6 місяців. Спроби зменшити дозу леводопи не мали успіху. Здоровий хлопчик народився вагою 3235 кг. Через 2 роки, продовжуючи лікування леводопою, жінка народила здорову дівчинку вагою 2951 кг. Діти залишались здоровими у віці 7 та 5 років відповідно.

Повідомлення 1987 року інформує про ретроспективний аналіз результатів 7 вагітностей 5 жінок при лікуванні карбідопою/леводопою, розпочатим до вагітності. Одна вагітність була перервана в І триместрі, інші закінчились народженням здорових дітей також і у віці 1-5-ти років. Шість вагітностей з прийомом леводопи та амантадину закінчились самовільним перериванням у терміні 4 місяців.

Повідомляється про 27-річну жінку, ліковану від неходжкінської лімфоми хіміо- та радіотерапією, в якої за 4 роки до цього розвинувся прогресуючий паркінсонічний синдром, в зв’язку з чим проводилось лікування леводопою/карбідопою. Вона завагітніла через 5 місяців після розпочатого лікування і народила здорового хлопчика вагою 3540 кг з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 10-й хвилинах. Лікування не припинялось протягом вагітності.

В короткому повідомленні описується нормальний результат 3-ї вагітності жінки з леводопа-чутливою дистонією⁴, яка отримувала леводопу в дозі 500 мг/день протягом вагітності. Народився здоровий хлопчик вагою 2350 кг. Дві попередні вагітності, при яких лікування включало леводопу 100 мг, карбідопу 10 мг закінчились самовільним перериванням у терміні 6 та 12 тижнів вагітності відповідно.

Про успішну вагітність 27-річної жінки з синдромом Сегава повідомили у 2009 році. Лікування включало 1250 мг леводопи на день; хлопчик вагою 2298 кг народився здоровим у терміні 36 тижнів і не мав відхилень у віці 6 місяців. Автори повідомляють про 8 інших випадків вагітностей на фоні цього захворювання з монотерапією леводопою, які закінчились народженням здорових дітей. Дві попередні вагітності однієї з пацієнток на фоні лікування карбідопою/леводопою закінчились абортами. 9-та вагітність протікала без лікування, а немовля з вираженою асфіксією померло після народження.

Жінка з 12-річним анамнезом хвороби Паркінсона отримувала наступне лікування: леводопа, карбідопа, ентакапон⁵ та бромокриптин⁶. Народилась здорова дівчинка вагою 3175 кг, за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів відповідно. На 1-й годині життя розвинулись генералізовані судоми, протягом дня відмічали епізоди тремтіння у відповідь на діазепам (транквілізатор). На 1 тижні була присутня гіпотонія, також діагностована пневмонія. У віці 1 року дитина розвивалась нормально, судоми більше не повторювались.

Повідомлення 2002 року інформує про використання леводопи та перголіду⁷ при вагітності 35-річною жінкою протягом вагітності. Лікування розпочато за 3 роки до вагітності в об’ємі леводопи 200 мг/день та перголіду 3 мг/день. Такий курс лікування продовжувався до народження здорової дитини з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах. Дитина була здоровою і при огляді у віці 13-ти місяців.

У 2005 році повідомлено про жінку з хворобою Паркінсона, яка отримувала леводопу/карбідопу 330 мг/день та каберголін 1 мг/день (інгібітор секреції пролактину) і народила здорову дівчинку. Через кілька років, у 34-річному віці знову наступила вагітність на фоні наступного лікування: леводопа/карбідопа 625 мг/день та каберголін 4 мг/день. Здорова дівчинка народилась в результаті кесарського розтину у терміні 32 тижнів через передчасне відшарування плаценти.

У 1973 році проводилось дослідження для з’ясування інгібуючого впливу леводопи на пролактин. 4 жінки в ІІІ триместрі отримували леводопу в дозі 1000 мг/день перорально. Виявлено статистично значиме зниження рівня пролактину в сироватці, найнижче значення через 4 години після прийому, але ще через 2 години рівень повернувся до нормального значення. При вимірюванні наступні 3 дні рівень пролактину не знижувався. Всі жінки народили здорових дітей.

Леводопа застосовується для лікування коми при гострій печінковій недостатності, що виникає при вагітності. 22-річна жінка на 6 місяці вагітності перенесла важкий вірусний гепатит. Кому успішно лікували леводопою (1 грам перорально кожні 6 годин), неоміцином, вітамінами та парентерально гідрокортизоном (1000 мг/день). Вихід з коми почався через 24-48 годин після призначення леводопи. Через 3 місяці народилась здорова дитина.

В іншому випадку 30-річна жінка на 5-му місяці вагітності отримувала леводопу перорально в дозі 1 грам кожні 6 годин для лікуваня коми також після вірусного гепатиту. Пацієнтка почала приходити до тями через годину після 1-ї дози леводопи, а через 24-48 годин повністю відновилась свідомість. Здорова дитина народилась в передбачений термін.

У 2014 році повідомлено про 37-річну ізраїльтянку, якій лікували хворобу Паркінсона прямими дуоденальними інфузіями гелю леводопа/карбідопа (levodopa-carbidopa intestinal gel infusion, LCIG), на фоні чого вона завагітніла. Лікування продовжувалось протягом вагітності, пологів, лактації, на 39 тижні вагітності народилась здорова дитина. На першому році життя була стурбованість щодо нормального розвитку, ця сама жінка при попередній вагітності народила дитину з такими ж проблемами на першому році життя. Перша дитина народилася до початку протипаркінсонічного лікування, а після року дитина мала нормальний розвиток.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оскільки дофамін пригнічує лактацію блокуючи нейрогуморальну секрецію пролактину, призначення леводопи, його попередника не рекомендується при лактації. Однак, повідомляється про успішне грудне вигодовування на фоні лікування леводопою. Леводопа не виявлялась у вимірюваній кількості в грудному молоці. Аналіз вмісту леводопи в молоці та плазмі проводили в 1 пацієнтки, яка приймала 200 мг з 50-ма мг карбідопи через 4,5 місяців після пологів. Співвідношення вмісту препарату в молоці та плазмі становило 0,32. Доза, отримана немовлям становила 0,127 мг або менше, ніж 0,06% материнської дози. Відхилень в розвитку дитини не виявляли.

В іншому дослідженні повідомляється про часткове або повне припинення лактації на фоні лікування леводопою, але коли прийом препарату припинявся, лактація повністю відновлювалась.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2015 р.

Група/призначення:  

Протипаркінсонічний засіб, діє на периферичну нервову систему, пролонгує клінічну відповідь на леводопу¹; належить до нового терапевтичного класу інгібіторів катехол-о-метилтрансферази (КОМТ), є оборотним, специфічним інгібітором КОМТ, що переважно діє на периферичну нервову систему, розроблений для сумісного застосування з препаратами леводопи; ентакапон зменшує метаболізм леводопи до 3-о-метилдопи (3-ОМД) шляхом інгібування ферменту КОМТ, що приводить до підвищення біодоступності леводопи, завдяки чому, більша кількість леводопи надходить до мозку; пролонгує клінічну відповідь на леводопу, інгібує фермент КОМТ переважно в периферичних тканинах; інгібування КОМТ в еритроцитах тісно пов’язано з концентрацією ентакапону в плазмі, що чітко вказує на оборотну природу інгібування КОМТ. Покази: хвороба Паркінсона² (як додатковий засіб до терапії препаратами леводопа/бенсеразид³ або леводопа/карбідопа⁴ при малій ефективності вищезазначених комбінацій препаратів).

Альтернативні назви / синоніми: комтан.

Діюча речовина: ентакапон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання в людини; дані в експериментальних тварин передбачають середній ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини, потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Завжди призначається з леводопою /карбідопою, а останні не є значними тератогенами для плода. Ці препарати не часто призначаються жінкам репродуктивного віку, це стосується і ентакапону. Експериментальні дослідження у тварин не припускають підвищення ризику вроджених вад, хоча у кролів спостерігали материнську токсичність при низькому рівні препарату в сироватці, а у щурів – вроджені вади розвитку очей при введенні високих доз.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату інформує про результати преклінічних досліджень: вагітних щурів лікували дозами до 1000 мг/кг/день (34-кратна людська доза) і спостерігали збільшення числа варіацій, але невроджених вад розвитку. Також не відмічали материнської токсичності.

