Група/призначення:

Глюкокортикоїди, протиастматичні засоби для інгаляційного застосування. Покази: бронхіальна астма, хронічні обструктивні захворювання легенів.

Альтернативні назви / синоніми:

Фліксотид (аерозоль для інгаляцій), фліксотид небули, флоназе (назальний спрей), фловент, кутівейт (мазь). Комбіновані препарати  сальметерол* + флутиказон (25 мкг сальметерола та 50 мкг флутиказону), серетид дискус (сальметерол та флутиказон).

Діюча речовина: флутиказон.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються з несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плода. Всього доступними є 4 повідомлення з охопленням 201 жінки щодо використання флутиказону при вагітності. При цьому не виявлено токсичності для плода та новонародженого. Дані, отримані в експериментальних тварин, передбачають ризик, проте підшкірне введення препарату призводило до значно вищої концентрації препарату, ніж в людини при інгаляційному введенні. У затвердженому положенні Спільної комісії американської колегії акушерів та гінекологів та американської колегії щодо алергії, астми та імунології, опублікованому в 2000 році, препаратами вибору для лікування бронхіальної астми при вагітності визнано інгаляційні форми беклометазону та будесоніду (глюкокортикоїди). Це положення також включено у рев’ю американського національного інституту здоров’я за 2004 рік. Однак, найновіші дані свідчать про те, що якщо до вагітності лікування флутиказоном було ефективним або якщо він призначається при вагітності, то таке лікування є сумісним з вагітністю.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату введення підшкірно щурам флутиказону не порушувало репродуктивної поведінки та фертильності. При цьому використовували дозу в 15 разів вищу від рекомендованої для людини (припускаючи, що 3% крему поглинається). Як і з іншими кортикостероїдами, тератологічні експерименти з мишами продемонстрували зростання частоти розщілини піднебіння при призначенні флутиказону.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В одному з досліджень у 12 жінок, які лікувались інгаляційним флутиказоном, не виявлено зростання частоти втрати вагітності чи вроджених вад у плодів.

Інше дослідження 119 вагітних з бронхіальною астмою, які вживали різні інгаляційні глюкокортикоїди, включаючи флутиказон, не виявило впливу препарату на розвиток плода або гестаційний вік при народженні.

Австралійське дослідження повідомляє про 14 жінок з астмою, які лікувались тільки інгаляційним флутиказоном та 9 жінок, що вживали його комбінацію з сальметеролом. В групі монотерапії виявлено нормальну вагу новонароджених, а в групі політерапії – зниження ваги при народженні.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не містить даних про зростання частоти вроджених вад при лікуванні 587 вагітних флутиказоном.

Мета-аналіз досліджень за період 1997-2005 років щодо пренатального впливу інгаляційних глюкокортикоїдів (включаючи флутиказон) на результати вагітностей не виявив зростання частоти вроджених вад, передчасних пологів, низької ваги при народженні, гіпертензії вагітних.

Аналіз бази даних виписаних рецептів виявив асоціацію між призначенням високих доз інгаляційних кортикостероїдів при вагітності та вродженими вадами у новонароджених. Це були наступні препарати: беклометазон, будесонід, флутиказон, флунізолід та тріамцинолон в дозах, еквівалентних 1000 мг беклометазону. Недоліками даного дослідження була відсутність інформації про окремі препарати, конкретні вади розвитку, корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів.

Епідеміологічні дослідження асоціюють орофаціальні розщілини з кортикостероїдами на основі невеликої кількості випадків. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя не може бути виключена. Група авторів зазначає, що така асоціація з часом зменшується і припустила, що кофактором може служити діоксин із навколишнього середовища.

Мета-аналіз різних повідомлень щодо використання інгаляційних кортикостероїдів при вагітності не виявив зростання частоти великих вроджених вад розвитку, передчасних пологів, низької ваги новонароджених, гіпертензії вагітних (2006 рік).

Дослідження 2004 року вивчало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зниження ваги плодів, передчасне народження, формування вроджених вад при вживанні вагітними, які хворіють бронхіальною астмою. Це були наступні препарати та кількість вагітних: беклометазон (277), флутиказон (132), тріамцинолон (81), будесонід (43), флунізолід (25). При порівнянні із загальнопопуляційними показниками, це дослідження не виявило зростання частоти малої ваги плодів, малих для гестаційного віку плодів, передчасних пологів та вроджених вад розвитку.

