Назва англійською мовою: Emadine.

Група/призначення:

Антигістамінні препарати (препарати, які гальмують вивільнення та активність гістаміну та інших «медіаторів» алергії та запалення). Це офтальмологічний препарат для тимчасового полегшення ознак і симптомів алергічного кон’юнктивіту.

Інші препарати цього класу: алкафтадин, азеластин, епінастин, кетотифен, олопатадин.

Альтернативні назви / синоніми: 

Емедастин, емедастин офтальмологічний.

Діюча речовина: емедастин.

Рекомендації при вагітності: 

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання емадину  у вагітних жінок. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, системна абсорбція є мінімальною, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Доза, яка у 15000 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини для місцевого застосування продемонструвала тератогенність – без впливу на перинатальний і постнатальний розвиток.

У щурів доза, що у 70000 разів перевищувала максимальну рекомендовану для місцевого застосування у людини, призводила до скелетних мальформацій.

У щурів та мишей не виявили карциногенних ефектів та порушення фертильності. Дослідження мутагенності продемонстрували негативний результат. Навіть дуже високі дози не впливали на фертильність у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Після місцевого застосування в системній циркуляції деяких індивідів виявляється мала кількість препарату – 0,30-0,49 нг/мл, а у більшості концентрація в плазмі є нижчою за рівень детекції. Якщо емадин все ж таки потрапляє в плазму, то його період напіввиведення становить 3-4 години. Препарат метаболізується до неактивних метаболітів. Відсутня інформація про рівень зв’язування з білками плазми.

Невідомо, чи емадин проникає через плаценту. Молекулярна вага препарату та період напіввиведення припускають плацентарний трансфер. В той же час системна концентрація є низькою, нижчою за рівень визначення. Таким чином, не очікується, що клінічно значима кількість препарату потрапить до ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання емадину в період лактації у людини. Молекулярна вага, період напіввиведення препарату припускають екскрецію до грудного молока. Однак, після офтальмологічного застосування системна концентрація є нижчою від рівня детекції і може бути знижена за допомогою вище наведеного методу місцевого застосування. У дорослих частим побічним ефектом лікування є головний біль, тому немовля слід моніторувати з врахуванням цієї інформації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Emedastine ophthalmic (Emadine) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Emadine (Emedastine Difumarate Ophthalmic Solution): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Emedastine – NCBI Bookshelf (nih.gov). База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Emadine: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.

Адаптовано 06.10.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.10.2023 р.

Назва англійською мовою: Ketotifen ophthalmic.

Група/призначення:

Антигістамінні препарати (препарати, які гальмують вивільнення та активність гістаміну та інших «медіаторів» алергії та запалення). Кетотифен очні краплі – антигістамінний препарат ІІ покоління H1 та стабілізатор тучних клітин, безрецептурний препарат.

Покази: профілактика і лікування гострого, підгострого та хронічного алергічного кон’юнктивіту та кератокон’юнктивіту, сезонного (весняного) кон’юнктивіту.

Інші препарати цього класу: алкафтадин, азеластин, епінастин, емадин, олопатадин, бепотастин.

Альтернативні назви / синоніми: Alaway.

Діюча речовина: кетотифен.

Рекомендації при вагітності: 

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання кетотифену офтальмологічного  у вагітних жінок. Відсутні дані від експериментальних тварин, але вважається, що в рекомендованих дозах антигістамінні препарати не викликають токсичного впливу на розвиток. Після місцевого застосування подібних препаратів до системного кровотоку потрапляє мала кількість, тому ризик для ембріону/плода видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин включали пероральне застосування кетотифену в токсичних для матері дозах і продемонстрували підвищення рівня пре- та постнатальної смертності, незначне зниження набирання ваги протягом перших чотирьох днів життя. Тератогенних ефектів не виявлено.

Дослідження фертильності: тенденція до зниження фертильності у самців на фоні добової дози на рівні 2 мг/кг та вищих.

Інформація щодо впливу на плід:

Не визначено кількість, яка проникає до системного кровообігу. При пероральному введенні препарат метаболізується до неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми становить 75%, період напівиведення – 12 годин після перорального прийому.

Невідомо, чи кетотифен проникає через плаценту. Молекулярна вага препарату та потенційно довгий період напіввиведення припускають плацентарний трансфер. В той же час системна концентрація при місцевому застосуванні є низькою і, таким чином, не очікується, що клінічно значима кількість препарату потрапить до ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

В експериментальних тварин після перорального застосування препарату виявлено екскрецію до грудного молока (як офтальмологічний засіб у тварин не тестувався).

Відсутня інформація про використання кетотифену офтальмологічного в період лактації у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення препарату припускають екскрецію до грудного молока. Однак, після офтальмологічного застосування системна концентрація є низькою і може бути знижена за допомогою вище наведеного методу місцевого застосування. Побічні реакції після перорального застосування включають сонливість, сухість у роті, дратівливість і посилення кровотечі з носа, тому немовля на грудному вигодовуванні слід моніторувати з врахуванням цієї інформації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Ketotifen ophthalmic Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Ketotifen – NCBI Bookshelf (nih.gov). База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 06.10.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.10.2023 р.