Окреме дослідження інформує про лікування самок мишей ентакапоном в дозі 160 мг/кг/день (7-кратна людська доза) перед спарюванням та на ранніх стадіях вагітності. При цьому спостерігали зростання частоти наступних вроджених вад розвитку у потомства: мікроофтальмію, анофтальмію. При лікуванні вагітних кролів дозою 0,4 від рекомендованої для людини спостерігали зростання частоти абортів, резорбції плодів, зниження ваги та материнську токсичність і відсутність зростання частоти вроджених вад. Ще одне дослідження на щурах при дозах до 700 мг/кг/день, яка у 28 разів  перевищує рекомендовану для людини, в пізніх термінах вагітності та при лактації не виявило порушень розвитку у потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, молекулярна вага це передбачає, але швидкий період напіввиведення зменшує тривалість впливу.

Жінка з 12-річним анамнезом хвороби Паркінсона отримувала наступне лікування: леводопа, карбідопа, ентакапон та бромокриптин⁵. Народилась здорова дівчинка вагою 3175 кг, за шкалою Апгар: 9, 10 та 10 балів відповідно. На 1-й годині життя розвинулись генералізовані судоми, протягом дня відмічали епізоди тремтіння у відповідь на діазепам. На 1-му тижні була присутня гіпотонія, також діагностована пневмонія. У віці 1-го року дитина розвивалась нормально, судоми більше не повторювались.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату ентакапон виявляється в грудному молоці, проте відсутня інформація про несприятливий вплив на плід.

Невідомо, чи ентакапон потрапляє в грудне молоко людини, це передбачається молекулярною вагою, але швидкий період напіввиведення знижує вплив препарату.

Оскільки ентакапон завжди призначається з леводопою/карбідопою, то немовля буде з грудним молоком отримувати 3 препарати. Ефекти такого впливу на сьогодні невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату  не виявлено впливу на фертильність та репродукцію у щурів при пероральній дозі до 700 мг/кг/день. Затримку спарювання у самок щурів спостерігали при аналогічній дозі препарату.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2015 р.

Група/призначення:

Допамінергічний ерголіновий похідний, що має виражений і тривалий пролактин знижувальний ефект; інгібує секрецію пролактину шляхом прямої стимуляції D2-допамінових рецепторів лактотрофних клітин гіпофіза; при прийманні більш високих доз у порівнянні з дозами, що застосовуються для зниження секреції пролактину, каберголін має центральний допамінергічний ефект внаслідок стимуляції D2-рецепторів. Покази: гіперпролактинемія, в тому числі при екстракорпоральному заплідненні; припинення післяпологової лактації; акромегалія; при хворобі Паркінсона¹ як допоміжна терапія при лікуванні леводопою² та карбідопою³ пацієнтів з явищами “включення-виключення” з мимовільними рухами, що призводить до коливання рухової активності протягом дня (моторна флуктуація).

Альтернативні назви / синоніми: достинекс, галастоп.

Діюча речовина: каберголін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний/несумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані, отримані в експериментальних тварин та повідомлення про вагітності у людини, не очікується, що каберголін підвищує ризик вроджених вад розвитку.  Вважається препаратом вибору для лікування гіперпролактинемії та, відповідно, неплідності. Якщо на фоні такого лікування жінка завагітніла, слід припинити прийом препарату, однак не описано несприятливого впливу на плід каберголіну при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів, кішок та собак пролактин є важливим для підтримки жовтого тіла та нідації яйцеклітини, тому введення каберголіну призводить до абортів. Підтримка вагітності у людини не залежить від пролактину. Тератологічні тестування проводились у мишей та кролів, в яких інгібування пролактину не порушувало вагітність і не викликало зростання частоти вроджених вад при дозах до 8 мг/кг/день.  У кролів вага плоду зменшувалась при дозах 4-8 мг/кг/день асоціюючись з материнською токсичністю. Лікування щурів в пізніх термінах вагітності дозою до 0,1 мг/кг/день не порушувало розвиток плода. Однак, продукція молока була повністю пригнічена при дозах від 0,01 мг/кг/день і вищих. Пряме введення новонародженим щурам препарату в дозі до 0,09 мг/кг/день не викликало несприятливих ефектів. Звичайна доза для людини становить від 0,5 до 2,0 мг (0,01–0,04 мг/кг) раз або двічі на тиждень.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи каберголін проникає через плаценту, але його молекулярна вага це припускає.

Повідомляється про 56 жінок з вторинною аменореєю внаслідок гіперпролактинемії (рівень пролактину >20 мкг/л), з яких 17 (81% від бажаючих завагітніти) завагітніли на фоні лікування карбеголіном. Жінок попередили про необхідність припинення лікування при отриманні позитивного тесту на вагітність. Результати цих 17 вагітностей були наступними: 1 самовільне переривання, 10 здорових дітей, 6 очікуваних на момент повідомлення результатів.

У 1994 році повідомили про результат вагітності з впливом карбеголіну. 38-річна пацієнтка з мікроаденомою гіпофізу лікувалась від гіперпролактинемії сталою дозою карбеголіну – 0,5 мг двічі на тиждень. З анамнезу: 17 років неплідності та нечутливість до лікування бромокриптином. Через 2 дні після лікування рівень пролактину складав 1133 мОд/л (при нормі 60–550). Після відновлення менструації наступила вагітність, яка закінчилась самовільним перериванням на 17 тижні (невідомо, чи припинявся прийом карбеголіну). Приблизно через 5 місяців (2 місяці після повторного курсу препарату) жінка знову завагітніла і припинила лікування. Пологи були викликані на 38 тижні через внутрішньоутробну затримку розвитку плоду. Народився здоровий хлопчик вагою 2260 кг, без вроджених вад, з оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 на 1-й і 5-й хвилинах відповідно.

У 1996 році опубліковано результати багатонаціонального французького дослідження щодо результатів 226 одноплідних вагітностей  205 жінок, що отримували каберголін до вагітності в дозах 0,125–4,0 мг/тиждень. Ці жінки входили в групу з 1650 жінок з гіперпролактинемією до менопаузи. В 7 випадках вагітність наступила в перший цикл після припинення лікування препаратом, у 18 випадках невідома тривалість вживання препарату. В 201 випадку каберголін впливав від 1-го до 144-х днів. Описані наступні результати 226 вагітностей: рання пренатальна втрата (N=56), народжені живими (N=148),  вагітності продовжувались на момент повідомлення (N=16), невідомі результати (N=6). Група пренатальних втрат включала:  медичні аборти – 28, самовільні – 23, завмерла вагітність – 1, трубна вагітність – 1, переривання вагітності через наступні вроджені вади – 3: синдром Дауна (вік матері 42 роки, згодом при вагітності в 2-му циклі народила здорову дитину); множинні вади (великий дефект передньої черевної стінки, деформація лівої нижньої кінцівки, проксимальна фокомелія правої нижньої кінцівки; гідроцефалія, церебральна атрофія, лицеві дизморфії. Серед 148 народжених живими 17 народились передчасно. Вага при народженні коливалась від 1600 до 4350 кг, 10 немовлят були з вагою меншою за 2500 кг. У цій групі було зареєстровано 7 вроджених вад, 2 з них великі, а саме: лівобічний мегауретер та краніосиностоз і скафоцефалія. Таким чином, всього зареєстровано 5 випадків вроджених вад серед 151 – 3,3%. Всі народжені живими діти при подальшому спостереженні були здоровими.

У 2005 році повідомлено про жінку з хворобою Паркінсона, яка отримувала леводопу/карбідопу 330 мг/день та каберголін 1 мг/день і народила здорову дівчинку. Через кілька років, у 34-річному віці знову наступила вагітність на фоні наступного лікування: леводопа/карбідопа 625 мг/день та каберголін 4 мг/день. Здорова дівчинка народилась в результаті кесарського розтину у терміні 32 тижнів через передчасне відшарування плаценти.

Група науковців повідомляє про успішне лікування каберголіном при більш ніж 500 вагітностях.

Інше повідомлення про 204 вагітності у жінок, лікованих каберголіном інформує про наступні результати вагітностей: 24 (12%) самовільних переривань, 17 (11%) передчасних пологів, 5 (3,3%) плодів та новонароджених з вродженими вадами. Не відзначались характерні вади розвитку. 107 цих дітей спостерігались ще принаймні місяць, а 61 – протягом року і в них не виявлено відхилень у розвитку.

