Група/призначення:

Аденозин – ендогенний пуриновий нуклеозид, наявний в усіх клітинах тіла. Він бере участь у багатьох фізіологічних процесах, зокрема, у регуляції коронарної циркуляції крові та агрегації тромбоцитів, має антиаритмічну, метаболічну, артеріодилятуючу дії. Аденозин є природною хімічною речовиною.

Альтернативні назви / синоніми: аденокард.

Діюча речовина: аденозин

Рекомендації при вагітності: сумісний

Рекомендації при лактації: сумісний

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Під назвою Аденокард цей препарат використовується під час вагітності для лікування деяких надшлуночкових тахікардій з аберрантною провідністю, в тому числі синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW).

На основі вимірювань рівнів аденозину у групі з 11 вагітних жінок, показано, що концентрація останнього  в плазмі крові зростає з прогресуванням вагітності. Це підвищення аденозину корелює в зворотній залежності з кількістю тромбоцитів під час вагітності, тому було висловлено припущення, що вивільнення аденозину з активованих тромбоцитів може бути причиною його підвищення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В анотації до одного дослідження, що описує експеримент з використанням двох аналогів аденозину: L-фенілізопропіладенозин (L-ФІА) і хлораденозину ці речовини були летальними для ембріонів мишей при внутрішньоочеревинному введенні вагітним мишам на 11 і 12 днях вагітності в дозах 1 і 10 мкмоль/кг відповідно. Автори припустили, що ембріолетальність опосередковується зв’язуванням рецепторів до аденозину. Невідомо, чи матимуть ці дослідження вплив на клінічне застосування аденозину. В одному дослідженні у курячі яйця вводили аденозин у дозах до 8 мг без негативних наслідків для розвитку ембріона. Введення аденозину в четвертий шлуночок мозку плода вівці призвело до депресії дихального центру.

Вагітні миші, що піддавались впливу антагоніста рецептора аденозину типу 2А підтипу (A2AR) і кофеїну, іншого антагоністу A2AR, мали плодів із запізнілою міграцією та розміщенням ГАМК-нейронів у гіпокампі впродовж першого тижня вагітності. При дослідженні дорослих особин спостерігалася втрата ГАМК нейронів гіпокампу і несприятливі когнітивні ефекти у потомства. Клінічна значущість цих результатів невідома.

Інформація щодо впливу на плід:

Під час адаптації плода до гіпоксії концентрації аденозину ростуть, і деякі дослідники підозрюють, що ця сполука може брати участь в збільшенні частоти серцевих скорочень і перерозподілі кровотоку під час гострої кисневої недостатності. Хоча аденозин, як здається, є важливим регулятором, ми знайшли лише кілька звітів про можливі несприятливі для розвитку наслідки екзогенного аденозину. Як було відзначено в експериментах на вівцях і в доступних звітах про випадки, використання цього препарату для контролю аритмій у жінок не впливає на частоту серцевих скорочень плода, можливо, через швидкий метаболізм аденозину і руйнування плацентою. Якщо аденозин використовується для контролю аритмій плода, необхідно вводити його безпосередньо в кровообіг плода.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок): інформація відсутня.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з маркуванням продуктів, репродуктивні дослідження не проводилися в рамках реєстрації цього препарату. Аденозин знаходиться в другому месенджері, циклічному аденозинмонофосфаті (цАМФ) і, як ди-і трифосфат в АДФ і АТФ. АТФ є важливим джерелом енергії для сперматозоїдів і аденозин необхідний для збільшення вмісту АТФ цих клітин. У пробірці вивчалось додавання АТФ як можлива допомога при деяких видах чоловічого безпліддя. Крім того, існують рецептори аденозину в багатьох тканинах, включаючи репродуктивні тканини, що передбачає фізіологічну роль цього препарату у місцевій регуляції репродуктивних процесів. Наприклад, аденозин сприяє релаксації сім’явиносної протоки, капацитації сперми, а також регулює рухливість сперматозоїдів, функцію клітин Сертолі, і відповідь яєчників на гонадотропіни. Аденозин разом з гіпоксантином може відповідати за підтримання яйцеклітини в зупинці мейозу. Розвиток бластули морської зірки може бути зупинений аденозином, і цей препарат також може відігравати певну роль у розвитку судин у курчат. Є деякі дані, які свідчать, що аденозин бере участь в процесі імплантації і плацентації у ссавців.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 27.02.2016 р.:
Т.О. Закутній, студент 6 курсу медичного факультету № 2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Призначається для профілактики та лікування малярії.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів (див. статтю Антималярійні препарати).

Альтернативні назви / синоніми: галфан.

Діюча речовина: галофантрин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин не передбачають ризику.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини (див. інші антималярійні препарати).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування у людини, дані від експериментальних тварин не свідчать про підвищений ризик вроджених вад.

Призначається для лікування хлорохін-резистентної інфекції, викликаної плазмодієм falciparum.

При високих дозах має антиаритмічний ефект, подібно хініну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали підвищення частоти вроджених вад у потомства вагітних мишей та кролів, яких лікували дозами, які в 0,5-4 рази перевищували максимальну для людини. У мишей при дозі, яка більш ніж в 100 разів перевищувала терапевтичну, відзначали токсичність для матері, зростання частоти загибелі плодів та затримки розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності, що не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Невелика кількість повідомлень інформує про застосування галофантрину в комбінації з іншими препаратами для лікування малярії на пізніх термінах вагітності без несприятливого результатів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини. Згідно з інструкцією до препарату, у щурів продемонстровано залежне від дози зменшення ваги плодів при дозах, які становлять 1/8 від максимальної рекомендованої для людини.

Невідомо, чи ці знахідки стосуватимуться людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату пероральні дози галофантрину не чинять несприятливого впливу на фертильність у самок та самців щурів при дозі, яка становить 1/6 від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла.  Дослідження в Африці виявили гістологічні докази токсичного впливу на яєчники на 5-й та 10-й дні після отримання високої дози галофантрину.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 22.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Призначається для профілактики та лікування малярії. Ефективний при резистентності до інших протималярійних препаратів.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів (див. статтю Антималярійні препарати).

Альтернативні назви / синоніми: ларіам.