Назва англійською мовою: Eluxadoline.

Група/призначення: антидіарейний препарат.

Це агоніст μ- (мю) опіоїдних рецепторів та к- (капа) опіоїдних рецепторів, а також антагоніст δ- (дельта) опіоїдних рецепторів.

Покази: лікування синдрому подразненого кишківника з діареєю у дорослих.

Примітка. На сайті Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency” міститься інформація про вилучення препарату Truberzi з фармацевтичного ринку Євросоюзу.

Альтернативні назви / синоніми: віберзі, Truberzi.

Діюча речовина: елуксадолін.

Рекомендації при вагітності: 

Відсутні дані про використання у людини – рекомендовано обрати альтернативний засіб.

Рекомендації при лактації:
Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання елуксадоліну в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода. Через можливість звикання препарат відноситься до розділу IV списку від Управління по боротьбі з наркотичними речовинами Drug Enforcement Administration (DEA)

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Тваринам в період органогенезу вводили дози перорально та підшкірно, які у 51 та 115 разів відповідно перевищували показник AUC у людини після одноразової пероральної дози 100 мг (AUC –це фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). Це не призводило до несприятливого впливу на розвиток ембріону/плоду. Пренатальне та постнатальне дослідження у щурів з пероральними дозами на рівні 10-кратної для людини не чинили несприятливого впливу.

Дворічне дослідження карциногенності у мишей та щурів було негативним. Дослідження мутагенності були негативними. Не зареєстровано несприятливого впливу на фертильність.

Елуксадолін викликав ейфорію та звикання у мавп та дорослих, проте не до такого ступеня, як героїн та оксикодон (згідно з даними клінічного дослідження).

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики препарату: метаболізм до кінця нез’ясований. Рівень з’язування з білками плазми становить 81%, період напіввиведення від 3,7 годин до 6 годин.

Невідомо, чи елуксадолін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, помірний рівень з’язування з білками плазми та період напіввиведення припускають такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання елуксадоліну в період лактації у людини. Молекулярна вага, помірний рівень з’язування з білками плазми та період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока.

У дорослих не вагітних найчастіше зустрічаються наступні побічні ефекти: закрепи, нудота, біль в черевній порожнині. Тому у випадку грудного вигодовування немовля слід моніторувати на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В клінічних дослідженнях одночасне призначення жінкам, які отримували оральні контрацептиви з норетиндроном та етинілестрадіолом елуксадоліну не знижувало ефективності контрацепції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Eluxadoline (Viberzi) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Eluxadoline – NCBI Bookshelf (nih.gov). База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Gilenya – Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
7. Viberzi – eluxadoline tablet, film coated. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 06.10.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.10.2023 р.

Назва англійською мовою: Elosulfase alfa.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на травну систему та метаболічні процеси. Ферменти. Елосульфаза альфа – це рекомбінантна форма людської N-ацетилгалактозамін-6-сульфатази (rhGALNS), що виробляється у культурі клітин яєчників китайського хом’ячка за технологією рекомбінантної ДНК.

Це орфанні ліки для мукополісахаридозу тип IVA (MPS IVA; Morquio A syndrome). Це єдиний препарат цього підкласу.

Альтернативні назви / синоніми: вімізим.

Діюча речовина: елосульфаза альфа.

Рекомендації при вагітності: 

Уникати без особливої потреби, керуючись станом матері.

Рекомендації при лактації:  

Уникати без особливої потреби, керуючись станом матері.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Доступне одне повідомлення про лікування елосульфазою альфа в період вагітності. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, проте відсутність досвіду використання у людини не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Вагітним кролям перед призначення елосульфази альфа вводили дифенгідрамін для зниження ризику гіперсенсибілізації. Цих тварин порівняли з особинами іншої групи, які отримували тільки дифенгідрамін. Не спостерігали впливу на ембріо-фетальний розвиток у випадку введення щоденно внутрішньовенно доз, які у 33 рази перевищували стабільний показник AUC (AUC – це фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою) на фоні рекомендованої щотижневої дози. Тваринам призначали препарат від 15-го дня до парування і протягом періоду органогенезу. Після 5-кратної дози за аналогічним розрахунком підвищувався ризик мертвонароджень – у випадку введення від періоду органогенезу і надалі протягом лактації. Вищезгадана 33-кратна доза призводила до проявів материнської токсичності та підвищення частоти смертності новонароджених в період лактації. Не відзначали порушення навчання та пам’яті.

У кролів використання в період органогенезу добової внутрішньовенної дози, яка у 8 разів перевищувала стабільну для людини за AUC не спричиняло несприятливого впливу на розвиток ембріону/плода. Але дози на рівні 0,1 від стабільної для людини за AUC та вищі викликали токсичний вплив на материнський організм (значні зміни печінки).

Карциногенних та мутагенних досліджень не проводилось. У самців і самок щурів не відзначали порушень фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики елосульфази альфа: період напіввиведення становить 8 хвилин на першому тижні та 36 хвилин на 22 тижні. Відсутня інформація про метаболізм і рівень зв’язування з білками плазми.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, дуже короткий період напіввиведення припускають обмеження такого трансферу принаймні в першій половині вагітності.

