Назва англійською мовою: Palbociclib.

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби. Інгібітори циклінзалежної кінази (CDK). Палбоцикліб є високоселективним оборотним інгібітором циклінзалежної кінази (CDK) 4 та 6. Циклін D1 та CDK4/6 є компонентами багатьох низхідних сигнальних шляхів, які активують клітинну проліферацію.

Покази: лікування гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного за рецептором епідермального фактора росту людини 2 (HER2) місцево поширеного або метастатичного раку молочної залози: в комбінації з інгібітором ароматази (летрозол); в комбінації з фулвестрантом у жінок, які попередньо отримували ендокринну терапію.

Це єдиний препарат цього класу.

Альтернативні назви / синоніми: ібранс.

Діюча речовина: палбоцикліб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання палбоциклібу в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають ризик.  Крім того препарат використовується в комбінації з летрозолом або фулвестрантом, які протипоказані вагітним, та дексаметазоном. Відповідно до цих даних палбоцикліб є протипоказаним в період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Щурам за 15 днів до парування і до 7 дня вагітності вводили перорально дози, які призводили до системного впливу, який у 4 рази перевищував показник на фоні рекомендованої дози, виходячи з AUC (AUC –це фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). Це не призводило до токсичного впливу на ембріон, але було токсичним для матері. Проте лікування в період органогенезу спричиняло токсичний вплив на плід (зниження ваги тіла). На фоні нижчих доз відзначали підвищення частоти скелетних варіацій (підвищення частоти появи ребра на 7 шийному хребці). Лікування кролів в період органогенезу пероральними дозами, які у 9 разів перевищували рекомендовану для людини, продемонструвало материнську токсичність та підвищення частоти скелетних варіацій включно з малими фалангами верхніх кінцівок.

Досліджень карциногенності не проводилось. Не виявлено мутагенності чи кластогенності в двох дослідженнях, але у двох інших препарат проявив мутагенність.

Дослідження фертильності не виявили несприятливих ефектів у самок щурів, проте такі наслідки спостерігали у самців щурів і собак.

Інформація щодо впливу на плід:

Палбоцикліб метаболізується в печінці до ймовірно неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми становить 85%, період напіввиведення – приблизно 29 годин.

Невідомо, чи палбоцикліб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та довгий період напівиведення припускають такий трансфер, але високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватиме вплив на ембріон/плід. Інші препарати, з якими палбоцикліб комбінується також можуть проникати до плаценти.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання палбоциклібу в період лактації у людини. Модекулярна вага, довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками плазми обмежуватиме вплив на немовля.

Найчастішими побічними наслідками у невагітних дорослих є нейтропенія, лейкопенія, інфекції, втома, нудота, блювота, анемія, діарея, стоматит, головний біль, тромбоцитопенія, закрепи, алопеція, висипка, зниження апетиту.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Palbociclib (Ibrance) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Palbociclib (Ibrance): Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Palbociclib – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Ibrance: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
8. Ibrance – palbociclib capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 14.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Alpelisib.

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби, інгібітори PI3K. Це специфічний інгібітор фосфатидилінозитол-3-кінази класу І (PI3Kα).

В комбінації з фулвестрантом (комбінований препарат пікрей) використовується для лікування жінок в постменопаузі з HR-позитивним (hormone receptor–positive) HER2-негативним (human epidermal growth factor 2) раком молочної залози з метастазами, а також чоловіків.

Алпелісіб (Vijoice) призначається для осіб від 2-х років з приводу стану, який називається надмірного росту спектр порушень, пов’язаний з  PIK3CA (PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum).

Альтернативні назви / синоніми: Vijoice.

Комбінований препарат: пікрей (алпелісіб та фулвестрант).