Діюча речовина: мефлохін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Мефлохін не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Якщо жінка потребує лікування, його не слід припиняти при вагітності, оскільки ризик для матері та плода від малярії значно перевищує невідомий потенційний токсичний вплив препарату.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про зростання частоти вроджених вад у потомства мишей та щурів, лікованих мефлохіном в дозі 100 мг/кг/день, яка є токсичною для матері. Доза в 50 мг/кг/день, яку вводили щурам перед паруванням і до періоду лактації, призводила до зменшення ваги та виживання плодів. При введенні вагітним щурам мефлохіну через зонд в дозі до 80 мг/кг/день на 9-11 гестаційні дні не виявляли порушення розвитку ембріону.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності, що не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Остання рідко спостерігається при лікуванні мефлохіном, на відміну від хініну. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

У 1990 році опубліковано результати досліджень щодо фармакодинаміки мефлохіну в ІІІ триместрі вагітності. 20 жінок лікували мефлохіном в дозі 250 мг (N=10) та 125 мг (N=10) на тиждень до пологів. Концентрація мефлохіну була нижчою, ніж у невагітних дорослих, кінцевий період напіввиведення становив 11,6 днів, а у невагітних дорослих – 15-33 дні. При обох дозах не спостерігали акушерських ускладнень, а у дітей при нагляді до 2 років – відхилень.

Деякі вчені не рекомендують призначати мефлохін при вагітності, особливо в І триместрі через потенційну токсичність для плода, за винятком хлорохін-резистентних регіонів.

2 повідомлення описують терапевтичне використання мефлохіну при вагітності без побічних наслідків у плодів. У 24-річної жінки в терміні 33 тижнів з’явились лихоманка, істеричність склер, легка спленомегалія, викликані плазмодієм falciparum. Після 2 спроб прийому мефлохіну (750 мг та 500 мг), які закінчились рвотою, попереднє введення внутрішньовенно метоклопраміду (стимулятор перистальтики) дозволило прийняти 3 дози мефлохіну по 250 мг з інтервалами в 4 години та 2  дози по 250 мг наступного дня (загальна доза 1250 мг). Лихоманка зникла через день від початку лікування, а на 5 день в крові не виявлялись паразити. Через 2 місяці жінка народила дитину вагою 3405 грам шляхом кесаревого розтину (сідничне передлежання, слабке серцебиття), оцінкою за шкалою Апгар 6 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно та нормальним розвитком у віці 2 місяців.

Результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження, проведеного в Таїланді в період 1983-1989 років подані в публікації ВООЗ та рев’ю 1993 року. 178 вагітних рандомізовано поділили на 2 групи: 1) жінки отримували мефломіну 500 мг кожні 8 годин 2 дози (N=87); 2) отримували хінін в дозі 600 мг кожні 8 годин 7 днів (N=91). Хоча точний термін вагітності невідомий, невелика кількість жінок в групі мефлохіну була в І триместрі вагітності. Всі жінки знаходились під наглядом до пологів. Повідомляється про наступну частоту окремих показників в мефлохіновій та хініновій групах: скорочення матки, передчасні пологи, дистрес плода – 18% проти 25%, 1% проти 5%, 2% проти 4%, відповідно. Ця різниця не була статистично значимою. Не спостерігали мертвонароджень, виявлено по 1 самовільному випадку переривання вагітності: через 21 день після початку лікування мефлохіном та 37 днів після хініну, що не вважається пов’язаним з лікуванням. Показник ефективності лікування за 21 день в групі мефлохіну становив 97%, а в групі хініну – 86%. Виявлено 3 випадки вроджених вад розвитку, які, як вважається, не пов’язані з лікуванням. Автори дослідження вважають, що терапевтичне вживання мефлохіну є безпечним та ефективним. Наукова група ВООЗ, однак, стверджує, що через невеликий досвід застосування мефлохін слід призначати з обережністю в перші 12-14 тижнів вагітності.

У 1993 році переглянули результати 2 досліджень щодо профілактичного призначення мефлохіну при вагітності. Неопубліковані дані стосуються порівняння тижневої профілактики мефлохіном (N=468) та хлорохіном (N=1312) у жінок без ознак захворювання. Мефлохін виявився більш ефективним щодо попередження затримки розвитку плода та зменшення проявів плацентарної малярії, викликаної плазмодієм falciparum. Інше подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження щодо профілактики малярії в 2-й половині вагітності дозою в 250 мг/тиждень протягом місяця, а надалі дозою 125 мг/тиждень до пологів в групі 360 жінок, які проживають на кордоні між Таїландом та Бірмою, продемонструвало 95% ефективність препарату. Частота мертвонароджень була однаковою в групах мефлохіну (N=4) та плацебо (N=5).

У 1991 році  надали результати проспективного спостереження за 98 вагітностями з прийомом мефлохіну. Виявлено 5 різних  вроджених вад, що не підтверджує тератогенності мефлохіну.

Частота вроджених вад розвитку внаслідок впливу мефлохіну до або під час вагітності становить 4% і не відрізняється від загально популяційного рівня згідно аналізу 1627 вагітностей (Roche International Spontaneous Reporting System).

Мертвонародження та самовільні переривання зустрічалися на рівні очікуваної частоти при дослідженні з охопленням 932 жінок, більшість з яких отримувала мефлохін протягом ІІ та ІІІ триместрів вагітності.

Виробник повідомляє про 2506 випадків прийому мефлохіну в період вагітності. Без врахування втрачених з-під нагляду вагітностей  відомі наступні результати (N=1383): 889 нормальних народжень, 43 немовлят з вродженими вадами розвитку, 43 немовлят з іншими розладами (затримкою розвитку, неонатальною гіпербілірубінемією, гіпоглікемією, жовтяницею, поліцитемією, недоношеністю, вродженою пневмонією, не уточненими вродженими кістами, дермоїдними кістами, килами). Іншу частину склали спонтанні та медичні аборти. Практично у всіх випадках вплив препарату відбувався в І триместрі. Частота вроджених вад розвитку становила 4,39% серед новонароджених з відомими результатами (за винятком абортів). Автори відзначили відсутність характерних [типових] вроджених вад, хоча і не надали детальної інформації. Автори також дійшли висновку, що частота асоційованих з мефлохіном втрат плодів та вроджених вад не перевищує загально популяційних показників.