Невідомо, чи флутиказон проникає через плаценту. При інгаляційному використанні концентрація в крові препарату дуже низька, тому малоймовірним є клінічно суттєвий вплив препарату на ембріон та плід.

Три дослідження описали використання назального спрею флутиказону у 69 жінок при вагітності, іноді порівнюючи з плацебо. Не виявлено несприятливих наслідків у новонароджених.

Хоча плацента частково метаболізує синтетичні кортикостероїди, проте будесонід та флутиказон – ні.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання при вагітності. Проте, низька системна концентрація при інгаляційному вживанні та низька біодоступність при пероральному вживанні не припускають, що немовля отримає клінічно суттєву кількість препарату.  До прикладу, Американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Більш того, рев’ю 1997 року визнало кортикостероїди безпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.09.2015 р.

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Дексаметазон – синтетичний глюкокортикостероїд тривалої дії, що має виражену протизапальну, антиалергічну і протисвербіжну дії. Препарат впливає на всі стадії запального процесу. Знижує проникність кровоносних судин, гальмує міграцію лейкоцитів, фагоцитів, вивільнення кінінів, утворення антитіл. Покази: ревматоїдний артрит, неспецифічний поліартрит, дерматози, нефротичний синдром, алергічні захворювання, інфекційний мононуклеоз, шок, гостра надниркова недостатність, хвороба Аддісона¹, адреногенітальний синдром².

Альтернативні назви / синоніми:

Декатрон, максідекс (очні краплі).

Діюча речовина: дексаметазон.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду згідно 4 великих епідеміологічних досліджень. Тобто, вважається, що є невеликий ризик розщілин піднебіння при прийомі в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин під впливом дексаметазону зростає частота вроджених вад. Принциповою для такого впливу є розщілина піднебіння, хоча високі дози препарату у мавп спричиняли також черепно-мозкові дефекти. Найбільш вивченою моделлю експериментальних тварин, в яких показана роль глюкокортикоїдів у розвитку розщілин піднебіння, є миша. Пригнічення дексаметазоном синтезу простагландину може бути відповідальним за утворення розщілин, хоча не всі вчені з цим погоджуються. Дексамсетазон та фенітоїн (протисудомний засіб, похідний гідантоїну) мають спільні рецептори в тканинах миші, що збільшує можливість спільних тератогенних ефектів. Чутливість до виникнення розщілин піднебіння від впливу дексаметазону у мишей є генетично детермінована, генетичний комплекс такої чутливості охарактеризовано. У тварин описані негативні наслідки впливу кортикостероїдів, які, на щастя, не зустрічаються у людини, а саме: зменшення окружності голови плоду, зменшення ваги наднирників та тимусу плоду, а також плаценти, збільшення ваги печінки плоду.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Створено реєстр для спостереження за вагітностями з прийомом дексаметазону для лікування аутоімунних захворювань, за інформацією можна звертатись за наступною адресою: http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Проводились невеликі епідеміологічні дослідження, які не продемонстрували зростання частоти розщілин піднебіння або інших вроджених вад, асоційованих з материнським лікуванням дексаметазоном. Інші епідеміологічні дослідження знайшли асоціацію між розщілинами обличчя та кортикостероїдами. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя не може бути виключена. Група авторів зазначає, що така асоціація з часом зменшується і припустила, що кофактором може служити діоксин із навколишнього середовища.

Дексаметазон та інші глюкокортикоїди індукують в печінці ферменти, залежні від цитохрому Р450. Оскільки ці ферменти є важливими в біотрансформації ксенобіотиків, існувала стурбованість щодо можливого впливу глюкокортикоїдів на зв’язок ліків з елементами навколишнього середовища. Зростання активності ферментів печінки може призвести до швидшої детоксикації елементів навколишнього середовища, однак, це також може призвести до настільки ж швидкого та повного перетворення неактивних агентів в токсичні метаболіти. Невідомо, чи такий механізм активності дексаметазону обумовлює репродуктивну токсичність.