Діюча речовина: алпелісіб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання алпелісібу у вагітних. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, який, за відсутності досвіду застосування в період вагітності у людини, важко оцінити коректно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів в період органогенезу використали дози на рівні 0,8 від впливу у людини при використанні рекомендованої дози 300 мг/день, виходячи з AUC (AUC –це фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). На фоні цієї дози спостерігали зменшення ваги плодів, підвищення частоти скелетних мальформацій (зігнута лопатка, потовщені або вигнуті довгі кістки) та варіацій у плодів (розширення шлуночку мозку, зниження оссифікації кісткової тканини). Дози, які чинили вплив, що втричі перевищував показник у людини від рекомендованої дози, спричинили материнську токсичність і відсутність життєздатних плодів. У вагітних кролів використали дозу, яка у 5 разів перевищувала величину впливу у людини (15 мг/кг/день), що асоціювалось з підвищенням частоти ембріо-фетальної загибелі, зменшенням ваги плодів, мальформаціями, переважно хвоста і голови. Доза 30 мг/кг/день призводила до загибелі всіх плодів.

Досліджень карциногенності не проводилось. Численні дослідження мутагенності були негативними. Токсикологічні дослідження з використанням повторних доз у щурів продемонстрували атрофію піхви та зміни естрального циклу у самок і атрофію простати у самців.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи алпелісіб проникає через плаценту у людини. Його молекулярна вага та період напіввиведення (8-9 годин) такий трансфер припускають, але високий рівень з’язування з білками (89%) обмежуватиме вплив на ембріон/плід.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутня інформація про використання алпелісібу в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та його період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, але кількість препарату, яка проникатиме до грудного молока обмежуватиметься високим рівнем зв’язування з білками плазми.

У дорослих на фоні лікування найчастіше спостерігають наступні побічні наслідки: підвищення: рівня глюкози, креатиніну, гама-глутамілтрансферази, АЛТ, ліпази; зниження: числа лімфоцитів, кальцію, гемоглобіну; подовження активного часткового тромбопластинового часу; діарея, висип, нудота, втома, зниження апетиту, стоматит, блювота, зниження ваги,  алопеція.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Alpelisib Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Alpelisib: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Alpelisib – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
6. Piqray: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
7. Search Results for alpelisib. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 14.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.09.2023 р.

Назва англійською мовою: Fulvestrant.

Група/призначення: антинеопластичний засіб.

Фулвестрант є конкурентним антагоністом естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість до яких порівнянна з естрадіолом.

Фулвестрант в комбінації з алпелісібом (комбінований препарат пікрей) використовується для лікування жінок в постменопаузі з HR-позитивним (hormone receptor–positive) HER2-негативним (human epidermal growth factor 2) раком молочної залози з метастазами, а також чоловіків.

Альтернативні назви / синоніми: фазлодекс.

Комбінований препарат: пікрей (алпелісіб та фулвестрант).

Діюча речовина: фулвестрант.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання фулвестранту у вагітних жінок. Препарат є потенційно небезпечним для ембріону/плодf.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У щурів добова доза на рівні 0,6% від добової рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, яку вводили до і під час імплантації призводила до втрати ембріонів. В період органогенезу вводили дози на рівні 6% від максимальної рекомендованої для людини і це спричиняло вплив на розвиток ембріонів/плодів відповідно до антиестрогенної дії. На фоні доз, на рівні максимальної рекомендованої для людини або нижчих, фіксували тарзальне згинання задніх лапок, відсутність осифікації зубного та вентрального горбків першого шийного хребця та втрату плодів. Кролям в період органогенезу вводили дози на рівні або нижчі від максимально рекомендованої для людини, що призводило до втрати вагітності, постімплантаційних втрат, збільшення ваги плаценти, підвищення частоти варіацій у плодів (зміщення тазового поясу дозаду, 27 передкрижових хребців).

Препарат продемонстрував карциногенність у дворічному дослідженні у щурів і мишей. Тести на мутагенність та кластогенність були негативними. У самок щурів спостерігали зниження фертильності відповідно до антиестрогенної дії препарату, у самців щурів – втрату спрематозоїдів, атрофію сім’яних канальців, дегенеративні зміни придатків.

Інформація щодо впливу на плід:

Фулвестрант метаболізується до активних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми високий – 99%, період напіввиведення – 40 днів (згідно деяких джерел 60 днів).

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини. Його молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер, проте він обмежуватиметься високим рівнем зв’язування з білками.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання фулвестранту в період лактації у людини.

Молекулярна вага та довгий період напіввиведення препарату припускають екскрецію до грудного молока, проте високий рівень зв’язування з білками плазми ймовірно обмежуватиме кількість препарату, що проникатиме до молока.