Повідомлення 2002 року про 61 вагітність у 50 жінок на фоні лікування каберголіном в І триместрі інформує про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку або самовільного переривання вагітності.

Аналогічну інформацію надає італійське дослідження щодо 143 вагітностей 91 жінки з гіперпролактинемією, які припинили лікування карбеголіном за 6 тижнів до вагітності. Не було виявлено зростання частоти вроджених вад та самовільного переривання вагітності.

Ще одне дослідження надає результати 100 вагітностей при вживанні каберголіну для лікування гіперпролактиненмії (100 до зачаття та в І триместрі, 4 продовжили і в ІІ триместрі). Не виявлено суттєвої різниці в групі лікування карбеголіном та контрольній. В 10 випадках трапилось самовільне переривання вагітності, здебільшого в більш старших жінок і незалежно від дози та терміну прийому карбеголіну. Вроджені вади виявлені в 3 випадках медичного переривання вагітності та в 3 новонароджених (3,4%), що не свідчить про підвищений ризик вроджених вад при порівнянні з контрольною групою (6,3%). Автори повідомляють про статистично значиму різницю у зменшенні ваги та зростанні потреби в інтенсивній неонатальній допомозі. При контактуванні з матерями дітей по телефону за період від 2 місяців до 12 років після їх народження не виявлено різниці в розвитку в порівнянні із загальною популяцією.

Французьке повідомлення 2014 року описує 183 жінок, які отримали рецепт на агоніст дофаміну (в основному бромокриптин) під час вагітності. Поширеність вроджених вад та низької ваги при народженні не була суттєво підвищена в порівнянні з контрольною групою. Ризик пренатальних втрат та передчасних пологів був підвищеним, але це могло бути пов’язаним із захворюваннями, які вимагали призначення агоністів дофаміну.

Каберголін виявився корисним у відновленні фертильності в жінок з гіперпролактинемією при лікуванні за типовою схемою: 0,5 або 1,0 мг двічі на тиждень.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Каберголін пригнічує лактацію і виявився більш ефективним, ніж бромокриптин для припинення післяпологової лактації при разовій дозі 1 мг (еквівалентна дозі бромокриптину 2,5 або 5,0 мг двічі на день 14 днів).

Каберголін та його метаболіти акумулюються в молоці щурів. Максимальне співвідношення молоко:плазма, виявлене при цьому, становило 6.

Виробник стверджує, що не слід приймати каберголін для пригнічення психологічної лактації через відому токсичність, асоційовану з бромокриптином в аналогічній ситуації: гіпертензія, інсульти, судоми.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Доза 0,032 мг/кг/день введена самцям щурів не порушує фертильність та розвиток плодів.

Каберголін призначається чоловікам з гіперпролактинемією. В 2 дослідженнях із залученням 51 чоловіка лікування каберголіном нормалізувало рівень пролактину та покращило гонадальну та сексуальну функції та фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2015 р.

Група/призначення: 

Неглікозидні кардіотонічні засоби, адренергічні та дофамінергічні препарати. Покази: корекція порушень кровообігу зумовлених гострим інфарктом міокарда, серцевою недостатністю, гіповолемією, операціями на серці, травмою та ін., а також лікування тяжкої форми гіпотензії і станів, які загрожують виникненням шоку. Дофамін є попередником біосинтезу норадреналіну і має специфічний стимулюючий вплив на дофамінові рецептори, а в більших дозах стимулює також α- і β-адренорецептори. Дофамін (допамін) – нейромедіатор, біологічно активна хімічна речовина, яка в мозку передає емоційну реакцію і дозволяє відчувати задоволення і не відчувати біль, а також нейромедіатор, відповідальний за рух, тому виробляється у певних клітинах мозку, що контролюють м’язову активність.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: дофамін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріофетальний ризик.

Рекомендації при лактації:

 Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Практично відсутня інформація про вплив препарату при вагітності. Дофамін призначається за життєвими показами, тривале застосування не практикується. У щурів при вагітності не викликає зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування дофаміном курячих ембріонів спричиняло серцеві вади, частота яких зменшувалась при попередньому введенні метопрололу (бета-адреноблокатор). Цілком можливо, що вади серця у курчат частково опосередковані збільшенням внутрішньо серцевого тиску від впливу дофаміну. При лікуванні щурів дофаміном спостерігали ембріотоксичність без специфічного тератогенного впливу. Однак, деякі агоністи дофаміну у щурів спричиняють морфологічні зміни. Дофамін є важливим нейромедіатором у багатьох тварин і пренатальний вплив препаратів, які впливають на активність дофаміну, може викликати постнатальні поведінкові зміни в експериментальних тварин.  Щоб підняти рівень дофаміну в ЦНС призначають леводопу, його попередника. Експериментальними моделями пренатального порушення дофамінергічної системи як провідної причини неврологічних захворювань є, наприклад, хвороба Паркінсона, шизофренія, синдром дефіциту уваги та гіперактивності (attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD) та депресія. В експериментах на гризунах описано зменшення генів, які індукують або визначають дофамінергічний фенотип в ембріональному мозку. Запропоновані механізми включають материнську імунну активацію, дефіцит вітаміну D, використання заборонених препаратів, хоча такі асоціації невстановлені у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Інформація про можливу токсичність дофаміну для людини відсутня. Низькі дози препарату використовуються при вагітності для підтримки кров’яного тиску та ниркової перфузії. При такому лікуванні несприятливі ефекти не спостерігалися.  Дофамін знижує кровотік в маткових артеріях вагітних бабуїнів та овець, як нормотензивних, так і гіпотензивних. Вчені дійшли висновку, що слід уникати призначення дофаміну при пре- еклампсії та еклампсії. При вагітності слід надавати перевагу іншим кардіотонічним засобам, таким як мілринон (неглікозидний кардіотонічний засіб, інгібітор фосфодіестерази). Дослідження щодо впливу на маткову перфузію у людини не проводились, але використання препарату при важкій токсемії не асоціювалося зі шкодою для плода.

Дофамін призначали для попередження ниркової недостатності 9 пацієнткам з оліго- та анурією при еклампсії для відновлення діурезу. Іншим 6 вагітним з вираженою прееклампсією та олігурією призначали інфузію низьких доз дофаміну (1-5 мкг/кг/хвилину), що призводило до значного зростання виділення сечі та серцевого викиду. При цьому не спостерігалось значних змін артеріального, венозного або капілярного кров’яного тиску.

Дофамін також застосовували для лікування гіпотензії у 26 вагітних перед кесарським розтином. Не було виявлено несприятливих ефектів ні у плодів, ні в матерів.

Дослідження використання агоністів дофаміну у 183 вагітних у Франції виявило можливе зростання ризику втрат вагітностей та передчасних пологів після корекції на ускладнюючі фактори. Не було виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку та зменшення ваги новонароджених. Ця група вагітних отримувала не тільки дофамін.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дофамін інгібує вивільнення пролактину. Хоча дофамінергічні агенти, такі як бромокриптин (агоніст дофамінових рецепторів)  пригнічують лактацію, повідомлення про можливе пригнічення лактації при екзогенному введенні дофаміну відсутні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Дофамін головного мозку може відігравати певну роль в чоловічій сексуальній функції.  Призначення препарату чоловікам з нормальною андрогенізацією асоціювалося з нічним набряком статевого члена.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2015 р.

Група/призначення: 

Гормони гіпофіза та гіпоталамуса. Соматостатин — гормон дельта клітин острівців Лангерганса підшлункової залози, а також один з гормонів гіпоталамуса. За хімічною будовою є пептидним гормоном. Соматостатин пригнічує секрецію гіпоталамусом соматоліберину і секрецію передньою часткою гіпофіза соматотропного та тиреотропного гормонів. Соматостатин існує у двох біологічно активних формах, що походять від одного попередника і розрізняються довжиною N-кінця. 14-ти пептидний соматостатин асоціюється з гіпоталамусом, а 28-пептидний – зі шлунково-кишковим трактом. Останній інгібує вивільнення інсуліну та глюкагону. Соматостатин також знайдено в нервовій та кардіоваскулярній системах. Октреотид (синтетичний похідний соматостатину, див. відповідну статтю) та ланреотид (соматулін) – аналог соматостатину з ширшою та тривалішою дією, використовують для лікування акромегалії та ендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту. Радіоактивний октреотид (ОктреоСкан) вводиться внутрішньовенно для діагностики первинних пухлин та метастазів – октреотидна сцінтіографія (octreotide scan or octreoscan), сцінтіографія рецепторів соматостатину.