Дослідження випадок-контроль, проведене каліфорнійською програмою спостереження за вродженими вадами (California Birth Defects Monitoring Program) оцінювало асоціацію між окремими вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів в периконцепційному періоді (за 1 місяць до запліднення та 3 місяці після). Всього проаналізовано 552601 народження за період 1987-1989 років. Розглядали народжених живими або мертвими з наступними вадами: орофаціальними розщілинами, конотрункальними дефектами, дефектами нервової трубки, аномаліями кінцівок. Контрольна група дітей без вроджених вад сформована з тієї ж бази даних. Матері дітей були опитані по телефону через 3,7 та 3,8 років після пологів, в основній та контрольній групах відповідно. Інформація, отримана від наступної кількості випадків: орофаціальні розщілини – 662 (85%), конотрункальні дефекти – 207 (87%), дефекти нервової трубки – 265 (84%), аномалії кінцівок – 165 (82%) та контрольна група – 734 (78%). Орофаціальні розщілини розділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 – з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1), преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної групи також вживали кортикостероїди: одна – гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння – 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

Від дексаметазону знижуються рівні вільного естріолу та кортизолу в сироватці матері, але наслідки для плоду невідомі.

Більша частина фетального дексаметазону приймає участь в індукції дозрівання легень в ІІІ триместрі. Дексаметазон також застосовується для антенатального лікування неонатальної аутоімунної тромбоцитопенії, блокади серця у новонароджених при аутоімуному захворюванні матері та пригнічення наднирників плода при вродженій гіпоплазії кори наднирників плода. Деякі вчені використовували пряме введення глюкокортикоїдів плода, проте безпечність та ефективність такої терапії дискутується, а окремі дані припускають, що повторні дози кортикостероїдів, введені пренатально можуть пригнічувати ріст плода, все ж таки багато вчених вірять, що дексаметазон та інші глюкокортикоїди ефективні, принаймні, в деяких групах пацієнтів і не асоціюються з довготривалими несприятливими ефектами у потомства.

Призначення кортикостероїдів в ІІІ триместрі для стимуляції дозрівання легень плоду та зниження захворюваності та смертності при передчасних пологах схвалено групою експертів американського національного інституту здоров’я. Їхня конкретна рекомендація складає 6 мг внутрішньом’язево кожні 12 годин (4 дози), однак, ретроспективне дослідження припустило, що бетаметазон є більш ефективним, ніж дексаметазон для попередження перивентрикулярної лейкомаляції у глибоко недоношених дітей.

Плацебоконтрольоване рандомізоване дослідження щотижневого призначення бетаметазону жінкам при ризику передчасних пологів починаючи з 32 тижня також виявило більш сприятливий вплив на розвиток легенів та виживання новонародженого. Пероральне введення дексамеазону не продемонструвало зростання ефективності та асоціювалося з вищою частотою неонатального сепсису та крововиливів в шлуночки. На основі таких даних один вчений запропонував уникати призначення перорального дексаметазону при передчасних пологах.

Також досліджували пренатальний вплив нижчих доз глюкокортикоїдів. Для уникнення пригнічення наднирників плода деякі вчені вважають, що можна призначати максимум 2 курси лікування до 29 тижня. Ці препарати інгібують серцевий ритм та індукують скорочення матки, особливо при багатоплідній вагітності, але в невеликому дослідженні не виявлено викликаних таким лікуванням пологів.

Одна група дослідників повідомила про різну ступінь ефективності при пренатальному лікуванні в залежності від акушерської підгрупи. Так, у недоношених новонароджених з відповідною до гестаційного віку вагою та без передчасного розриву оболонок бетаметазон значно знижував частоту респіраторного дистрес синдрому, внутрішньошлуночкових крововиливів, перивентрикулярної лейкомаляції, некротизуючого ентероколіту та неонатальної смертності. При передчасному розриві оболонок препарат не мав значного ефекту в попередженні респіраторного дистрес синдрому. Також не виявлено суттєвого ефекту від бетаметазону при вагітності з гіпертензією та затримкою росту плоду. Зростання частоти неонатального сепсису спостерігалось при введенні кортикостероїдів при вагітностях з гіпертензією.

Призначення дексаметазону на початку І триместру для контролю вродженої гіперплазії кори наднирників повинно розпочинатися при ризику такого захворювання до клінічного встановлення такої необхідності. Серед цих плодів тільки в 1 з 8 буде користь від лікування.

Довготривалими ефектами дексаметазону є наступні, які потребують додаткового вивчення: зростання ризику неонатальної смерті, затримка розвитку, гіпертензія в дорослому віці, вплив на емоційному рівні.