Повідомлення 2016 року інформує про результати вагітностей 8-ми жінок з МПС та 5 чоловіків з МПС, чиї партнерки завагітніли. Результати всіх вагітностей були нормальними.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання елосульфази альфа в період лактації у людини. Молекулярна вага та дуже короткий період напіввиведення припускають обмеженість екскреції до грудного молока, якщо вона взагалі присутня.

Навіть якщо препарат проникне до грудного молока, він буде перетравлений в шлунку немовляти. Найчастішими побічними реакціями у дорослих є пірексія, блювота, головний біль, біль в черевній порожнині, озноб, втома.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Elosulfase alfa (Vimizim) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
4. Elosulfase Alfa: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Vimizim: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
6. Vimizim – elosulfase alfa injection, solution, concentrate. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 03.10.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.10.2023 р.

Назва англійською мовою:  Eliglustat.

Група/призначення:

Ендокринно-метаболічні препарати. Це інгібітор глюкозилцерамід синтетази.

Еліглустат – це субстрат редукційна терапія хвороби Гоше І типу у дорослих, які мають сумісні фенотипи метаболізатора цитохрому P450 ферменту 2D6 (CYP2D6), а це 90% пацієнтів.

Еліглустат є  препаратом першої лінії, потужнішим та більш специфічним за міглустат.

Інший засіб цього класу – міглустат, який є препаратом другої лінії для дорослих з хворобою Гоше І типу з непереносимістю ферментозамісної терапії.

Альтернативні назви / синоніми: цердегла.

Діюча речовина: еліглустат.

Рекомендації при вагітності: не рекомендований.

Рекомендації при лактації:  не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Доступна інформація про 20 жінок з пренатальним впливом еліглустату. Цих даних не достатньо для оцінки ризику великих вроджених вад, спонтанних абортів, несприятливих наслідків для плоду і матері. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У щурів доза, 6-кратна рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призводила до пізніх резорбцій, загибелі плодів, постімплантаційних втрат, зменшення ваги тіла плодів, мозкових варіацій (розширення шлуночків мозку), скелетних варіацій (слабка оссифікація кісток), скелетних мальформацій (аномальна кількість ребер і поперекових хребців). У кролів не виявляли негативних наслідків на фоні дози, яка у 10 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини.

У щурів і мишей, які отримували еліглустат протягом 2- років, не зареєстровано карциногенних наслідків. Дослідження мутагенності були негативними.

У самок щурів відзначено зворотній некроз статевих клітин, у самців – злущені клітини придатків яєчок. У мавп змін фертильності не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики препарату: рівень зв‘язування з білками плазми 76-83%, період напіввиведення 6,5 годин до обіду і 9,5 годин після обіду, немає активних метаболітів.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини, його характеристики такий трансфер припускають (молекулярна вага, довгий період напіввиведення), але високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватиме вплив на ембріон/плід.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання еліглустату в період лактації у людини. Молекулярна вага та довгі періоди напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, але кількість обмежуватиметься високим рівнем зв’язування з білками плазми.

Найчастіше у дорослих відзначали наступні побічні реакції: втома, головний біль, нудота, діарея, біль в спині, біль в кінцівках, біль у верхній частині живота.

Якщо жінка отримує таке лікування в період грудного вигодовування, то немовля слід моніторувати на предмет таких реакцій.

Відомо, шо еліглустат та його метаболіти присутні в молоці щурів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Eliglustat (Cerdelga) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Eliglustat: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Eliglustat – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Cerdelga: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
8. Cerdelga – eliglustat capsule (nih.gov). Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.
9. Nabizadeh A, Amani B, Kadivar M, Toroski M, Asl AA, Bayazidi Y, Mojahedian M, Davari M. The Clinical Efficacy of Imiglucerase versus Eliglustat in Patients with Gaucher’s Disease Type 1: A Systematic Review. J Res Pharm Pract. 2018 Oct-Dec;7(4):171-177. doi: 10.4103/jrpp.JRPP_18_24. PMID: 30622983; PMCID: PMC6298139.
10. Giannubilo SR, Pasculli A, Tidu E, Ciavattini A. Replacement Therapy for Gaucher Disease during Pregnancy: A Case Report. J Reprod Infertil. 2015 Jan-Mar;16(1):53-7. PMID: 25717437; PMCID: PMC4322183.
11. Mistry PK, Kishnani PS, Balwani M, Charrow JM, Hull J, Weinreb NJ, Cox TM. The Two Substrate Reduction Therapies for Type 1 Gaucher Disease Are Not Equivalent. Comment on Hughes et al. Switching between Enzyme Replacement Therapies and Substrate Reduction Therapies in Patients with Gaucher Disease: Data from the Gaucher Outcome Survey (GOS).  Clin. Med.2022, 11, 5158. J Clin Med. 2023 May 4;12(9):3269. doi: 10.3390/jcm12093269. PMID: 37176709; PMCID: PMC10179580.

Адаптовано 02.10.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.10.2023 р.

Назва англійською мовою:  Miglustat.

Група/призначення:

Ендокринно-метаболічні препарати. Це інгібітор глюкозилцерамід синтетази.

