Теропи

МЕТОПРОЛОЛ

Опубліковано: 10/10/2016.
Оновлено: 02/11/2016.

Група/призначення:

Кардіоселективний бета-1-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат.

Бета-адреноблокатори – група фармакологічних препаратів, які блокують бета-адренорецептори. Розрізняють бета-1- та бета-2-адренорецептори. При блокаді бета-1-адренорецепторів спостерігаються переважно кардіальні ефекти: зменшення сили та частоти серцевих скорочень, пригнічення серцевої провідності. При блокаді бета-2-адренорецепторів відбувається підвищення тонусу бронхів, матки при вагітності, артеріол.

Покази: лікування артеріальної гіпертензії та тахікардії при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми: лопресол, топрол.

Діюча речовина: метопролол.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти. Цей ефект ймовірно пов’язаний зі збільшенням судинного опору як у матері, так і в дитини. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Новонароджені, які зазнали впливу бета-блокаторів перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Метопролол не продемонстрував тератогенності при дослідженнях у щурів та кролів, хоча при використанні високих доз спостерігали підвищення частоти затримки розвитку плодів та ембріолетальності. Інше дослідження у мишей та щурів не виявило порушень фертильності та тератогенності, однак, у щурів при дозі, яка у 55,5 разів перевищувала максимальну для людини відзначали зростання частоти втрати плодів та неонатальної загибелі.

У експериментальних тварин з гіпертензією при застосуванні інших бета-блокаторів зменшувався матковий кровотік, а внутрішньоутробна затримка розвитку у щурів асоціювалась з такою терапією.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Метопролол легко приникає до плаценти та плода, призводячи до концентрації у плода на рівні материнської на момент пологів. При лікуванні 5 вагітних визначали період напіврозпаду препарату в ІІІ триместрі і повторно у 3-5 місяців після пологів: 1,3 та 1,7 години, відповідно, але пік концентрації при вагітності становив тільки 20-40% виміряного пізніше. У немовлят рівень метопрололу збільшувався в 4 рази у перші 2-5 години життя, а потім швидко знижувався протягом наступних 15 годин.

Не повідомляється про вроджені вади, пов’язані з метопрололом, але досвід застосування в І триместрі обмежений. Двійня, яка зазнала впливу метопрололу в дозі 200 мг/день та інших гіпотензивних препаратів для лікування важкої гіпертонії у матері у віці 10 місяців не мали відхилень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 52 новонароджених, які зазнали впливу метопрололу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (5,8%) великі вроджені вади при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії), серед яких не виявлено жодного випадку.

Дослідження 1978 року порівнювало результати вагітностей жінок з гіпертензією, при яких приймався тільки метопролол (N=57), в комбінації з гідралазином (вазодилятатор) (N=44) або тільки гідралазин (N=97). Лікування розпочинали в середньому в терміні 34,1 тиждень (13-41 тиждень) в групі метопрололу та у 32,5 тижнів (12-40 тижнів) в групі гідралазину. В групі метопрололу зареєстровано нижчу частоту перинатальної смертності (2% проти 8%) та внутрішньоутробної затримки розвитку плоду (11,7% проти 16,3%). В жодного плоду та немовляти не виявлено симптомів бета-блокади.

Повідомляється про лікування метопрололом вагітної з феохромоцитомою. Кров’яний тиск контролювали празозином (альфа-адреноблокатор), але з початком тахікардії у матері додали метопролол на останніх тижнях вагітності. У немовлят не спостегігали несприятливих наслідків.

Вивчався миттєвий вплив метопрололу на гемодинаміку матері. 9 жінкам з гіпертензією в середньому терміні 36,7 тижнів вагітності призначили одноразово перорально 100 мг метопрололу. Відзначили статистично значиме зниження частоти серцебиття, систолічного та діастолічного тиску, серцевого викиду у матерів. Не виявлено значних змін середнього об’єму крові та міжворсинатого кровотоку. Останній параметр покращився у 4 жінок, але в інших 4 ще зменшувався, у 9 пацієнтки міжворсинчатий кровотік не змінювався.

Повідомляється про здорову 33-річну жінку, в якої на 10 тижні вагітності виникло прискорене серцебиття на фоні задишки без запаморочення. На 2 тижні діагностовано шлуночкову тахікардію та пролапс мітрального клапана з помірною мітральною регургітацією, в зв’язку з чим розпочали лікування метопрололом в дозі 50 мг двічі на день. Через 4 тижні лікування повторення прискорення серцебиття змусило додати до лікування хінідин (протиревматичний та протималярійний препарат). У плода виявили затримку розвитку, проте новонароджена дитина вагою 2242 грам була здоровою.

Повідомляється про вперше виявлену тахікардію у 7 вагітних, 4 з яких отримували метопролол (250-450 мг/день) до кінця вагітності. Лікування метопрололом 5 жінок не зняло аритмії і було припинено. Лікування розпочали в І триместрі в однієї жінки, в ІІ – також в одному випадку, в ІІІ – в 3-х жінок. Всі 4 жінки народили здорових дітей в термінових пологах з наступною вагою в грамах (в дужках доза метапрололу): 3380 (250 мг), 3462 (350 мг), 3560 (250 мг), 2535 (450 мг), відповідно.

Ретроспективне дослідження, результати якого опубліковано у 1992 році, повідомляє про аналіз спостереження за 35 немовлятами з дуже низькою вагою (≤1500 грам), які зазнали пренатального впливу гіпотензивних препаратів. 19 з них були під впливом наступних бета-блокаторів (середня вага при народженні 1113 грам): метопрололу (N=15), пропранололу (N=4), комбінація з гідралазином або клонідином (N=17). В 16 випадках жінки отримували інші гіпотензивні препарати (середня вага 1102 грам): гідралазин (N=11), гідралазин з клонідином (N=3), гідралазин з метилдопою (антиадренергічний засіб) (N=1), діуретики (N=1). Доза метапрололу коливалась в межах 100-200 мг/день, а гідралазину – 30-150 мг/день. Середня тривалість лікування в обох групах була подібною (12 проти 11 днів). В групі 19 немовлят з впливом метапрололу 7 померло (4 в перші 15 днів життя), в іншій групі випадків смертності не зареєстровано. Автори без чітких доказів стверджують, що бета-блокатори можуть порушувати адаптацію немовлят до постнатального життя шляхом пригнічення симпатоадреналової системи.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метопролол накопичується в грудному молоці. Співвідношення молоко:плазма коливається в межах 2,0-3,7.

Вплив на немовля можна зменшити, якщо починати годування через 3-4 години після дози метопрололу.

Американська академія педіатрії класифікує метопролол як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням. Робоча група ВООЗ з лактації відзначає, що використання цього препарату при вагітності здається безпечним, але 10% популяції Північної Європи можуть бути повільними метаболізаторами метопрололу, тому слід виявляти жінок та немовлят з цією метаболічною особливістю через підвищену вірогідність несприятливого впливу.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Німецькі дослідники повідомляють про зниження відсотка рухливих сперматозоїдів та нормальних форм після 60 днів прийому метопрололу щурами в дозі 3,5 та 7 мг/кг/день. Значне зниження тестостерону виявили через 30 днів після останньої дози метопрололу (7,5 та 15 мг/кг/день). Через 60 днів після останньої дози показник нормалізувався.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.10.2016 р.

НАДОЛОЛ

Опубліковано: 10/10/2016.
Оновлено: 02/11/2016.

Група/призначення:

Неселективний бета-1 та бета-2 – адреноблокатор, антигіпертензивний препарат. Покази: лікування артеріальної гіпертензії та стенокардії.

Альтернативні назви / синоніми: конгард.

Діюча речовина: надолол.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти. Надолол не має симпатоміметичних властивостей. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи.

Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плоду. Підхід повинен бути індивідуальним.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження у щурів, хом’яків та кролів були негативними, проте в останніх тварин відмічали ембріо- та фетотоксичність.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Надолол фармакологічно відрізняється від пропранололу (бета-блокатор) оскільки виводиться значно повільніше, без попереднього метаболізму в печінці. Препарат виводиться нирками в незміненому виді з періодом напіврозпаду у дорослих в межах 17-24 годин. Препарат має низький рівень зв’язування з білками (30%).

Таким чином, довгий період напіввиведення та ниркова екскреція збільшують ймовірність виникнення резидуальної бета-блокади у новонароджених. Тому на пізніх термінах вагітност краще надавати перевагу бета-блокаторам коротшої дії.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 71 новонародженого з впливом надололу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (1,4%) велику вроджену ваду при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (серцево-судинної системи, полідактилії, розщілини хребта, орофаціальних розщілин, редукційних вад кінцівок, гіпоспадії). Зареєстрована 1 вроджена вада серця при очікуваній одній.

Доступне одне опубліковане повідомлення про вживання надололу при вагітності. Жінка з імуноглобулін-А нефропатією* та гіпертензією протягом вагітності отримувала надолол в дозі 20 мг/день, діуретик (триамтерен/гідрохлортіазид), гормон щитоподібної залози. Немовля, народжене шляхом ургентного кесаревого розтину на 35 тижні вагітності, мало затримку внутрішньоутробного розвитку, тахіпное (68 на хвилину) та помірну гіпоглікемію (20 мг/дЛ). На 4,5 годині життя проявились пригнічення дихання (23 на хвилину), сповільнення серцевого ритму (112 на хвилину), гіпотермія (35,8°С). Зниження температури тіла відповіло на зігрівання, але кардіо-респіраторне пригнічення з короткими епізодами брадикардії тривало 72 години. Концентрація надололу в сироватці та пуповині на 12-й та 38-й годинах після пологів становила 43, 145 та 80 нг/мл, відповідно. Причиною деяких або всіх цих ефектів могла бути бета-блокада. Однак, не можна виключити ролі материнського захворювання у виникненні затримки розвитку та гіпоглікемії. Крім того, гідрохлортіазид також може знижувати рівень цукру.

*Імуноглобулін-А нефропатія (хвороба Берже, ідіопатична поворотна макрогематурія, вогнищевий проліферативний гломерулонефрит, фокальний гематуричний гломерулонефрит, IgA-нефрит) – мезангіо-проліферативний гломерулонефрит, який характеризується вогнищевою або дифузною проліферацією мезангіальних клітин та наявністю субендотеліальних та мезангіальних відкладень імунних комплексів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Надолол проникає до грудного молока. При дослідженні із залученням 12 жінок, які отримували надолол, концентрація препарату в грудному молоці була приблизно в 4,6 разів вищою від показника в материнській сироватці. Підраховано, що немовля отримає 2-7% терапевтичної дози для дорослих.

Хоча бета-блокада не описана у немовлят з впливом надололу через грудне молоко, моніторинг немовлят є доцільним.

Американська академія педіатрії класифікує надолол як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.10.2016 р.

ПРОПРАНОЛОЛ

Опубліковано: 10/10/2016.
Оновлено: 24/10/2016.

Група/призначення:

Неселективний бета-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат. Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: індерал.

Діюча речовина: пропранолол.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пропранолол призначається при вагітності за показами з боку матері та плода. Препарат не вважається тератогеном, але може призводити до токсичності у плодів та новонароджених.

Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Новонароджені, які зазнали впливу пропранололу перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів при дозах, які ≤10-кратній рекомендованій для людини спостерігали ембріотоксичність (збільшення резорбції та зменшення ваги плодів) та зменшення виживання плодів. Не відзначали ембріотоксичності у кролів при дозах ≤20-кратній терапевтичній. Також не спостерігали тератогенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пропранолол при вагітності призначається при різних ситуаціях: гіпертиреоїдизмі у матері, гіпертонії у матері, феохромоцитомі, серцевих захворюваннях матері, тахікардії або аритмії у плода, дисфункціональних переймах, перериванні вагітності. Найчастіше при вагітності застосовується для лікування гіпертонії.

Пропранолол легко проникає до плаценти, концентрація в пуповині коливається в межах 19-127% від материнського рівня.

Ряд повідомлень інформують про несприятливий вплив пропранололу на плід та новонародженого. Проте, не завжди чітко зрозуміло, чи ці наслідки викликані пропранололом, чи материнським захворюванням, іншими препаратами або комбінацією цих факторів. Добова доза на рівні 160 мг та вища призводить до найважчих ускладнень, але нижчі дози також асоціювались з токсичністю.