Дослідження в групі вагітних, які знаходились в тайських таборах біженців, порівнювало результати вагітностей з впливом мефлохіну та хініну або інших антималярійних препаратів. Жінок не рандомізували, але проводили корекцію на вік, порядковий номер вагітності, місцезнаходження табору, частоту нападів малярії. В групі мефлохіну серед 208 вагітностей виявлено 6 дітей з наступними вродженими вадами розвитку, що не перевищує загально популяційного рівня: 3 невідомі, 1 менінгоцеле, 1 розщілина піднебіння, 1 вада серця.  В групі мефлохіну виявлено 9 випадків  мертвонароджень  – значно вища частота при порівнянні з іншими групами: хініном – 3,96, 95% ДІ 1,35-11,62;  іншими антималярійними препаратами – 4,52, 95% ДІ 1.58-12,92; без вживання медикаментів – 3,06, 95% ДІ 1,23-7,60. В цьому дослідженні малярія у матері асоціювалась з низькою вагою новонароджених. Вживання антималярійних препаратів не впливало на подальший розвиток дітей: сидіння, ходіння, мовлення. Не спостерігали зростання частоти втрат плодів, асоційованих з мефлохіном.

На підставі сукупного аналізу повідомлень щодо потенційної репродуктивної токсичністі мефлохіну як ВООЗ, так і CDC санкціонували вживання мефлохіну вагітними в ІІ та ІІІ триместрах.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мефлохін проникає до грудного молока з досягненням концентрації на рівні 12-15% від материнської в сироватці. Не очікується, що отримана немовлям кількість препарату спричинить несприятливі наслідки.

Дві жінки, які не годували немовлят, прийняли одноразову дозу в 250 мг на 2-3 день після пологів. В обох жінок досліджували зразки молока протягом 4 днів після прийому мефлохіну, а в однієї з жінок – і до 56 днів. В перші 4 дні у 2 жінок співвідношення молоко : плазма становило 0,13 та 0,16, відповідно.  При визначенні до 56 дня – 0, 27. Підраховано, що дитина вагою 4 кг, отримавши 1000 мл молока на день також з ним отримає 0,08 мг/день материнської дози мефлохіну, тобто – 4%. Ця доза недостатня для профілактики малярії.

Довготривалі наслідки впливу мефлохіну через грудне молоко не вивчались. Антималярійні препарати мають довгий період напіврозпаду в плазмі – приблизно 12 днів в період вагітності та 14,4-18,0 днів в період лактації, тому щотижнева профілактична доза може накопичуватися і тривало впливати на дитину.

Виходячи з повідомлень про вживання мефлохіну дорослими, блювота є найчастішим несприятливим наслідком такого впливу.  Рідше описують конвульсії, інколи з втратою свідомості, асоційовані з мефлохіном.  Такі ефекти не виключені у новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні.

Рекомендації для подорожуючих, розроблені CDC відносять мефлохін до препаратів, які можна приймати для захисту від малярії в будь-якому віці і немовлятам будь-якої ваги.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення самцям щурів мефлохіну в дозі 50 мг/кг/день призводило до зниження фертильності та ураження придатків яєчок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми:

Делагіл, нівахін, арален.

 Діюча речовина: хлорохін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хлорохін є препаратом вибору для профілактики та лікування чутливих видів малярії при вагітності (хлорохін-чутливі регіони). Також призначається для лікування екстраінтестинальної інвазії дизентерійної амеби (entamoeba histolytica). Більшість вчених вважають хлорохін безпечним при такому застосуванні.

Антиревматичні дози хлорохіну вищі від тих, що використовуються для лікування малярії. Неадекватно лікований при вагітності системний червоний вовчак та інші ревматичні захворювання можуть призводити до несприятливих наслідків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення хлорохіну вагітним мишам та мавпам спричиняє трансплацентарний трансфер препарату та його накопичення в наднирниках та сітківці плода.

Коли вагітні щури отримували високі фетотоксичні дози хлорохіну, у плодів діагностували анофтальмію та мікрофтальмію  при одному дослідженні та токсичний вплив на печінку при двох інших. Призначення вагітним щурам хлорохіну в дозі 200 мг/кг на 16-й гестаційний день з наступним введенням 100 мг/кг на 17-й та 18-й дні призводило до народження самців з пригніченими синтезом тестостерону  (статевий гормон) та розвитком яєчок. Ці дози були вищими, від рекомендованих для лікування малярії. Проте автори вважають, що досягнута при цьому дослідженні концентрація в крові (1,6 мг/л) була аналогічною тій, що отримується при лікуванні у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження in vitro з використанням плаценти людини продемонстрували зв’язування хлорохіну з тканиною плаценти і тому слабкий перехід до плодової частини. Однак, концентрація хлорохіну в пуповинній крові, визначена в пологах після лікування матері припускає проникнення препарату до плода. У плода визначається концентрація  на рівні материнської.

Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо у першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності – не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти  є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Вроджена малярія може виникнути у 10% немовлят, народжених від матерів, які не проживають в ендемічній зоні. В більшості випадків вона маніфестує на 3-8 тижнях життя, можливо, через обмін материнських еритроцитів при народженні і проявляється лихоманкою, гепатоспленомегалією, жовтяницею, тромбоцитопенією. В ендемічних регіонах трансфер материнських IgM може захистити новонародженого від розвитку клінічної малярії.

У 1969 році французькі дослідники повідомили про 2 випадки дегенерації сітківки у немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну. Проте недавні дослідження, сфокусовані на виявлення можливих офтальмологічних аномалій у 21 дитини, чиї матері лікували ревматологічні захворювання в період вагітності хлорохіном або гідрохлорохіном, не виявили доказів токсичного впливу на очі. При перегляді літератури щодо вживання при вагітності хлорохіну або гідрохлорохіну із залученням 12 досліджень, які охопили 588 дітей, не виявлено асоціації з токсичним впливом на очі.