Покази: акромегалія, ендокринні пухлини гастроентеропанкреатичної системи (симптоматичне лікування), ускладнення після операцій на підшлунковій залозі (профілактика), гострий панкреатит, рефрактерна діарея у хворих на СНІД.

Альтернативні назви / синоніми: ланреотид, соматулін.

Діюча речовина: соматостатин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про застосування у людини – ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Аналог соматостатину ланреотид в експериментах на тваринах порушував розвиток плода. Дослідження у людини щодо ефектів екзогенно введеного соматостатину відсутні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В нормальних ембріонах людини та деяких видів присутній гіпоталамічний та інші соматостатини. Вони відіграють роль в розвитку сітківки та підшлункової залози. У курячих ембріонів препарат може моделювати нормальну загибель клітини, надлишок пептиду запобігає смерті мотонейронів спинного мозку. Дослідження нейромедіаторів мозку курячих ембріонів при лікуванні соматостатином виявило вплив на ембріон. В інструкції до ланреотиду та більш детально на веб-сайті FDA наводяться результати експериментів над тваринами. Підшкірне введення щурам 5-ти кратної рекомендованої для людини дози кожні 2 тижні знижувало виживання плодів. Також при введенні двократної людської дози ланреотиду підшкірно вагітним кролям знижувалось виживання плодів та зростала частота вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У людини з прогресуванням вагітності зростають материнські рівні соматостатинів, а їхня концентрація корелює з вагою новонародженого.

4 повідомлення інформують про використання октреотиду при вагітності. Всі ці вагітності протікали без ускладнень з нормальним розвитком плодів. В одному випадку жінку лікували від незідіобластозу (гіперінсулінемічна гіпоглікемія) високими дозами (1000 мкг) в 1-й половині вагітності. В іншому випадку жінка приймала октреотид протягом 3-х вагітностей для лікування синдрому Кушінга. Ще одна з жінок лікувала акромегалію октреотидом всю вагітність, у доношеного новонародженого відзначали затримку розвитку.

Жінка з мутацією гену рецептора інсуліну при 4-х з 6-ти вагітностей приймала октреотид. З цих 4 вагітностей перша закінчилась фатальною внутрішньоутробною затримкою розвитку плоду, невідомо, чи цей плід мав аналогічну до материнської мутацію. Наступні дві вагітності перервали за бажанням батьків, оскільки плоди мали мутацію, успадковану від матері. 4 вагітність закінчилась народженням немовляти з мутацією, яке померло на 8-й день життя від некротизуючого ентероколіту. Наступні 2 вагітності проходили без прийому октреотиду; жінку лікували тільки суворою дієтою з моніторингом рівня цукру. Обидві вагітності були успішними, одна дитина з мутацією була мала для гестаційного віку, інша, без мутації, з нормальною вагою при народженні. Автори дослідження припустили, що октреотид спричинив негативні результати 1-ї та 4-ї вагітностей.

Доступним є ряд повідомлень про жінок, яких лікували ланреотидом або октреотидом від акромегалії; одразу після діагностики лікування припинили, результати вагітностей нормальні.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ендогенний соматостатин  виявляється в грудному молоці. Відсутня інформація про вплив екзогенного соматостатину або його аналогів при лактації. Вивчалась екскреція радіоактивного октреотиду з грудним молоком при діагностиці метастатичного раку щитоподібної залози у жінок в період лактації. Найвища концентрація індикатору реєструвалась через 4 години після введення, 85% препарату екскретувались з сечею за 24-ри години.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Інструкція до препарату та веб-сайт FDA інформують, що при введенні щурам ланреотиду в дозі до 10 мг кожні 2 тижні фертильність не порушувалась. Очевидно, що ця доза була токсичною для дорослої особини. При лікуванні некастрованих жеребців (stallions) октреотидом двічі на день протягом 10-ти днів спостерігали зниження рухливості сперматозоїдів, що зникало через 5 днів після припинення впливу препарату. Також відмічалось зниження вивільнення тестостерону, індуковане хоріонічним гонадотропіном.

У жінок.

В інструкції до ланреотиду та більш детально на веб-сайті FDA наводяться результати експериментів над тваринами. Підшкірне введення щурам 5-ти кратної рекомендованої для людини дози кожні 2 тижні знижувало кількість жовтих тіл та ділянок імплантації (implantation sites). Ця доза була очевидно токсичною для дорослої особини. Соматостатин також пригнічував гіпофізарно-яєчникову систему. Це було продемонстровано у свиней – інгібування  нормальної фолікулярної відповіді цАМФ (цикличний аденозинмонофосфат) на гонадотропіни. У жінок соматостатин знижує рівень лютеїнізуючого гормону, але не фолікулостимулюючого, після призначення гонадоліберину (гонадропін-релізинг гормону).  Описані випадки використання ланреотиду для лікування міом матки.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.08.2015 р.

Група/призначення:  

Стимулятори та блокатори Н2-рецепторів та подібні за дією препарати. Покази: гостра виразка 12-палої кишки; рефлюкс-езофагіт; ендоскопічно діагностований ерозивний езофагіт; підтримуюча терапія виразки 12-палої кишки.

Альтернативні назви / синоніми: рантак.

Діюча речовина: ранітидин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Експерименти на тваринах та дані, отримані у людини щодо використання ранітидину, при вагітності не передбачається зростання ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення ранітидину вагітним щурам та кролям в дозах, що в 160 разів перевищують рекомендовану для людини не підвищує ризик вроджених вад розвитку. Одне з повідомлень інформує про зростання скелетних та інших аномалій у двох виводків мишей після інтраперитонеального ведення високих доз ранітидину. Відомо, що у самців щурів при впливі пренатально циметидину (інший Н2 антагоніст) виявлено затримку розвитку простати та сім’яних везикул, порушення сексуального дозрівання. З ранітидином таких ефектів не відзначали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Серед новонароджених 142-х жінок, які приймали різні антагоністи Н2 рецепторів, не виявлено зростання частоти великих вроджених вад. Ранітидин був найбільш вживаним препаратом при монотерапії.

Проспективне когортне дослідження 1996 року порівнювало результати вагітностей 178 жінок, які при вагітності приймали антагоністи Н2 рецепторів, з 178-ма жінками контрольної групи з урахуванням віку, куріння, вживання алкоголю. В основній групі мова йде про наступні препарати: 71% жінок – ранітидин (добова доза 258 мг), 16% – циметидин (487 мг), 8% – фамотидин (32 мг), 5% – нізатідін (283 мг). Не виявлено різниці між двома групами в частоті народжених живими, спонтанних переривань вагітності, гестаційного віку при народженні, вазі при народженні, маловагових новонароджених, великих вроджених вад. В основній групі виявлено 3 вроджені вади (2,1%) серед 142 вагітностей з впливом препаратів в І триместрі: дефект міжпередсердної перетинки, дефект міжшлуночкової перетинки, тетрада Фалло. Серед 165 немовлят, які зазнали впливу препаратів в будь-якому терміні вагітності виявлено 5 вроджених вад (3%). В контрольній групі частота вроджених вад склала 3,1%. Одна дитина в кожній групи мала затримку розвитку. Автори дійшли висновку, що вживання антагоністів Н2 рецепторів в І триместрі не складає тератогенного ризику.

Дані шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) оприлюднені у 1998 році. Від 547 жінок, які приймали антацидні препарати на ранніх термінах вагітності народилося 553 дітей (6 пар близнюків). Виявлено 17 дітей з вродженими вадами. Тільки ранітидин приймали 156 жінок, 20 жінок лікувались ранітидином в комбінації з іншим препаратом, а саме: фамотидином (2) та омепразолом (18). В групі монотерапії ранітидином виявлено 6 (3,8%) наступних вроджених вад: аномалія церебральних судин, неуточнена вроджена вада серця, гідронефроз, крипторхізм, гіпоспадія, вивих стегна. Також гіпоспадія виявлена у новонародженого, який зазнав впливу ранітидину та омепразолу.