Дослідження щодо впливу глюкокортикоїдів на артеріальну протоку не виявило ефектів або спостерігалось незначне та короткотривале її звуження. Виникнення такого ефекту не є протипоказом до призначення препаратів для сприяння дозрівання легень.

При експериментах над щурами пренатально введений дексаметазон знижував частоту серцевих скорочень та постсинаптичну бетаадренергічну відповідну реакцію. Клінічні наслідки таких спостережень не встановлені.

Проводились спостереження за дітьми до 20 років, які пренатально отримали кортикостероїди, тільки 3 дослідження повідомили про можливі несприятливі ефекти асоційовані з таким лікуванням. Одне повідомлення описало психомоторну затримку у дітей з низькою вагою при народженні, які отримали кілька курсів допологової терапії кортикостероїдами. Скандинавське дослідження з охопленням невеликої групи дівчат, яких пренатально лікували з приводу вродженої гіперплазії кори наднирників, повідомляє про зменшення виживання та частішу затримку психомоторного розвитку у тих, хто отримував кортикостероїди. Наступне дослідження в цій групі відмітило асоціацію між лікуванням дексметазоном та негативним впливом на словесну робочу пам’ять (коротка пам’ять). Ліковані діти повідомили про нижчий рівень при тестуванні за шкільною програмою. В найдетальнішому з повідомлень розглядається можлива асоціація підвищеного кров’яного тиску в підлітковому віці з лікуванням в період недоношеності, але необхідно перевірити можливий вплив багатьох інших факторів перед винесенням твердження про такі віддалені ефекти глюкокортикоїдів.

Огляд опублікованих даних про використання одного пренатального курсу дексаметазону або бетаметазону у жінок з високим ризиком передчасних пологів виявив, що обидва препарати знижують ризик порушень з боку нервової системи у немовлят, народжених до 34 тижня гестації. Оцінка неврологічного статусу проводилась у віці 1 року і старших.

Деякі лікарі вважають, що тривале призначення дексометазону новонародженим для попередження або лікування бронхолегеневої дисплазії може викликати несприятливі ефекти, такі як кальцифікація нирок, неонатальна гіпертензія, гіпертрофія міокарду, погіршення ретинопатії недоношених, підвищений ризик гастродуоденальної перфорації, інфекції, перивентрикулярна лейкомаляція, порушення росту та моторного розвитку. Для попередження кальцифікації нирок деякі клініцисти рекомендують в рамках курсу лікування проводити сонографічний моніторинг нирок.

Також виникають запитання, пов’язані з невеликою інформацією про дослідження у приматів, які виявили структурні та гістологічні зміни мозку в залежності від дози серед потомства макак резус, яких лікували в пізніх термінах вагітності дексаметазоном в дозах на рівні клінічних або вищих.

Одне з повідомлень описує значне зростання частоти перивентрикулярної лейкомаляції у немовлят, лікованих дексаметазоном. Крім того, були можливі наслідки у віці 2 років після постнатального лікування дексаметазоном протягом 4 тижнів у дітей з вагою при народженні від 500 до 1999 грамів. В порівнянні з контрольною групою не було різниці в соматичному розвитку дівчат, але ліковані дексаметазоном хлопчики мали значно нижчу вагу та коротший зріст, ніж хлопчики в контрольній групі. Ці дослідники також повідомили, що ліковані дексаметазоном діти мали вищу частоту нейромоторної дисфункції, ніж діти контрольної групи. Подальша оцінка розвитку дітей в шкільному віці підтвердила негативний вплив лікування на ріст та спроможність.

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні в період лактації невелика кількість кортикостероїдів проникає в грудне молоко. Хоча інформація про застосування дексаметазону при лактації відсутня. До прикладу, американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Що стосується преднізолону, то деякі клініцисти рекомендують при прийомі високих до припинити вигодовування на 4 години.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Описано клінічний випадок відновлення фертильності у чоловіка з вродженою гіперплазією кори наднирників та пухлиною додаткового наднирника³ після лікування дексаметазоном. Це лікування зменшило розмір пухлини та покращило функцію яєчок, до того пацієнт приймав гідрокортизон. Після зміни препарату чоловік став батьком 2 дітей.

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2015 р.

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Покази: алергічні реакції (гострі, важкі форми), гемотрансфузійний та анафілактичний шок, набряк мозку, бронхіальна астма та астматичний статус, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, гостра наднирникова недостатність, тиреотоксичний криз, гострий гепатит, печінкова кома. Використовується також місцево при шкірних та алергічних захворюваннях. Очна мазь призначається для лікування кон’юнктивіту, блефариту, іридоцикліту, кератиту та дерматиту повік.