Міглустат – це субстрат редукційна терапія хвороби Гоше І типу у дорослих, які мають непереносимість ферментозамісної терапії.

Міглустат є  препаратом другої лінії лікування хвороби Гоше. Також призначають пацієнтам з хворобою Німана-Піка тип С.

Інший засіб цього класу – еліглустат, який є препаратом першої лінії для дорослих з хворобою Гоше І типу.

Альтернативні назви / синоніми: завеска, опфолда.

Діюча речовина: міглустат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання міглустату в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин свідчать про ембріотоксичність та зниження ваги плодів на фоні впливу на рівні отримуваного людиною в період лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Щурам препарат вводили через оральний зонд в дозах, які вдвічі та більше перевищували терапевтичний системний вплив у людини, виходячи з площі поверхні тіла, починаючи з 14 днів перед паруванням та до 17-го дня (органогенез).  На фоні цих доз знижувався рівень виживання плодів аж до повної втрати посліду, також знижувалась вага плодів. Інше дослідження у щурів з аналогічними дозами та шляхом введення від 6-го дня вагітності з продовженням в період лактації виявило затримку пологів і дистоцію (важкі пологи). Також на фоні таких доз і нижчих відзначили зниження рівня виживання та зменшення ваги плодів. У кролів дози, нижчі за терапевтичний системний вплив у людини, введені на 6-18 днях вагітності призводили до токсичного впливу на материнський організм та загибелі.

Дворічне дослідження карциногенності проводилось у мишей. Виявлено муцинозні аденокарциноми товстого кишечника у самців і самок на  фоні пероральних доз, які у 3 та 6 разів перевищували рекомендовану дозу для людини відповідно. У самців щурів натомість підвищувалась частота аденоми інтерстиціальних клітин яєчок на фоні дози на рівні рекомендованої для людини. Препарат не продемонстрував мутагенності та кластогенності в багатьох дослідженнях in vitro та in vivo. Дослідження фертильності у щурів виявили зниження сперматогенезу у самців, лікованих за 14 днів до парування дозами, нижчими за терапевтичний системний вплив у людини. У самок на фоні найнижчих доз фіксували зменшення жовтих тіл та зростання частоти постімплантаційних втрат.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики препарату: відсутнє зв‘язування з білками плазми, період напіввиведення становить 6-7 годин.

Відсутня інформація про лікування вагітних міглустатом. Препарат протипоказаний вагітним, тому такий вплив може статися тільки випадково, до моменту діагностики вагітності. Так, одне європейське фармаконаглядове дослідження моніторило 122 пацієнтів з хворобою Гоше І типу протягом 5 років і виявило 1 жінку, яка припинила лікування з ціллю планування вагітності.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини, його характеристики такий трансфер припускають (молекулярна вага, відсутність зв’язування з білками плазми, довгий період напіввиведення).

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання еліглустату в період лактації у людини. Молекулярна вага, відсутність зв’язування з білками плазми, відносно довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока. Найчастіше у дорослих відзначали наступні побічні реакції: діарея, втрата ваги, біль в шлунку, здуття, нудота, блювота, головний біль, тремор, м’язові крампі нижніх кінцівок, біль в спині, важкість в кінцівках, закрепи, втрата пам’яті, порушення ходи, анорексія, сухість в роті, зміни менструального циклу.

Якщо жінка отримує таке лікування в період грудного вигодовування, то немовля слід моніторувати на предмет таких реакцій.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В одному дослідженні призначили міглустат сімом здоровим чоловікам в дозі 100 мг двічі на день протягом 6 тижнів. Не спостерігали впливу на концентрацію, рухливість, морфологію сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Miglustat Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Miglustat: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Miglustat – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Miglustat Dipharma: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
8. Miglustat capsule (nih.gov). Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.
9. Nabizadeh A, Amani B, Kadivar M, Toroski M, Asl AA, Bayazidi Y, Mojahedian M, Davari M. The Clinical Efficacy of Imiglucerase versus Eliglustat in Patients with Gaucher’s Disease Type 1: A Systematic Review. J Res Pharm Pract. 2018 Oct-Dec;7(4):171-177. doi: 10.4103/jrpp.JRPP_18_24. PMID: 30622983; PMCID: PMC6298139.
10. Mistry PK, Kishnani PS, Balwani M, Charrow JM, Hull J, Weinreb NJ, Cox TM. The Two Substrate Reduction Therapies for Type 1 Gaucher Disease Are Not Equivalent. Comment on Hughes et al. Switching between Enzyme Replacement Therapies and Substrate Reduction Therapies in Patients with Gaucher Disease: Data from the Gaucher Outcome Survey (GOS).  Clin. Med.2022, 11, 5158. J Clin Med. 2023 May 4;12(9):3269. doi: 10.3390/jcm12093269. PMID: 37176709; PMCID: PMC10179580.

Адаптовано 02.10.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.10.2023 р.

Назва англійською мовою:  Elagolix.

Група/призначення: анальгетики.

Це антагоніст гонадотропін-рилізинг гормону. Покази: лікування ендометріозу (болю, асоційованого з ендометріозом).

Альтернативні назви / синоніми: оріліса.