Повідомляється про прийом антиревматичних доз хлорохіну в період вагітності матерями з системним червоним вовчаком (СЧВ) без несприятливого впливу, хоча з активним СЧВ асоціювалось підвищення частоти мертвонароджень та втрат плодів. Повідомляється про 3 випадки вроджених вад у однієї матері, лікованої при вагітності хлорохіном в дозі 250-500 мг/день від дискоїдного червоного вовчака. В цієї жінки також було 2 здорових дітей, які не зазнали пренатального впливу хлорохіну та 1 здорова дитина, народжена від вагітності, при якій таке лікування проводилось. Зазначені вище вади були наступними: пухлина Вільмса у віці 4 років, лівобічна гемігіпертрофія (1 дитина), кохлеовестибулярний парез (2 дітей).

Повідомлення 1985 року аналізує стан 169 немовлят, які зазнали пренатального впливу хлорохіну в дозі 300 мг на тиждень протягом вагітності. До контрольної групи включили 454 дітей без впливу при вагітності. В 2 немовлят основної групи виявлено вроджені вади розвитку (1,2%): тетраду Фалло та вроджений гіпотиреоз, в контрольній групі – 4 випадки (0,9%). Виходячи з цих даних, автори дійшли висновку, що хлорохін не є основним тератогеном для людини, але невеликого зростання частоти вроджених вад не можна виключати.

У 2 групах з 600 жінок з Таїланду та Малі, які приймали хлорохін в І триместрі, не виявлено підвищення частоти вроджених вад, мертвонароджень, низької ваги при народженні.

Проводилось дослідження, ціллю якого було порівняння ефективності різних препаратів для хіміопрофілактики малярії. Повідомляється, що в групі жінок, лікованих хлорохіном (600 мг/день, далі 300 мг/день у 1-й та 2-й дні, 300 мг/тиждень до пологів), була істотно зменшена вага новонароджених (23,9%) при порівнянні з жінками, які отримували періодичне лікування хлорохіном (на початку 600 мг/день, далі 300 мг/день у 1-й та 2-й дні) трьома курсами – 15,6% та в порівнянні з жінками, які отримували періодичне профілактичне лікування одноразовою дозою комбінації сульфадоксину (сульфаніламід) з піріметаміном (антималярійний препарат) (1,5 г/0,75 г) – 11,6% випадків низької ваги. Жінки самостійно приймали ліки і не перевірялись щодо дотримання рекомендацій.

Хлорохін є препаратом вибору для профілактики  та лікування чутливих видів малярії при вагітності (хлорохін-чутливі регіони). Повідомляється про безпечність при такому вживанні.

Як і при застосуванні всіх препаратів цієї групи можливий гемоліз, пов’язаний з дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази* у матері або плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість препарату проникає до грудного молока і несприятливий вплив на плід є малоймовірним.

Визначали концентрацію хлорохіну в грудному молоці та сироватці 6 жінок на 17-й день після пологів. Через 2 години після прийому дози концентрація в молоці та сироватці становила 0,227 мкг/мл (0,163 та 0,319 мкг/мл) та 0,648 мкг/мл (0,46-0,95 мкг/мл), відповідно. Середнє співвідношення молоко:сироватка становило 0,359 (0,268-0,462). Виходячи з того, що немовля отримає 500 мл молока на день кількість прийнятого хлорохіну становитиме 114 мкг/день. Ця кількість вважається безпечною для дитини.

При більш ранньому дослідженні 3 жінки отримували одноразову дозу хлорохіну (600 мг) через 2-5 днів після пологів. Зразки молока та сироватки отримували до 227 годин після призначення. Співвідношення молоко:плазма для хлорохіну та основного метаболіту дезетилхлорохіну становило 1,96-4,26 та 0,54-3,89, відповідно. Якщо дитина отримує 1000 мл грудного молока на день, то з ним і 2,2-4,2% материнської дози за 9-денний період.

Американська академія педіатрії та робоча група ВООЗ з лактації дійшли висновку про сумісність хлорохіну з грудним вигодовуванням.

Оскільки рівень хлорохіну в грудному молоці низький, для профілактики малярії немовлятам слід призначати відповідні по віку дози хлорохіну.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хлорохін не змінює продукцію тестостерону у культурі клітин Лейдіга щурів. Італійські дослідники повідомили про зниження концентрації тестостерону у щурів, яким вводили хлорохін в дозах, порівняльних до рекомендованих для людини. Виходячи з цих знахідок, вони рекомендують призначати тестостерон чоловікам, які тривалий час приймають хлорохін. Але достовірність таких рекомендацій не доведена.

Дослідження у людини не проводились.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 20.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Хінін -природний алкалоїд, головний алкалоїд кори хінного дерева, що має жарознижувальні, антималярійні, анальгетичні та протизапальні властивості.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: хінін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хінін успішно замінено новими препаратами для лікування малярії. Хоча при використанні терапевтичних доз не відзначали тератогенних ефектів, хінін не варто призначати при вагітності. Один з виробників визначає його протипоказаним при вагітності. Однак, частина вчених вважає, що хінін потрібно використовувати для  лікування хлорохін-резистентної малярії, викликаної плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

При дозах, вищих від терапевтичних, спостерігали ураження слухового  нерву у плодів, які зазнали пренатального впливу хініну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У морських свинок, які зазнали пренатального впливу хініну, спостерігали аномалії внутрішнього вуха. У потомства кролів, лікованих при вагітності хініном,  відзначали ураження VIII пари черепно-мозкових нервів. Також у кроликів та шиншил спостерігали різні ураження центральної нервової системи. При лікуванні мишей, щурів, собак та мавп не виявляли тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про чисельні вроджені вади розвитку після невдалих спроб абортів високими дозами хініну в І триместрі. Це були наступні аномалії  (деякі новонароджені мали множинні вади і окремі з них згадуються більше одного разу):

• Вади центральної нервової системи (в тому числі 6 випадків гідроцефалії) – 10 випадків;
• Дефекти кінцівок (в тому числі 3 дисмелії (відсутність або вкорочення частини /кінцівки) – 8 випадків;
• Дефекти обличчя – 7 випадків;
• Вади серця – 6 випадків
• Вади органів травлення – 5 випадків;
• Вади сечостатевої системи – 3 випадки;
• Кили – 3 випадки;
• Аномалії хребців – 1 випадок.

Найчастіше зустрічались аномалії ЦНС та кінцівок.