У дорослих найчастішими побічними наслідками є наступні: нудота, блювота, кістковий біль, м’язовий біль, арталгія, головний біль, біль в спині, втома, біль в кінцівках, приливи жару, анорексія, астенія, кашель, диспное, закрепи.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Fulvestrant (Faslodex) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Fulvestrant: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Fulvestrant Mylan: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
7. Fulvestrant injection, solution. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 14.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Duvelisib.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор кінази.

Покази: лікування хронічного лімфолейкозу, малої лімфоцитарної лімфоми, фолікулярної лімфоми.

Альтернативні назви / синоніми: копіктра.

Діюча речовина: дувелісіб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутній досвід застосування у вагітних жінок. Існує потенційний ризик несприятливого впливу на ембріон/плід.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення дувелісібу щурам та кролям в період органогенезу призводило до ембріо-фетальної загибелі (резорбція, постімплантаційні втрати, зниження числа плодів, які вижили), зниження ваги плодів, виникнення мальформацій – на фоні доз, які у 10 та 39 разів відповідно перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини.

Досліджень карциногенності та фертильності не проводилось, але препарат не призводив до пошкодження генетичного апарату в численних дослідженнях.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики препарату: рівень зв’язування з білками плазми високий – понад 98%, період напіввиведення 4,47 годин. Невідомо, чи дувелісіб проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага припускає такий трансфер.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Невідомо, чи дувелісіб проникає до грудного молока, його молекулярна вага таку екскрецію припускає.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Duvelisib (Copiktra) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Duvelisib: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Duvelisib – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Copiktra: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
6. Copiktra – duvelisib capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 12.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Dupilumab.

Група/призначення:

Імуномодулятор, людське рекомбінантне антитіло(IgG4). Це моноклональне антитіло, що інгібує інтерлейкіни IL-4 та IL-13.

Препарат схвалений для лікування атопічного дерматиту середнього та тяжкого ступенів від 6 років, якщо місцеві препарати недостатньо контролюють перебіг захворювання.

Також призначається для лікування астми з помірним та важким перебігом від 6 років життя, якщо інші препарати не дають бажаної ефективності, допомагає попередити важкі напади (загострення) та поліпшує дихання, зменшує потребу в пероральних кортикостероїдах.

Ще один показ – риносинусит з назальними поліпами у дорослих та еозинофільний езофагіт.

На даний час це єдиний препарат свого класу.

Альтернативні назви / синоніми: дупіксент.

Діюча речовина: дупілумаб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Доступна інформація щодо вагітних не продемонструвала пов’язаний з препаратом ризик великих вроджених вад, самовільних втрат, несприятливого впливу на матір чи плід. Антитіла IgG людини проникають через плаценту, тому такий трансфер очікується і для дупілумабу.

Більш несприятливим є вплив самої бронхіальної астми у матері на результат і перебіг вагітності – не контрольована або погано контрольована астма підвищує ризик прееклампсії та передчасних пологів, низької ваги новонароджених і малих для гестаційного віку немовлят.

Також дані від експериментальних тварин припускають низький ризик для ембріону/плода, проте обмежений досвід застосування у вагітних не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мавп. Препарат призначали щотижня в дозах, які у 10 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з мг/кг – від періоду органогенезу до пологів. На фоні такого лікування не було виявлено мальформацій та токсичного впливу на розвиток. Спостереження за новонародженими до віку 6 місяців не продемонструвало морфологічних, функціональних чи імунологічних відхилень.

Досліджень карциногенності та мутагенності не проводилось. Не спостерігали й порушень фертильності у самців і самок мишей.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи дупілумаб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає, що такий трансфер буде обмеженим, принаймні в першій половині вагітності. Однак, довгий період напіввиведення може спричинити вплив препарату на плід на пізніх термінах вагітності, так само, як це відбувається з іншими високомолекулярними сполуками, такими як IgG людини.

Кілька повідомлень описали нормальні результати вагітностей з впливом дупілумабу.