Альтернативні назви / синоніми: кортизол.

Діюча речовина: гідрокортизон.

Рекомендації при вагітності:

Дані отримані у людини припускають ризик для плоду.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння, також описані катаракти, полікістоз нирок, самовільне переривання вагітності та внутрішньоутробна затримка розвитку. Хоча велика кількість досліджень не виявила таких відхилень у людини, несприятливі наслідки впливу кортикостероїдів зустрічаються. Більш того, епідеміологічні дослідження інформують про зниження ваги тіла та невелике зростання частоти орофаціальних розщілин. Однак, користь від лікування, виходячи із захворювання матері, перевищує можливий ризик для плоду. Якщо жінка потребує лікування, то вагітність не є показом до його припинення, правда, слід інформувати жінку про можливий ризик, щоб вона також приймала участь у вирішенні питання продовження лікування. Кортизол є природнім глюкокортикоїдом, неактивним попередником гідрокортизону. Це основний глюкокортикоїд кори наднирників. Може призначатися при лактації.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння, також описані катаракти, полікістоз нирок, самовільне переривання вагітності та внутрішньоутробна затримка розвитку.

Ще у 1965 році опублікували результати дослідження щодо тератогенного впливу 3 кортикостероїдів у мишей, а саме: спричинення розщілин піднебіння. Терапевтичні внутрішньом’язеві дози гідрокортизону (4 мг), преднізолону (1 мг) та дексаметазону (0,15 мг) вводили вагітним мишам (вагою 20-25 грам) на 11-14 дні гестації. Після виключення спонтанних розщілин визначена наступна частота розщілин піднебіння для 3 препаратів: 18%, 77% та 100% відповідно. В іншому дослідженні часто спостерігали розщілину піднебіння та катаракти у мишенят, якщо вагітним самкам вводили підшкірно 1 г гідрокортизону протягом 2-4 днів між 9 та 16 днями гестації. Резорбція частини або цілого виводку також спостерігалась.

У кролів спостерігали зменшення легенів (зменшення кількості клітин) та маси тіла при введенні 2 мг гідрокортизону внутрішньом’язово на 24 день гестації. На 30 день життя ці явища зникали.

Дослідження 1991 року продемонструвало, що одноразове введення 250 мг/кг гідрокортизону підшкірно вагітним мишам на 11-17 дні гестації може спричинити полікістозне захворювання нирок. Найвища частота спостерігалась при введенні на 12 день, що і відповідає терміну початку диференціації нирок.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Гідрокортизон проникає через плаценту. 6 вагітних  безпосередньо перед кесарським розтином отримали безперервну внутрішньовенну інфузію суміші радіоактивних гідрокортизону та кортизону. Вимірювали рівні гормонів у матерів та новонароджених і виявили, що 75% гідрокортизону у плода був ендогенним, в то час, як більша кількість кортизону отримана від матері. Два інші дослідження підтвердили низький трансфер гідрокортизону через плацентарний метаболізм. Плацента є джерелом ензиму 11-бета-ол-дегідрогенази, який перетворює гідрокортизон в кортизон, біологічно неактивний 11-кетостероїд. В експерименті in vivo 5 жінкам перед перериванням вагітності за медичними показами в терміні 13-18 тижнів вводили внутрішньовенно радіоактивно мічений гідрокортизон. Концентрація гідрокортизону та кортизону в пуповині складала 15% та 75% відповідно, тобто більша частина гідрокортизону при проходженні через плаценту перетворювалась в кортизон.

У 1982 році повідомили про вимірювання концентрації гідрокортизону в пуповинній крові 71 недоношеного новонародженого (середній гестаціний вік 32,5 тижнів) після його призначення для профілактики респіраторного дистрес синдрому. Матері отримали внутрішньовенно 100 мг препарату, далі внутрішньом’язово по 100 мг кожні 8 годин, всього до 400 мг. Пологи наступили в період від 6 хвилин до 85 годин після 1 дози. Пік концентрації (32 мкг/100 мл) зареєстровано приблизно через годину після введення, що в 3,8 разів перевищувало рівень ендогенного гідрокортизону (8,5 мкг/100 мл). Майже весь екзогенний гідрокортизон виводився між дозами; період напіввиведення становить 2 години.