Аналіз 23 повідомлень з охопленням 167 народжених живими з пренатальним впливом пропранололу представлено нижче:

Ускладнення	Кількість випадків	%
Внутрішньоутробна затримка розвитку	23	14,0
Гіпоглікемія	16	10,0
Брадикардія	12	7,0
Пригнічення дихання при народженні	6	4,0
Гіпербілірубінемія	6	4,0
Мала плацента	4	2,0
Поліцитемія	2	1,0
Тромбоцитопенія	1	0,6
Дратівливість	1	0,6
Гіпокальціемія з судомами	1	0,6
Дефекти коагуляції	1	0,6

Пропранолол згадується у 3 випадках вроджених вад: пілоростенозу, крепітації стегна, трахеоезофагеальної фістули, але автори не віднесли їх до впливу пропранололу.

Також повідомляється про спонтанний аборт плодом з вродженими вадами у 30-річної жінки з реноваскулярною гіпертензією. Жінка отримувала пропранолол, амілорид (калійзберігаючий діуретик), каптоприл (гіпотензивний препарат) для лікування важкої гіпертензії. У плода зареєстровані наступні вади: редукційна вада лівої нижньої кінцівки на рівні середньої третини, відкритий дефект шкіри над головним мозком. Автори віднесли такі ефекти до впливу каптоприлу самого або комбінації цих препаратів, але новіші дослідження асоціюють каптоприл з гіпоплазією склепіння черепа.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 274 новонароджених, які зазнали впливу пропранололу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 11 (4,0%) великих вроджених вад при очікуваних 12. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/3 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вада кінцівки, 2/1 гіпоспадія.

Дослідження випадок-контроль із залученням 726 немовлят з дефектами нервової трубки, 578 з розщілиною губи або піднебіння, 1191 з гіпоспадією, 4470 з іншими вродженими вадами не виявило істотної асоціації з пропранололом, який приймався на перших 3 місяцях вагітностях. Серед 274 новонароджених, чиї матері отримали рецепти на пропранолол протягом І триместру вагітності, за страховою виплатою звернулись 11 родин через великі вроджені вади у немовлят (4%), включно з 3 вадами серця та 2 гіпоспадіями. Хоча цей показник не є підвищеним, аналіз на основі страхових записів не може бути надійним.

У 4 з 5 немовлят, чиї матері приймали пропранолон внутрішньовенно в дозі 1 мг перед кесаревим розтином, виявлено пригнічення дихання. В жодного з 5 немовлят контрольної групи при подвійному сліпому порівнянні не спостерігали аналогічного ускладнення при народженні.

При лікуванні 10 вагітних пропранололом в дозі 1 мг/хвилину при дисфункціональних переймах у 2 плодів зареєстровано брадикардію. Тривалих ефектів у новонароджених не спостерігали.

Ретроспективне дослідження з охопленням 8 пацієнток з гіпертензією (9 вагітностей), лікованих пропранололом, порівняло їх з 15 жінками з гіпертензією, які не отримували цього препарату. В обох групах також приймались інші гіпотензивні препарати. Виявлено істотну різницю між групами щодо показника перинатальної смертності: 7 випадків в групі пропранололу (78%) та 5 випадків в контрольній групі (33%). Не виключено, що у жінок з групи пропранололу була більш важка гіпертонія та ураження нирок.

Внутрішньоутробна затримка розвитку плода може бути пов‘язана з пропранололом. Проаналізовано кілька можливих механізмів такого ефекту. Припускається, що передчасні пологи є можливим ускладненням терапії пропранололом у пацієнток з гіпертензією. Серед 9 пацієнток, лікованих пропранололом, 3 народили передчасно. Однак, інше дослідження щодо тривалого прийому пропранололу 14 жінками не повідомляє про передчасні пологи.

При рандомізованому подвійному сліпому дослідженні 36 пацієнток в пологах отримали або пропранолол (80 мг), або плацебо. Реакція частоти серцевого ритму плода на звукову стимуляцію вимірювалась на 1-й, 2-й та 3-й годинах. Реакція в групі пропранололу була істотно зниженою у всіх трьох інтервалах.

Низькі дози пропранололу в сукупності з одночасним призначенням гідралазину (вазодилятатор) для контролю гестаційної гіпертензії рідше асоціюються з внутрішньотробною затримкою розвитку плода. Повідомляється про жінку, яка приймала прпранолол в однакових дозах при 2 послідовних вагітностях і народила першу дитину з низькою вагою, а другу – здорову з нормальною вагою; таким чином, зв’язок між пропранололом та внутрішньоутробною затримкою розвитку є сумнівним.

Застосування препарату під час вигодовування:

Пропранолол зв’язується з білками плазми, тому до грудного молока потрапляє невелика кількість. Пік концентрації наступає через 2-3 години після дози, концентрація в грудному молоці становить 4,0-64,0 нг/мл, співвідношення молоко:плазма становить 0,2-1,5. Немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,3-0,4% материнської дози. Немовлят слід моніторувати на предмет брадикардії та інших симптомів бета-блокади, хоча до цього часу такого впливу на немовля через грудне молоко не спостерігали.

Американська академія педіатрії класифікує пропранолол як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням. Робоча група ВООЗ з лактації також дійшла висновку, що використання препарату при лактації є, ймовірно, безпечним, але стурбованість викликає можлива індукція гіпоглікемії при голодуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Використання пропранололу асоціюється з імпотенцією у чоловіків. Хоча механізм цього ефекту невідомий, зниження рівня тестостерону (андрогенний гормон) може опоседковувати початок імпотенції.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.10.2016 р.

ЛАБЕТАЛОЛ

Опубліковано: 07/10/2016.
Оновлено: 05/08/2022.

Група/призначення:

Комбінований альфа- та бета-адреноблокатор, симпатолітик, антигіпертензивний препарат. Покази: лікування артеріальної гіпертензії при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми: нормодин, трандат.

Діюча речовина: лабеталол.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вважається, що лабеталол не створює ризику для плодуа, за винятком, можливо, в І триместрі, і має переваги над препаратами тільки з бета-адренергічною активністю. Більшість досліджень не виявили впливу препарату на ріст плода, але одне повідомляє про затримку розвитку плода при лікуванні матері з помірною прееклампсією.

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Лабеталол таки має симпатоміметичні властивості. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Новонароджені, які зазнали впливу препарату перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні експерименти у щурів та кролів були негативними при пероральному введенні лабеталолу в дозах до 300 (щури) та 200 мг/кг (кролі), хоча у щурів на високих дозах відзначали зменшення ваги плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Лабеталол проникає до плаценти та плода, призводячи до концентрації в пуповині на рівні 40-80% від піку материнської. Концентрація препарату в сироватці матері та амніотичній рідині через 1-3 години після введення одноразово внутрішньовенно практично однакова. Після перорального введення (1-42 дні) 8 жінкам концентрація лабеталолу в амніотичнй рідині у 6 жінок була нижчою за цей показник в плазмі.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 29 новонароджених, які зазнали впливу лабеталолу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 4 (13,8%) великі вроджені вади при очікуваній 1. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад, жодну з яких не виявлено (вроджені вади серцево-судинної системи, полідактилія, розщілина хребта, орофаціальні розщілини, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія). Загальна кількість вад припускає асоціацію, проте слід враховувати вплив інших факторів, включно з материнським захворюванням, прийомом інших препаратів, випадковістю.

Відсутні опубліковані дані про асоціацію лабеталолу з вродженими вадами, але досвід застосування в І триместрі відсутній, за винятком описаного вище моніторингового дослідження. Більшість досліджень не виявили несприятливого впливу на вагу новонароджених, окружність голови, оцінку за шкалою Апгар, рівень глюкози після пренатального прийому мамою лабеталолу. Повідомляється про 1 випадок гіпоглікемії у новонародженого, але мама також приймала тіазидний діуретик.

Діти жінок, лікованих при вагітності лабеталолом мають істотно більшу вагу, ніж від матерів, які приймали атенолол (бета-адреноблокатор) – 3280 проти 2750 грам, відповідно. Однак, дослідження, при якому проводилось порівняння групи жінок, що приймали лабеталол та були госпіталізовані з групою вагітних госпіталізованих без призначеного лабеталолу для лікування помірної прееклампсії у 26-35 тижнів вагітності виявило, що лікування лабеталолом не покращувало перинатальних результатів і значно більша кількість новонароджених мали затримку розвитку – 19,1% (18 з 94-х) проти 9,3% (18 з 94-х), відповідно.

При лікуванні вагітних лабеталолом не спостерігали порушень серцевого ритму. Однак, при 2 дослідженнях відзначили брадикардію у 5 новонароджених. Гіпотензію діагностували в іншої дитини, народженої шляхом кесаревого розтину на 28 тижні вагітності. При дослідженні впливу лабеталолу на новонароджених в період пологів (понад 37 тижнів) в 11 немовлят спостерігали помірну гіпотензію, яка зникла за 24 години. Доза препарату коливалась в межах 100-300 грам тричі на день, остання – протягом 12 годин після народження. Середній систолічний тиск на 2-й годині життя у немовлят з впливом препарату та без такого впливу становив 58,8 та 63,3 мм рт. ст., відповідно. Дослідники дійшли висновку, що лабеталол не призводить до виникнення клінічно значимої бета-блокади у зрілих новонароджених.

Кілька досліджень повідомляють про відсутність впливу лабеталолу на скорочення матки, але одне таки інформує про підвищену частоту спонтанних переймів у жінок, лікованих лабеталолом (6 з 10-ти), в порівнянні з аналогічною групою, де жінки отримували метилдопу (антиадренергічний засіб) – 2 з 9. Інші дослідники повідомляють, що в 3 з 31 пацієнтки, яких лікували лабеталолом, наступили спонтанні перейми, які в одному випадку закінчились передчасними пологами. Автори віднесли такі наслідки до впливу лабеталолу, однак, більшість досліджень щодо застосування лабеталолу у жінок з гіпертензією не продемонстрували такого ефекту, тому питання залишається спірним.

Лабеталол не змінює матково-плацентарного кровотоку, за винятком зниження кров’яного тиску. Відсутність впливу на кровотік, ймовірно, викликана зменшенням периферичного опору. Лабеталол знижує частоту виникнення хвороби гіалінових мембран* у недоношених немовлят, шляхом підвищення продукції сурфактанту. Це може бути опосередкованим агоністичною активністю до бета-2-адренорецепторів, яка в певній мірі притаманна лабеталолу.

*Хвороба гіалінових мембран (hyaline membrane disease) – патологічний стан, що розвивається у новонароджених в перші години та дні життя, проявляється дихальною недостатністю. В основі розвитку – дефіцит сурфактанта – поверхнево-активної речовини, яка виробляється в альвеолах.

Досвід застосування лабеталолу при вагітності підсумували у рев’ю 1988 року. Мета-аналіз 2000 року дійшов висновку, що внутрішньовенне призначення лабеталолу для гіпертензії з пізнім початком при вагітності є безпечнішим за внутрішньовенне введення гідралазину (вазодилятатор) та діазоксиду (гіпотензивний препарат) в значенні контролю гіпертензії та зменшення кількості кесаревих розтинів.

Вплив на новонародженого.

Асоціація між бета-блокаторами, такими як пропранолол, атенолол та несприятливими наслідками у новонароджених викликає стурбованість стосовно лабеталолу. Гостра або хронічна терапія лабеталолом не асоціювалась із затримкою росту плода, брадикардією в плодів та новонароджених, неонатальною гіпоглікемією, порушенням когнітивного розвитку в дитячому віці. Доступні повідомлення про лікування жінок лабеталолом, що асоціювалось з помірною транзиторною гіпотензією, апное, симптомами бета-блокади у новонароджених. Деякі дослідники повідомляють про неонатальну гіпоглікемію внаслідок лікування матері лабеталолом.

Ряд досліджень асоціює атенолол із затримкою розвитку плода. Так, нерандомізоване дослідження 1983 року порівнювало атенолол (N=28, отримано дані до травня 1981-го року) з лабеталолом (N=28, після травня 1981-го року) для лікування хронічної (N=6) та гестаційної гіпертензії (N=50). Середні добові дози становили 144,6 мг (атенолол) та 614 мг (лабеталол). Щодо передчасних пологів (до 37-го тижня): 2 в групі атенололу, 1 – лабеталолу. Крім того, в групі атенололу зареєстровано 2 мертвонароджених на 29 та 30 тижнях.

Проводився аналіз впливу бета-блокаторів на основі бази виписаних рецептів. Не спостерігали зростання частоти вроджених вад у немовлят, але відзначали зростання частоти гіпоглікемії та труднощів вигодовування. При цьому не проводилась корекція на захворювання матері, вживання алкоголю та заборонених ліків, паління. Конкретна інформація по лабеталолу відсутня.