У 1999 році опубліковані об’єднані дані двох досліджень з Англії та Італії для вивчення  впливу виписаних в І триместрі антацидних препаратів (ранітидин, циметидин, омепразол) на частоту вроджених вад розвитку. Щодо ранітидину: приймали 322 вагітні, 330 народжених живими дітей (29 передчасно), 2 мертвонароджені, 1 неонатальна смерть, 20 вроджених вад (6,1%). Це були наступні вроджені вади (посистемно): центральної нервової системи (розщілина хребта/гідроцефалія), краніофаціальні вади (розщілина піднебіння; плагіоцефалія; коротка вуздечка язика), вади очей (синдром Дуейна – вроджений рідкісний тип косоокості, нездатність ока рухатися назовні), серцево-судинна система (вада перетинки, аномалія клапана), кістково-м’язової системи (дисплазія стегна, вивих стегна, клацання стегна, синдактилія, сакральний синус), урогенітальної системи (крипторхізм (2), гідроцеле/пахова кила (2), кіста яєчника), множинні вади (стеноз пілоруса та клишоногість), 2 генетичні аномалії: синдроми Дауна та Халермана-Штрайфа*. Крім того 2 немовлят були малі для свого гестаційного віку, а у 9 була зменшена окружність голови. Результати 1547 вагітностей без впливу ранітидину були наступними: 1560 народжених живими (115 передчасно); 15 мертвонароджених (в тому числі 2 медичні аборти через вроджені вади у плодів); 10 випадків неонатальної смерті; 64 (4,1%) наступні вроджені вади розвитку: нервової системи (2), голови/обличчя (13), очей (2), серця (7), кістково-м’язової системи (13), статевої/сечової систем (18), шлунково-кишкової (2), множинні вади (3), відомі генетичні дефекти (4); 21 новонароджений був малим для гестаційного віку; 78 немовлят – зі зменшеною окружністю голови. Відносний ризик вроджених вад асоційованих з ранітидином складав 1,5 (95%, ДІ 0,9-2,6), з циметидином 1,3 (95%, ДІ 0,7-2,6), з омепразолом 0,9 (95%, ДІ 0,4-2,4).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 516 новонароджених, які зазнали впливу ранітидину в І триместрі вагітності. Виявлено 23 вроджені вади (4,5%) при очікуваних 22-х. Інформація доступна щодо 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 6/5 кардіоваскулярні аномалії, 1/1 розщілини обличчя, 1/0,5 розщілина хребта, 1/1 полідактилія, 0/1 редукційні вади кінцівок, 1/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію ранітидину з вродженим аномаліями.

Повідомлення 2010 року від ізраїльських дослідників інформує про відсутність зростання частоти вроджених вад серед групи 276 жінок, які приймали ранітидин в І триместрі.

В групі з 13 жінок, які приймали ранітидин в І триместрі, спостерігали наступні: результати: 2 спонтанні переривання вагітності, 10 нормальних народжень, 1 немовля з великою гемангіомою на правій верхній повіці (видалена хірургічно).

Також повідомляється про відсутність підвищення частоти вроджених вад в 330-ти новонароджених, чиї матері отримали рецепт на ранітидин в І триместрі.

Подібно до цих даних при когортному дослідженні 176 новонароджених, які зазнали впливу ранітидину в І триместрі, рівень вроджених вад не перевищував очікуваний. У 7 немовлят було виявлено вроджені вади, проте всі різних категорій.

Спостереження за 553 вагітностями з впливом Н2 блокаторів, в 113 випадках це був ранітидин, не виявило зростання частоти вроджених вад в порівнянні з контрольною групою.

Дослідження випадок-контроль, проведене американським національним проектом щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study), не виявило асоціації між вживанням ранітидину при вагітності та розщілиною піднебіння, дефектами нервової трубки чи гіпоспадією.

Проводились дослідження щодо використання ранітидину для лікування рефлюксу в другій половині вагітності у 18 жінок, результати вагітностей не повідомлено.

Одне дослідження виявило, що при лікуванні ранітидином в середині вагітності препарат визначається в амніотичній рідині та крові новонародженого.

Доступними є повідомлення про успішне використання ранітидину в пологах для профілактики аспірації кислоти (синдрому Мендельсона**).

В рідких випадках можливий анафілактичний шок на прийом ранітидину. Крім цього ускладнення жодні інші гострі несприятливі реакції з боку вагітної або новонародженого невідомі.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ранітидин потрапляє в грудне молоко. Дослідження у щурів продемонстрували активний транспорт ранітидину в грудне молоко. Доступні дані щодо людини припускають, що ранітидин може акумулюватися в грудному молоці, співвідношення препарату в молоці та плазмі в середньому складає від 0,6 до 24,0. Максимальна доза, отримана немовлям складає від 6 до 12%. При вимірюванні концентрації препарату в грудному молоці 6 жінок, які приймали дозу 150 мг, виявлено зростання співвідношення молоко: плазма через 2, 4 та 6 годин відповідно 1,9, 2,8 та 6,7. Робоча група ВООЗ щодо лактації не рекомендує вживання ранітидину при лактації без додаткових даних відносно його накопичення в молоці. Американська академія педіатрії класифікує подібний по активності циметидин як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Дослідження із залученням 20 чоловіків, яких лікували ранітидином тривалий час виявили, що   ранітидину не притаманний антиандрогенний ефект циметидину.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 26.08.2015 р.

Група/призначення:

Антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Покази до призначення: великі депресивні епізоди, панічні розлади з або без агорафобії (страх відкритого простору та натовпу).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну — сучасні антидепресанти третього покоління, що відрізняються ефективністю і мінімумом можливих побічних ефектів. Тривалість курсу лікування становить щонайменше шість місяців — саме стільки часу потрібно в середньому для повного придушення симптомів депресивного розладу. Механізм дії СІЗЗС – інгібування зворотного захоплення (reuptake) серотоніну, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Крім того вони мають вторинні фармакологічні якості, які проявляються в меншій мірі: інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, пряма стимуляція серотонінових 5-HT_2С-рецепторів, інгібування мускарінових холінорецепторів. Кожний окремий препарат цієї групи має індивідуальні вторинні властивості.

Інші препарати цієї групи: есциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін.

Альтернативні назви / синоніми: ципраміл, целекса.

Діюча речовина: циталопрам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані, отримані в експериментах на тваринах та інформація про застосування у людини не передбачають підвищеного ризику розвитку вроджених вад. Циталопрам не відноситься до великих тератогенів для людини. Однак, вживання препаратів цієї групи в пізніх термінах вагітності асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом*, синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками. Згідно результатів байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (the National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) існує певна асоціація між пренатальним вживанням циталопраму та дефектами нервової трубки у плода.   

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати неклінічних досліджень наводяться в інструкції до препарату. Так, пероральна доза 32 мг/кг/день знижує здатність до спаровування та фертильність у самців та самок щурів.  Така доза в 5 разів перевищує рекомендовану для людини виходячи з розрахунку мг/м². Призначення вагітним щурам дози препарату 112 мг/кг/день викликало материнську токсичність та зростання частоти кардіоваскулярних і скелетних аномалій у потомства. Ця доза у 18 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини виходячи з площі поверхні тіла. При введенні дози 56 мг/кг/день не спостерігали аномалій у потомства. На відміну від цих даних, у кролів при дозі препарату 16 мг/кг/день, яка у 5 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, несприятливих ефектів не реєстрували.Призначення щурам дози 24 мг/кг/день в пізніх термінах вагітності асоціювалося із зростанням смертності та затримкою розвитку щуренят. Якщо вагітним щурам вводили циталопрам підшкірно з терміну 1-18 днів гестації в дозі 20 мг/кг/день (але не 10 мг/кг/день) виявляли зростання кількості печінкових клітин Купфера (спеціалізовані макрофаги печінки, частина ретикулоендотеліальної системи) та лімфоцитів. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проникнення через плаценту.

Проводилось дослідження проникнення циталопраму від матері до плоду на ізольованій плаценті людини. В порівнянні з флуоксетином та десметилциталопрамом, активним метаболітом циталопраму, сам циталопрам має значно нижчий рівень проникнення через плаценту, тому вчені припускають, що в клінічних дозах  циталопрам мав би потрапляти до плоду в меншій концентрації, ніж флуоксетин.