Проводились невеликі епідеміологічні дослідження, які не продемонстрували зростання частоти розщілин піднебіння або інших вроджених вад, асоційованих з материнським лікуванням кортикостероїдами. Інші епідеміологічні дослідження знайшли асоціацію між розщілинами обличчя та кортикостероїдами. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя  не може бути виключена.

Хронічне патологічне підвищення рівня кортизолу відоме як синдром Кушинга. Цей стан супроводжується аменореєю і вагітності в таких жінок рідко трапляються, але все-таки можливі. При аналізі вагітностей у таких жінок не виявлено підвищення ризику вроджених вад, але спостерігали високу частоту передчасних пологів та інших материнських чи фетальних ускладнень. Однак, неускладнені термінові пологи в цій групі також описані.

Деякі вчені припускають, що вивільнення фетального кортизолу  в кінці вагітності може бути компонентом ініціації пологів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) проводив моніторинг 50 282 пар мати-дитина, з яких 21 та 34 новонароджених зазнали в І триместрі впливу гідрокортизону та кортизону відповідно. 3 немовлят з групи гідрокортизону мали вроджені вади розвитку, а 1 – з групи кортизону. Також виявлено 74 випадки пренатального впливу гідрокортизону в будь-який період вагітності, серед яких зареєстровано 3 вроджені вади. Ці дані не знайшли асоціації між гідрокортизоном та вродженими вадами.

Різні повідомлення описують вроджені вади розвитку у новонароджених, які зазнали впливу кортикостероїдів разом з іншими препаратами або самостійно. Нижче наводяться окремі випадки з різних повідомлень.

• Так, коротке повідомлення 1953 року інформує про 4 немовлят з наступними вродженими вадами розвитку: клишоногістю, коарктацією аорти, катарактою, гіпоспадією, матері яких отримували в І триместрі кортизон від нудоти та блювоти.
• Мікроцефалію виявили у новонародженого, чия мама отримала 2 внутрішньовенні 100 мг дози гідрокортизону та одну внутрішньом’язову дозу прокаїну пеніциліну (бензилпеніцилін) на 8 тижні вагітності.
• У 1973-му році опубліковано інформацію про випадок циклопії у хлопчика, мама якого лікувалась від діареї, лихоманки та макульозно-папульозної висипки високими дозами кортизону (не уточнено дозу), прокаїн пеніциліном, натрію саліцилатом у терміні 4 тижнів. Це немовля померло через 5 хвилин після народження; на додаток до циклопії виявлено відсутність носа, низько розміщені вуха, при аутопсії головний мозок зменшений та деформований. При цьому у матері були підвищені титри імуноглобулінів до краснухи, проте підтвердити цей діагноз не вдалося. Більш того, симптоми новонародженого не відповідали описаним при синдромі вродженої краснухи.
• У короткому повідомленні 1965 року описано 2 немовлят з вродженими вадами розвитку, одне – з гастрошизисом, інше – з гідроцефалією. Їхні мами приймали кортизон для лікування виразкового коліту та бронхіальної астми, відповідно.
• Двобічну ядерну катаракту виявили у хлопчика, мама якого протягом вагітності вживала преднізон (15-60 мг/день) для лікування хвороби Крона. Крім того, високі (не уточнені) дози кортизону було додано з 6 місяця вагітності.

Коротка стаття 1995 року аналізувала літературні дані щодо тератогенності кортикостероїдів (гідрокортизону, кортизону, преднізолону, преднізону, дексаметазону) при вживанні в перші 70 днів після запліднення. Ліки призначали для лікування системного червоного вовчака, бронхіальної астми та неплідності. Загалом з 18 повідомлень автори виділили 26 вагітностей з впливом ліків, з яких 7 (27%) закінчились народженням дитини з вродженою вадою. В 4 випадках (57%) це була розщілина піднебіння, інші – двобічна ядерна катаракта, гастрошизис, гідроцефалія. Частота вроджених вад перевищила очікувану. Додатково проаналізовано 17 повідомлень стосовно 457 мам, які приймали кортикостероїди в І триместрі. В цій групі 16 (3,5%) немовлят мали вроджені вади розвитку, з них 2 – розщілину піднебіння (при очікуваних 0,2 на основі популяційної частоти). Іншими вадами були наступні: аненцефалія (2), клишоногість (3), вивих кульшових суглобів (1), коарктація аорти (2, одна із сімейним анамнезом), катаракти (2, одна із сімейним анамнезом), транспозиція магістральних судин (1 – із сімейним анамнезом), гіпоспадія (2), крипторхізм (1). 21% склали інші несприятливі результати: мертвонародження, неонатальна смерть, передчасні пологи, мала вага при народженні. Проте автори не змогли відокремити ефекти від препаратів від впливу самого основного захворювання. Вони дійшли висновку, що якщо і існує тератогенний вплив, то він невеликий.