Комбінований препарат: Oriahnn (елаголікс, естрадіол та норетиндрон ацетат).

Діюча речовина: елаголікс.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Інформація щодо досліджень на тваринах:                              

Препарат призначали вагітним щурам в період органогенезу. На фоні дози, яка у 20 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, відзначали постімплантаційні втрати. У кролів дози, які у 7 та 12 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини спричиняли спонтанні аборти та втрату всього потомства. При впливі дози, яка у 40 та 12 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини у шурів та кролів відповідно структурних вроджених вад не виявляли.

Інформація щодо впливу на плід:

Виробник повідомив про клінічні дослідження, в якому понад 3500 жінок отримували елаголікс протягом 12 місяців, а з них 49 жінок завагітніли на фоні лікування або в межах 30 днів після його закінчення.  Серед цих випадків діагностовано 2 великі вроджені вади: 1) розщілина піднебіння (мама отримувала 150 мг/день протягом перших 30 днів вагітності); 2) трахеостравохідна нориця (мама лікувалась дозою 150 мг/день перші 15 днів вагітності). Також зареєстровано 5 випадків спонтанних абортів. Серед 11100 жінок, які отримували плацебо наступили 20 вагітностей, 5 з яких закінчились спонтанними перериваннями.

Характеристики препарату: рівень зв’язування з білками 80%, період напіввиведення – 4-6 години. Невідомо, чи елаголікс проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага припускає такий трансфер.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання елаголіксу в період лактації у людини, його молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока.

Це пептид, який ймовірно перетравлюється в шлунково-кишковому тракті дитини, тому досягнення клінічно значимого рівня в сироватці новонародженого на грудному вигодовуванні є малоймовірним.

Оскільки інформація відсутня, слід враховувати/зважувати переваги грудного вигодовування та потенційний невідомий ризик для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Елаголікс знижує продукцію статевих гормонів, тому очікується несприятливий вплив на фертильність. У щурів такого явища не спостерігали, оскільки у них рецептор гонатропін-рилізинг гормону не є настільки чутливим до цього препарату, як у людини.  Елаголікс знижував овуляцію у жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Elagolix (Orilissa) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Orilissa (Elagolix Tablets): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Elagolix – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Orilissa – elagolix tablet, film coated. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 30.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Efinaconazole.

Група/призначення: протигрибкові препарати.

Це розчин азольного протигрибкового засобу для місцевого застосування.

Покази: лікування оніхомікозу стоп, спричиненого Trichophyton rubrum та Trichophyton mentagrophytes.

Альтернативні назви / синоніми: Jublia (юблія).

Діюча речовина: ефінаконазол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання ефінаконазолу у вагітних жінок. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте відсутність досвіду використання у людини не дозволяє краще оцінити ризик для ембріону/плода. Теоретично ризик видається низьким, якщо взагалі існує, оскільки системна абсорбція після місцевого застосування ефінаконазолу є мінімальною.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Щурам вводили підшкірно дози, які у 559 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини, виходячи з AUC (AUC – це фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). Це призводило до токсичного впливу на ембріон/плід та організм матері (підвищення частоти загибелі ембріонів/плодів, зниження числа живих плодів, зміни плаценти), але на цьому фоні не було виявлено вроджених вад. Доза, яка у 112 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, не спричиняла ембріо-фетальної токсичності. Введення підшкірної дози, яка у 89 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини від періоду органогенезу і до 20-го дня лактації, призводила до материнської та ембріо-фетальної токсичності (підвищення частоти смертності плодів, зменшення кількості живих дитинчат та підвищення частоти смертності новонароджених). У кролів доза, яка у 154 рази перевищувала максимальну рекомендовану для людини, введена підшкірно в період органогенезу спричиняла материнську токсичність без токсичного впливу на ембріон/плід та без мальформацій.

У мишей не відзначали карциногенних наслідків. Дослідження мутагенності були негативними. Не виявляли несприятливого впливу на фертильність у самців і самок щурів, але у самок відмітили затримку естрального циклу.

Інформація щодо впливу на плід:

До системного кровотоку абсорбується мінімальна кількість препарату. Період напіввиведення становить 30 годин. Відсутня інформація про метаболізм препарату та його рівень зв’язування з білками плазми. Пік концентрації у плазмі становить 0,67 нг/мл.

Невідомо, чи ефінаконазол проникає до плаценти у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають, що невелика кількість абсорбованого препарату може проникнути через плаценту.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання ефіконазолу в період лактації у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, правда, абсорбція до системного кровообігу після місцевого застосування є мінімальною. Препарат виявлявся в молоці щурів після повторних підшкірних доз.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Efinaconazole topical (Jublia) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Efinaconazole. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Efinaconazole – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Jublia – efinaconazole solution. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 25.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Edoxaban.

Група/призначення:

Аантитромботичні засоби. Прямі інгібітори фактора Ха.

Едоксабан — високоселективний прямий оборотний інгібітор фактора Ха, серинової протеази, яка є останньою ланкою звичайного каскаду коагуляції. Едоксабан пригнічує вільний фактор Ха та активність протромбінази. Пригнічення фактору Ха спричиняє зниження вироблення тромбіну, подовжує час згортання крові та зменшує ризик утворення тромбу.