Данське дослідження 2013 року з охопленням 9 недоношених немовлят з впливом лабеталолу та/або магнезії сульфату при вагітності виявило зменшення часткової тканинної екстракції кисню на 1 день після народження, в той час як вплив ніфедипіну (гіпотензивний препарат) не призводив до подібних ефектів. На 2-5 дні життя відхилень не виявляли. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Бельгійські вчені повідомили про порушення мозкової оксигенації у недоношених немовлят з пренатальним впливом лабеталолу на 1 день життя, що зникало до 3 дня. Автори припускають, що відповідальною за ці наслідки є залишкова вазодилятація, викликана препаратом.

Канадське ретроспективне когортне дослідження з охопленням 300 жінок, які приймали лабеталол, та 923, які лікувались метилдопою для контролю гіпертонії при вагітності повідомляє, що частота госпіталізації немовлят з дистрес-синдромом, сепсисом, судомами буда вищою в групі жінок з впливом лабеталолу (співвідношення шансів 1,51, 95% ДІ 1,02-2,22).

10 немовлят з пренатальним впливом лабеталолу при обстеженні у віці 6 місяців продемонстрували нормальний ріст та розвиток.

Застосування препарату під час вигодовування:

Концентрація лабеталолу в грудному молоці є низькою і вплив на немовля може виникати як виняток. Стаття 1985 року повідомляє про співвідношення препарату в молоці та плазмі на рівні 0,8–2,6. В одного з немовлят наприкінці інтервалу між дозами концентрація препарату в плазмі була на рівні материнської, а в іншого – нижче рівня визначення.

Повідомляється про брадикардію у народженого на 26 тижні немовляти після назогастрального введення зцідженого грудного молока з 8 дня життя. Мати приймала лабеталол в дозі 300 мг двічі на день перорально для лікування гіпертензії. Брадикардія зникла за 24 години після заміни грудного молока на суміш.

Робоча група ВООЗ з лактації підрахувала, що немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні отримує 0,3% материнської дози. Ця група та американська академія педіатрії класифікує лабеталол як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Препарати, які впливають на симпатичний тонус можуть чинити несприятливий вплив на сексуальну функцію. Повідомляється про чоловіків з порушенням еякуляції на фоні лабеталолу. Змін лібідо та ерекції не відзначали. При клінічному експерименті одноразова доза лабеталолу призводила до затримки еякуляції та детумесценції в нормальних чоловіків. Зменшення лубрикації вагіни із сексуальним збудженням у жінок також відзначали після одноразової дози.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 04.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 07.10.2016 р.

ПІНДОЛОЛ

Опубліковано: 03/10/2016.
Оновлено: 05/08/2022.

Група/призначення:

Неселективний бета-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат. Покази: лікування артеріальної гіпертензії, в тому числі при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми:

Віскен, мепіндолол, ніпраділол,

Діюча речовина: піндолол.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не повідомляється про бета-блокаду у новонароджених з пренатальним впливом піндололу. Однак, таке ускладнення описано у новонароджених, які зазнали впливу інших бета-блокаторів, наприклад, атенололу, тому слід ретельно обстежувати немовлят в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади. Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива симпатоміметична активність (часткові агоністи). Лікування, розпочате на початку ІІ триместру, асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти. Піндолол таки має симпатоміметичні властивості. Однак, затримка розвитку плода та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати при впливі всіх препаратів цієї групи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів та кролів з дозами, які в 100 разів перевищували рекомендовані для людини не продемонстрували ембріотоксичності та тератогенності. При введенні самкам дози, яка в 35 разів перевищувала терапевтичну до вагітності та аж до 21 дня лактації, спостерігали порушення парування та зростання смертності потомства. При дозі, у 118 разів вищій за рекомендовану для людини, відзначали підвищення частоти резорбції плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Стаття 1988 року аналізувала ефекти бета-блокаторів при вагітності. Виходячи з 3 повідомлень, автори дійшли висновку про безпечність та ефективність піндололу в період вагітності.

Піндолол проникає через плаценту до плода з досягненням концентрації в плазмі матері, яка перевищує концентрацію в пуповині. Співвідношення концентрації препарату в плазмі матері та пуповині через 2 та 6 годин після останньої дози становило 0,37 та 0,67, відповідно. Період напіввиведення у плода та матері склав 1,6 години та 2,2 години, відповідно.

Вплив піндололу на матково-плацентарний кровотік вивчали у 10 жінок з гестаційною гіпертензією (10 мг перорально). Виявлено істотне зниження материнського тиску без зміни частоти серцевих скорочень у матері та плода, індексу матково-плацентарного кровотоку, матково-плацентарного судинного опору. На противагу цим даним у 1992 році при порівнянні впливу піндололу та пропранололу (бета-блокатор) у жінок з прееклампсією вивили істотне зниження судинного опору в матковій артерії.

Доступні повідомлення про лікування гіпертензії у вагітних піндололом, при цьому не повідомляється про асоційовані з препаратом вроджені вади розвитку, але в більшості цих випадків лікування не проводилось в І триместрі.

При порівнянні 3 бета-блокаторів в лікуванні гестаційної гіпертензії середня вага дітей з впливом піндололу була трошки вищою, ніж в групі ацебутолу і ще вищою за визначену в групі атенололу – 3375 грам – 3160 грам – 2745 грам. Достеменно невідома причина такої різниці: важкість гіпертензії у матері, ефективність препарату, інші фактори.

Попередні результати іншого дослідження продемонстрували, що більше третини немовлят, народжених матерями з гіпертензією, які приймали піндолол, були низької ваги, але автори вважають, що це істотно не відрізняється від очікуваних результатів в цій популяції.

Проспективне рандомізоване дослідження порівнювало 24 жінок з впливом атенололу та 27 – пінодолу. Не виявлено різниці між групами щодо тривалості гестації, ваги новонароджених, оцінки за шкалою Апгар, частоти кесаревого розтину, рівня глюкози в пупковій артерії. Лікування в обох групах розпочинали приблизно у терміні 33 тижнів вагітності. Вага плаценти в групі атенололу була нижчою від цього показника в групі піндололу – 440 проти 533 грам.

У 1986 році повідомили результати порівняння впливу піндололу з гідралазином (вазодилятатор) та самого гідралазину для лікування гіпертензії. Терапію в обох групах розпочинали приблизно на 25 тижні. Результати вагітностей були аналогічними.

У 1992 році описано результати 29 вагітностей з гестаційною гіпертензією в ІІІ триместрі. Жінки отримували атенолол (N=13) або піндолол (N=16). Зниження тиску в обох групах було подібним. В групі атенололу відзначали наступні зміни: зменшення числа серцевих скорочень у плодів; зменшення індексу пульсації (і, таким чином, периферичного судинного опору) нисхідної грудної аорти плода, черевної аорти та пупкової артерії, зменшення венозного кровотоку в пуповині. В групі піндололу спостерігали тільки зміну частоти серцевих скорочень. Середня вага плаценти в групі атенололу була значно нижчою – 529 проти 653 грам.

Повідомляється про взаємодію ліків при лікуванні жінки з прееклампсією піндололом та доданим для токолізу* індометацином (нестероїдний протизапальний препарат). Піндолол призначили в дозі 15 мг/день, а через 2 тижні додали індометацин в ударній дозі 200 мг ректально, а далі по 25 мг 5 днів. На 5 день зареєстрували раптове підвищення кров’яного тиску (230/130 мм рт. ст.) та кардіотокографічні зміни у плода. Шляхом кесаревого розтину народилось немовля з малою вагою. Тиск у матері повернувся до нормального в післяпологовому періоді. Аналогічну взаємодію препаратів відзначали у пацієнтки, лікованої пропранололом.

*Токоліз – гальмування пологових перейм при гострій внутрішньоматковій асфіксії, іммобілізація матки перед кесаревим розтином, перед поворотом плода з поперечного положення, при пролапсі пуповини, при ускладненій пологовій діяльності. Як екстрений захід при передчасних пологах перед доставкою вагітної до лікарні.

Ретроспективне дослідження 1983 року вивчало ефекти атенололу (N=87) та метапрололу (N=2, бета-адреноблокатор) як окремо, так і в комбінації з іншими гіпотензивними препаратами при лікуванні гіпертензії у вагітних (хронічної та прееклампсії). В цій групі зареєстровано 3 мертвонароджених, інші деталі не надаються.

Повідомлення 1980 року описує результати 60 вагітностей 59 жінок, лікованих бета-блокаторами від гіпертензії. Призначали наступні бета-блокатори: атенолол (N=10, добова доза 100-200 мг), ацебутолол (N=28, добова доза 200-600 мг), піндолол (N=21, добова доза 10-20 мг), пропранолол (N=1; 40 мг). Вага новонароджених була наступною: 9 до 2500 грам, 11 – 2500-2800 грам, 40 – понад 2800 грам. Через 2 роки ці ж вчені порівняли атенолол (N=31), ацебутолол (N=56), піндолол (N=38) в нерандомізованому дослідженні щодо лікування гіпертензії у вагітних. Через рік дослідники збільшили групу атенололу до 37. Середня вага новонароджених в 3 групах становила 2820, 3160 та 3380 грам, відповідно.

Рандомізоване дослідження 1995 року визначало короткотривалі наслідки внутрішньовенної 15-20-хвилинної інфузії атенололу або піндололу в 24 жінок з гестаційною гіпертензією. Обидва препарати істотно знижували артеріальний тиск та частоту серцевих скорочень у матерів одразу після інфузії, але вплив атенололу тривав 30 хвилин. Проаналізувавши багато параметрів автори дійшли висновку, що обидва препарати ефективні у зниженні тиску матері, але атенолол підвищував матково-плацентарний судинний імпеданс і чинив прямий вплив на гемодинаміку плода. Виходячи з цього, піндолол визнали кращим препаратом.

Рев’ю 1995 року стверджує, що гестаційна гіпертензія асоціюється зі зростанням васкулярного опору, що може зменшувати матково-плацентарний кровотік на 40-70%. Крім того, лікування атенололом асоціювалось із зростанням опору маткових артерій та зменшенням пікової швидкості в легеневому стовбурі плода, але піндолол не мав таких ефектів. Було зроблено висновок, що використання судинозвужуючих бета-блокаторів протягом вагітності необхідно переглянути.

У 8 жінок, лікованих атенололом та піндололом зниження частоти серцевих скорочень у плодів спостерігали тільки в групі атенололу. До та під час лікування атенололом частота серцевих скорочень становила 136 та 120 ударів/хвилину, відповідно, в той час, як при лікуванні піндололом – 128 та 132 ударів/хвилину, відповідно.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання піндололу при грудному вигодовуванні. Однак, виробник стверджує, що препарат проникає до грудного молока.

Оскільки бета-блокатори можуть викликати бета-блокаду у немовлят, рекомендується моніторувати немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні на предмет брадикардії та інших ознак бета-блокади, хоча такі явища не часто зустрічаються.

До прикладу, американська академія педіатрії класифікує бета-блокатор атенолол як препарат, що асоціюється з несприятливими ефектами у немовлят.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Відсутня інформація про вплив на людину.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.10.2016 р.

ГІДРАЛАЗИН

Опубліковано: 03/10/2016.
Оновлено: 05/08/2022.

Група/призначення:

Вазодилятатор. Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми:

Апресолін, дигідралазин. Дигідразин – препарат з аналогічною дією, тому вони розглядаються разом.

Діюча речовина: гідралазин.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про асоціацію гідралазину з вродженими вадами, однак, токсичний вплив на плід пов’язують з прийомом в ІІІ триместрі. Це найчастіше вживаний гіпотензивний препарат при вагітності в Англії.

