ТЕРИФЛУНОМІД

Назва англійською мовою:  teriflunomide.

Група/призначення:

Імуномодулятор, селективні імуносупресанти.

Терифлуномід – це імуномодулюючий засіб з протизапальними властивостями, що селективно та оборотно інгібує мітохондріальний фермент дигідрооротатдегідрогеназу (ДГО-ДГ), необхідний для de novo синтезу піримідину. Це активний метаболіт лефлуноміду.

Альтернативні назви/синоніми: обаджіо.

Діюча речовина: терифлуномід.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виробник класифікує препарат як протипоказаний вагітним. Дані від експериментальних тварин припускають ризик у вигляді мальформації ембріонів та загибелі плодів. Доступна інформація про клінічне дослідження з охопленням 43 вагітностей, яке без наведення детальної інформації повідомило про відсутність підвищення ризику спонтанних абортів, низької ваги новонароджених, зменшення гестаційного віку, вроджених аномалій.

Якщо жінка завагітніла, приймаючи препарат або жінка репродуктивного віку припиняє прийом препарату, їм рекомендується провести процедуру прискореного виведення з організму терифлономіду (за допомогою холестираміну), оскільки період досягнення концентрації в плазмі, яка представляє мінімальний ризик – <0,02 мг/мл триває в середньому 8 місяців і навіть до 2 років.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У випадку перорального введення щурам в період органогенезу  доз, які не були токсичними для матерів, спостерігали високу частоту дефектів плодів, переважно краніофаціальні, скелетні та загибель ембріонів/плодів. Доза, яка не спричиняла впливу на розвиток ембріону/плода була нижчою від максимально рекомендованої для людини. Коли ці не токсичні для матерів дози призначались в період вагітності і лактації, відзначали затримку розвитку, аномалії очей і шкіри, високу частоту дефектів кінцівок, постнатальну загибель потомства.

У кролів пероральні дози, які спричиняли мінімальну материнську токсичність, призводили до високої частоти вад, описаних у щурів і загибелі ембріонів/плодів. Доза, яка не порушувала пре- і постнатальний розвиток у кролів, була нижчою від максимально рекомендованої для людини.

У мишей і щурів не спостерігали ознак карциногенності. Різні дослідження мутагенності і кластогенності продемонстрували як позитивні, так і негативні результати.

Дослідження у самців щурів не показали несприятливого впливу на фертильність, але спостерігали залежне від дози зменшення числа сперматозоїдів придатків яєчок. У самок щурів пероральні дози до та під час парування призводили до ембріолетальності, зниження ваги тіла, мальформацій на фоні всіх тестованих доз.

Інформація щодо впливу на плід:

Терифлуномід є активним метаболітом лефлуноміду, відповідаючи за активність останнього. Призначається для лікування пацієнтів з рецидивуючим-ремітуючим розсіяним склерозом. Препарат розподіляється переважно у плазмі. Метаболізується до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми становить >99%, залежний від дози період напіввиведення становить 18-19 днів. Препарат виявлявся в спермі людини.

Не відомо, чи терифлуномід проникає через плаценту в людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускає такий трансфер, але високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватиме вплив на ембріон/плід.

В статті 2013 року наводяться дані клінічного дослідження з охопленням 43 вагітностей з впливом терифлуноміду. Інформації про використані дози, термін впливу, результати вагітностей не наводиться, але автори вважають, що при такому впливі немає підвищеного ризику спонтанних абортів, зменшення ваги новонароджених, зменшення гестаційного віку, вроджених вад.

Два повідомлення щодо 70 вагітностей з пренатальним впливом терифлуноміду наводять наступні результати: 29 перерваних вагітностей, 13 спонтанних абортів, 26 здорових новонароджених, 2 незавершені вагітності. В групі з 26 здорових немовлят не діагностовано вроджених вад та зменшення ваги. 11 з цих вагітностей було включено до попереднього звіту від виробника. Жінки з прогресуючою вагітністю проходили процедуру елімінації холестираміном або активованим вугіллям, як це і рекомендовано для лефлуноміду.

Серед вагітностей з впливом терифлуноміду великі вроджені вади діагностували в 1 випадку з 28 в клінічних дослідженнях і в жодному випадку з 51 з постмаркетингових досліджень. Частота спонтанних абортів склала 21,2%. Серед 19 вагітностей від чоловіків, лікованих терифлуномідом були наступні результати: 16 здорових дітей, 2 медичні аборти, 1 спонтанний аборт. В 23 випадках терифлуномід призначався до запліднення, в 3 з них проведено процедуру елімінації.  Ще у 24 випадках лікування зупинили за 8 місяців до запліднення   без виведення з організму. Серед 47 випадків зареєстровано 23 нормальні народження, 22 медичні аборти, 2 самовільні переривання.

Згідно з інструкцією до препарату не виявлено підвищення частоти самовільного переривання чи вроджених вад серед понад 150 вагітностей з пренатальним впливом терифлуноміду та серед 300 вагітностей з впливом лефлуноміду в І триместрі та з використанням процедури виведення.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання терифлуноміду в період грудного вигодовування у людини. Молекулярна вага та дуже довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, яку обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками.

У дорослих, лікованих терифлуномідом, описана важка токсичність (гепатотоксичність, депресія кісткового мозку, імуносупресія тощо). Тому препарат не слід використовувати в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500734/.

Адаптовано 02.05.2022 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 02.05.2022 р.