ДИМЕТИЛФУМАРАТ

Назва англійською мовою: Dimethyl fumarate.

Група/призначення:

Імуномодулятор для лікування псоріазу та розсіяного склерозу.

Диметилфумарат метаболізується до монометилфумарату – активної речовини.

 Альтернативні назви / синоніми: текфідера, фумадерм.

Діюча речовина: диметилфумарат.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають ризик – не рекомендований.

Рекомендації при лактації:  потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Інформація про використання диметилфумарату у вагітних відсутня або дуже обмежена, що унеможливлює оцінку ризику для ембріону/плода. Якщо в період лікування діагностовано вагітність, то жінці рекомендовано зареєструватись в реєстрі від виробника.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дані від експериментальних тварин доступні в інструкції до препарату та на вебсайті FDA. Продемонстровано зменшення ваги плодів та затримку осифікації на фоні дози 250 мг/кг/день у щурів. Порівняння з дозами у людини проводилось, виходячи з монометилфумарату, який був присутнім у плазмі щурів у втричі вищій концентрації за AUC (AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). Порушення постнатального розвитку потомства щурів виникало після застосування дози 25 мг/кг/день в період вагітності і лактації. Ця доза є нижчою від рекомендованої для людини. У кролів на фоні 5-кратної для людини дози відзначали ембріолетальність та материнську токсичність.

Диметилфумарат продемонстрував карциногенність у мишей і щурів. В одному дослідженні диметилфумарат та монометилфумарат не призводили до мутагенних наслідків. Обидва препарати проявили кластогенність в другому дослідженні, але диметилфумарат не продемонстрував такої властивості у третьому дослідженні.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи монометилфумарат проникає через плаценту у людини (диметилфумарат не визначається в плазмі). Молекулярна вага та низький рівень зв’язування з білками плазми монометилфумарату припускають плацентарний трансфер.

Огляд 2014 року наводить дані про 38 вагітностей з впливом диметилфумарату з наступними результатами: 3 вагітності продовжувались, 1 була втрачена з-під нагляду, 22 народжені живими дитини, 3 спонтанні аборти, 9 медичних абортів. Не повідомляється про токсичні наслідки.

Домаркетингові дослідження у вагітних з впливом диметилфумарату з приводу розсіяного склерозу продемонстрували наступне: 63 вагітні зазнали впливу у І триместрі з наступними результатами: 37 народжених живими, 4 спонтанні переривання, 14 медичних абортів, 5 незавершених вагітностей, 2 втрачені з-під нагляду. Результати 135 повідомлень про постмаркетингове використання диметилфумарату у І триместрі: 10 народжених живими 13 спонтанних абортів, 2 ектопічні вагітності, 5 медичних переривань, 103 незавершені вагітності, 2 втрачені з-під нагляду. В одному випадку медичного переривання вагітності діагностована вроджена вада (синдром каудальної регресії), яку не вважають спричиненою диметилфумаратом, оскільки жінка припинила лікування через 2 тижні після діагностування вагітності.

Дані проспективного реєстру з 345 жінок: 91% доношених немовлят, 82% з них відповідали середнім гестаційним показникам. Результати 351 вагітності: 277 народжених живими, 17 (5%) спонтанні аборти, 1 молярна вагітність, 1 ектопічна вагітність. Серед народжених живими діагностовано 8 вроджених вад (2,9%), 95 ДІ 1,3%-5,6%.

Повідомляється про 58 вагітностей з впливом диметилфумарату: 34 народжені живими, 9 спонтанних переривань, 15 медичних абортів. Серед народжених живими 1 дитина мала для гестаційного віку, а в 3 діагностовано вроджені вади.

Повідомляється про 27 випадків впливу препарату в І триместрі та 1 вроджену ваду (підковоподібну нирку).

Відсутня інформація про специфічні патерни вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про клінічне використання диметилфумарату в період грудного вигодовування. Відомо, що в грудному молоці виявляється невелика кількість монометилфумарату.

У двох жінок підрахували відносну дозу монометилфумарату, яку отримає немовля з грудним молоком – 0,019% та 0,007%.

Якщо жінка годує немовля, то його слід моніторувати на предмет набирання ваги, оцінювати етапи розвитку, особливо це стосується новонароджених, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні. Деякі автори пропонують також моніторувати немовлят щодо почервоніння, блювоти, діареї.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Диметилфумарат токсично впливає на яєчка у щурів, мишей, собак та несприятливо змінює показники сперми у щурів і собак на фоні доз, аналогічних використовуваним у людини. Щодо самок щурів, то описано порушення еструсу та загибель ембріонів на фоні дози, 5-кратної використовуваній у людині, виходячи з площі поверхні тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Dimethyl fumarate Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Tecfidera (Dimethyl Fumarate Delayed Release Capsules): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Dimethyl Fumarate. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Dimethyl fumarate Accord: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 01.05.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.07.2023 р.