Покази: зниження ризику інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії після 5-10 днів лікування парентеральним антикоагулянтом.

Альтернативні назви / синоніми:

Едоксакорд, ліксіана, савайса.

Діюча речовина: едоксабан.

Рекомендації при вагітності:

Не рекомендований більшістю експертів.

Рекомендації при лактації:  не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Досвід застосування у вагітних обмежений. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. За інформацією виробника єдиним способом уникнення антитромботичного впливу едоксабану є очікувати 24 години після останньої дози.

Вагітність асоціюється з підвищеним ризиком тромоемболії. який є найвищим у жінок з тромбоемболітичною хворобою та певними станами вагітності, пов’язаними з високим ризиком. Доступні дані свідчать про те, що жінки з венозним тромбозом в анамнезі мають вищий ризик рецидиву в період вагітності. Використання едоксабану може підвищити ризик кровотеч у плода і новонародженого, що потребує постійного спостереження.

Всі пацієнти, які отримують антикоагулянти, включно з вагітними жінками, мають ризик кровотечі. В пологах у жінок, яким застосовують нейроаксіальну анестезію, можливий розвиток епідуральної або субдуральної гематоми хребта. В пологах слід розглянути використання антикоагулянтів коротшої дії

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У щурів пероральна доза, яка у 49 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, не призводила до тератогенних ефектів. Найвищі дози спричиняли постімплантаційні втрати, але це могло бути вторинним через вагінальні кровотечі у матерів.  У випадку призначення від періоду органогенезу, протягом вагітності і до 20-го дня лактації доз, які призводили до впливу, що втричі перевищував показник у людини, виходячи з AUC (AUC – це фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою), спостерігали вагінальні кровотечі у матерів та затриману реакцію уникнення (навчальний тест) у потомства жіночої статі.

У кролів 49-кратні дози не спричиняли тератогенних наслідків. Дози, які у 20 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з AUC та вищі, продемонстрували токсичний вплив на материнський організм та ембріон/плід.

Карциногенних наслідків не виявлено, більшість тестів на мутагенність були негативними і тільки один позитивним. У щурів не виявлено негативного впливу на фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Едоксабан метаболізується до активних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми становить 55%, період напіввиведення – 10-14 годин.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками плазми та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер.

Виробник повідомляє про 10 випадків пренатального впливу едоксабану. Вплив відбувався у І триместрі і тривав перші 6 тижнів вагітності. Результати цих вагітностей були наступними: 6 народжених живими дітей, з яких 2 недоношені, 1 спонтанний та 3 медичні аборти.

У 2019 році повідомили про вагітну з тромбозом нижньої порожнистої вени та легеневою емболією, яку лікували едоксабаном після штучного переривання вагітності. Вона завагітніла через 55 тижнів. Препарат відмінили на 5 тижні цієї вагітності і розпочали лікування гепарином. На 38-му тижні вагітності жінка народила здорову дівчинку вагою 2310 грам.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутня інформація про лікування едоксабаном в період лактації. Молекулярна вага, помірний рівень зв’язування з білками плазми, довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока. У дорослих найчастішими побічними наслідками лікування цим препаратом є кровотечі, анемія, висипка, порушення показників функції печінки. Відповідно, якщо жінка знаходиться на такому лікуванні, це слід врахувати при спостереженні за немовлям.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Edoxaban (Savaysa) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Edoxaban: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interaction, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Edoxaban – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Lixiana: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
8. Savaysa – edoxaban tosylate tablet, film coated (nih.gov). Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 25.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Eculizumab.

Група/призначення: імунодепресанти.

Це гуманізоване (від миші) моноклональне антитіло до білка С5, що застосовується в лікуванні пароксизмальної нічної гемоглобінурії, атипового гемолітико-уремічного синдрому та оптиконейромієліту.

Препарат вводиться внутрішньовенно щотижня протягом 5 тижнів, надалі що 2 тижні. Антитіло підвищує чутливість до важкої менінгококової інфекції (септицемії та/або менінгіту), тому всім пацієнтам необхідно вводити менінгококову вакцину принаймні за 2 тижні до початку терапії екулізумабом і повторно вакцинуватись відповідно до чинних медичних рекомендацій. Період напіврозпаду антитіла становить 272 години.

Альтернативні назви / синоніми: солірис.

Діюча речовина: екулізумаб.

Рекомендації при вагітності:

Користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Досвід застосування у людини в період вагітності обмежений. Дані від одного виду тварин з використанням мишиного антитіла припускають ризик.

Екулізумаб показаний для пароксизмальної нічної гемоглобінурії (ПНГ), асоційованої з високим ризиком ускладнень під час вагітності (гемолітична анемія, недостатність кісткового мозку та тромбоз, високий ризик захворюваності та смертності материнської (основна причина – післяпологовий тромбоз) та перинатальної – 20% та 10% відповідно (згідно аналізу найбільшої вибірки вагітних з ПГН у Франції. Жінкам призначають підтримуючу терапію (переливання еритроцитів і тромбоцитів) та рутинну антикоагуляцію. Через гемоліз є потреба в додаванні заліза та фолієвої кислоти.