Також повідомляється про дефекти органів слуху та зору. Вади в основному асоціюються з високими дозам при використанні хініну в якості абортивного засобу.

Хінін також застосовується для індукції пологів при внутрішньоутробній загибелі плода.

Вузький терапевтичний діапазон хініну робить його потенційно небезпечним для плода.

Повідомляється про 70 випадків прийому хініну при діагностованих і підозрюваних вагітностях. При цьому спостерігали 11 випадків материнської смертності та 41 – вродженої вади. Хінін нелегально використовують в якості абортивного засобу, деякі південно- африканські жінки приймають з цією ціллю високі пероральні дози (2-8 грам) в якості посткоїтальної контрацепції. Таке вживання є неефективним та небезпечним.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 35 новонароджених, які зазнали впливу хініну в І триместрі вагітності. Зареєстровано 2 (5,7%) великі вроджені вади при очікуваній 1. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад: серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії, серед яких вад не виявлено. Ці дані не підтримують асоціацію між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив асоціацію між вживанням хініну в І триместрі та вродженими вадами. Виявлено підвищення секреції інсуліну з гіпоглікемією внаслідок вживання хініну в період вагітності. Охоплено 150 вагітних, лікованих хініном від малярії і виявлено статистично значиме зростання рівня інсуліну в плазмі та зниження концентрації глюкози. Гестаційний вік на момент лікування не вказано.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хінін проникає до грудного молока в невеликій кількості. Після прийому 6 жінками пероральних доз в 300 та 640 мг препарат виявляли в грудному молоці до 23 годин після дози з концентрацією від слідової до 2,2 мкг/мл. У немовлят при цьому не відзначали побічних наслідків.

При підозрі на дефіцит 6-фосфат-дегідрогенази у немовляти не слід годувати його грудним молоком до виключення захворювання, оскільки цей стан асоціюється з гемолізом.

Американська академія педіатрії вважає хінін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Високі дози хініну спричиняли токсичний вплив на яєчка у мишей та щурів. За результатами одного дослідження повідомляється, що цей ефект ослаблюється одночасним призначенням аскорбінової кислоти (вітамін С). Клінічна значимість цих знахідок у людини невідома.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 18.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат, антагоніст фолієвої кислоти (інгібітор гідрофолатредуктази). Призначається для профілактики та лікування малярії.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми: бігумаль, палудрин.

Діюча речовина: прогуаніл.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний;користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не повідомляється про несприятливі результати вагітностей, асоційованих з прийомом прогуанілу. Деякі вчені вважають його найменш токсичним препаратом для профілактики малярії.

В США призначається тільки в комбінації з атоваквоном (антипротозойний препарат).

Якщо прогуаніл використовується при вагітності, рекомендується також призначати фолієву кислоту (5 мг/день) або фолінієву кислоту (лейковорин; 5 мг/день), особливо в І триместрі для попередження фолатного дефіциту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів з прогуанілом та його активним метаболітом циклогуанілом. Прогуаніл вводили в дозі 30 мг/кг кожні 4 години через зонд на 1-й, 9-й та 13-й дні гестації. Не виявлено несприятливого впливу на плід. На противагу цьому така ж доза циклогуанілу на 1-й день вагітності викликала загибель 90% ембріонів, а при введенні на 9-й та 13-й дні порушень не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати, включаючи прогуаніл, рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії зворотно пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить, в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності і не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Рандомізоване подвійне сліпе дослідження охопило 200 нігерійських жінок, 160 з яких отримували початкове лікування курсом хлорохіну (600 мг одноразово) з подальшим призначенням профілактичного курсу у складі прогуанілу 100 мг/день з або без щоденних добавок заліза (див. статтю препарати заліза) або 1 мг/день фолієвої кислоти. Контрольна група з 40 жінок не отримувала лікування. Всі жінки були першовагітними, спостереження почалось до 24-го тижня вагітності. В основній групі лікованих жінок паразитемія плазмодію falciparum знизилась з 32-35% до 2% на 28-му тижні вагітності. Курс лікування, який включав залізо та/або фолієву кислоту дозволив знизити: 1) виражену анемію (з 18 до 3%); 2) мегалобластичний еритропоез в або після пологів (з 56 до 25%); 3) анемію через 6 тижнів після пологів (з 61 до 29%). Однак, середня вага новонароджених зросла тільки на 132 грами в порівнянні з контрольною групою (не істотна різниця). Виявлено тільки наступні вроджені вади розвитку: клишоногість; 2 випадки пупкової кили (без уточнення групи).

В 1993 році  опубліковані результати досліджень щодо хіміопрофілактики малярії в Танзанії: прийом тільки прогуанілу (200 мг/день; N=124) або в комбінації з хлорохіном (300 мг раз на тиждень; N=90), або самого хлорохіну (300 мг раз на тиждень; N=113). Лікування почали після одноразової дози фансідару (комбінований препарат, який містить сульфадоксину 500 мг (сульфаніламід) та піріметаміну 25 мг (препарат для лікування та профілактики малярії і лікування токсоплазмозу), для зняття попередньої паразитемії. Лікування прогуанілом передувало терапії хлорохіном.

При іншому дослідженні оцінювали вплив препарату на рівень гемоглобіну у матері, наявність ознак плацентарної малярії, вагу новонароджених. Як  і при попередньому дослідженні призначення тільки прогуанілу або прогуанілу в комбінації з хлорохіном передувало призначенню самого хлорохіну. Спостерігали вищий рівень гемоглобіну, вищу вагу новонароджених, менш виражену плацентарну малярію. Різниця між двома прогуаніловими групами  була неістотною. Автори дійшли висновку щодо ефективності хіміопрофілактики прогуанілом в досліджуваному регіоні.

Третє та четверте повідомлення оцінювали вплив терапії на імунітет матерів з малярією, трансфер материнських антитіл до плода та наступний імунітет дітей в ранньому дитинстві. Виявлено, що лікування суттєво не впливало на материнсько-фетальний трансфер антипаразитарних антитіл.  Рівень антитіл при народженні не впливає [не попереджає] на виникнення первинної паразитемії у немовляти.