Після призначення препарат знаходиться в системному кровотоці ще протягом 10-13 тижнів.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання дупілумабу в період лактації у людини. Відомо, що концентрація препарату ще протягом 10-13 тижнів після застосування визначається в крові матері. Це велика молекула, до грудного молока приникатиме невелика кількість, абсорбція є малоймовірною через те, що препарат руйнується в шлунково-кишковому тракті немовляти. Оперативна група респіраторних експертів Європи, Австралії та Нової Зеландії вважає дупілумаб ймовірно сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Dupilumab (Dupixent) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Dupilumab: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Dupilumab – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Dupixent: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
8. Dupixent – dupilumab injection, solution. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 12.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Droxidopa.

Група/призначення: симпатоміметик.

Це попередник норадреналіну, неселективний агоніст адренергічних рецепторів. Дроксідопа (L-трео-3,4-дигідроксифенілсерин) є синтетичним амінокислотним попередником норадреналіну. Механізм дії пов’язаний саме з активним метаболітом – норепінефрином (норадреналіном).

Покази: нейрогенна ортостатична гіпотонія.

Альтернативні назви / синоніми: нортера.

Діюча речовина: дроксідопа.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:  

Не рекомендований – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання дроксідропи в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають поміриний ризик. Відомо, що активний метаболіт дроксідропи – норепінефрин (норадреналін) асоціюється з пренатальним ризиком.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Вагітним щурам вводили дози на рівні 0,3-3 від максимальної рекомендованої для людини добової дози і це призводило до зниження ваги тіла плодів, хвилеподібних ребер, що спонтанно виправлялось після пологів. На фоні найвищої із тестованих доз (трикратної) спостерігали вкорочення гестації. Такий вплив у період органогенезу спричиняв незначне підвищення частоти ураження нирок (кісти, пієлоектазії) у вагітних самок щурів. Не було виявлено мальформацій у кролів на фоні дози до 300 мг/кг/день.

Не знайдено карциногенних наслідків у мишей і щурів. Численні дослідження генотоксичності продемонстрували як негативні, так і позитивні результати. Не виявлено несприятливого впливу на фертильність.

Ембріони мутантних мишей з дефіцитом норадреналіну гинуть внутрішньоутробно, але призначення вагітним тваринам дроксідопи навіть попереджало загибель плодів.

Мишам необхідний норадреналін для дбайливої поведінки, так, тварини з мутацією, внаслідок якої не синтезується норадреналін, не плекають потомство. Покращення поведінки в цих тварин наступало при лікуванні дроксідопою перед пологами.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики препарату: рівень зв’язування з білками плазми 75% у випадку концентрації 100 нг/мл та 26% при концентрації 10000 нг/мл; період напіввиведення становить 2,5 години.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини, але знаємо, що активний метаболіт норадреналін швидко долає цей бар’єр. Молекулярна вага дроксідопи також припускає такий трансфер. Пік концентрації норадреналіну наступає через 3-4 години, але рівень в цілому є дуже низьким – менше 1нг/мл.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання дроксідопи та її активного метаболіту в період лактації у людини. Молекулярна вага основної сполуки і метаболіту припускає екскрецію до грудного молока.

Найчастішими несприятливими реакціями у дорослих на фоні лікування є наступні: головний біль, запаморочення, нудота, гіпертензія, втома.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Droxidopa (Northera) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Droxidopa: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Droxidopa capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 12.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Dronedarone.

Група/призначення:

Засоби, що застосовуються для лікування серцево-судинних захворювань; антиаритмічні засоби, клас ІІІ. Дронедарон є пероральним похідним бензофурану, має антиаритмічні властивості, що належать до всіх 4 класів згідно з класифікацією за Вогеном-Вільямсом.

Альтернативні назви / синоніми: мультак.

Діюча речовина: дронедарон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання дронедарону в період вагітності у людини. У двох видів тварин діагностували великі структурні аномалії, а у одного виду  – загибель ембріону/плода на фоні доз на рівні або нижчих від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Виходячи з цієї інформації дронедарон протипоказаний, принаймні, в І триместрі. Наслідки впливу на пізніх термінах вагітності невідомі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів дози на рівні або вищі від максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призводили до підвищення частоти зовнішніх, вісцеральних, скелетних мальформацій (краніошизис, розщілина піднебіння, неповна евагінація шишкоподібної залози, брахігнатія, часткове зрощення сонних артерій, артеріальний стовбур, аномальні долі печінки, частково подвоєна нижня порожниста вена, брахідактилія, ектродактилія, синдактилія, деформація стоп верхніх та/або нижніх кінцівок). У вагітних кролів доза, на рівні ½ від максимальної рекомендованої для людини – найнижча з тестованих доз, спричиняла підвищення частоти скелетних аномалій (аномальна грудна клітина та хребці, асиметрія тазу).

