РОЗСІЯНИЙ СКЛЕРОЗ ТА ВАГІТНІСТЬ

Назва англійською мовою: Multiple Sclerosis (MS).

Розсіяний склероз (РС) є аутоімунним захворюванням, при якому імунна система організму атакує власну центральну нервову систему (головний та спинний мозок). Імунна система атакує та руйнує мієлін нервових волокон (мієлін оточує та ізолює нерви). Руйнування мієліну призводить до спотворення або переривання нервових імпульсів у напрямку до головного мозку та зворотному, а це, в свою чергу проявляється різноманітними симптомами (втома, оніміння або поколювання, слабкість, запаморочення або вертиго, статева дисфункція, біль, емоційна нестійкість, труднощі при ході, м’язові спазми, проблеми із зором, проблеми з сечовим міхуром або кишечником, когнітивні зміни, депресія)

Особливості:

• Люди, які палять мають більшу ймовірність захворіти і у них РС протікає важче та прогресує швидше;
• РС частіше зустрічається серед представників європейської раси;
• РС зустрічається втричі частіше у жінок,
• В переважної більшості жінок РС маніфестує до менопаузи (певна роль гормонів);
• РС переважає в осіб репродуктивного віку (від 20-ти до 50-ти років);
• В світі хворіє 2,8 млн. людей.

За статистикою США: ймовірність виникнення розсіяного склерозу становить 1 з 750. Ризик підвищується на 5% у випадку наявності захворювання у родича першого ступеня спорідненості (один з батьків, брат, сестра), у монозиготних близнюків у випадку діагностики в одного з близнюків – на 25%.

Розрізняють наступні основні типи РС:

1. рецидивуючо-ремітуючий РС – РРРС (Relapsing–remitting multiple sclerosis (RR–MS, RRMS or RMS) – 85% всіх випадків – чередування рецидивів і ремісії;
2. первинно прогресуючий РС – ППРС (Primary–progressive multiple sclerosis (PP–MS, PPMS) – погіршенням неврологічної функції («накопичення інвалідизації»);
3. вторинно прогресуючий РС – ВПРС (Secondary–progressive multiple sclerosis (SP–MS, SPMS) – у більшості випадків ППРС переходить в ВПРС;
4. прогресивно рецидивуючий РС – ПРРС (Progressive–relapsing multiple sclerosis (PR–MS, PRMS)– 5% пацієнтів.

Також виділяють клінічно ізольований синдром (КІС), (Clinically Isolated Syndrome, CIS) – один з варіантів дебюту РС.

Підходи до лікування (детальніше в кінці розділу Інформація щодо впливу на плід з переліком препаратів):

• Модифікація перебігу РС – хворобо-модифікуюча терапія (ХМТ);
• Лікування рецидивів – високі дози кортикостероїдів;
• Симптоматичне лікування;
• Реабілітація (фізичної форми та контроль рівня енергії);
• Емоційна підтримка

Розсіяний склероз під час вагітності (короткий висновок):

Вагітність при РС все ще залишається суперечливим питанням. РС не асоціюється з підвищенням частоти вроджених вад, репродуктивних втрат, передчасними пологами. РС істотно не порушує фертильності, не впливає на розвиток плода, перебіг вагітності, пологів. Проте, повідомляється про вищу частоту в цій когорті використання кесаревого розтину, допомоги в пологах, передчасних пологів, нижчої ваги новонароджених.

РС слід розглядати з позиції хворобо-модифікуючої терапії (ХМТ), (disease modifying treatment, DMT) та високоефективної хворобо-модифікуючої терапії (highly effective disease-modifying treatment (H-DMT).

Основні положення клінічних настанов [американського] національного інституту передового досвіду охорони здоров’я та догляду (NICE, National Institute for Health and Care Excellence, 22 June 2022) – інформація та підтримка осіб, які планують вагітність або вже вагітні, рекомендації для медичних працівників:

1. Невдовзі після постановки діагнозу РС та через регулярні проміжки часу запитуйте пацієнтку, чи планує вона створити або розширити свою сім’ю, зараз чи в майбутньому, якщо так, то планує вагітність чи усиновлення (оновлення 2022).
2. Пояснюйте пацієнтам з РС, що вони повинні обговорити зі своїм лікуючим лікарем плани щодо створення/розширення сім’ї та настання вагітності. Зокрема, переконайтеся, що жінки, які приймають ХМТ, розуміють, що повинні негайно повідомити лікуючого лікаря про свій план завагітніти або якщо вже вагітні (оновлення 2022).
3. Роз’яснюйте пацієнткам з РС та їхнім партнерам, якщо це буде доречним, що діагноз РС не повинен завадити планувати сім’ю/вагітність. Надайте можливість проконсультуватися зі спеціалістом в галузі РС для відповідей на будь-які можливі запитання, наприклад, наступні:
   • що фертильність не порушується;
   • що вагітність може буди добре контрольованою;
   • який ризик для дитини щодо РС;
   • прийом вітаміну D* та фолієвої кислоти** перед та під час вагітності;
   • про заміну медикаментів перед та під час вагітності;
   • що вагітність не прискорює прогресування РС;
   • що рецидиви можуть зменшуватись в період вагітності та можуть наростати в наступні після пологів 3-6 місяців перед повернення до рівня, що спостерігався до вагітності;
   • що доступні варіанти ведення пологів і знеболення, включно з епідуральною анестезією, не залежать від наявності РС;
   • що грудне вигодовування є безпечним, якщо не приймати ХМТ;
   • можливість підтримки та супроводу;

* питання ролі вітаміну D в РС продовжують вивчати; відомо, що у випадку дефіциту вітаміну D ймовірність виникнення РС є вищою, а у пацієнтів з РС низький рівень негативно впливає на активність процесу; деякі дослідження з’ясували, що 75-80% осіб з РС мають низький рівень вітаміну D; рекомендовано підтримувати середній або високий рівень вітаміну, додаючи до 4000 МО D₃ щодня;

** роль фолієвої кислоти розглядається разом з рівнем гомоцистеїну, слід визначати рівень фолієвої кислоти; нові дослідження виявили, що вітаміни B₉ (фолієва кислота) та B₁₂ можуть покращувати якість життя при РС.

Тобто, жінок репродуктивного віку з РС слід запитувати про їхні плани щодо планування вагітності в момент встановлення діагнозу або якнайскоріше після цього. Таку розмову повинні ініціювати лікарі: про пов’язані ризики, перебіг захворювання, вплив та безпечність лікування в період вагітності та грудного вигодовування, включно з хворобо-модифікуючою терапією (ХМТ). Згідно з останніми опитуваннями більшість жінок відчувають, що не отримали коректної інформації про потенційний тератогенний вплив ХМТ. Планування вагітності повинно стати важливим елементом призначення початкової терапії, слід рекомендувати заплановану вагітність.

Інформація щодо впливу на плід:

Ризик розвитку РС знижується в період вагітності. Згідно з рядом повідомлень ризик зростає після пологів, а інші дослідники вважають, що не має різниці між преконцепційним і постпологовим періодами.

Дані Данського реєстру РС свідчать про те, що наявність дітей знижує ймовірність виникнення РС приблизно на 46% у жінок, але не у чоловіків в наступні 5 років. Інші вчені (Ponsonby зі співавторами) отримали аналогічні дані – 49% зменшення ризику першої клінічної атаки для кожної наступної дитини.  Останні дослідження з’ясували затримку понад 3 роки в розвитку РС у жінок з вагітностями та народженими дітьми в анамнезі в порівнянні з жінками, які ніколи не вагітніли. Залишається незрозумілим природа цього протекторного ефекту – чи це результат стану тимчасової імунної толерантності  в період вагітності, чи упередженість при продромальних симптомах РС, яка призводить до вибору відмови від дітей.

Незважаючи на визнання періоду вагітності стабільним щодо прогресування/рецидивів РС, приблизно у 15-30% вагітних жінок присутні рецидиви. До факторів, які асоціюються з вищим ризиком рецидивів в період вагітності, належать наступні: наявність рецидивів за рік до вагітності, гірший стан (інвалідність) на момент вагітності, поява рецидивів після припинення ХМТ перед вагітністю,  вік до 35 років, використання в преконцепційному періоді високоефективних ХМТ препаратів, особливо блокаторів клітинного обміну – наталізумабу або фінголімоду – з довшим періодом виведення.

До 30% пацієнток переживають рецидив в перші 3 місяці після пологів і 50% – в перші 6 місяців після пологів. Але новіші популяційні дослідження припустили, що ризик післяпологових рецидивів є нижчим.  Післяпологові рецидиви є важчими, аніж атаки до вагітності і підвищують ризик інвалідності. Фактори виникнення післяпологових рецидивів аналогічні описаним вище факторам виникнення рецидивів в період вагітності.