Гідралазин порушує розвиток ембріонів в експериментальних тварин, ймовірно, внаслідок порушення матково-плацентарного кровообігу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Гідралазин є інгібітором синтезу колагену та викликає скелетні аномалії у мишей та кролів. Тератологічні дослідження у кролів продемонстрували зростання частоти дефектів пальців у потомства при лікуванні ніфедипіном (антагоніст іонів кальцію), фелодипіном (блокатор кальцієвих каналів, гіпотензивний препарат), нітрендипіном (байпресом; блокатор кальцієвих каналів, гіпотензивний препарат) та гідралазином. Ці дефекти полягали у зменшенні, відсутності або мальформації дистальних фаланг в асоціації з порушенням диференціації хряща та осифікації. Вважається, що аномалії були вторинними до зниження матково-плацентарного кровотоку швидше, ніж від прямої дії препарату на фаланги. У вагітних щурів дози до 30 мг/кг/день не призводили до зростання частоти вроджених вад. Зменшення ваги плодів при найвищих дозах, можливо, пов’язано з материнською токсичністю, що проявилось зменшенням прибавки ваги та підвищенням смертності. Дослідження у мишей не виявило зміни числа новонароджених, зовнішніх вроджених вад, мертво народжень, ваги новонароджених при лікуванні гідралазином перорально в дозі 1,7 мг/кг, ймовірно, щодня через шлунковий зонд. Проте при цьому дослідженні використали дуже малі групи (7 самок) та не застосували стандартних методів оцінки аномалій.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Гідралазин легко проникає через плаценту до плода. Концентрація в сироватці плода аналогічна або перевищує материнську.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project), який моніторував 50282 пари мати-дитина виявив 8 випадків впливу гідралазину в І триместрі, в будь-якому терміні – 136. При впливі в І триместр не виявлено вроджених вад. В групі впливу препарату у ІІ та ІІІ триместрах діагностовано 8 вроджених вад – частота 5,9% – вища від очікуваної, що може виникати внаслідок важкості материнського захворювання, яке потребує призначення гідралазину. Жінки з прееклампсією мають підвищений ризик смертності плодів.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 40 новонароджених, які зазнали впливу гідралазину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (2,5%) велику вроджену ваду при очікуваних 2. Це була гіпоспадія (0 очікуваних).

Ряд досліджень щодо використання гідралазину самого або в комбінації з іншими гіпотензивними препаратами виявили відносну безпечність препарату для плода. Повідомляється про фатальну гіпотензію в однієї пацієнтки після комбінованої терапії гідралазином та діазоксидом (гіпотензивний препарат).

У жінки з гіпертензією, контрольованою метилдопою (антиадренергічний засіб) на 35 тижні підвищення тиску призвело до додаткового призначення гідралазину (25 мг двічі на день). Через тиждень у плода виявлено передчасне скорочення передсердь без тахіаритмії, яка часто це супроводжує. Госпіталізація та ліжковий режим дозволили припинити прийом гідралазину, оскільки тиск знизився. І через 24 години аритмія у плода зникла. Дитина народилась на 38 тижні, при виписці на 3 тижні серцевий ритм у плода був нормальним.

Синдром, подібний до системного червоного вовчака, діагностовано у 29-річної жінки, лікованої внутрішньовенно гідралазином на 28 тижні вагітності. Для лікування гіпертензії пацієнтка отримала 425 мг гідралазину за 6 днів. На 6 день додали внутрішньовенно метилдопу. Через дистрес плода індукували вагінальні пологи з народженням хлопчика вагою 780 грам і затримкою розвитку. Дитина померла на 36 годині життя, маючи тампонаду серця (7 мл стерильного транссудату в перикарді). Люпус-подібні симптоми у вигляді макулярної висипки, артралгії, двобічного плеврального випоту виникли у матері на 5 день лікування гідралазином і поступово зникли після відміни препарату та пологів. Перикардит та тампонада серця у немовляти також представляють індукований гідралазином люпус-подібний синдром.

У 2014 році повідомили про успішне використання гідралазину в комбінації з низькими дозами аспірину та метопрополу (бета-адреноблокатор) в лікуванні 36-річної жінки з ішемічною хворобою серця, починаючи з 4 місяця вагітності. Стан жінки був стабільним при та після вагітності, дитина народилась здоровою.

Найбільший досвід з гідралазином при вагітності отримано при контролі гіпертензії в ІІІ триместрі. В деяких випадках це асоціюється з дисфункцією печінки у пацієнток з прееклампсією, тому рекомендується проводити моніторинг функції печінки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Виходячи з даних, отриманих від 12 жінок в період лактації виявлено проникнення гідралазину до грудного молока в низьких концентраціях. Дослідження з охопленням 11 матерів, які отримували внутрішньовенно гідралазин протягом 24 годин, в пологах продемонструвало, що кип’ятіння грудного молока інактивує гідралазин. Не повідомляється про несприятливі наслідки у новонароджених.

Американська академія педіатрії вважає гідралазин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.10.2016 р.

АТЕНОЛОЛ

Опубліковано: 03/10/2016.
Оновлено: 05/08/2022.

Група/призначення:

Кардіоселективний бета-адреноблокатор, антигіпертензивний препарат. Покази: лікування артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: тенормін.

Діюча речовина: атенолол.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Атенолол може спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти. Цей ефект ймовірно пов’язаний зі збільшенням судинного опору як у матері, так і в дитини. Лікування, розпочате на початку ІІ триместру, асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода та плаценти, в той час, як розпочате в ІІІ триместрі лікування впливає тільки на вагу плаценти. Хоча затримка розвитку плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Оскільки тільки одне джерело повідомляє про асоціацію атенололу з ретроперитонеальним фіброматозом у плода, що потребує підтвердження. Новонароджені, які зазнали впливу атенололу, перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24-48 годин життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози атенололу у вагітних щурів та кролів призводили до резорбції плодів (при дозах, які у 25 разів перевищували рекомендовані гіпотензивні для людини). У 2003 році опубліковано результати детального порівняння впливу атенололу на людину та експериментальних тварин. Клінічне повідомлення про випадок лікування жінки атенололом з народженням дитини з незвично короткою пуповиною спонукало провести дослідження у кролів, які також продемонстрували вкорочення пуповини без істотного зниження ваги плодів. Ймовірним механізмом цього явища є зменшення рухів плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Атенолол легко приникає до плаценти та плода, призводячи до стійкої концентрації на рівні материнської. При лікуванні 11 вагітних дозою 100 мг/кг період напіврозпаду (8,1 година), 24 годинна екскреція з сечею (52 мг) були аналогічними виявленим у невагітних жінок.

У 9 жінок, лікованих атенололом від серцевих захворювань, середня концентрація препарату в матері та пуповині в пологах становила 13 та 126 нг/мл, відповідно.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 105 новонароджених, які зазнали впливу атенололу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 12 (11,4%) великих вроджених вад при очікуваних 4. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальна розщілина, 1/0 редукційна вада кінцівки, 4/0 гіпоспадія. Тільки відносно останньої вади можна припустити асоціацію, проте слід враховувати вплив інших факторів, включно з материнським захворюванням, прийомом інших препаратів, випадковістю.

У 1997 році повідомили про випадок ретроперитонеального фіброматозу (фіброзний ретроперитоніт) у плода, який зазнав пренатального впливу атенололу з 2 місяця вагітності до пологів у терміні 37 тижнів. 25-річна жінка з ожирінням (134 кг) при 3 вагітності приймала атенолол в дозі 100 мг на день для лікування гіпертонії до народження хлопчика вагою 3790 грам. Жінка також приймала магнезії сульфат та періодично метоклопрамід (стимулятор перистальтики). Інші 2 дітей в родині були здоровими, сімейний анамнез не ускладнений онкологічними захворюваннями. Хіміотерапія в перші 3 місяці життя була успішною, але у віці 4 років виявлено виражений сколіоз. Автори дійшли висновку, що ця рідкісна пухлина виникла від впливу атенололу, в тому числі і через те, що локалізація утвору відповідала фіброзу, повідомленому у дорослих з впливом атенололу.

Доступно багато повідомлень про лікування гіпертензії у вагітних атенололом, при цьому не повідомляється про асоційовані з препаратом вроджені вади розвитку, але в більшості цих випадків лікування не проводилось в І триместрі.

Дослідження 1981 року з охопленням 13 жінок (11 в ІІ триместрі та 2 в ІІІ) повідомляє про лікування індукованої вагітністю гіпертензії атенололом в дозі 100 мг/день до пологів. У 12 новонароджених вага не перевищувала 50 перцентилю, але автори віднесли це до наслідків важкої прееклампсії.

Дослідження 1982 року повідомляє результати вагітностей 10 жінок з тривалою гіпертонією, яких лікували атенололом в дозі 100-200 мг/день у терміні 11-32 тижнів. Був 1 випадок мертвонародження (на 41 тижні). Середня вага новонароджених становила 82% від гестаційної, вага плаценти коливалась в межах 235-795 грам.

У 1983 році опубліковано результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження, яке порівнювало атенолол (N=46) та плацебо (N=39) при лікуванні легкої та помірної гестаційної гіпертензії. В обох групах лікування розпочали приблизно у терміні 34 тижнів вагітності. Середній термін пологів склав 38 тижнів (плацебо) та 39 тижнів (атенолол). Не виявлено різниці між групами щодо гіпоглікемії, респіраторного дистрес-синдрому, гіпербілірубінемії. Статистично незначиме зменшення ваги новонароджених (2961 проти 3017 грам) та ваги плаценти (549 проти 508 грам) зареєстровано в групі атенололу. Однак, істотно більше новонароджених з впливом атенололу мали брадикардію – 39% (18 з 46) – проти 10% в групі плацебо (4 з 39). Жодне з немовлят не потребувало лікування з цього приводу. Діагностовано 3 випадки внутрішньоутробної загибелі: 2 в групі плацебо, 1 – атенололу.

Дослідження 1992 року оцінювало ефективність атенололу в 3 групах вагітних з хронічною гіпертензією (N=12), гестаційною гіпертензією без протеїнурії (N=52), прееклампсією (N=6). Середні дози препарату в 3-х групах становили 62,5, 70,0 та 100 мг, відповідно. Лікування розпочали в середньому в такому терміні: 24,5, 29,8 та 31 тиждень, відповідно. Середня вага новонароджених становила 2902, 3059 та 2431 грами, відповідно.

Стаття 1988 року аналізувала ефекти бета-блокаторів при вагітності. Виходячи з 3 повідомлень, автори дійшли висновку про безпечність та ефективність атенололу в період вагітності.

Ряд досліджень асоціює атенолол із затримкою розвитку плода. Так, не рандомізоване дослідження 1983 року порівнювало атенолол (N=28, отримано дані до травня 1981-го року) з лабеталолом (N=28, після травня 1981 року; бета-адреноблокатор) для лікування хронічної (N=6) та гестаційної гіпертензії (N=50). Середні добові дози становили 144,6 мг (атенолол) та 614 мг (лабеталол). Щодо передчасних пологів (до 37 тижня): 2 в групі атенололу, 1 – лабеталолу. Крім того, в групі атенололу зареєстровано 2 мертвонароджених на 29 та 30 тижнях.

У 1984 році повідомили про результат вагітності жінки, лікованої атенололом (50 мг/день з підвищенням до 100 мг на 33 тижні) протягом вагітності до 36 тижня. При ультразвуковому дослідженні виявлено затримку розвитку плода. Новонароджена дівчинка з малою вагою (не вказана) і оцінкою за шкалою Апгар 5, 7 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно, не мала інших відхилень. Концентрація атенололу в плазмі матері та пуповині склали 510 та 380 нг/мл, відповідно. Крім транзиторного зниження частоти серцевих скорочень у новонародженого до 100 ударів/хвилину на 16-й годині життя не було інших ускладнень.

Повідомлення 1980 року описує результати 60 вагітностей 59 жінок, лікованих бета-блокаторами від гіпертензії. Призначали наступні бета-блокатори: атенолол (N=10, добова доза 100-200 мг), ацебутолол (N=28, добова доза 200-600 мг), піндолол (N=21, добова доза 10-20 мг), пропранолол (N=1; 40 мг). Вага новонароджених була наступною: 9 до 2500 грам, 11 – 2500-2800 грам, 40 – понад 2800 грам. Через 2 роки ці ж вчені порівняли атенолол (N=31), ацебутолол (N=56), піндолол (N=38) в нерандомізованому дослідженні щодо лікування гіпертензії у вагітних. Через рік дослідники збільшили групу атенололу до 37. Середня вага новонароджених в 3-х групах склала 2820, 3160 та 3380 грам, відповідно.

Проспективне рандомізоване подвійне сліпе дослідження з охопленням жінок з помірною ессенціальною гіпертензією, які отримували або атенолол (50-200 мг/день) або плацебо, починаючи з 15,9 тижня (в середньому). 15 новонароджених основної групи мали значно нижчу вагу, ніж 14 дітей групи плацебо (2620 проти 3630 грам). Крім того, в групі атенололу відзначали менший розмір плаценти (442 проти 635 грам).

У 1992 році описано результати 29 вагітностей з гестаційною гіпертензією в ІІІ триместрі. Жінки отримували атенолол (N=13) або піндолол (N=16). Зниження тиску в обох групах було подібним. В групі атенололу відзначали наступні зміни: зменшення числа серцевих скорочень у плодів; зменшення індексу пульсації (і, таким чином, периферичного судинного опору) нисхідної грудної аорти плода, черевної аорти та пупкової артерії, зменшення венозного кровотоку в пуповині. В групі піндололу спостерігали тільки зміну частоти серцевих скорочень. Вага плаценти в групі атенололу була значно нижчою – 529 проти 653 грам.

