ПРОГУАНІЛ

Група/призначення:

Антималярійний препарат, антагоніст фолієвої кислоти (інгібітор гідрофолатредуктази). Призначається для профілактики та лікування малярії.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми: бігумаль, палудрин.

Діюча речовина: прогуаніл.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний;користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не повідомляється про несприятливі результати вагітностей, асоційованих з прийомом прогуанілу. Деякі вчені вважають його найменш токсичним препаратом для профілактики малярії.

В США призначається тільки в комбінації з атоваквоном (антипротозойний препарат).

Якщо прогуаніл використовується при вагітності, рекомендується також призначати фолієву кислоту (5 мг/день) або фолінієву кислоту (лейковорин; 5 мг/день), особливо в І триместрі для попередження фолатного дефіциту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів з прогуанілом та його активним метаболітом циклогуанілом. Прогуаніл вводили в дозі 30 мг/кг кожні 4 години через зонд на 1-й, 9-й та 13-й дні гестації. Не виявлено несприятливого впливу на плід. На противагу цьому така ж доза циклогуанілу на 1-й день вагітності викликала загибель 90% ембріонів, а при введенні на 9-й та 13-й дні порушень не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати, включаючи прогуаніл, рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії зворотно пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить, в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності і не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Рандомізоване подвійне сліпе дослідження охопило 200 нігерійських жінок, 160 з яких отримували початкове лікування курсом хлорохіну (600 мг одноразово) з подальшим призначенням профілактичного курсу у складі прогуанілу 100 мг/день з або без щоденних добавок заліза (див. статтю препарати заліза) або 1 мг/день фолієвої кислоти. Контрольна група з 40 жінок не отримувала лікування. Всі жінки були першовагітними, спостереження почалось до 24-го тижня вагітності. В основній групі лікованих жінок паразитемія плазмодію falciparum знизилась з 32-35% до 2% на 28-му тижні вагітності. Курс лікування, який включав залізо та/або фолієву кислоту дозволив знизити: 1) виражену анемію (з 18 до 3%); 2) мегалобластичний еритропоез в або після пологів (з 56 до 25%); 3) анемію через 6 тижнів після пологів (з 61 до 29%). Однак, середня вага новонароджених зросла тільки на 132 грами в порівнянні з контрольною групою (не істотна різниця). Виявлено тільки наступні вроджені вади розвитку: клишоногість; 2 випадки пупкової кили (без уточнення групи).

В 1993 році  опубліковані результати досліджень щодо хіміопрофілактики малярії в Танзанії: прийом тільки прогуанілу (200 мг/день; N=124) або в комбінації з хлорохіном (300 мг раз на тиждень; N=90), або самого хлорохіну (300 мг раз на тиждень; N=113). Лікування почали після одноразової дози фансідару (комбінований препарат, який містить сульфадоксину 500 мг (сульфаніламід) та піріметаміну 25 мг (препарат для лікування та профілактики малярії і лікування токсоплазмозу), для зняття попередньої паразитемії. Лікування прогуанілом передувало терапії хлорохіном.

При іншому дослідженні оцінювали вплив препарату на рівень гемоглобіну у матері, наявність ознак плацентарної малярії, вагу новонароджених. Як  і при попередньому дослідженні призначення тільки прогуанілу або прогуанілу в комбінації з хлорохіном передувало призначенню самого хлорохіну. Спостерігали вищий рівень гемоглобіну, вищу вагу новонароджених, менш виражену плацентарну малярію. Різниця між двома прогуаніловими групами  була неістотною. Автори дійшли висновку щодо ефективності хіміопрофілактики прогуанілом в досліджуваному регіоні.

Третє та четверте повідомлення оцінювали вплив терапії на імунітет матерів з малярією, трансфер материнських антитіл до плода та наступний імунітет дітей в ранньому дитинстві. Виявлено, що лікування суттєво не впливало на материнсько-фетальний трансфер антипаразитарних антитіл.  Рівень антитіл при народженні не впливає [не попереджає] на виникнення первинної паразитемії у немовляти.

У 1993 році описали фармакокінетику прогуанілу у вагітних та жінок після пологів. 10 здорових жінок в ІІІ триместрі отримали одноразово 200 мг перорально прогуанілу, а 4 жінки – також через 2 місяці  після пологів. Фармакодинаміка  при вагітності та після пологів була подібною, але концентрація в крові активного метаболіту (циклогуанілу) значно знижувалась на пізніх термінах вагітності. Так, середня максимальна концентрація циклогуанілу (нг/мл) в плазмі та цільній крові при вагітності становила 12,5 та 11,9, відповідно, а після пологів – 28,4 та 22,4, відповідно. Більше того, співвідношення прогуаніл : циклогуаніл становило 16,7 при вагітності та 7,8- після закінчення вагітності. Зменшення перетворення до активного метаболіту може бути спричинене пригніченням естрогеном ферменту, що метаболізує прогуаніл. Хоча антималярійна профілактична концентрація циклогуанілу достеменно невідома, ці дані свідчать про необхідність подвоєння поточної рекомендованої дози в 200 мг/ день на пізніх термінах вагітності.

Більшість дослідників вважають прогуаніл безпечним при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Невідомо, яка кількість прогуанілу проникає до грудного молока. Оскільки цей препарат призначають для попередження малярії у немовлят в будь-якому віці, він не є протипоказаним при грудному вигодовуванні. Хоча малоймовірно, що доза, отримана з молоком є достатньою для хіміопрофілактики у немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Самці щурів отримували хлоргуанід (прогуаніл)  в дозі 2,9 мг/кг в день протягом 5 днів або 6 тижнів, що спричинило залежне від дози зменшення ваги яєчок відносно ваги тіла, а також пошкодження яєчок та придатку. Концентрація тестостерону в сироватці зменшувалась, але не відзначали зміни рівнів лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів. Також спостерігали зменшення рухливості та життєздатності сперматозоїдів. У щурів, лікованих протягом 6 тижнів, виявляли зміни сперми та зменшення розміру плодів після парування з нелікованими самками.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 18.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.05.2016 р.