У 1993 році описали фармакокінетику прогуанілу у вагітних та жінок після пологів. 10 здорових жінок в ІІІ триместрі отримали одноразово 200 мг перорально прогуанілу, а 4 жінки – також через 2 місяці  після пологів. Фармакодинаміка  при вагітності та після пологів була подібною, але концентрація в крові активного метаболіту (циклогуанілу) значно знижувалась на пізніх термінах вагітності. Так, середня максимальна концентрація циклогуанілу (нг/мл) в плазмі та цільній крові при вагітності становила 12,5 та 11,9, відповідно, а після пологів – 28,4 та 22,4, відповідно. Більше того, співвідношення прогуаніл : циклогуаніл становило 16,7 при вагітності та 7,8- після закінчення вагітності. Зменшення перетворення до активного метаболіту може бути спричинене пригніченням естрогеном ферменту, що метаболізує прогуаніл. Хоча антималярійна профілактична концентрація циклогуанілу достеменно невідома, ці дані свідчать про необхідність подвоєння поточної рекомендованої дози в 200 мг/ день на пізніх термінах вагітності.

Більшість дослідників вважають прогуаніл безпечним при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Невідомо, яка кількість прогуанілу проникає до грудного молока. Оскільки цей препарат призначають для попередження малярії у немовлят в будь-якому віці, він не є протипоказаним при грудному вигодовуванні. Хоча малоймовірно, що доза, отримана з молоком є достатньою для хіміопрофілактики у немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Самці щурів отримували хлоргуанід (прогуаніл)  в дозі 2,9 мг/кг в день протягом 5 днів або 6 тижнів, що спричинило залежне від дози зменшення ваги яєчок відносно ваги тіла, а також пошкодження яєчок та придатку. Концентрація тестостерону в сироватці зменшувалась, але не відзначали зміни рівнів лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів. Також спостерігали зменшення рухливості та життєздатності сперматозоїдів. У щурів, лікованих протягом 6 тижнів, виявляли зміни сперми та зменшення розміру плодів після парування з нелікованими самками.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 18.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат, антагоніст фолієвої кислоти (інгібітор гідрофолатредуктази). Призначається для профілактики та лікування малярії, а також для лікування токсоплазмозу.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Див. статтю Сульфаніламіди.

Альтернативні назви / синоніми:

Дарапрім, тиндурин, хлоридин.

Комбіновані препарати: фансідар (сульфадоксину 500 мг (сульфаніламід) та піріметаміну 25 мг); малопрім (піріметамін та дапсон (препарат для лікування лепри).

Діюча речовина: піріметамін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Піріметамін є антагоністом фолієвої кислоти і порушує розвиток ембріону в експериментальних тварин.

Деякі лікарі уникають призначення пріметаміну при вагітності до з’ясування його переваги над іншими препаратами. Доступні повідомлення про нормальні результати вагітностей при лікуванні піріметаміном.

Найчастіше призначається в комбінації з іншими препаратами, такими як дапсон (препарат для лікування лепри), сульфадоксин (сульфаніламід), сульфадіазин (сульфаніламід), амодіахін (препарат для лікування малярії та амебіазу) для лікування малярії та токсоплазмозу.

Повідомляється про відсутність ефекту від лікування вагітної нігерійки від малярії. Це можна пояснити зростанням частоти піріметамін-резистентних штамів Plasmodium falciparum (збудника тропічної малярії).

2 рев’ю 1994 року щодо лікування токсоплазмозу при вагітності рекомендують в якості найефективнішого лікування комбінацію піріметаміну з сульфадіазином у випадку, коли інфекція уразила плід. При такому лікуванні не спостерігали несприятливих наслідків.

Якщо піріметамін використовується при вагітності, рекомендується також призначати фолієву кислоту (5 мг/день) або фолінієву кислоту (лейковорин; 5 мг/день), особливо в І триместрі для попередження фолатного дефіциту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення піріметаміну – сульфадоксину на ранніх термінах вагітності індукувало повну резорбцію ембріонів щурів.

Повідомляється про різноманітні вроджені вади в експериментальних тварин (гризуни, кролі, свині), спричинені  піріметаміном. Найчастіше це були: розщілина піднебіння, інші краніофаціальні дефекти, аномалії кінцівок, дефекти нервової трубки. При вищах дозах у щурів спостерігали хромосомні порушення: трисомії та мозаїцизм.

Дослідження 1994 року у вагітних щурів та мишей виявило, що перорально введена фолієва кислота потенціювала ембріотоксичність піріметаміну, а при перитонеальному введенні ембріотоксичні ефекти зменшувались. Причиною підвищення токсичності був, як здається, низький рівень в плазмі плодів 5-метилентетрагідрофолієвої кислоти, яка є активним фолатом у плазмі і проходить через ентерогепатичну циркуляцію. Фолієва кислота пригнічує всмоктування активного фолату з кишечника.

Репродуктивні дослідження, які проводились виробником, виявили тератогенність у щурів, хом’яків та мініатюрних свиней, Так, у щурів пероральні дози, які в 7 разів перевищували рекомендовану для людини дозу для хіміопрофілактики малярії та в 2,5 разів для лікування токсоплазмозу, призводили до розщілин піднебіння, мікрогнатії, олігодактилії, мікрофтальмії. У хом’яків діагностували менінгоцеле при дозі, яка в 170 разів перевищувала рекомендовану для людини, а розщілина піднебіння виникала в мініатюрних свиней при дозах, що в 5 разів перевищували терапевтичну для людини.

Група дослідників повідомляє про асоціацію між васкулярними порушеннями, індукованими піріметаміном та локалізацією вад, припускаючи васкулярну причину дефектів у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження in vitro з використанням перфузованої плаценти людини продемонструвало трансфер піріметаміну на рівні 30%. Виявлено, що плацентарний трансфер не залежить від концентрації препарату в сироватці матері і відбувається шляхом пасивної дифузії.

На противагу даним від експериментальних тварин,  дослідження у людини свідчать про відсутність підвищеного ризику вроджених вад при лікуванні піріметаміном. Повідомляється про 1 випадок синдрому Дауна та 1 гастрошизису. Можливість асоціації між піріметаміном та гастрошизисом поставлена під сумнів наступними дослідженнями. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив асоціації між піріметаміном та синдромом Дауна.