Проводилось дослідження щодо вивчення плацентарного трансферу з охопленням 17 доношених новонароджених, які в ІІІ триместрі вагітності зазнали впливу наступних препаратів: циталопраму (N=9) та есциталопраму (N=8), а також відповідно їхніх метаболітів – N-десметилциталопраму та N-десметилесциталопраму. Концентрація препаратів в пуповині була дещо меншою за концентрацію в материнській сироватці. Наявність циталопраму та есциталопраму (а також їхніх метаболітів) в зразках волосся двох новонароджених з ускладненнями внаслідок вживання матерями цих двох препаратів при вагітності продемонстровано при використанні рідинної хроматографії – тандемної мас-спектрометрії.  Проте дози та тривалість дії препаратів не наводяться.

Повідомлення про вроджені вади розвитку.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну мають деякі спільні фармакологічні функції, але також і відмінності. Вважається, що краще кожний препарат розглядати окремо, порівнюючи з іншими з групи.

У 1993 році повідомили про вагітну, яка приймала циталопрам в дозах від 40 до 60 мг/день протягом перших 6 тижнів вагітності і вирішила перервати вагітність до 12 тижня через основне захворювання. При обстеженні плоду не було виявлено аномалій.

Група дослідників описала 9 вагітностей з вживанням циталопраму в І триместрі, які закінчились народженням здорових дітей.

За аналізом рецептурних бланків проспективно було знайдено 365 жінок, які вживали циталопрам на ранніх термінах вагітності. Частота вроджених аномалій серед немовлят не перевищувала очікуваний рівень.

Дослідження випадок-контроль, проведене епідеміологічним центром Slone (Slone Epidemiology Center, Boston University) порівнювало дітей з та без вроджених вад розвитку, матері яких вживали антидепресанти. Не знайдено значного зв’язку між циталопрамом та жодною з кількох основних категорій вроджених вад.  Обмежена кількість  випадків вживання есциталопраму не дозволила провести аналіз.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не містить інформацію про статистично значуще зростання вроджених вад серця у немовлят, матері яких при вагітності приймали циталопрам. Мова йде про 37 випадків, пов’язаних з цим препаратом.

Одна з тератологічних інформаційних служб повідомляє про 125 випадків впливу циталопраму в І триместрі вагітності і відсутність підвищеного ризику вроджених вад в порівнянні з відповідною по віку контрольною групою вагітних та групою вагітних, які приймали флуоксетин, сертралін, пароксетин. Невідомо, чи ці групи формувалися і аналізувалися в  один період.  Серед 108 новонароджених, які пренатально зазнали впливу циталопраму, 4 мали наступні вроджені вади розвитку: дефект міжпередсердної перетинки, гіпоспадію, синдром Дауна,  пупкову та пахову кили. Між трьома групами не виявлено різниці в гестаційному віці, вазі немовлят та частоті самовільних викиднів. Дослідження повідомляє про підвищений ризик неонатальних ускладнень, пов’язаних з вживанням циталопраму в ІІІ триместрі. Проте методологічні неточності (відсутність поправки на материнську вагу або куріння) зменшують надійність висновків.

Інше повідомлення цієї ж тератологічної служби описує 8 немовлят з вадами з-поміж 184 вагітностей з вживанням циталопраму та відсутність немовлят з вадами серед 21-ї вагітності з впливом есциталопраму. Зареєстровані наступні вади розвитку: пупкова кила, подвоєна нирка, клишоногість, стеноз пілоруса, дефект нервової трубки, дефект міжпередсердної перетинки, пневмоторакс, гіпоспадія.

Проспективне дослідження 2003 року оцінювало результати 138 вагітностей, при яких жінки вживали інгібітори зворотного захоплення серотоніну при вагітності. Це були наступні препарати: флуоксетин (N=73), сертралін (N=36), пароксетин (N=19), циталопрам (N=7), флувоксамін (N=3). Більшість жінок (62%) лікувались протягом вагітності і 95% в пологах. Ускладнення спостерігали у 28-ми немовлят, а саме: передчасні пологи (9), аспірація меконієм, потиличний шнур (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів), гіпотонія, мала вага. Малу вагу мали 4-ро немовлят (2,9%), всі з групи флуоксетину, який матері приймали в дозах 40-80 мг/день протягом вагітності. Були виявлені також наступні вроджені вади: хвороба Гіршпрунга в 1 дитини, порожнина прозорої перетинки (cavum septi pellucidi). Достовірність інформації про наявність порожнини прозорої перетинки в одного немовляти є сумнівною, оскільки ця вада майже завжди виявляється у новонароджених і зникає в перші кілька місяців життя.

Популяційне когортне дослідження на основі данського національного реєстру народжень  (the Danish National Birth Registry) виявило 1051 жінку, яка отримала хоч б один рецепт на препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за період від  1991 до 2003 років в терміні від одного місяця до зачаття – в кінці І триместру вагітності. Об’єднані дані для всіх препаратів показали скоригований відносний ризик всіх вроджених вад на рівні 1,34 (95% ДІ 1,00-1,79). Вибірка була занадто малою, щоб розрахувати ризик окремо для кожного препарату.

Інше дослідження на основі Данського реєстру повідомляє про відсутність значної асоціації між вживанням циталопраму при вагітності та  загальною кількістю вроджених вад – співвідношення 1,07 (95% ДІ 0,63-1,83), для всіх вад серця – 1,75 (95% ДІ 0,78-3,93). Однак, виявлена суттєва асоціація з дефектами серцевих перетинок – 2,52 (95% ДІ 1,04-6,10). Це дослідження охопило 460 вагітностей з впливом циталопраму. Пізніше опубліковані дані з цього ж реєстру (можливо, із залученням цих самих випадків) не виявили зростання частоти жодних вроджених вад, вроджених вад серця, дефектів перетинок, які б асоціювалися з вживанням циталораму або есциталопраму.

Ще одне данське дослідження з використанням реєстру виявило, що діти жінок, які отримали рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну в І триместрі мали підвищений ризик формування вроджених вад серця і деяких певних вад серця. Дані аналогічні отриманим при аналізі групи жінок, що отримали рецепти на препарати за 3 і більше місяців до вагітності, але не при вагітності. Автори вважають, що стан матері (захворювання) може бути маркером підвищеного ризику, а не вплив препаратів. Щодо групи жінок, якій призначався циталопрам, то тут виявлено підвищену частоту дефектів перетинок та кінцівок. В групі есциталопраму не знайдено зв’язку між препаратом і дефектами перетинок. Але, оскільки ці 2 препарати мають спільний активний інгредієнт, то розбіжності в результатах викликають сумніви щодо їх достовірності.Дослідження на основі реєстрів, проведене у Західній Австралії, не виявило значного зростання вад серця серед дітей жінок, які приймали циталопрам при вагітності, хоча зареєстровано зростання частоти відкритої артеріальної протоки – 5,5 (95% ДІ 2,3-13,6) – 5 випадків.

Також виявлено зростання частоти міхурово-сечовідного рефлюксу – 3,1 (95% ДІ 1,1-1,3) – 5 випадків та аномалій кінцівок – 9,8 (95% ДІ 2,3-41,4) – не менше, ніж 5 випадків.  Жінки, які вживають інгібітори зворотного захоплення серотоніну більш ймовірно палять тютюн. Це дослідження не змогло відокремити вплив вживання алкоголю або заборонених наркотиків. Вага та гестаційний вік новонароджених були знижені в групі вживання циталопраму та інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, можливо, через вплив основного захворювання матері.