Повідомлення 1997 року описує результати відкритого ретроспективного нагляду щодо використання гіпотензивних препаратів при 398 вагітностях жінок, які відвідували спеціалізовану клініку (лікування гіпертонії) в період 1980-1995 років. 76 жінок, які приймали атенолол, порівняли з жінками, яких лікували іншими наступними препаратами: блокаторами кальцієвих каналів (N=22), діуретики (N=26), метилдопою (N=17; анти адренергічний засіб), інші бета-блокатори (N=12), не отримували лікування 235 жінок. Середня вага новонароджених/плаценти в різних групах була наступною: атенололу (2190/390 грам), інших бета-блокаторів (2360/450 грам), блокаторів кальцієвих каналів (2500/385 грам), діуретиків (2530/ 500 грам), метилдопи (2700/500 грам), без лікування (2780/535 грам). Пондеральний індекс (ponderal index; кг/м³* 10⁴) – непрямий вимір порушення плацентарної функції при деяких видах внутрішньоутробної затримки розвитку плода – також підраховувався для кожної групи: 2,21, 2,44, 2,22, 2,33, 2,67 та 2,39, відповідно. Автори дійшли висновку про асоціацію атенололу із затримкою розвитку плода та зменшенням ваги плаценти і тому його призначення слід уникати при плануванні вагітності та ранніх стадіях вагітності.

Ретроспективне когортне дослідження 1999 року повідомляє результати 312 вагітностей 223 жінок, яких лікували від гестаційної гіпертензії (N=80), прееклампсії (N=19), хронічної гіпертензії (N=179), накладання прееклампсії на хронічну гіпертонію (N=34). Жінки отримували атенолол в якості монотерапії (N=78), іншу монотерапію (N=53), комбіновану терапію (N=90, атенолол в 57 випадках) або взагалі не отримували лікування (N=91). Результати в групі атенололу були статистично значимими при порівнянні з групою монотерапії іншим препаратом та групою без лікування. Комбінована терапія призначалась при більш важких проявах захворювання і через це в цій групі були очікувано гірші результати вагітностей. Вага новонароджених була наступною: атенолол 2372 грами – інша монотерапія 2756 грам – без лікування 3068 грам – комбінована терапія 2220 грам. Ріст новонароджених: атенолол 47,9 см – інша монотерапія 48,3 см – без лікування 50,4 см – комбінована терапія 46,3 см. Прослідковуються 2 непереконливі тренди: 1) вища частота передчасних пологів (до 37 тижня) атенолол 33% – інша монотерапія 26% – без лікування 15% – комбінована терапія 46%; 2) вища частота малості для гестаційного віку (менше 10 перцентилю) атенолол 49% – інша монотерапія 34% – без лікування 21% – комбінована терапія 52%. Несприятливий вплив атенололу на плід був більш вираженим у випадку початку лікування на ранніх термінах вагітності та залежав від тривалості терапії.

Проспективне рандомізоване дослідження порівнювало 24 жінок з впливом атенололу та 27 – пінодолу. Не виявлено різниці між групами щодо тривалості гестації, ваги новонароджених, оцінки за шкалою Апгар, частоти кесаревого розтину, рівня глюкози в пупковій артерії. Лікування в обох групах розпочинали приблизно у терміні 33 тижнів вагітності. Вага плаценти в групі атенололу була нижчою за цей показник в групі піндололу – 440 проти 533 грам.

Дослідження 1987 року використало доплерографію для оцінки материнської та плодової циркуляції на фоні терапії атенолололом у 14 жінок (9 першовагітних) з гестаційною гіпертензією у терміні 35 тижнів вагітностей (33-38 тижнів). Дослідження проводилось на 1 та 3 днях лікування. Протягом лікування об’єм кровотоку в нисхідній аорті та вені пуповини плода не змінювалось. На противагу цьому індекс пульсації зростав у нисхідній аорті плода та дугоподібній артерії матері, що припускає зростання периферичного судинного опору як в материнській, так і у плодовій частинах плаценти. Не відзначали зміни ваги плаценти та плода через короткий період лікування (пологи наступали в середньому через 18 днів після початку лікування).

Рев’ю 1995 року стверджує, що гестаційна гіпертензія асоціюється зі зростанням васкулярного опору, що може зменшувати матково-плацентарний кровотік на 40-70%. Крім того, лікування атенололом асоціювалось із зростанням опору маткових артерій та зменшенням пікової швидкості в легеневому стовбурі плодуа але піндолол не мав таких ефектів. Було зроблено висновок, що використання судинозвужуючих бета-блокаторів протягом вагітності необхідно переглянути.

Нормотензивні жінки з ризиком прееклампсії (серцевий викид понад 7,4 л/хвилину до 24 тижня вагітності) були залучені до клінічного дослідження для з’ясування можливості зниження ризику призначенням атенололу. Жінок розділили на групи: першовагітні, які приймали наступні препарати: атенолол (N=21) або плацебо (N=19); з діабетом – атенолол (N=7) і плацебо (N=9); контрольна група без лікування (N=18). Істотне зменшення частоти прееклампсії відзначили в групі атенололу, але вага новонароджених була на 440 грам нижчою від показника в контрольній групі. Однак, не спостерігали підвищення частоти малості для гестаційного віку.

Групу вагітних жінок з функціональним стенозом мітрального клапану лікували атенололом (N=11) та пропранололом (N=14). Середня вага 25 новонароджених становила 2,8 кг (2,1-3,5 кг). Атенолол в дозі 25 мг двічі на день призначали з 18 тижня до пологів нормотензивним жінкам, які перенесли інфаркт міокарду. Дитина вагою 2720 грам мала нормальні показники за шкалою Апгар та газовий склад крові.

У жінок з вираженою гіпертензією, яких лікували атенололом, спостерігали внутрішньоутробну загибель плодів, але це спостерігається і при лікуванні іншими бета-блокаторами, а також у жінок, які не отримували лікування. Повідомляється про 3 випадки загибелі плодів (18, 29 та 33 тижні) та 1 випадок неонатальної смерті (6,5 днів) у матерів, яких лікували атенололом в комбінації або з інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту, або селективними антагоністами ангіотензин ІІ рецепторів.

У новонародженого, чия мати приймала атенолол (100 мг/день) від гіпертензії, спостерігали стійку бета-блокаду. У віці 15 годин життя у нормального новонародженого з’явилась брадикардія в спокої і при плачі, та гіпотензія. Концентрація атенололу в сироватці становила 0,24 мкг/мл. Секреція препарату з сечею в перші 7 днів життя коливалась 0,085-0,196 мкг/мл.

Повідомлення 1992 року описує вагітну з діагностованою на 28 тижні вагітності феохромоцитомою. Лікування включало атенолол (100 мг/день) та феноксибензамін (30 мг/день; альфа-адреноблокатор) для контролю артеріального тиску. Плановий кесаревий розтин проведено на 37 тижні з народженням здорової дівчинки.

Повідомляється про жінку з трансплантованою ниркою, яку лікували циклоспорином (імунодепресант), преднізолоном (глюкокортикоїд), атенололом (50 мг/день) протягом нормотензивної вагітності без протеїнурії. На 30 тижні народився хлопчик вагою 820 грам (нижче 3-го перцентилю) з вираженою затримкою внутрішньоутробного розвитку. Автори віднесли затримку до впливу циклоспорину, але атенолол та преднізолон також мали певний вплив на цей стан.

Рев’ю, опубліковане у 2002 році досліджувало фармакокінетику, фармакодинаміку та токсичні наслідки впливу атенололу при вагітності. Автори дійшли наступних висновків: 1) материнська гіпертензія потенціює несприятливі ефекти атенололу на циркуляцію плода та плаценти, що призводить до зменшення ваги новонародженого та плаценти; 2) зменшення ваги плаценти істотно асоціюється із затримкою внутрішньоутробного розвитку плода та нижчою вагою новонародженого, не залежно від гестаційного віку; 3) ефекти атенололу залежать від тривалості впливу; 4) кілька інших препаратів чинять менший вплив на вагу плоду – лабеталол, піндолол, ацебутол, блокатори кальцієвих каналів.

Тривалість лікування, радше ніж доза атенололу, видається основним фактором, що призводить до виникнення атенолол-індукованої затримки розвитку плода.

Поза періодом вагітності атенолол періодично асоціюється з галактореєю та аменореєю внаслідок підвищення концентрації пролактину.

Застосування препарату під час вигодовування:

Атенолол накопичується в грудному молоці, призводячи до концентрації, яка втричі перевищує таку в плазмі матері. Пік концентрації реєстрували в середньому через 4,4 години після дози, але в деяких жінок – через 12 годин, безпосередньо перед наступною дозою.

Рекомендується моніторувати немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні на предмет брадикардії та інших ознак бета-блокади, хоча такі явища не часто зустрічаються. Так, ознаки бета-адренергічної блокади спостерігали у доношеного немовляти віком 5 днів, включно з ціанозом, гіпотермією (35,5° ректально), брадикардією (80 ударів/хвилину). Тиск крові склав 80/40 мм рт. ст. Інших порушень не було виявлено. Мама дитини отримувала атенолол в дозі 50 мг кожні 12 годин для лікування післяпологової гіпертензії. Після появи вищенаведених симптомів грудне вигодовування припинили на 3 дні, а через 6 годин симптоми зникли. Концентрацію атенололу визначили в зразках молока, отриманих на 10 день після пологів через 1,5 години після дози 50 мг – 469 нг/мл. Концентрація в сироватці немовляти через 48 та 72 години після грудного вигодовування становила 2010 та 140 нг/мл, відповідно. Період напіввиведення препарату у немовляти склав 6,4 години. Підраховано дозу, отриману немовлям – 8,97 мг – 9% від материнської.

Екскреція атенололу до грудного молока зменшується на ранньому та пізньому періодах лактації (2-4 тижні – 6-8 місяців).

Більш схильні до розвитку несприятливих наслідків є недоношені новонароджені та немовлята з ураженням нирок.

Американська академія педіатрії класифікує атенолол як препарат, що асоціюється з несприятливими ефектами у немовлят.

Робоча група ВООЗ з лактації виражає стурбованість відносно використання препарату та рекомендує призначати альтернативні бета-блокатори, як, наприклад, метопролол.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.10.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.10.2016 р.

ВАРФАРИН

Опубліковано: 23/09/2016.
Оновлено: 05/08/2022.

Група/призначення:

Антикоагулянти, антитромботичні засоби. Пероральний антикоагулянт непрямої дії, похідне кумарину.

Покази: лікування та профілактика тромбозів глибоких і проксимальних венозних судин нижніх кінцівок, тромбозу мозкових судин, тромбоемболії легеневої артерії, вродженої тромбофілії.

Альтернативні назви / синоніми:

Похідні кумарину, кумарин, аценокумарол, кумадин, дикумарин, феніндіон, фенілін, фенпрокумон.

Діюча речовина: кумарин.

Рекомендації при вагітності: протипоказані в І триместрі.

Рекомендації при лактації: сумісні, крім феніндіону.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Похідні кумарину в І триместрі асоціюються з високим ризиком для плода. Очікується, що лише 70% вагітностей закінчаться народженням здорових дітей. Влив на 6-9 тижнях призводить до формування так званого фетального варфаринового синдрому з частотою до 25%. Плоди з впливом препаратів до та після цього періоду можуть мати інші аномалії, але зв’язок між ними та варфарином невідомий. Також підвищується ризик спонтанних абортів, мертвонароджень, неонатальної смертності. Якщо стан матері вимагає призначення антикоагулянтів ризик несприятливих наслідків можна зменшити призначенням гепарину з 6 до 12 тижня вагітності і знову перед пологами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів варфарин спричиняє максилоназальну гіпоплазію та скелетні аномалії. Можливим механізмом впливу похідних кумарину на виникнення аномалій кісток та хряща у людини є пригнічення епоксид редуктази вітаміну К (фермент, який перетворює неактивну форму вітаміну К в активну). У щурів ці аномалії не попереджувались одночасним введенням вітаміну К. Автори дослідження припустили, що аномалії, більш ймовірно, асоціюються з позапечінковим дефіцитом вітаміну К, який перешкоджає нормальному формуванню матричних білків кісткової тканини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Перший випадок кумаринової ембріопатії описано у 1966 році і з того часу з’явилось багато відповідних повідомлень.