Хоча піріметамін в комбінації з сульфадоксином (фансидар) для профілактики малярії успішно використовується при сотнях вагітностей, ця комбінація  іноді асоціюється з важкими несприятливими наслідками, включно з 4 фатальними. Ймовірно, така токсичність була спричинена сульфаніламідом. CDC видав особливу рекомендацію щодо призначення фансідару для обмеження його вживання подорожуючими з високим ризиком впливу хлорохін-резистентної малярії.

Комбінація піріметаміну та дапсону (малопрім)  призначається при вагітності для хіміопрофілактики малярії. Рев’ю 1993 року щодо несприятливих наслідків від такої комбінації дійшло висновку, що, в зв’язку зі значним ризиком залежної від дози токсичності, включно з гемолітичною анемією, така комбінація є кращою другою лінією вибору для територій з високим ризиком зараження малярією.

Повідомляється про вагітну в ІІ триместрі з агранулоцитозом внаслідок лікування піріметаміном ще до прийому сульфаніламіду. Цей випадок та результати тератологічних досліджень в експериментальних тварин наштовхнули деяких лікарів радити уникати піріметамін при вагітності допоки не буде зрозумілою чітка перевага над препаратами – похідними хініну, такими як хлорохін.

Якщо піріметамін вживається при вагітності, слід рекомендувати прийом добавок з фолієвою кислотою в дозі 5 мг/день. Існує стурбованість, що ця доза може зменшити ефективність комбінації піріметамін-сульфадоксин, але вчені вважають, що доза в 0,4 мг/день фолієвої кислоти не вплине на антималярійну дію та буде оптимальною для попередження дефектів нервової трубки. Рев’ю 2014 року вважає, що вживання лейковорину навіть у високих дозах не вплине на антималярійний ефект і попередить формування фолат-залежних вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

Піріметамін проникає до грудного молока. При лікуванні матерів пероральними дозами 25-75 мг пк концентрації досягався через 6 годин на рівні 3,1-3,3 мкг/мл. Препарат виявлявся до 48 годин після прийому. Збудник малярії повністю виводився з організму немовляти до віку 6 місяців життя, якщо воно знаходилось виключно на грудному вигодовуванні.

При дослідженні 1986 року 3 жінок зі 100 лікували комбінацією дапсону та 12,5 мг піріметаміну протягом 2-5 днів після пологів. Досліджували зразки крові та молока до 227 годин після прийому препарату. Співвідношення молоко:плазма коливалось в межах 0,46-0,66. Якщо припустити, що немовля отримує 1000 мл грудного молока в день, воно отримає 16,8-46,5% материнської дози за 9-денний період.

Американська академія педіатрії визнає піріметамін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При лікуванні самців мишей піріметаміном спостерігали значне зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів; при цьому фертильність була відсутня.  При відміні препарату показники повертались до норми.

Відсутня інформація про вплив на сперматогенез у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.05.2016 р.

Назва англійською мовою: Palonosetron.

Група/призначення:

Антиеметичний препарат, селективний антагоніст 5HT3 серотонінових рецепторів. Призначається внутрішньовенно для попередження нудоти та блювоти, асоційованих з хіміотерапією.

Альтернативні назви / синоніми: алоксі.

Комбінований препарат: акінзео (нетупітант та палоносетрон). Нетупітант – це селективний антагоніст субстанції Р людини/рецепторів нейрокініну 1 (NK1).

Діюча речовина: палоносетрон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин не припускають зростання ризику вроджених вад розвитку. Обмежена інформація про інші препарати цієї групи, як наприклад, ондансетрон не свідчить про теретогенність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. У цих тварин дози, які у 1894 та у 3789 разів, відповідно, перевищували рекомендовану внутрішньовенну для людини, виходячи з площі поверхні тіла не порушували фертильності та розвитку плоду. Найвищі дози палоносетрону у самок та самців щурів не порушували репродуктивної поведінки.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у вагітних жінок.

Зв’язування з білками плазми становить 62%, 50% препарату метаболізується до 2-х неактивних метаболітів, середній кінцевий період напіввиведення становить 40 годин.

Невідомо, чи палоносетрон проникає до плаценти, його молекулярна вага, помірне зв’язування з білками та метаболізм, довгий період напіввиведення припускають, що значна кількість активного препарату буде надходити до плоду на тривалий період.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Невідомо, чи палоносетрон проникає до грудного молока, його молекулярна вага, помірне зв’язування з білками та метаболізм, довгий період напіввиведення це припускають. Оскільки палоносетрон призначається тільки на короткий період, ризик для немовляти видається низьким.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Palonosetron (Aloxi) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Palonosetron: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Palonosetron: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 16.05.2016 р.

Група/призначення:

Зворотній інгібітор моноаміноксидази (МАО), призначається як антиконвульсант та антидепресант. Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Альтернативні назви / синоніми: аурорікс,

Діюча речовина: моклобемід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дослідження щодо впливу моклобеміду при вагітності не проводились, але повідомляється про нормальні результати вагітностей після пренатального впливу препарату.

Досвід застосування у людини надто обмежений для визначення ризику для плода. Інгібітори моноаміноксидази зазвичай уникають призначати при вагітності через потенційний судиннонозвужуючий ефект та в зв’язку з наявністю більш вивчених антидепресантів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів моклобемід виявляли амніотичній рідині, що свідчить про плацентарний трансфер.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про прийом моклобеміду протягом вагітності, яка закінчилась народженням здорової дитини, за якою спостерігали до віку 14 місяців.

Дослідження, проведене в Англії, повідомляє про наступні результати 16 вагітностей з вживанням моклобеміду в І триместрі: 15 здорових новонароджених, 1 дитина з розщілиною піднебіння та неврологічними порушеннями. Остання дитина з двійні, мама під час вагітності також приймала триметоприм (антибактеріальний засіб, антагоніст фолієвої кислоти).

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про 4 жінок, які приймали моклобемід при вагітності та в період лактації. Одна з жінок припинила грудне вигодовування через 2 місяці  після пологів через важкий гастроезофагеальний рефлюкс в дитини, 2 матері годували дітей до 12 місяців, а тривалість лактації в 4 випадку невідома. Всі 4 немовлят розвивались нормально.