Більшість поточних знань про перебіг РС у вагітних та породіль було отримано в ході мультицентрового дослідження вагітності при РС – першого проспективного дослідження, покликаного вивчити зв’язок між вагітністю та РС. Були залучені неліковані жінки з РС, переважно першовагітні. Продемонстровано зниження на понад 70% річного рівня рецидивів (the annualized relapse rate (ARR) в період вагітності, що перевищує будь-який терапевтичний ефект, зареєстрований на сьогодні, а в перші 3 місяці після пологів ARR  істотно зростав. Сумарний ARR за 9 місяців вагітності та перші 3 місяці після пологів був аналогічним показнику в преконцепційному періоді. Численні наступні дослідження та 3 мета-аналізи підтвердили зниження ризику рецидивів в період вагітності та істотне зростання після пологів в порівнянні з преконцепційним періодом та вагітністю. Цю закономірність також продемонстрували дослідження МРТ, показавши післяпологове зростання Т2 та посилених гадолінієм уражень.

Різні імунологічні зміни в період вагітності можуть пояснити позитивний вплив на перебіг захворювання. Основним поясненням є вплив естрогену та прогестерону на баланс Т-хелперних клітин 1-го та 2-го типів, що перенаправляє імунну відповідь на переважну відповідь Т2 зі збільшенням протизапальних цитокінів.

Дослідження в західній частині Австрії проаналізувало 387 вагітностей 239 жінок з рецидивуючо-ремітуючим РС з 1 або більше вагітністю, в яких діагноз РС було встановлено більше, ніж за рік до запліднення і яких спостерігали 2 та більше років після пологів. Рівень рецидивів та показники розширеної шкали оцінки ступеня інвалідизації (Expanded Disability Status Scale (EDSS) порівнювали з аналогічними показниками за рік до концепції, під час вагітності, через 2 роки після пологів. Результати продемонстрували, що ризик рецидивів та інвалідизації в період вагітності були передбачені активністю рецидивів перед заплідненням, вищими показниками EDSS на момент запліднення, використанням високоефективної ХМТ перед заплідненням, подовженим періодом виведення препаратів. Післяпологові рецидиви та прогресування інвалідності асоціювались з активністю рецидивів в преконцепційному періоді та під час вагітності, використанням високоефективної ХМТ перед заплідненням. Раннє відновлення ХМТ знижує ризик післяпологових рецидивів. Автори дійшли висновку щодо необхідності застосування персоналізованого підходу у плануванні вагітності у жінок з РС під час лікування високоефективними ХМТ препаратами. Видається доцільним підтримувати пацієнтку на наталізумабі ближче до запліднення, а потім якнайшвидше після пологів відновлювати лікування для зниження істотного ризику реактивації на ранніх термінах вагітнсті та після пологів.

Згідно з вищезгаданими клінічними настановами, деякі препарати ХМТ не слід приймати в період вагітності через ризик для плода.

Ретроспективне дослідження використало дані мультицентрового реєстру вагітностей жінок з РС за 2008-2016 роки. Жінки з рецидивуючо-ремітуючим РС зупинили ХМТ з наміром завагітніти. Проаналізовано період за 1 рік та 3 роки до зупинки лікування, під час вагітності та 1 рік після пологів. Автори дійшли висновку, що призупинка ХМТ (переважно імуномодулятори) з наміром завагітніти призводила до підвищення частоти рецидивів та прогресування інвалідизації.

Лікування РС

Консультування жінок репродуктивного віку щодо лікування  повинно включати розмову про безпечність ХМТ перед та під час вагітності. В більшості випадків частота рецидивів зменшується в період вагітності, тому жінки можуть припинити лікування, щоб завагітніти. Найвищим ризик рецидивів є у І триместрі, що потрібно врахувати, плануючи вагітність. Як правило, для уникнення тератогенного впливу лікування  ХМТ слід зупинити, принаймні, за 5 максимальних періодів напіввиведення перед заплідненням. Найновіші дані, хоч є ще обмеженими, дозволяють більш конкретно оцінити безпеку ХМТ у вагітних. В ідеалі для оцінки безпеки медикаменту в період вагітності потрібно проаналізувати 1000 випадків, а у І триместрі щонайменше 300. Доступні дані по препаратах наводяться в таблиці 1. Найбільше інформації є щодо ін’єкційних препаратів, включно з глатірамером (копасоном) та інтерферонами бета, якими можна лікуватись до запліднення. Менше даних є про вплив протягом вагітності, оскільки більшість жінок припиняє ХМТ, коли дізнаються про вагітність в І триместрі. Найбільше інформації доступно про вплив протягом всієї вагітності глатірамеру ацетату і він, ймовірно, є безпечним, щоб продовжувати лікування протягом вагітності. Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) та Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) недавно оновили інструкції до інтерферонів бета 1а, визнавши відсутність підвищення ризику при впливі на ранніх термінах вагітності; на думку EMA їх можна розглядати для вагітних. Очікується оновлення інструкції від FDA для інших інтерферонів бета. Дані щодо пероральних ХМТ є гетерогенними – детальніше в таблиці 1.