Основними проблемами, асоційованими з похідними кумарину є наступні:

ембріопатія (фетальний варфариновий синдром)
вади центральної нервової системи
спонтанні аборти
мертвонародження
недоношеність
крововиливи

Ознаки фетального варфаринового синдрому:

гіпоплазія носа внаслідок порушення розвитку носової перетинки та епіфізів (зернистість), перенісся запале, створює сплощений вигляд. Через обструкцію верхніх дихальних шляхів часто виникає респіраторний дистрес. Зернистість епіфізів є рентгенологічною знахідкою, яка зникає з кальцифікацією епіфізів, однак, гіпоплазія кінцівок з первинним залученням дистальних фаланг виявляється в 1/3 дітей з варфариновою ембріопатією. Гіпоплазія носа може бути вираженою і при асоціації з атрезією хоан потребує інтубації.

Інші риси:

вага новонароджених <10 перцентиля для гестаційного віку;
вади очей (сліпота, атрофія оптичних нервів, мікрофтальмія) також при впливі в ІІ та ІІІ триместрах;
гіпоплазія кінцівок (від вираженої ризомеличної карликовості до вкорочення пальців та дистрофічних нігтів);
затримка розвитку;
судоми;
сколіоз;
глухота;
вроджена вада серця;
смерть.

Критичним періодом впливу для формування фетального варфаринового синдрому є 6-9 тижнів вагітності. Всі відомі випадки обумовлені впливом в цей період гестації.

Вплив після І триместру загрожує розвитком вад центральної нервової системи. Не описано конкретних вад, немає чіткої кореляції з терміном впливу, лише відомо, що у всіх випадках препарат діяв у ІІ та/або ІІІ триместрах. Після виключення з аналізу тих випадків, які, ймовірно, викликані пізніми фетальними або неонатальними крововиливами, вважається, що вади центральної нервової системи у 13 немовлят представляють характерні аномалії як результат ранніх фетальних кровотеч з подальшим рубцюванням. Виявлено 2 характерні стани: 1) дисплазія середньої лінії спини, яка характеризується агенезією мозолистого тіла, аномалією Денді-Уокера, серединною мозочковою атрофією (можлива наявність енцефалоцеле); 2) вентральна дисплазія середньої лінії, яка характеризується атрофією зорового нерву (аномалії очей). Інші ознаки ураження центральної нервової системи в 13 немовлят були наступними (в дужках кількість немовлят):

затримка розумового розвитку (13)
сліпота (7)
спастичність (4)
судоми (3)
глухота (1)
сколіоз (1)
затримка росту (1)
смерть (3)

Довготривалі наслідки у дітей з ураженням центральної нервової системи важчі, ніж від фетального варфаринового синдрому.

Повідомляється про наступні результати в 471 випадку пренатального впливу похідних кумарину до 1983 року:

Вплив у І триместрі (263):
Нормальні немовлята – 167 (63%)
Спонтанні аборти – 41 (16%)
Мертвонароджені/померлі – 17 (6%)
Фетальний варфариновий синдром – 27 (10%)
Вади центральної нервової системи/інші дефекти – 11 (4%)
Вплив у ІІ триместрі (208):
Нормальні немовлята – 175 (84%)
Спонтанні аборти – 4 (2%)
Мертвонароджені/померлі – 19 (9%)
Вади центральної нервової системи/інші дефекти – 10 (5%)
Всі немовлята (471):
Нормальні немовлята – 342 (73%)
Спонтанні аборти – 45 (10%)
Мертвонароджені/померлі – 36 (8%)
Фетальний варфариновий синдром /вади центральної нервової системи/інші дефекти – 48 (10%)

Крововиливи спостерігали у 11 (3%) нормальних новонароджених (доношених та недоношених).

У 10 немовлят діагностували інші вади (нефетальний варфариновий синдром та не вади центральної нервової системи). Вважається, що ці дефекти не пов‘язані з впливом похідних кумарину. Це були наступні випадки:

Аспленія, двокамерне серце, агенезія легеневої артерії;
Аненцефалія, розщілина хребта, відсутність ключиць;
Вроджена вада серця, смерть;
Фетальний дистрес, фокальні судоми;
Двобічна полідактилія;
Вроджена лейома рогівки;
Некласифіковані множинні вроджені вади;
Аспленія, вроджена вада серця, неповний поворот кишечника, короткі широкі фаланги, гіпопластичні нігті;
Єдина нирка, дефекти пальців стопи, інші аномалії, смерть;
Розщілина піднебіння

Дослідження 1984 року охопило 22 дітей віком, в середньому, 4 років, які зазнали пренатального впливу варфарину. Фізичний та розумовий розвиток не відрізнявся при порівнянні з контрольною групою.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 22 новонароджених, які зазнали впливу варфарину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (4,5%) велику вроджену ваду при 1 очікуваній. Це була кардіоваскулярна вада (0,2 очікуваних).

Тератологічна інформаційна служба повідомляє результати 666 вагітностей з впливом 1 або більше антагоністів вітаміну К, включно з фенпрокумоном (N=280), аценокумаролом (N=226), флуїндіоном (N=99), варфарином (N=63) та феніндіоном (N=2). Результати вагітностей оцінювали за допомогою структурованих анкет або телефонного інтерв’ю з матерями або залученими лікарями. Автори повідомили про статистично значиме зростання ризику самовільного переривання (співвідношення шансів 3,78,95% ДІ 2,77-5,18), передчасних пологів (2,61,95% ДІ 1,76-3,86), великих вроджених вад (4,02, 95% ДІ 1,96-8,24) для всіх цих препаратів в цілому. Найвища частота вроджених вад виявлена для варфарину, однак, цей висновок базувався тільки на 5 випадках різноманітних вад (по 1 випадку дисплазії нирок, пілоростенозу, розширення шлуночків мозку, діафрагмальної кили, клишоногості). Хоча значне зростання ризику вроджених вад асоціювалось з впливом антагоністів вітаміну К в І триместрі (4,8% проти 1,4%; співвідношення шансів 3,86, 95% ДІ 1,86-8,00), діагностовано лише 2 випадки варфаринової ембріопатії серед 356 народжених живими (0,6%). Крім 2 дітей з діафрагмальною килою, причому в одному випадку вплив антагоністів вітаміну К відбувався поза критичним періодом і тому не пов’язаний з препаратами; більшість вроджених вад були гетерогенними без ознак варфаринової ембріопатії.

Деякі повідомлення припускають можливість зменшення акушерського ризику застосуванням гепарину, в той час як інші вважають низькі дози варфарину (<5 мг) ефективнішими в антикоагулянтній дії. Частота несприятливих результатів вагітностей в цій групі становить: 12-15% мертвонароджень, 20% передчасних пологів, а частота нормальних народжень – 60-70%. Хоча існує загальна згода, що гепарин та, можливо, декстрин 70 (замінник плазми та інших компонентів крові) є антикоагулянтами вибору для вагітних з тромботичними захворюваннями, вони можуть не бути такими ефективними в контролі тромботичних ускладнень у жінок із протезованими клапанами серця. Цим пацієнткам деякими дослідниками рекомендовано призначати похідні кумарину, за винятком періоду з 6 до 12 тижнів вагітності, коли тератогенний вплив варфарину найбільш ймовірний. Однак, повідомляється і про несприятливі наслідки при лікуванні в ІІ та ІІІ триместрах.

Через потенційну токсичність похідних кумарину на всіх стадіях вагітності деякі клініцисти вважають їх протипоказаними при вагітності. Однак, доступне повідомлення про випадок використання «міні-дози» варфарину (1 мг/день) з 32 тижня вагітності до пологів, коли аналіз крові плода не демонстрував антикоагулянтних ефектів.

Після публікації цих даних з’явився ряд додаткових повідомлень та досліджень з описом результатів вагітностей з лікуванням похідними кумарину. Найбільше з цих досліджень залучило 156 жінок із штучними серцевими клапанами, в яких наступили 223 вагітності. За період 19 років жінок поділили на групи щодо потреби в лікуванні: 1) 68 вагітних отримували аценокумарол до встановлення вагітності, а надалі лікувались дипіридамолом (антиагрегант) чи аспірином, або обома препаратами; 2) 128 вагітностей з призначеним аценокумаролом протягом вагітності; 3) 12 вагітностей з лікуванням аценокумаролом, за винятком періоду від діагностування вагітності до 13 тижня, коли його замінили гепарином (антикоагулянт) і знову з 38 тижня до пологів; 4) вагітні з біологічними клапанами, які не отримували антикоагулянтів. Результати вагітностей в кожній групі були наступними: спонтанні аборти (10,3%; 28,1%; 0%; 0%), мертвонародження (7,4%; 7,1%; 0%; 6,7%), неонатальна загибель (0%; 2,3%; 0%; 0%). 38 обстежених дітей з груп 2,3 (7,9%) мали ознаки фетального варфаринового синдрому.

Наступне повідомлення цих же вчених у 1986 році інформувало про результати 72 проспективно аналізованих вагітностей. Вагітних поділили на 3 групи, відповідно до антикоагулянтної терапії: 1) 23 вагітні, які отримували аценокумарол крім періоду 6-12 тижнів, коли було призначено гепарин; 2) 12 вагітних, лікованих аналогічно 1-й групі, тільки гепарин ввели з 7 тижня вагітності; 3) 37 вагітних, які отримували аценокумарол протягом вагітності (вагітності в цій групі були діагностовані тільки після І триместру). Більшості пацієнток аценокумарол замінили гепарином після 38 тижня вагітності. Повідомляється про наступні результати вагітностей в 3 групах: спонтанні аборти (8,7%; 25%; 16,2%), мертвонародження (0%; 8,3%; 0%). Не всі новонароджені були обстежені, а серед обстежених фетальний варфариновий синдром виявлено в наступної кількості дітей: 0% в групі 1 (0 з 19-ти), 25% в групі 2 (2 з 8-ми), 29,6% в групі 3 (8 з 27-ми). Таким чином, 10 (28,6%) з 35 немовлят, які зазнали впливу, принаймні, в перші 7 тижнів вагітності мали варфаринову ембріопатію.

Доступні 5 повідомлень про окремі випадки застосування варфарину при вагітності. Наводимо деякі з них:

Жінці з синдромом Марфана здійснено заміну дуги аорти і клапану в комбінації з обходом коронарної артерії на першому тижні вагітності (1-8 дні після запліднення). Лікування варфарином проводилось протягом вагітності. Шляхом планового кесаревого розтину народилась здорова дівчинка на 34 тижні.
Варфарин призначили 34-річній жінці в ІІІ триместрі вагітності для лікування тромбозу глибоких вен внаслідок індукованої гепарином тромбоцитопенії. Здорова дитина народилась в термін.
Жінку з тромбозом глибоких вен, який виник до вагітності, про яку йдеться, лікували варфарином перші 14 тижнів вагітності. Доношене немовля вагою 3660 грам з відсутнім диханням померло через 35 хвилин. На аутопсії виявлено практично повну агенезію діафрагми зліва та гіпоплазію обох легень. Зв’язок між вадою та варфарином невідомий.

Повідомляється про жінку, якій проведено заміну мітрального клапану за 8 місяців до вагітності та постійним прийомом варфарину до 6 тижня після останньої менструації. В цей термін припинили лікування варфарином, інші препарати не призначали, крім тютюнопаління не було інших шкідливих впливів. У доношеної дівчинки відзначали затримку розвитку та наступні вроджені вади: трикутної форми обличчя з широким чолом, мікрогнатію, мікроглосію, гіпоплазію нігтів кистей і стоп та дистальних фаланг. При глибшому дослідженні зернистості епіфізів не виявлено; каріотип нормальний жіночий. У віці 1 року психомоторний розвиток був нормальним, але фізичний залишався затриманим. Автори дійшли висновку, що сукупність дефектів представляє ранній тератогенний ефект варфарину, але, в той же час, не могли виключити випадкової асоціації.

Повідомлення 1983 року описує наступні результати 14 вагітностей 13 жінок з протезованими клапанами серця, які отримували протягом вагітності варфарин: 2 спонтанні аборти, 2 недоношені мертвонароджені (один з аненцефалією), 2 новонароджені, які померли в неонатальному періоді. Сумарна фетальна та неонатальна смертність становила 43%. Інші дефекти включали зміни рогівки (N=2), брахідактилію та дисплазію нігтів (N=2), гіпоплазію носа (N=1).