Канадська тератологічна інформаційна служба повідомила про результати 212 вагітностей  з вживанням есциталопраму в І триместрі, які порівнювались з 212 вагітностями з впливом інших антидепресантів та 212 контролями без вживання медикаментів.  Група інших антидепресантів включала наступні препарати: інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, міртазапін, тразодон, бупропіон, нефазодон і венлафаксин. В групі есциталопраму було 213 новонароджених (одна двійня), з них 172 народжені живими. Між 3 групами не виявлено значної різниці рівня великих вроджених вад, мертвонароджень чи передчасних пологів. Коли аналіз було обмежено групою жінок, які приймали антидепресанти незадовго до пологів, не виявлено різниці в рівні потреби в інтенсивній терапії новонароджених (NICU admissions – Neonatal Intensive-Care Unit Admission of Infants with Very Low Birth Weight). Мова йде про 116 випадків вживання есциталопраму в пологах.  Частота випадків зниження ваги новонароджених  (<2500 кг) була значно збільшена в групі есциталопраму (9,9%) в порівнянні з контрольною групою (2,1%, р=0,003) та іншою групою вживання антидепресантів (3,6%, р-0,038). Обмеженням цього дослідження є неврахування вживання заборонених наркотичних препаратів, використання неперевіреної інформації з опитування жінок щодо вживання алкоголю та тютюну і відсутність оцінки важкості психічного стану жінок.

Фінське дослідження також використало базу даних про виписані рецепти, щоб виявити жінок з передбачуваним впливом препаратів групи  інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності та реєстри вроджених вад розвитку для з’ясування результатів вагітностей. Призначення та вживання циталопраму асоціювалося із зростанням частоти дефектів нервової трубки (скоригований показник 2,46, ДІ 95%). Не виявлено значимого зв’язку між призначенням циталопраму та есциталопраму та іншими категоріями вроджених вад розвитку. Це дослідження також виявило, що фетальний алкогольний синдром серед дітей, які зазнали при вагітності впливу препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, зустрічається в 10 раз частіше, ніж в контрольній групі. Відсутність адекватної корекції на прийом інших ліків, алкоголю, тютюну  обмежує інтерпретацію результатів.

Дослідження, проведене в Норвегії, не виявило асоціації між вживанням циталопраму/есциталопраму при вагітності та всіма вадами, великими вадами чи кардіоваскулярними вадами розвитку. Вплив препаратів встановлювався виходячи з анкетування в пренатальному періоді.

Дослідження випадок-контроль щодо клишоногості припустило зростання ризику цієї вродженої вади від вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну довше ніж 30 днів між 2 та 3 місяцями  з корекцією на куріння та масу тіла матері – 1,8 (95% ДІ 1,1-2,8). При менш тривалому прийомі та поза межами вказаного періоду підвищеного ризику не реєстрували. Щодо окремих препаратів, ризик був вищим при вживанні есциталопраму – 2,9 (95% ДІ 1,1-7,2).

Когортне дослідження 2014 року, яке використовувало проспективно отриману інформацію з  британського реєстру загальної практики (British general practitioner data base) виявило  асоціацію між циталопрамом в І триместрі та вродженими вадами сечової та травної систем. В якості контролю використали вагітних жінок, які не страждають депресією (скорегований показник 2,07, 95% ДІ 1,10-3,92 для сечової системи, 2,6, 95% ДІ 1,07-6,32 для травної). Коли в якості контрольної групи брали жінок з нелікованою депресією, то показник ризику  не був статистично значущим. Автори відмічають, що асоціацію можна знайти при проведенні більшої кількості порівнянь.  Не було знайдено зв’язку циталопраму або есциталопраму з іншими вродженими вадами в порівнянні з контрольною групою жінок як з депресією, так і без депресії.

Дослідження з використанням даних данського національного реєстру народжень (the Danish National Birth Registry) за період 1997–2010 років не виявило значимої різниці ризику самовільного переривання вагітності між групою жінок, які вживали циталопрам (відношення ризиків 1,29, 95% ДІ 1,21-1,37) та групою тих, що припинили лікування циталопрамом за 3-12 місяців до вагітності (відношення ризиків 1,26, 95% ДІ 1,17-1,35) при порівнянні з жінками, які взагалі не вживали ці ліки.

Результати байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) з 10-ти штатів, із залученням 17 952 матерів немовлят з вродженими вадами розвитку та 9 857 без вроджених вад, які народилися за період з 1997 до 2009 років опубліковано у 2015 році. Проаналізовано вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3 місяця вагітності. Дані скориговані за етнічною належністю матері, освітою, курінням та вагою до вагітності (ожирінням). За даними літератури 14 категорій вроджених вад розвитку асоціюють з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Завданням даного дослідження було з’ясувати, чи ця інформація підтверджуються даними NBDPS. NBDPS містить інформацію про 30 категорій великих вроджених вад розвитку. Були розглянуті наступні з них згідно з МКХ-9: дефекти нервової трубки (740-742.0), аненцефалія (740), всі дефекти перетинок (745), дефект міжшлункової перетинки (745.4), обструкція вихідного тракту правого шлуночка (746-746.1), розщілина піднебіння (749), розщілина губи з або без розщілини піднебіння (749.2-749.4), атрезія стравоходу (750.3), атрезія анусу (751.23-751.24), гіпоспадія (752.6), редукційні вади кінцівок (755.2), краніосиностоз (756), гастрошиз (756.71), офалоцеле (756.70). Деякі вади не були включені, як наприклад полікистоз нирок, бо реєстр NBDPS не містить таких даних. Всі 38 009 жінок, які народили в період між 1997 та 2009 роками  були опитані  NBDPS. З аналізу виключили жінок з діабетом (N=719), з вживанням відомих тератогенів (N=65) та жінок з депресією, тривожними станами, біполярним та обесивно-компульсивним розладами які не лікувалися антидепресантами (N=30). Після виключення вроджених вад, які не асоціюються з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, остаточний аналіз охопив 17 293 випадки впливу препаратів, з них: 659 випадків вживання циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину чи серталіну, 9 559 випадків з контрольної групи (препарати не вживалися) та 298 випадків контрольної групи, де приймався тільки один з препаратів цієї групи.  Згідно з отриманими даними найчастіше вживався сертралін  – приблизно 40% жінок з групи контролю, які повідомили про прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. При порівнянні вживання препаратів не виявлено різниці в розподілі жінок за віком, за винятком сертраліну, яким частіше лікувалися старші жінки. Щодо циталопраму та есциталопрау, то їх почали вживати з 2000 та 2002 роками відповідно і споживання його зростає, на відміну від флуоксетину, рівень вживання якого знижується, правда, не так швидко, як пароксетину; рівень вживання сертраліну є відносно незмінним. Аналіз не виявив асоціації між вживанням мамою циталопраму або есциталопраму   в якості монотерапії з вродженими вадами, за винятком граничної асоціації між  циталопрамом та дефектами нервової трубки. Щодо флуоксетину: показана асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка та краніосиностозом. Пароксетин асоціюється з 5 вродженими вадами: аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка, гастрошизом та офалоцеле. Серталін, найчастіше вживаний препарат цієї групи, не асоціюється з вищенаведеними вадами розвитку. Обмеженням даного дослідження є не врахування даних про захворювання матері, що є важливим. Переваги даного аналізу над проведеними раніше: інформація базується на опитуванні жінок, а не на факті виписаних рецептів, оскільки 30% жінок припиняють прийом препаратів після встановлення вагітності, а це неможливо з’ясувати при аналізі вже виписаних рецептів.

Асоціація між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та вродженими вадами серця здається правдоподібною та обґрунтованою з біологічної точки зору, оскільки серотонін відіграє ключову роль в розвитку серця в ембріональному періоді.

Вплив на плід та новонародженого.

Багато повідомлень стосується несприятливих ефектів у новонароджених, які пренатально зазнали впливу циталопраму та інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, включаючи окремі випадки, проспективні дослідження, дослідження випадок-контроль та аналіз великої бази даних ВООЗ щодо побічної дії ліків.

Ці ефекти є наступними: респіраторний дистрес, знервованість, дратівливість, блювання, судоми. Як правило, ці симптоми м’які і зникають через 2 тижні.

У 2005 році були використані дані ВООЗ для аналізу неонатального синдрому відміни інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Було виявлено 93 передбачувані випадки як судом, так і синдрому відміни. Проаналізовано дію таких препаратів як: пароксетин (63), флуоксетин (13), сертралін (9), циталопрам (7). Виявлено, що найвища частота судом та синдрому відміни спостерігається при лікуванні пароксетином в порівнянні з іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.

Описано 5 новонароджених хлопчиків, які зазнали впливу циталопраму (30 мг/день), пароксетину (10-40 мг/день) чи флуоксетину (20 мг/день) при вагітності і в яких виявлені ознаки синдрому відміни через кілька днів після народження протягом одного місяця. Вони мали наступні порушення: дратівливість, постійний плач, тремтіння, гіпертонус, проблеми зі сном та харчуванням, судоми.