Таблиця 1

 На думку деяких науковців, жінкам, які планують вагітність одразу після встановлення діагнозу РС, слід відтермінувати початок ХМТ. Проте є ряд аргументів на користь початку ХМТ. Загальновизнано, що ранній початок лікування запобігає тривалій втраті працездатності, а це стосується і жінок, які планують вагітність, яка може тривати до 7 місяців. Наявність рецидивів за рік до вагітності підвищує ризик рецидивів в період вагітності та у післяпологовому періоді, тому стабілізація РС може попередити активацію в зазначені періоди. Таким чином, застосування ХМТ в період преконцепції може захистити від післяпологових рецидивів, використання ХМТ попереджає післяпологові рецидиви при порівнянні з випадками відсутності ХМТ в преконцепційному періоді взагалі.

Можна дійти висновку, що жінкам, які планують вагітність не слід зволікати з початком ХМТ і це слід зробити перед заплідненням, навіть жінкам з м’яким перебігом РС. Рекомендації перед заплідненням: клінічний та МРТ-моніторинг з досягненням стабільності – однорічний без рецидивний період до запліднення при нормальному перебігу РС та дворічний – при високо активному перебігу. Протягом цього періоду слід рекомендувати надійну контрацепцію.

До вибору лікування слід підійти індивідуалізовано, беручи до уваги прогностичні фактори, супутні захворювання, спосіб життя, ризики, пов’язані з лікуванням, уподобання пацієнта і уникнення ризику. З огляду на те, що значна частка вагітностей є непланованою, а невдала контрацепція сягає 10%, навіть, якщо жінка репродуктивного віку не планує вагітності в найближчий час, їй слід рекомендувати початкову ХМТ з нетератогенними препаратами, перед чим провести тест на вагітність.  Наприклад, терифлуномід, фінголімод, сіпонімод, озанімод (зепозія), кладрибін продемонстрували тератогенні ефекти в експериментальних тварин і не можуть призначатись на короткий термін жінкам, які можуть завагітніти. Якщо жінка випадково завагітніла на фоні прийому потенційно «небезпечних» ХМТ, більшість ембріонів розвивались нормально, наскільки це відомо на сьогодні. Тому надзвичайно важливо обережно, індивідуалізовано  консультувати жінок, використавши найновіші дані про безпечність препарату. Медичне переривання вагітності через факт лікування не є необхідним.

Сумніви/відсутність єдиної думки щодо призначення моноклональних антитіл перед вагітністю обумовлені частково і «консервативним» інструкціями до препаратів, наприклад, EMA рекомендує запліднення через 12 місяців після інфузії окрелізумабу, а FDA – через 6 місяців. Жінки з легким перебігом РС можуть обрати припинення ХМТ перед зачаттям. Жінки з менш активним перебігом можуть продовжувати ін’єкційну ХМТ до позитивного тесту на вагітність або протягом вагітності. Слід зважити ризики та користь ХМТ, беручи до уваги обмеженість інформації про вплив після І триместру. Жінкам з більш активним РС або тим, хто припинив ХМТ у зв’язку з реактивацією процесу (фінголімод, наталізумаб) можна рекомендувати високоефективне індукційно/перерване дозування (ритуксімаб, окрелізумаб, алемтузумаб, кладрибін) перед вагітністю з належним періодом виведення, відповідно до препарату, без наступного дозування в період вагітності.

При РРРС можна аналогічно застосувати В-клітинну терапію/терапію виснаження В-клітин (B-cell therapy/ B-cell depleting therapies) перед заплідненням, що потребує ще додаткових досліджень. FDA схвалено два препарати для цієї терапії – окрелізумаб (інфузія) та кесімпта (шприц-ручка). Ці препарати є новими версіями ритуксимабу.