Дворічне дослідження карциногенності виявило  підвищення частоти гістіоцитарних сарком у самців мишей, аденокарциноми молочних залоз у самок мишей, гемангіоми у самців щурів. Численні дослідження не продемонстрували генотоксичності.

Дослідження фертильності у самок щурів з’ясували наступне: введення препарату до імплантації підвищувало частоту нерегулярних циклів і їх зупинки. Також спостерігали зменшення числа жовтого тіла, зниження рівня імплантацій та числа живих плодів.  У самців щурів не відмічали впливу на поведінку та фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Дронедарон інтерсивно метаболізується до менш потужного активного метаболіту і надалі  – до великої кількості неактивних метаболітів. Рівень зв’язування з білками плазми дронедарону та активного метаболіту становить понад 99%, період напіввиведення основної сполуки – 13-19 годин.

Невідомо, чи препарат або його активний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер, який буде обмежуватись високим рівнем зв’ування з білками плазми.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання препарату в період лактації у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, проте кількість препарату буде обмежуватись високим рівнем зв’ування з білками плазми.

Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. У дорослих найчастішими побічними ефектами є діарея, нудота, біль в черевній порожнині, блювота, диспептичні ознаки, слабкість, брадикардія.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Dronedarone (Multaq) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
4. Dronedarone: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Multaq: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
6. Multaq – dronedarone tablet, film coated. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 11.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Pomalidomide.

Група/призначення: імунодепресанти.

Помалідомід є структурним аналогом талідоміду – потужного тератогену для людини.

Покази до застосування: лікування множинної мієломи; саркоми Капоші, пов’язаної з ВІЛ та у ВІЛ-негативних осіб.

Призначається у випадку якщо два попередні курси іншими препаратами не були ефективними.

Альтернативні назви / синоніми: помаліст, імновід.

Діюча речовина: помалідомід.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання помалідоміду в період вагітності у людини. Оскільки препарат є аналогом талідоміду, він протипоказаний вагітним та жінкам, які можуть завагітніти.

У США про будь-яку підозру про вплив цього препарату на плід слід інформувати FDA.

Застереження:  

• пацієнти не повинні здавати кров під час лікування помалідомідом та ще протягом 4 тижнів після останньої дози, оскільки кров може бути перелита вагітній жінці, що призведе до тератогенних наслідків;
• препарат проникає до сперми чоловіків на фоні лікування і тому вони не повинні в період лікування та ще протягом 4 тижнів бути донорами сперми.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дані від експериментальних тварин продемонстрували тератогенність у щурів і кролів у випадку призначення в період органогенезу. Виявлено плацентарний трансфер та наявність помалідоміду в крові плодів. Крім того виявлено несприятливий вплив на фертильність, репродуктивну функцію та число вагітностей.

У щурів препарат призначали перорально в дозах від 25 до 100 мг/кг/день. У плодів виявляли наступні вади: відсутність сечового міхура, відсутність щитоподібної залози, зрощення та зміщення поперекових і грудних хребців – на фоні всіх тестованих доз – без ознак токсичного впливу на організм матері. Найнижчі дози призводиди до впливу (AUC/AUC –фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою), який у приблизно 85 разів перевищував вплив у людини на фоні рекомендованої дози 4 мг/день. Також було відзначено підвищення частоти резорбції і, як наслідок, зменшення числа життєздатних плодів.

У кролів помалідомід призначали перорально в дозах 10-250 мг/кг/день. На фоні цих доз відзначали підвищення частоти мальформацій серцево-судинної системи, а саме дефект міжшлуночкової перетинки. Найвища з тестованих доз асоціювалась з аномаліями кінцівок (зігнуті та/або ротовані передні та/або задні кінцівки, відсутні пальці) і асоційовані скелетні аномалії (не осифіковані п’ясткові кістки, неправильне розташування фаланги і п’ясткової кістки, відсутність пальців, не осифіковані фаланги, коротка неосифікована або викривлена малогомілкова кістка); помірна дилятація латерального шлуночка мозку; аномальне розміщення підключичиної артерії; відсутня середня доля легені; низько розташовані нирки, порушена морфологія нирки; не осифікований таз; додаткові грудні ребра тощо. На фоні найнижчої дози, яка спричиняла кардіальні мальформації,  не відзначено материнської токсичності, ця доза призвела до впливу (AUC) приблизно однакового до описаного у людини від рекомендованої дози 4 мг/день. Також зафіксовано підвищення частоти резорбцій плодів.