Три новіші повідомлення інформують про результати вагітностей жінок зі штучними клапанами, які отримували антикоагулянти. Дослідження, результати якого опубліковані у 1996 році, описує 64 вагітності 40 жінок із заміненими клапанами, в 34 з них – механічні клапани. Варфарин призначали при 47 вагітностях (23 жінки), гепарин – при 11 (11 жінок). При 6 вагітностях 6 жінкам антикоагулянти не призначались. Фетальні втрати (спонтанні аборти, неонатальна загибель після передчасних пологів, мертвонародження) діагностовано у 25 (53%) випадках варфаринової групи, 4 (36%) гепаринової групи, 1 (17%) групи без терапії. Виявлено вроджені вади у двох немовлят варфаринової групи: єдина нирка та дефекти пальців кистей і стоп в однієї дитини і розщілину губи та піднебіння в іншої.

У 1992 році опубліковано результати аналізу 2 груп жінок з протезованими клапанами серця: 1) 40 жінок, які отримували похідні кумарину до пологів, коли призначили гепарин, 34 (85%) з них мали механічні клапани, в той час як жодна жінка з групи 2 (N=20) не отримувала антикоагулянтів і всі вони мали біологічні клапани. Результати вагітностей в 2 групах наступні: спонтанні аборти (7 та 0), недоношеність (14 та 2), низька вага новонароджених (15 та 2), мертвонародження (1 та 0), неонатальна смертність (5 та 0), вроджені вади розвитку (4 та 0). Вроджені вади в 4 немовлят з групи 1 включали: 3 з типовими ознаками фетального варфаринового синдрому (1 з малою вагою та обструкцією верхніх дихальних шляхів) та 1 з гіпоплазією лівого шлуночка і атрезією аортального клапану (помер в неонатальному періоді). Інші 4 випадки неонатальної смерті спричинені респіраторним дистрес-синдромом (3) і крововиливом в головний мозок (1).

У 1994 році ретроспективно порівняли 2 наступні групи вагітних жінок: 1) 56 вагітностей 31 жінки з механічними протезованими клапанами серця, які отримували варфарин; 2) 95 вагітностей 57 жінок з біологічними клапанами серця із свинячої тканини, які не отримували антикоагулянтів. 20 жінок з групи 1 або продовжували лікування варфарином до пологів і в пологах (N=12), або припинили за 1-2 дні до пологів. Результати вагітностей наступні: індуковані аборти (9 та 22), втрата до 20 тижня (7 та 8), втрата після 20 тижня (6 та 1), сумарна втрата плодів (13 та 9), народжені живими (34 та 64). В 2 немовлят з групи 1 діагностовано вроджені вади розвитку – дефект міжшлуночкової перетинки та гіпоплазію носа.

В групі з 71 вагітної з механічними клапанами серця лише 4 немовлят мали ознаки варфаринової ембріопатії. Автори виявили кореляцію між несприятливими результатами та добовою дозою варфарину понад 5 мг. Інше дослідження порівнювало результати вагітностей 33 жінок, які отримували варфарину < 5 мг/день та 25 жінок, які отримували > 5 мг/день і виявило значно нижчу частоту ускладнень в групі з меншими дозами.

Опубліковане у 1994 році повідомлення оцінювало неврологічний, когнітивний та поведінковий розвиток 21 дитини віком 8-10 років, які зазнали пренатального впливу похідних кумарину. Порівняння проводили з 17 дітьми контрольної групи. Наступне обстеження 32 дітей не виявило відхилень (18 з впливом варфарину та 14 з контрольної групи), в 5 діагностовано мінімальну неврологічну дисфункцію (2 з основної групи та 3 з контрольної), в 1 дитини виявлено важкі неврологічні порушення, як вважається, внаслідок дії пероральних антикоагулянтів. Хоча істотних відмінностей між групами не виявлено, діти з найнижчими оцінками неврологічного розвитку та найнижчими рівнями IQ зазнали впливу похідних кумарину.

Популяційне когортне дослідження з охопленням 307 дітей з впливом похідних кумарину та 267 дітей контрольної групи без такого впливу віком 8-15 років не виявило різниці між середнім ростом дітей в двох групах. В однієї з двох дітей основної групи з діагностованим варфариновим синдромом проявився дефіцит росту у шкільному віці. Автори вважають, що при уникненні впливу похідних кумарину в І триместрі лікування протягом вагітності не демонструє ризику розвитку скелетних відхилень у дітей.

Для уникнення перинатальних кровотеч різні автори також рекомендують замінювати гепарин на варфарин на останніх 2-4 тижнях вагітності.

Робоча група щодо вагітності та тромбозів (Pregnancy and Thrombosis Working Group) видала методичні рекомендації у 2007 році. У 2008 році ці рекомендації також опублікувала американська колегія пульмонологів (American College of Chest Physicians). Рекомендації включають вибір антикоагулянтів та термін застосування в різних групах вагітних, в тому числі – з механічними клапанами серця.

Застосування препарату під час вигодовування:

В групі похідних кумарину тільки феніндіон асоціюється з несприятливими наслідками при грудному вигодовуванні. Американська академія педіатрії відносить феніндіон до препаратів, що «асоціюються з істотними ефектами у деяких новонароджених на грудному вигодовуванні і повинен призначатися в цей період з обережністю».

Також є підозра щодо кровоточивості у немовлят з впливом етил біскумацетату (антикоагулянт) з грудного молока. Феніндіон та метаболіт етилбіскумацетату проникають до молока в активній формі, що може вплинути на згортання крові в новонародженого.

Варфарин не визначався в грудному молоці жінок, які його отримували. Повідомляється про випадок випадкового прийому жінкою добової дози в 5 разів вищої за призначену на 8 тижні лактації. Впливу на немовля не відзначали. В одному випадку підраховано денне споживання з материнським молоком фенпрокумону – 6-8 мкг/кг. Ця доза значно нижча від рекомендованої для дітей при необхідності такого лікування (приблизно 50 мкг/кг/день).

Американська колегія акушерів та гінекологів вважає варфарин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.09.2016 р.

МІФЕПРИСТОН

Опубліковано: 16/09/2016.
Оновлено: 17/10/2018.

Група/призначення:

Препарати статевих гормонів та модулятори статевої системи. Антипрогестагени. Це антагоніст прогестерону.

Покази: переривання вагітності у ранньому періоді (до 49 днів), починаючи з першого дня останньої менструації у комбінації з препаратами, що містять простагландин (мізопростол).

Альтернативні назви / синоніми: міфепрекс, міфегін.

Діюча речовина: міфепристон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Міфепристон (RU486) – це потужний антипрогестоген, що переважно застосовується для переривання вагітності, зазвичай в комбінації з простагландином. Також використовується для дозрівання шийки матки перед абортом і досліджується на предмет допомоги для індукції термінових пологів.

Виявився тератогенним в одного виду тварин, в двох інших – ні (в тому числі в приматів). Дані занадто обмежені, щоб визначити тератогенність для людини. Оскільки частота успішних абортів після використання міфепристону висока, але неповна, жінок слід інформувати про ризик ембріотоксичності у випадку продовження вагітності.

Повідомляється про дітей з вродженими вадами після використання міфепристону. В одному дослідженні у 8 дітей з 71 після невдалого аборту зареєстровано вроджені аномалії.

Вивчалось використання дози 600 мг для переривання вагітності. До фармакологічних ефектів міфепристону належить зниження рівня гіпофізарного лютеїнізуючого гормону, прискорення лютеолізу, збільшення скоротливості міометрію, однак, при застосуванні без інших препаратів (самостійно) в 20% випадків аборт не відбувається. При комбінації з відповідним простагландином, які продемонстрували багатоцентрові дослідження, доза в 200 мг є настільки ж ефективною, як і вищі дози, а після наступних дослідженнях група вчених рекомендує дозу в 50 мг.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у мавп продемонстрували трансфер міфепристону через плаценту, ймовірно, шляхом простої дифузії. Цікаво, що рівень прогестерону, естрадіолу та кортизолу у плодів не змінювався, але рівень альдостерону підвищувався.

При введенні мавпам міфепристон знижував концентрацію специфічних білків плаценти, що припускає вплив на функцію плаценти навіть при пролонгованих вагітностях. Вільний доступ міфепристону до плода та вплив на функції плаценти викликає тривогу щодо виникнення вроджених вад при вагітностях, які тривають після невдалої спроби аборту.

Міфепристон виявився тератогенним для кролів, причому ефект залежить від дози та тривалості впливу. Описано наступні аномалії: затримку росту, великих розмірів тім’ячко, відкритий звід черепа з виходом менінгеальних оболонок, геморагію або некроз нервових тканин, некротичну деструкцію верхньої частини голови та мозку, відкритий спинномозковий канал. В культурі постімплантаційних ембріонів щурів при дозах на рівні клінічних не виявлено тератогенного впливу міфепристону. Так само не виявлено тератогенного впливу при дії препарату на культуру ембріонів мавп in vitro.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Як і у мавп, у людини препарат швидко проникає до плаценти. Співвідношення плід : мати знижувалось з 0,31 до 0,18 у мавп між ІІ та ІІІ триместрами. У 13 жінок, яким проводився аборт в ІІ триместрі, одноразова пероральна доза 100 мг призводила до концентрації міфепристону в пуповині в межах 20 нг/мл (30 хвилин) – 400 нг/мл (18 годин). Пік концентрації в матері (1500 нг/мл) наступав через 1-2 години і середнє співвідношення плід: мати становило 0,33. На противагу процесу простої дифузії у мавп, у людини припущено активний транспорт препарату до плаценти, оскільки концентрація в плода зростала експоненціально (швидкість росту пропорційна значенню самої величини).

Інше дослідження у людини визначило нижче співвідношення плід:мати (0,11) через 17,2 години в 6 жінок, які отримали 600 мг міфепристону для переривання вагітності в ІІ триместрі. Концентрація в плазмі матері альдостерону, прогестерону, естрадіолу, кортизолу істотно не змінювалась через 4 години після дози, але за цей же період підвищувався рівень альдостерону у плода (від 999 до 1699 пмол/л). Зміни інших 3 стероїдів у плода були не значними.

Доступна інформація про 6 випадків використання міфепристону, що не закінчилось перериванням вагітності (деталі не надаються). Повідомляється про жінку, яка прийняла міфепристон для переривання, але потім змінила думку і вирішила зберегти вагітність (британське мультицентрове дослідження: гестаційний вік до 36-69 днів від останньої менструації) і народила здорову дитину.

Повідомляється про вроджені вади у немовляти після невдалої спроби переривання (1991 рік). Першовагітна віком 25 років прийняла міфепристон в дозі 600 мкг на 5 тижні, але надалі вирішила не переривати вагітність. При ультразвуковому дослідженні у терміні 17 тижнів виявлено важкі вроджені вади: відсутність амніотичного мішка, шлунку, жовчного міхура, сечового тракту, тому вагітність перервали простагландином у 18 тижнів. У плода вагою 190 грам діагностовано типові ознаки сіреномелії (сімподія, сіммелія, синдром каудальної регресії) – злиття нижніх кінцівок з однією стопою з 7 пальцями, відсутні зовнішні геніталії, анальний та уретральний отвори, відсутність внутрішніх репродуктивних органів, нижнього сечового тракту, нирок; гіпоплазія легенів, розщілина піднебіння та губи. Сиреномелія виникає на 3 тижні вагітності, тому в даному випадку не могла бути спричинена міфепристоном. Однак, щодо розщілини губи та піднебіння: виникають приблизно на 36 дні вагітності і тому могли бути спричинені препаратом.

Повідомляється про 30-річну жінку, яка прийняла 400 мг міфепристону через 6 тижнів після останньої менструації, але вирішила пролонгувати вагітність. Жінка народила здорового хлопчика вагою 3030 грам на 41 тижні.

Також повідомляється про 3 здорових немовлят з пренатальним впливом міфепристону. Всі 3 матері були учасницями програми клінічних досліджень, які вирішили продовжити вагітність після прийому міфепристону на 8, 8 та 9 тижнях вагітності. Остання пацієнтка мала блювоту через 1,5 години після прийому міфепристону (ймовірно препарат не подіяв). В 3 жінок пологи наступили на 40 тижні (хлопчик вагою 4150 грам), 39 тижні (хлопчик вагою 3930 грам) та 41 тижні (дівчинка вагою 3585 грам), відповідно. У дітей при наступному обстеженні у віці 15, 9 та 6 місяців, відповідно не виявлено відхилень.

Повідомляється про 8 плодів з вродженими вадами в групі 71 вагітності, яка продовжилась після невдалої спроби аборту на ранніх термінах вагітності за допомогою самого міфепристону або в комбінації з простагландином. Діагностовано клишоногість в 4 дітей, в одного з яких також була аненцефалія.