6 жінок прийняли одноразово 300 мг моклобеміду на 3-5 дні після пологів. Визначали рівень в молоці меклобеміду та його основного неактивного метаболіту (Ro 12-8095), пік відзначали через 3 години після прийому, а через 12 годин ані препарат, ані метаболіт вже не визначалися. В жодному зразку молока не виявляли активний метаболіт (Ro 12-5637). Підраховано, що немовля середньої ваги отримає приблизно 1% материнської дози, скоригованої на вагу.

Вимірювали співвідношення молоко:плазма у 8 жінок, які почали приймати моклобемід (300-900 мг/день) після пологів. Середнє співвідношення склало 0,68 (0,39-1,21) і не корелювало з отриманою дозою. Немовля при цьому отримувало менше від 1% материнської дози. Не спостерігали несприятливих наслідків у дітей, правда, про тривалість спостереження не повідомляється.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Моклобемід підвищує рівень пролактину і в рідких випадках призводить до галактореї. У щурів інгібітори моноаміноксидази порушують еякуляцію, але моклобемід, видається, не має такої властивості.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.05.2016 р.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Також див. статтю Антималярійні препарати.

Синоніми:

Болотна лихоманка та вагітність, палюдизм та вагітність, малярійна інфекція та вагітність.

Малярія під час вагітності (короткий висновок):

Малярія при вагітності асоціюється з самовільним перериванням, внутрішньоутробною загибеллю, передчасними пологами, низькою вагою при народженні.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Інформація щодо тварин:

У гризунів малярію викликає Plasmodium berghei. Інфекція перебігала важче у мишей, заражених на ранніх термінах вагітності в порівнянні з інфікуванням на пізніх термінах та у невагітних тварин. При цьому спостерігали підвищення частоти резорбції, мертвонароджень та низької ваги дитинчат, які вижили. Такі несприятливі наслідки пов’язують з порушенням структури плаценти (фіброз трофобластів та некроз частини плаценти). Незважаючи на таке ураження плаценти, трансмісія збудника до плода відбувається рідко, що припускає ефективність плацентарного бар’єру.

Інформація щодо впливу на плід:

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності; не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії. Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Малярія поширена в тропічних регіонах, жінки, які були раніше інфікованими, мають певний рівень імунітету при ре-інфекції в період вагітності. Жінки при вагітності та в післяпологовий період  більш схильні до інфікування чи реактивації  інфекції внаслідок зниження імунітету.

Малярія може бути особливо важкою та інколи фатальною у вагітних без імунітету. Важкий перебіг включає анемію, виражену гіпоглікемію, гострий набряк легень. Інфекція в І, ІІ та ІІІ триместрах асоціюється з самовільними викиднями, завмерлими вагітностями, передчасними пологами, затримкою внутрішньоутробного розвитку, низькою вагою новонароджених.

Інфекція, викликана Plasmodium vivax легше перебігає, ніж спричинена Plasmodium falciparum. Рівень паразитемії зворотньо пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

При одному когортному дослідженні припустили, що жінки нижчого зросту та стрункої статури мають більшу ймовірність розвитку плацентарної малярії та важчий перебіг захворювання. Описані наступні зміни плаценти у людини при малярії: пігментні включення, наявність еритроцитів з паразитами в міжворсинчатому просторі, запалення ворсин хоріону, пігментація та некроз трофобластів. Ураження плаценти при малярії, як вважається, підвищує ризик прееклампсії та еклампсії.

Одне з досліджень не виявило асоціації між плацентарною малярією та акушерською патологією у матерів. Не всі дослідники повідомляють про підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей.

Дослідження 100 плацент, отриманих в Заїрі, продемонструвало, що в 64 з них були ознаки малярійної інфекції. Не виявлено зв’язку між  малярійною плацентою та вагою немовлят і оцінкою за шкалою Апгар. Частота мертвонароджень в групі малярії не була вищою, ніж в групі жінок без ознак малярії. Цілком ймовірно, що більшість жінок в цьому регіоні перенесли малярію і мали певний імунітет В країнах Африки на південь від Сахари  малярія та ВІЛ-інфекція є значними проблемами охорони здоров’я. У вагітних ВІЛ-1 асоціюється з більш вираженими ознаками периферичної та плацентарної малярії, вищою концентрацією паразитів, важчою лихоманкою, підвищеним ризиком несприятливих результатів вагітностей. Також в У 5-8% випадків народжень жінками з малярією виявлено присутність збудника в крові пуповини та немовлят. Однак, в більшості випадків, паразит не виявляється в крові новонароджених. Низька частота вродженої малярії пояснюється високою концентрацією материнських антитіл у плодів. В рідких випадках у матерів з безсимптомним перебігом малярії народжуються діти з вродженою малярійною інфекцією. Повідомляється про 15 випадків вродженої малярії в Таїланді з наступними основними проявами: гепатомегалією, спленомегалією, лихоманкою, анемією, жовтяницею. Середній вік початку захворювання становив 3,7 тижнів життя (1-67 днів).

ВООЗ рекомендує призначати періодично профілактичне лікування комбінацією сульфадоксину (сульфаніламід) з піріметаміном (препарат для лікування малярії та токсоплазмозу) для контролю малярії в період вагітності. Ця рекомендація широко застосовується, проте деякі вчені вважають, що така терапія може підвищити сприйнятливість до інфекції та викликати захворювання в дітей.

Існує стурбованість стосовно зростання важкості малярії та ризику плацентарної інфекції в країнах, що розвиваються, де вживають добавки, що містять залізо, без прийому їжі.

Малярійна інфекція під час вигодовування:

Згідно з даними CDC жінка при грудному вигодовуванні не може передати інфекцію дитині. Також наголошується, що немовля на грудному вигодовуванні потребує призначення антималярійних препаратів для профілактики та лікування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про чоловіка з вираженою олігоспермією, асоційованою з  малярією, яка зникала після лікування. Однак, невідомо, чи інфекція чинить прямий вплив на функцію яєчок, порушуючи фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Uneke CJ. Impact of placental Plasmodium falciparum malaria on pregnancy and perinatal outcome in sub-Saharan Africa: I: introduction to placental malaria. Yale J Biol Med. 2007 Jun;80(2):39-50. Review (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC2140183/).

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 17.05.2016 р.