У невагітних і обмеженої кількості вагітних пацієнток застосування екулізумабу, як правило, у комбінації з низькомолекулярним гепарином (НМГ), зменшувало потребу в переливанні крові та частоту гемолітичних епізодів і тромбозів. Таким чином, якщо є показання, користь для матері значно переважає над невідомим ембріо-фетальним ризиком.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей з використанням мишиного антитіла С5. Мишам вводили дози, які у 2-4 рази (низькі дози) та у 4-8 разів (високі дози) перевищували рекомендовану для людини, виходячи з ваги тіла. Коли вплив відбувався в період органогенезу зареєстрували два випадки дисплазії сітківки та один випадок пупкової кили  – високі дози у групі з 230 новонароджених тварин. При цьому не спостерігали втрат плодів чи загибелі новонароджених. У випадку введення антитіл від імплантації до відлучення новонароджених у дитинчат чоловічої статі відзначили підвищений ризик загибелі: 1/25 в контрольній групі; 2/25 в групі низьких доз; 5/25 в групі високих доз. Потомство, яке вижило демонструвало нормальний розвиток і репродуктивну поведінку.

Досліджень карциногенності і мутагенності не проводилось.

Не виявлено впливу на репродуктивну поведінку та фертильність самок і самців мишей, які отримували внутрішньовенно мишине антитіло С5.

Інформація щодо впливу на плід:

Хоча молекулярна вага препарату висока, на думку виробника очікується плацентарний трансфер. Вважається, що всі IgG потенційно можуть проникати через плаценту, але IgG2 найменш очікувано серед інших.  У двох немовлят (одного доношеного і одного передчасно народженого на 28 тижні) антитіла не виявляли в пуповинній крові; в двох інших (двійня на 35 тижні) – низькі рівні (базовий рівень у цьому дослідженні). Ці випадки свідчать про відсутність впливу на плід клінічно значимої концентрації екулізумабу.

У 2006 році повідомили про жінку, яка завагітніла в ході дослідження препарату екулізумаб у пацієнтів з ПНГ, хоча вагітність була критерієм виключення з дослідження. З настанням вагітності лікування екулізумабом зупинили, народилась доношена дитина без будь-яких ускладнень.

34-річна жінка з ПНГ отримувала екулізумаб протягом вагітності двійнею в результаті екстракорпорального запліднення. За два роки до того перша вагітність закінчилась спонтанним абортом на 6 тижні вагітності, незважаючи на антикоагуляційну терапію низькомолекулярними гепаринами. Активний гемоліз реєстрували перед та під час вагітності, призначали низькомолекулярні гепарини. На 30 тижні було призначено екулізумабу рекомендовану початкову дозу 600 мг в тиждень протягом 4 тижнів, надалі 900 мг кожний другий тиждень, а введення низькомолекулярного гепарину відмінили. На 35 тижні спостерігали тромбоцитопенію та наростання периферичних набряків. Через 1 тиждень шляхом кесаревого розтину народились хлопчик вагою 2919 грам та дівчинка вагою 2199 грам з оцінками за шкалою Апгар 9/10 та 8/9 балів відповідно. У дівчинки підтверджено діагностоване на ранніх термінах вагітності подвоєння нирки.

Повідомлення 2010 року описало результати вагітності 7 жінок з впливом екулізумабу, яким вони лікувались з приводу ПНГ. Всі пацієнтки отримували стандартну підтримуючу дозу 900 мг кожні 2 тижні. 5 жінок вже описані разом із 106 залученими до клінічного дослідження ПНГ. Результати вагітностей: 1 медичний аборт і продовжено лікування екулізумабом; 3 жінкам екулізумаб відмінили на 4-му, 5-му і 14-му тижнях відповідно, всі три народили здорових дітей; П’ята пацієнтка завагітніла на фоні прийому екулізумабу протягом попередніх 5 років, вона  вийшла із дослідження і продовжувала лікування екулізумабом і низькомолекулярними гепаринами впродовж вагітності, через гемоліз інтервал введення екулізумабу зменшили до 12 днів, шляхом вагінальних пологів народився здоровий хлопчик вагою 4000 грам. В пологах у матері виявлена терапевтична концентрація екулізумабу (116,1 мкг/мл, час введення останньої дози не відомий), а в пуповинній крові препарат не визначився; шоста жінка, вагітна двійнею, отримувала екулізумаб протягом 2 років із призупинкою лікування перед ембріотрансфером, в цей період проводилось лікування низькомолекулярними гепаринами, на 27 тижні відновили лікування екулізумабом в індукційному режимі (600 мг щотижня) протягом 4 тижнів, надалі 900 мг кожні 2 тижні), але через триваючий внутрішньосудинний гемоліз та гемоглобінурію інтервал введення дози 900 мг скоротили до 1 раз на тиждень, шляхом планового кесаревого розтину на 35 тижні народилось двоє здорових дітей вагою 2400 та 2000 грам відповідно, в пологах у матері зафіксована терапевтична концентрація (80,5 мкг/мл, час введення останньої дози невідомий); в пуповинній крові близнюків виявлено субтерапевтичну концентрацію екулізумабу – базовий рівень даного дослідження (19,2 та 14,4 мкг/мл). 7 пацієнтка отримувала екулізумаб та варфарин з приводу ПНГ перед заплідненням, крім того у жінки гіпертонічна хвороба. На 5 тижні вагітності варфарин замінили низькомолекулярними гепаринами. На 28 тижні розвинулась прееклампсія, було проведено кесаревий розтин, народилась дитина вагою 900 грам. У матері була терапевтична концентрація препарату (63,2 мкг/мл, час введеня останньої дози невідомий, в пуповинній крові екулізумаб не виявлявся. Мати та дитина почувались добре.