Після призначення препарату перорально від 7-го до 20-го днів вагітності кролям визначили концентрацію в плазмі плодів на рівні 50% від показника в сироватці матері – на фоні всіх тестованих доз (від 5 до 250 мг/кг/день). Виявлено плацентарний трансфер помалідоміду.

Доступна інформація про дослідження, в ході якого дві вагітні самки кролів в період від 7-го до 12-го дня вагітності отримали помалідомід в дозі, яка у 1875 разів перевищувала клінічну, а у плодів діагностували ранню загибель ембріонів та мальформації передніх кінцівок.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні повідомлення про застосування препарату у вагітних. Контрольованих досліджень не проводилось.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання помалідоміду в період лактації у людини. Відомо, що препарат проникає до молока у тварин.

Вплив на немовля на грудному вигодовуванні не відомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Pomalidomide (Pomalyst) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
3. Pomalidomide: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Imnovid: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
5. Lenalidomide capsule (nih.gov). Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 04.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Lenalidomide.

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби та імуномодулятори. Імунодепресанти.

Леналідомід є структурним аналогом талідоміду – потужного тератогену для людини.

Покази до застосування: лікування трансфузійної анемії внаслідок мієлодиспластичного синдрому, асоційованого з делецією довгого плеча хромосоми 5 (5q) з або без додаткових цитогенетичних змін. Також призначається в комбінації з дексаметазоном для лікування множинної мієломи, підтримки після аутологічної трансплантації стовбурових клітин, лікування мантійноклітинної лімфоми у випадку рецидива або прогресування після двох попередніх схем лікування.

Єдиним імуномодулятором з аналогічними показами до застосування є талідомід.

Альтернативні назви / синоніми: ревлімід.

Діюча речовина: ленолідомід.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутня інформація про використання леналідоміду в період вагітності у людини. Оскільки препарат є аналогом талідоміду, він протипоказаний вагітним та жінкам, які можуть завагітніти.

У США про будь-яку підозру про вплив цього препарату на плід слід інформувати FDA.

Застереження:  пацієнти не повинні здавати кров під час  лікування леналідомідом та ще протягом 4-х тижнів після останньої дози, оскільки кров може бути перелита вагітній жінці, що призведе до тератогенних наслідків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів, кролів, мавп. У щурів і кролів спостерігали ембріолетальність на фоні доз, які у 200 та 20 разів відповідно перевищували максимальну рекомендовану для людини дозу 25 мг. У щурів 200-кратна доза, введена від періоду органогенезу протягом періоду лактації спричиняла незначну затримку дозрівання самців. Самки демонстрували трошки менші темпи набирання ваги тіла в період вагітності.

Слід пам’ятати, що щури не можуть коректно представляти весь спектр потенційного впливу на ембріон/плід людини, як це і було з талідомідом.

У мавп дози на рівні 0,17 від максимальної рекомендованої для людини в період органогенезу асоціювались з тератогенністю, включно з дефектами кінцівок, які спостерігаються при талідомідовій ембріопатії.

В одному з досліджень, інформація про яке доступна тільки в абстракті,  15 мавп отримували перорально дози леналідоміду, які в 1-8 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини і продемонстрували підвищення частоти атрезії ануса та мальформацій верхніх і нижніх кінцівок, причому важкість мальфомацій кінцівок збільшувалась зі зростанням дози препарату.