Два спостереження повідомляють про зростання частоти персистуючої легеневої гіпертензії внаслідок антенатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, хоча інші дослідження такого ефекту не відмічають.

У липні 2006 року FDA видав рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження відносно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження, з того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень FDA дійшов висновку, що враховуючи суперечливість даних різних досліджень зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично значне підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0). При оцінці окремих препаратів цієї групи не виявлено асоціації легеневої гіпертензії з есциталопрамом.

Повідомляється про випадок некротизуючого ентероколіту, пов’язаного з вживанням есциталопраму в дозі 20 мг/день при вагітності та в період лактації. Жінка передозувала есциталопрам (280 мг/день) невдовзі після початку лікування в ІІІ триместрі, народила через кілька тижнів у терміні 37-ми тижнів. Немовля описали як “збуджене” в перші 24 години. Симптоми подразнення поступово зникли до 17 дня життя. На противагу цьому повідомляється про здорового новонародженого хлопчика від мами, яка приймала есциталопрам в дозі 40 мг/день та алпразолам (група анксіолітиків, похідних бензодіазепіну)  в дозі 1,5 мг /день протягом вагітності. Педіатри при спостереженні за дитиною також не виявили відхилень у віці 6-ти місяців, дитина була на штучному вигодовуванні.

Повідомляється про новонародженого у терміні 36 тижнів гестації через материнський холестаз, в якого розвинулись дистонічні рухи на фоні респіраторного дистресу та метаболічного ацидозу внаслідок тривалого впливу циталопраму в дозі 40 мг/день та в пізніх термінах вагітності одансетрону (протиблювотний засіб). У дорослих, які приймали одансетрон описані екстрапірамідні явища, тому неможливо встановити, який з препаратів і чи взагалі якийсь з цих двох препаратів викликав такі транзиторні симптоми у немовляти.

Також повідомляється про здорового хлопчика, без неонатальних ускладнень, мама якого приймала циталопрам (60 мг/день) та низькі дози зипразидону (нейролептик) в період зачаття, певні періоди вагітності і точно протягом останніх 4 тижнів вагітності. Дитина була на змішаному годуванні до 6 місяців і при огляді в цьому віці не мала відхилень в розвитку.

Одне з повідомлень описує здорового хлопчика, який зазнав впливу циталопраму (20 мг/день) тільки в ІІІ триместрі і в якого через 15 хвилин після термінових вагінальних пологів розвинулась ригідність м’язів, що потребувало лікування діазепамом (транквілізатор). На другу добу життя концентрація в крові циталопраму та десметилциталопраму становила 73 нг/мл та 26 нг/мл відповідно. Концентрація знизилась до менше, ніж 10 нг/мл на 4 добу, а симптоми зникли на 9.

Описані симптоми, які виникають у новонароджених від впливу циталопраму або інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну здаються не настільки частими та серйозними, щоб жінка припиняла лікування цими препаратами, якщо вони потрібні при її захворюванні.

Дослідження випадок-контроль з використанням медичних карток повідомило про асоціацію між призначенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, флувоксамін) та розладами спектру аутизму у дітей. Ці знахідки не були статистично значущими при поправці на демографічні дані, включаючи психічне захворювання матері за винятком впливу препаратів в І триместрі (скоригований показник 3,5, 95% ДІ 1,5-7,9). Також не враховувався вік батька дитини, психічні розлади, вживання тютюну, алкоголю, незаконних наркотиків, наявність в родині інших хворих дітей та відомі причини аутизму.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про 8 жінок, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (включаючи циталопрам та есциталопрам)  наприкінці вагітності та після пологів. У них спостерігали затримку продукції грудного молока тривалістю 1 день. Циталопрам та десметилциталопрам проникають в грудне молоко. В одному з досліджень визначали трансфер циталопраму в грудне молоко у 3 жінок, 2 з яких були пацієнтками, які лікувались цим препаратом, а одна здоровим волонтером (отримувала дозу 40 мг). Спостерігали за жінками через 2, 4 та 10 місяців після пологів. Співвідношення концентрації препарату в грудному молоці та плазмі у пацієнток коливалося в діапазоні від 1,16 до 1,88, в здорової жінки  показник становив 1,0. Скоригована на вагу доза, отримана немовлятами склала від 0,7 до 5,9% материнської.

Подібні дані повідомляє група дослідників, які вимірювали концентрацію циталопраму та його основного метаболіту в материнськоу молоці та сироватці 7-ми немовлят. Було встановлено, що дитина отримує циталопрам та десметилциталопрам в дозі від 4,4 до 5,1% від материнської. Більшість немовлят у цьому дослідженні мали низьку концентрацію препарату, яку не можна визначити. Жодне з немовлят не мало фізичних або поведінкових відхилень.

Одне з повідомлень описує випадок, коли жінка приймала циталопрам в дозі 40 мг/день і повідомила про неспокійний сон новонародженого. Концентрація препарату в крові новонародженого становила 12,7 нг/мл, приблизно 1/6 частину материнської. Сон нормалізувався, коли доза була вдвічі знижена і замість двох грудних кормлінь щодня дитина отримувала суміш.

В іншому випадку виявлено співвідношення концентрації в молоці та плазмі на рівні приблизно 3,0 для циталопраму та десметилциталопраму. Найвищий рівень циталопраму в грудному молоці зафіксовано через 3-9 годин після прийому препарату мамою. Дослідники також визначили, що немовля отримало приблизно 5% материнської дози препарату з поправкою на вагу і концентрація в крові новонародженого відповідала 1/5 концентрації в крові мами (7 нМ та 104 нМ відповідно). У немовляти не спостерігалось жодних відхилень.

Два когортні дослідження із залученням 42 немовлят, які зазнали впливу циталопраму при грудному вигодовуванні, не виявили зростання несприятливих ефектів від препарату, а у віці 1-го року діти не відрізнялися від немовлят, мами яких не приймали ліки.

У дівчинки віком 6,5 місяців, яка зазнала впливу есциталопраму в дозі 10 мг/день під час пологів та при лактації та бупропіону (антидепресант) в дозі 150 мг/день, через три тижні   описані блювота з наступними подібними до судом епізодами. Не повідомляється про рівень есциталопраму в крові. Діагностичні обстеження (ультразвукове та енцефалографічне) не виявили відхилень, дитина одужала без наслідків.

Американська академія відносить інгібітори зворотного захоплення серотоніну до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Циталопрам та есциталопрам викликають розлади сексуальної функції – зниження лібідо та відсутність оргазму, як і інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Повідомляється про транзиторний пріапізм клітора (стан, пов’язаний з тривалою ерекцією клітора, що спричиняє набряк та біль) у жінок, яких лікували циталопрамом в дозах 20 – 40 мг в день. Спонтанні оргазми виникали у жінки, в якої цей симптом проявився спочатку при лікуванні  венлафаксином (антидепресант) і загострився при переході на циталопрам.

Повідомляється про випадки спонтанних ерекцій та еректильну дисфункцію при лікуванні препаратом. Циталопрам та есциталопрам використовують для лікування передчасної еякуляції. Дослідження із залученням 25-ти чоловіків з передчасною еякуляцією, яких лікували есциталопрамом в дозі 10 мг/день виявило значні зміни морфології сперматозоїдів, зниження рухливості та концентрації після 3 місяців (після 1-го місяця – ні) терапії в порівнянні з показниками, визначеними перед лікуванням. Порівняння з контрольною групою не проводилось, як і подальше спостереження за фертильністю.

Також повідомляється про масталгію та галакторею без гіперпролактинемії у жінок, які приймали циталопрам та есциталопрам. Галакторея без гіперпролактинемії виявлена у жінки в постменопаузі на фоні прийому циталопраму та іміпраміну (антидепресант).

Циталопрам та есциталопрам застосовують для лікування пременструального синдрому.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Reefhuis J, Devine O, Friedman JM, Louik C, Honein MA; National Birth Defects Prevention Study. Specific SSRIs and birth defects: bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports. BMJ. 2015 Jul 8;351:h3190.

 

Адаптовано 18.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.08.2015 р.
Оновлено 25.08.2015 р.