Доступне повідомлення 2010 року про результат вагітності 29-річної жінки з ПНГ, яку лікували екулізумабом останні 3 роки до запліднення. У пацієнтки ніколи не було тромботичних ускладнень, але з моменту діагностування вагітності було призначено додатково низькомолекулярні гепарини. Така терапія продовжувалась протягом нормальної вагітності. На 38 тижні у вагінальних пологах народився здоровий хлопчик вагою 3430 грам та нормальною оцінкою за шкалою Апгар. При огляді у 9 місяців життя дитина розвивалась нормально.

Згідно з повідомленням 2013 року, у 26-річної жінки на 17 тижні вагітності виник рецидив атипового гемолітико-уремічного синдрому, який попередньо контролювався багаторазовими процедурами плазмообміну свіжозамороженою плазмою.  Рецидив відбувся на 26 тижні і було призначено внутрішньовенно екулізумаб в дозі 900 мг раз на 2 тижні до проведення кесаревого розтину на 38 тижні. Народилась здорова дівчинка вагою 3650 грам з нормальною оцінкою за шкалою Апгар. Дитину з нормальними лабораторними показниками виписали додому у віці 1 тижня.

Дослідження 2015 року оцінювало вплив екулізумабу при 75 вагітностях 32 жінок з ПНГ, які отримували таке лікування в період запліднення. Одна жінка припинила лікування на 12 тижні вагітності. Жінки також отримували інші медикаменти, такі як антикоагулянти (88%), аспірин (5%), фолієва кислота (89%), залізо (35%). Результати вагітностей були наступними: 6 самовільних переривань, 3 випадки внутрішньоутробної загибелі, 22 передчасно народжені дитини, 16 індукованих пологів, 32 кесарські розтини, 1 випадок токсичного мегаколону у плода. Причини передчасних пологів у цих жінок наступні: прееклампсія (8%), затримка росту (7%), тромбоцитопенія (4%), зниження рухливості плода (1%). В цьому дослідженні середній гестаційний вік на момент пологів склав 37 тижнів, середня вага новонароджених – 2692 грам. В пуповинній крові 7 з 20 зразків виявляли екулізумаб (11,8-21,2 мкг/мл). Троє новонароджених мали менший ріст. 64 обстежені немовлята продемонстрували нормальні показники етапів розвитку у віці 31 місяця (зір, слух, локомоція, дрібна моторика, поведінка, мова, фізичне здоров’я).

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

У грудному молоці жінки, яка отримувала екулізумабу 900 мг з 12-денним інтервалом і в пологах мала терапевтичну концентрацію в сироватці – 116,1 мкг/мл (описано в попередньому розділі) не виявлено препарату (зразки відбирались у 1-й, 2-й, 3-й 9-й та 10-й день після пологів, не має деталізації щодо часу введення останньої дози та рівень детекції даного дослідження).

25 немовлят, вагітності матерів яких згадувались в попередньому розділі (дослідження 2015 року), знаходились на грудному вигодовуванні. В 10 зразках концентрація препарату була нижчою від рівня визначення.

Результати цих двох досліджень співставні з високою молекулярною вагою препарату. В той же час відомо, що  IgG людини виявляються в грудному молоці і це потребує додаткового підтвердження відсутності екскреції екулізумабу в кількості, яку можна виявити.

Виробник стверджує, що опубліковані дані досліджень свідчать про те, що антитіла грудного молока не поглинаються немовлятами системно у значній кількості. Тобто, ймовірно грудне вигодовування є сумісним з лікуванням екулізумабом, але існує серйозний потенційний ризик менінгококової інфекції.  Крім того, немовля на грудному вигодовуванні слід ретельно моніторувати на предмет несприятливих наслідків, які часто зустрічаються у дорослих: головний біль, назофарингіт, біль в спині, втома, кашель.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Eculizumab (Soliris) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Eculizumab: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Eculizumab – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Soliris: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
8. Soliris – eculizumab injection, solution, concentrate. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.
9. De Guibert S, Peffault de Latour R, Varoqueaux N, Labussière H, Rio B, Jaulmes D, Eveillard JR, Dulucq S, Stoppa AM, Bouscary D, Girodon F, Bonnotte B, Laskri D, Socié G, Lamy T. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and pregnancy before the eculizumab era: the French experience. 2011 Sep;96(9):1276-83. doi: 10.3324/haematol.2010.037531. Epub 2011 May 23. PMID: 21606169; PMCID: PMC3166097.

Адаптовано 25.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.09.2023 р.