Жінки з агресивним перебігом РС потребують високоефективної ХМТ з рекомендацією відтермінування вагітності на 1-2 роки, до стабілізації. Якщо ж вагітність все-таки очікується в короткий термін, не слід призначати фінголімод і сіпонімод через тератогенний ризик. Щодо наталізумабу – IgG4 гуманізованого моноклонального антитіла – він не проникає через плаценту  до 3-го місяця вагітності і його використання у І триместрі вважається безпечним. Для відновлення імунітету привабливими альтернативами є кладрибін та алемтузумаб, оскільки вони можуть забезпечити довготривалий контроль захворювання після виведення препарату, в той же час запліднення можливе після останньої дози клабрибіну через 6 місяців та алемтузумабу через 4 місяці після закінчення лікування.

Необхідно застосувати індивідуальний підхід до планування вагітності у жінок з РС під час лікування H-DMT. Здається доцільним підтримувати наталізумаб ближче до зачаття та відновлювати прийом препарату в ранній післяпологовий період, щоб зменшити значний ризик реактивації захворювання під час ранньої вагітності та після пологів.

Лікування загострення.

Внутрішньовенне введення кортикостероїдів, таких як метилпреднізолон. Корикостероїди дають короткостроковий ефект без впливу на довгострокове одужання.

Інтерферони при рецидивуючому РС:

• інтерферон бета 1b (бетасерон та екставія)
• інтерферон бета 1а (авонекс)

Таблиця 2.

Симптоматичне/підтримуюче лікування
Multiple Sclerosis (MS) Symptoms and Treatment (rxlist.com)

Підсумок.

Багато жінок з РС не потребують ДМТ під час вагітності, хоча ін’єкційні препарати можна продовжувати. Жінкам із високоактивним РС можна призначати терапію, що виснажує В-клітини до зачаття або наталізумаб, з продовженням під час вагітності з моніторингом стану плоду.

Розсіяний склероз під час вигодовування:

ВООЗ та Американська академія педіатрії рекомендують грудне вигодовування щонайменше 6 місяців. Така рекомендація стосується і жінок з РС, що, ймовірно має захист проти післяпологових рецидивів. Системний огляд та мета-аналіз 2020 року з охопленням 24 досліджень та об’єднані дані 16 досліджень продемонстрували, що грудне вигодовування асоціювалось з 37% зниженням кількості післяпологових рецидивів в порівнянні з жінками, які не годували немовлят. 4 дослідження врахували супутні фактори і підтвердили захисну роль грудного вигодовування  – 43% зниження частоти рецидивів. Виходячи з доступних даних ін’єкційні препарати ХМТ ймовірно є сумісними з грудним вигодовуванням, а пероральні – менш безпечні, хоча для більшості препаратів поки що не має даних щодо екскреції до грудного молока. Через молекулярну вагу пероральні препарати теоретично проникають до грудного молока. На думку деяких авторів грудне вигодовування може бути обмежуючим фактором, тобто, жінки з вищим рівнем інвалідності та вищою активністю РС до та під час вагітності менш схильні обирати грудне вигодовування.

Грудне вигодовування, особливо виключно грудне вигодовування, визначає короткострокові та довгострокові переваги для здоров’я матері та новонародженого, тому жінок з РС слід заохочувати годувати грудьми, коли це можливо.

Оскільки безпечність ХМТ в період лактації залишається невідомою, грудне вигодовування офіційно не рекомендували, якщо пацієнтка знаходилась на такій терапії. Жінки, в яких були рецидиви в період вагітності та більш агресивний перебіг РС, рідше приймають рішення про грудне вигодовування. Вирішальним фактором відмови від грудного вигодовування є відновлення ХМТ, серед цих жінок частка тих, хто годує дитину є меншою, в той же час грудне вигодовування є основною причиною затримки у відновленні ХМТ.

Інформація про грудне вигодовування на тлі проведення ХМТ обмежена. Препарати слід розглядати за їхніми характеристиками, такими як екскреція до грудного молока, виходячи з молекулярної ваги, рівень зв’язування з білками, здатність проникнення з кишківника немовляти в його кровотік, відомі токсичні ефекти у дорослих, потенційний вплив на новонародженого.

Таблиця 3.