Досліджень карциногенності не проводилось. Препарат не продемонстрував мутагенності. У щурів леналідомід не впливав на фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики леналідоміду: частково метаболізується (приблизно 1/3), але метаболіти не вивчені; рівень зв’язування з білками плазми низький і становить 30%;  період напіввиведення складає 3 години. Фармакокінетика у пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом не вивчалась, але відомо, що у пацієнтів з множинною мієломою вплив на 57% перевищує показник у здорових чоловіків волонтерів (виходячи з AUC/AUC –фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Невідомо, чи леналідомід проникає через плаценту у людини. Його молекулярна вага, помірний метаболізм, рівень зв’язування з білками, період напіввиведення припускають такий трансфер.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання леналідоміду в період лактації у людини. Його молекулярна вага, помірний метаболізм, рівень зв’язування з білками, період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока.

Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий. У дорослих з мієлодисплазією з делецією 5q, яких лікували леналідомідом спостерігали виражену токсичність: нейтропенію, тромбоцитопенію, тромбоз глибоких вен, тромбоемболію легеневої артерії, а також свербіж, висипку, діарею, закрепи, нудоту, назофарингіт, слабкість, гарячку, периферичні набряки, арталгію, біль в спині.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Lenalidomide (Revlimid) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Lenalidomide: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Lenalidomide Accord: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
7. Lenalidomide capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine.

Адаптовано 02.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2023 р.

Назва англійською мовою:  Daratumumab.

Група/призначення:

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла.  Анти CD38 моноклональні антитіла.

Даратумумаб – це моноклональне антитіло IgG1-каппа людини, що зв’язується з білком CD38, який експресується на високому рівні на поверхні пухлинних клітин множинної мієломи, а також на різних рівнях на клітинах і тканинах інших типів.

Покази: множинна мієлома у пацієнтів з відсутністю ефекту від принаймні трьох препаратів, призначених раніше.

Це єдиний препарат цього класу.

Альтернативні назви / синоніми: дарзалекс.

Діюча речовина: даратумумаб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання в експериментальних тварин та людини. Протипоказаний за відсутності контрацепції.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання даратумумабу в період вагітності як в експериментальних тварин, так і у людини. Враховуючи таку ситуацію рекомендовано у випадку необхідності лікування надати перевагу альтернативному препарату.

Інколи даратумумаб призначають в комбінації з леналідомідом, талідомідом, помалідомідом і це є особливо небезпечним, оскільки ці препарати є тератогенами і тому вони доступні тільки в програмі REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) від FDA і категорично протипоказані вагітним.

Немовлятам з пренатальним впливом даратумумаба слід провести гематологічне обстеження перед призначенням живих вакцин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивних досліджень в експериментальних тварин не проводили. Також не проводилось досліджень карциногенності, генотоксичності, впливу на фертильність.

У генетично модифікованих мишей (виключена експресія CD38) спостерігали зниження щільності кісток у новонароджених, що відновлювалось за 5 місяців. Дані, отримані в дослідженнях на моделях тварин без експресії CD38, також припускають залученість CD38 до регуляції гуморальних імунних реакцій (у мишей), фето-материнської імунної толерантності (у мишей), раннього розвитку ембріонів (у жаб).

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи даратумумаб проникає через плаценту. Відомо, що імуноглобулін G1 моноклональні антитіла демонструють плацентарний трансфер. Молекулярна вага даратумумабу припускає, що проникнення через плаценту буде обмеженим, принаймні в першій половині вагітності. Проте довгий період напіввиведення – 18 днів – може призвести до впливу на плід на пізніх термінах вагітності, як це відбувається з багатьма IgG людини.

Виходячи з механізму дії препарату припускається виснаження мієлоїдних або лімфоїдних клітин у плода або зниження щільності кісток.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутня інформація про використання даратумумабу в період лактації. Оскільки це велика білкова молекула очікується, що до грудного молока проникатиме невелика кількість препарату, а абсорбція є малоймовірною, бо препарат руйнується в шлунково-кишковому тракті немовляти. Наслідки навіть такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі.

Відомо про екскрецію IgG людини до грудного молока принаймні в перші кілька днів після пологів. Довгий період навіввиведення призводить до циркуляції препарату в кровообігу матері з проникненням до молока. Найчастішими несприятливими наслідками у дорослих є інфузійні реакції, втома, нудота, біль у спині, гарячка, кашель, інфекції верхніх дихальних шляхів.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Daratumumab Uses, Side Effects & Warnings. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Daratumumab: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Daratumumab – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Darzalex: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
6. Darzalex – daratumumab injection, solution, concentrate. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 01.09.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2023 р.