До FDA надійшла інформація про 3 дітей з вродженими вадами, які народились після прийому матерями міфепристону: 1 дитина з синдромом Мебіуса*; 2 дітей з дефектами нервової трубки (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле), в однієї дитини з цих двох були аномалії обличчя та пальців. Невідомо, чи аномалії асоційовані з міфепристоном, чи з іншими факторами. Додаткове повідомлення про синдром Мебіуса описує його виникнення в результаті впливу на 7 тижні вагітності 600 мг міфепристону та 400 мг мізопростолу (невдала спроба аборту). Відомо, що мізопростол асоціюється з синдромом Мебіуса, тому роль міфепристону в цьому випадку не зовсім зрозуміла.

*Синдром Мебіуса – вроджений парез лицевого нерву, однобічний або двобічний, частіше VI–VII пар нервів, рідше ІІІ, V, IX, XII пар.

Дослідження в групі 105 вагітних з впливом міфепристону для переривання вагітності включило 46 випадків впливу самого препарату та 59 – в комбінації з мізопростолом. Деякі жінки передумали переривати вагітність; в частині випадків спроба виявилась невдалою. Результати цих вагітностей наступні: 94 народжені живими, 10 самовільних переривань, 1 успішний аборт. Зареєстровано 4 випадки вроджених вад та 1 хромосомна аномалія. В однієї дитини з впливом тільки міфепристону виявлено ураження симпатичного нерву, можливо, внаслідок травматичних пологів. В іншої дитини з впливом міфепристону діагностована гідроцефалія. В однієї дитини з впливом міфепристону та мізопростолу виявлено синдром Мебіуса, ще в однієї з впливом цих двох препаратів – ретрогнатію, розщілину піднебіння, клишоногість з 4 пальцями стопи, недорозвиток геніталій, гіпоплазію черв’яка мозочка.

Порівняння результатів вагітностей 4673 жінок з попереднім абортом, індукованим міфепристоном, та 4690 контрольних народжень не виявило асоціації з плацентарними ускладненнями при наступних вагітностях. У 2011 році ця ж група вчених виявила незначно підвищений ризик вагінальної кровотечі на ранніх термінах наступних вагітностей жінок з абортом при попередній вагітності – індукованим міфепристоном або хірургічним. При порівнянні жінок з міфепристон-індукованим абортом в анамнезі та першовагітних не виявлено зростання частоти передчасних пологів.

Рев’ю 2013 року з охопленням 230000 медичних абортів з використанням міфепристону та букального мізопростолу повідомляє про несприятливі наслідки у 1530 випадках (0,65%), включно з наступними: пролонгація вагітності (0,5%); госпіталізація, переливання крові, внутрішньовенне введення антибіотиків, інфекція, смерть (0,16%). В одному випадку жінка померла від не діагностованої ектопічної вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Препарат добре всмоктується при пероральному застосуванні, тому його не слід приймати при грудному вигодовуванні через потенційний антигормональний вплив.

12 жінок в період лактації прийняли 200 мг (N=2) та 600 мг (N=10) міфепристону. Наступні 7 днів тільки невелика кількість препарату проникала до грудного молока. Підраховано максимальну дозу, яку отримає немовля на грудному вигодовуванні – 1,5% материнської.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В експериментальних тварин (самок).

У щурів, які отримували міфепристон, відзначали порушення розвитку фолікулів та зниження продукції лютеїнізуючого гормону, що призводило до ановуляції. Також відзначали зменшення рівня колагенолітичних ферментів. Антиовуляторні ефекти були зворотними у разі припинення лікування. У кролів зниження овуляції, фертильності асоціювалось з впливом міфепристону in vivo та in vitro. У мавп спостерігали антагонізм з викидом лютеїнізуючого гормону. У мишей in vitro в присутності міфепристону не наступало запліднення і це пригнічення не зникало при додаванні прогестерону. Так наслідки були зворотними. При введенні міфепристону мишам через 1-2 дні після статевого акту концептуси залишались в яйцеводі, а ті, що вже були в матці – виштовхувались. Крім того, концептуси, вилучені з генітального тракту і переміщені в культуру, продемонстрували сповільнення розвитку. Продовження лікування на ще один або два дні повністю запобігали імплантації. У щурів знахідки були аналогічними – затримка розвитку концептусу та попередження імплантації.

У жінок.

Міфепристон не пригнічував ароматазу в культивованих гранульозних клітинах людини, але знижував активність 17-гідроксилази. При прийомі жінками до середини циклу міфепристон затримував викид лютеїнізуючого гормону та знижував концентрацію лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів, які виробляються в середині циклу. Однак, група дослідників виявила, що первинні фолікулярні ефекти міфепристону впливали на розвиток домінантного фолікула і призначення в кінці фолікулярної фази не порушувало викид лютеїнізуючого гормону. Як можна передбачити від взаємодії з 17-гідроксилазою, концентрація естрадіолу знижується у жінок, які отримали препарат після появи домінантного фолікула. Призначення на дуже ранній фолікулярній фазі (1-3 день) не впливало на цикл, за винятком транзиторного зниження концентрації естрадіолу. При введені незабаром після викиду лютеїнізуючого гормону міфепристон не впливає на концентрацію гормонів або тривалість циклу, хоча рецептори прогестерону в в ендометрії зменшувались. Однак, при введенні в середині або наприкінці лютеїнової фази лютеоліз та менструація наступали незабаром після введення. Впливу на наступний цикл не спостерігали. Довготривале використання міфепристону з протизаплідною ціллю або антиглюкокортикоїдним ефектом асоціювалось з гіперплазією ендометрію, ймовірно, через відсутність естрогенових ефектів внаслідок відсутності активності прогестину.

Міфепристон виявився ефективним в якості посткоїтального контрацептиву. Велике мультицентрове дослідження виявило, що доза 10 мг була настілки ж ефективною, як 600 мг для екстреної контрацепції після незахищеного статевого акту в межах 120 годин, з меншим впливом на менструальний цикл.

Використання для контрацепції одноразової дози 200 мг міфепристону також вивчалось. Використання малих добових доз міфепристону (0,5-10 мг/день) для пригнічення овуляції також аналізувалось. В цілому ці дані не підтримують ефективності контрацептивних властивостей міфепристону в дозах, які вивчались. Деякі повідомлення, однак, інформують про успішну індукцію аменореї довготривалим лікуванням міфепристону, в тому числі при порівнянні з прогестиновими препаратами.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 15.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.09.2016 р.

ІЛОПРОСТ

Опубліковано: 15/09/2016.
Оновлено: 23/11/2016.

Група/призначення:

Простагландини* та їх синтетичні похідні; вазодилятатор, антиагрегант.

*Простагландини — високоактивні тканинні регулятори, одна з груп простаноїдів (похідних простанової кислоти) – окремої групи оксиліпінів, яка містить простагландини, ізопростагландини, тромбоксани і простацикліни — продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот.

Це синтетичний аналог простацикліну. Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії.

Альтернативні назви / синоніми: вентавіс, іломедін.

Діюча речовина: ілопрост.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вагітність не рекомендована жінкам з легеневою гіпертензією через високий ризик захворюваності та смертності. Однак, вплив ілопросту при вагітності не асоціювався з несприятливим впливом на ембріон та плід. Дані від експериментальних тварин неспівставні, оскільки пероральні та внутрішньовенні дози при тестуванні не порівнювали з терапевтичними. Незважаючи на це, оскільки легенева гіпертензія пов’язана з високим ризиком, якщо препарат призначено, лікування не слід припиняти з настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату призначення ілопросту кролям (до 40 мг/кг/день перорально) та мавпам (до 0,04 мг/кг/день внутрішньовенно) не підвищувало частоти вроджених вад розвитку. У щурів внутрішньовенне введення препарату вагітним в дозі 0,01 мг/кг/день призводило до вкорочення пальців у потомства. Цей ефект пояснили гіпоперфузією внаслідок вазодилятаційного ефекту. Ці дані узагальнено в фармакологічному рев’ю на сайті FDA та в публікації.

Інформація щодо впливу на плід:

Після інгаляційного застосування через 30-60 хвилин препарат вже не визначається в плазмі. При внутрішньовенному використанні період напіврозпаду становить 20-30 хвилин, зв’язування з білкками плазми 60%, в основному, з альбуміном. Основний метаболіт не був активним у тварин.

Невідомо, чи ілопрост проникає до плаценти і, хоча, його молекулярна вага це припускає, вплив на ембріон та плід обмежений через короткий період напіврозпаду.

Повідомлення 2005 року описує 3 жінок з легеневою гіпертензією, лікованих ілопростом. Лікування розпочали на 8-му, 19-му та 17-му тижнях з титрованими дозами залежно від стану 7 разів на день. Одна жінка лікувалась бозентаном (вазодилятатор) та варфарином (антикоагулянт) до 8-го тижня вагітності. Ця жінка пережила зупинку серця на 25-му тижні, була успішно реанімована через 1 хвилину і переведена на внутрішньовенне введення ілопросту на 5 днів. В цей час проведено кесаревий розтин з народженням дитини вагою 650 грам та оцінкою за шкалою Апгар 8 і 9 балів. Дитина добре розвивалась у віці 16-ти місяців. Через початок передчасних пологів в другої жінки проведено кесаревий розтин на 36-му тижні з народженням хлопчика вагою 2800 грам та оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів, нормальним розвитком у віці 18-ти місяців. У третьої жінки діагностовано передлежання плаценти і на 35-му тижні шляхом кесаревого розтину народжено дівчинку вагою 2160 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9, 9 і 10 балів і нормальним розвитком у віці 12-ти тижнів. В жодної дитини не виявлено вроджених вад.

Повідомляється про 21-річну жінку з ідіопатичною легеневою артеріальною гіпертензією, яку лікували ілопростом інгаляційно з 24-го до 34-го тижня Повідомляється про 29-річну жінку з системним червоним вовчаком та артеріальною легеневою гіпертензією, яка до 5-го тижня вагітності приймала бозентан (250 мг/день), силденафіл (150 мг/день; вазодилятор; препарат для лікування імпотенції), гідроксихлорохін (200 мг/день; антималярійний, антиревматичний препарат), азатіоприн (100 мг/день; імуносупресор), фенпрокумон (антикоагулянт). На цьому терміні бозентан та фенпрокумон відмінили, а інші 3 препарати жінка продовжувала приймати разом з низькомолекулярним гепарином. У терміні 35-ти тижнів призначено інгаляційно ілопрост, а на 37-му -проведено плановий кесаревий розтин з народженням здорової дівчинки вагою 2760 грам та оцінкою за шкалою Апгар 8,9 та 10 балів. Жінка відмовилась від грудного вигодовування, немовля було здоровим на момент публікації.

Також повідомляється про 6 випадків використання ілопросту при вагітності. В одному випадку ілопрост призначили з 8-го тижня вагітності, в 3 – в ІІ триместрі, в 2 – в ІІІ триместрі на момент кесаревого розтину. Не виявлено несприятливих результатів, пов’язаних з ілопростом. Один вчений дійшов висновку про безпечність ілопросту в період вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Невідомо, чи ілопрост проникає до плаценти. Його молекулярна вага це припускає, але дуже короткий період напіврозпаду обмежує проникнення до грудного молока.

Згідно з інструкцією до препарату у потомства щурів, яких годували самки, що отримували ілопрост в дозі 1 мг/кг/день (дуже висока доза), спостерігали зростання смертності. Максимальна добова доза для людини становить 45 мкг/день, тобто, менше, ніж 1 мкг/кг/день.

Інструкція до препарату рекомендує припинити грудне вигодовування при лікуванні ілопростом, проте інших даних на підтримку цієї рекомендації не знайдено. Клініцисти, які досліджували використання ілопросту у жінок з синдромом набряку кісткового мозку, рекомендують призначати його протягом 5 днів, але в цей період не годувати дитину, а зціджувати молоко 7 днів, щоб уникнути впливу на немовля.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату внутрішньовенно введений ілопрост в дозі 1 мг/кг/день не порушував фертильності у щурів.

Адаптовано за матеріалами:

Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.09.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.09.2016 р.

Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:

Хто Ви? Лікар Середній медпрацівник Студент (інтерн) Вагітна жінка Інше Результати Loading ...	Ваша оцінка сайту УТІС: Відмінно Добре Задовільно Погано Результати Loading ...
Для чого потрібна інформація? Для роботи Для навчання Для особистого користування Інше Результати Loading ...	Чи Ви ще повернетесь на наш сайт? Повернусь Не повернусь Важко відповісти Результати Loading ...

Мистецтво	Навчання
Інформація	Information