Екскреція ХМТ до грудного молока та рекомендації в період лактації Krysko2021_Article_TreatmentOfWomenWithMultipleSc.pdf

Підсумок.

Якщо жінка не планує грудне вигодовування або не може цього зробити через материнські або неонатальні причини, слід швидко відновити ХМТ – за 2-4 тижні. Якщо ж жінка планує і може годувати новонародженого, то слід заохочувати і підтримувати виключно грудне вигодовування, щонайменше, 6 місяців.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):              

Немає даних про порушення фертильності при РС. Дослідження продемонстрували, що деякі види лікування неплідності посилюють ризик рецидивів у жінок, особливо через 3 місяці після екстракорпорального запліднення. Цей факт потребує подальших досліджень.

Сексуальна дисфункція при РС.

Даних ще недостатньо, доступна інформація свідчить про поширеність сексуальної дисфункції на рівні 40-80% у жінок та 50-90% чоловіків. Опитування пацієнтів з РС (n=5868) виявило, що 67,2% з них відзначали симптоми сексуальної дисфункції завжди або майже завжди в попередні 6 місяців. Основними причинами сексуальної дисфункції при РС є фізіологічні порушення, пов’язані з ураженням кори та спинного мозку, які можуть призводити до оніміння або парестезії, що безпосередньо впливає на статеві органи, втрата лібідо, зниження вологості піхви, труднощі з ініціюванням або підтримкою ерекції у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Bsteh G, Algrang L, Hegen H, Auer M, Wurth S, Di Pauli F, Deisenhammer F, Berger T. Pregnancy and multiple sclerosis in the DMT era: A cohort study in Western Austria. Mult Scler. 2020 Jan;26(1):69-78. doi: 10.1177/1352458518816614. Epub 2018 Dec 3. PMID: 30507345.
2. Villaverde-González R, Candeliere-Merlicco A, Alonso-Frías MA, Aparicio Castro E, Carrillo Alcaraz A, Mallada Frechín J, Pérez Sempere Á. Discontinuation of disease-modifying treatments in multiple sclerosis to plan a pregnancy: A retrospective registry study. Mult Scler Relat Disord. 2020 Nov;46:102518. doi: 10.1016/j.msard.2020.102518. Epub 2020 Sep 16. PMID: 32977075.
3. Krysko, K.M., Bove, R., Dobson, R. et al. Treatment of Women with Multiple Sclerosis Planning Pregnancy. Curr Treat Options Neurol 23, 11 (2021).
   https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11940-021-00666-4.pdf
4. Villaverde-González R. Updated Perspectives on the Challenges of Managing Multiple Sclerosis During Pregnancy. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2022;12:1-21
   https://www.dovepress.com/getfile.php?fileID=77340
5. Multiple sclerosis in adults: management NICE guideline Published: 22 June 2022
   www.nice.org.uk/guidance/ng220
6. Collazo IM. Vitamin D and MS: Is there any connection? – Mayo Clinic.
   https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-sclerosis/expert-answers/vitamin-d-and-ms/faq-20058258
7. Sintzel MB, Rametta M, Reder AT. Vitamin D and Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review. Neurol Ther. 2018 Jun;7(1):59-85. doi: 10.1007/s40120-017-0086-4. Epub 2017 Dec 14. PMID: 29243029; PMCID: PMC5990512.
8. Rath L. B-Cell Therapy for Multiple Sclerosis – WebMD https://www.webmd.com/multiple-sclerosis/cm/b-cell-therapy-for-ms.
9. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD – Multiple Sclerosis (MS) Symptoms and Treatment.
10. Sexual Dysfunction in Multiple Sclerosis – Cleveland Clinic https://my.clevelandclinic.org/departments/neurological/depts/multiple-sclerosis/ms-approaches/sexual-dysfunction-ms.
11. Інформація з бази даних “Drugs.com” – Multiple Sclerosis – Search results.
12. Інформація з бази даних “Drugs.com” – List of 66 Multiple Sclerosis Medications Compared.
13. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
14. National Multiple Sclerosis Society site – Pregnancy and Reproductive Issues.
15. Інформація про ліки з сайту Національної медичної бібліотеки США “MedlinePlus” – Multiple Sclerosis, MS.
16. Multiple Scrlerosis and Ppregnancy – March of Dimes https://www.marchofdimes.org/complications/multiple-sclerosis-and-pregnancy.aspx.

Адаптовано 08.08.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 08.08.2022 р.