Перший випадок розщілини піднебіння у дитини від матері, яка лікувалась кортизоном, повідомлено у 1956 році. 30-річна жінка з ідіопатичною стеатореєю приймала 100 мг кортизону тричі на день, починаючи з 38 дня вагітності. Дозу поступово знижували, а у 9 тижнів діагностували вагітність і взагалі відмінили препарат. Жінка народила мертвонародженого хлопчика з розщілиною піднебіння. Причиною смерті вважалась внутрішньоматкова гіпоксія.  Другий випадок також повідомили у 1956 році. Жінка з дисемінованим червоним вовчаком отримувала перорально 100 мг/день кортизону та толазоліну (400 мг/день, вазодилятатор). Народився недоношений хлопчик у терміні 35-36 тижнів вагою 1,22 кг із затримкою розвитку, який мав розщілину піднебіння і помер на 14 день від пневмонії. У 1962 році інформували про немовля з розщілиною піднебіння, мама якого протягом перших 6 місяців вагітності приймала кортизон в дозі 62,5 мг/день.

Інформація від MADRE (Malformation Drug Exposure surveillance  – проект з нагляду за вродженими вадами внаслідок впливу ліків) опублікована у 1994 році. Це частина проекту International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems (міжнародна система моніторингу вроджених вад розвитку), в якому порівнювалась частота вроджених вад при дії ліків в І триместрі в 6 країнах (Австралія, Франція, Ізраїль, Італія, Японія, Південна Америка) за 2-річний період (1990-1991 роки). Всього виявлено 1448 немовлят з вродженими вадами, з них 7 з орофаціальними розщілинами (5 розщілин губи та 2 піднебіння), які зазнали впливу кортикостероїдів. База даних  MADRE знову була використана при дослідженні випадок-контроль у 2003 році за 13-ти річний період (1990-2002), всього описано 11 150 немовлят з вродженими вадами (включаючи народжених живими, мертвонароджених та перервані вагітності). З особливою увагою розглядались випадки орофаціальних розщілин; всього таких  було зареєстровано 9: 2 розщілини піднебіння та 7 розщілин губи з або без розщілини піднебіння.

Іспанське дослідження випадок-контроль від спільного проекту дослідження вроджених вад (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) охопило понад 1,2 млн. народжених живими за період 1976-1995 років. Ціллю дослідження було з’ясувати, чи вживання кортикостероїдів у І триместрі спричиняє орофаціальні розщілини. Аналіз враховував також наступні фактори: куріння, гіпертермію у матері, наявність розщілин у родичів 1-го ступеня, вживання в І триместрі інших ліків (антиконвульсантів, бензодіазепінів, метронідазолу, статевих гормонів). Всього виявлено 1184 випадки несиндромальних розщілин, з них 5 (0,42%) зазнали впливу кортикостероїдів у І триместрі.  Серед контрольної групи з 31752 новонароджених 36 (0,11%) знаходились під впливом кортикостероїдів у І триместрі. При врахуванні всіх факторів (з аналізу виключили випадок розщілини м’якого піднебіння) була визнана асоціація кортикостероїдів із розщілинами губи з або без розщілини піднебіння (співвідношення шансів 6,64; 95% ДІ 1,46-30,18; р=0,014). Це були наступні препарати: гідрокортизон (1 випадок, 40 мг/день протягом вагітності), преднізон (2 випадки 15-30 мг/день в І триместрі, тріамцинолон (1 випадок, 8 мг/день, на 2 місяці вагітності.

У 1997 році опубліковано результати великого дослідження випадок-контроль, яке охопило 1923413 народжень за період 1980-1994 років і проводилось в Угорщині (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Anomalies). Всього виявлено вроджених вад 20830, з них 322 (1,55%) дитини зазнали впливу  системних кортикостероїдів (всі крім 4 перорально). В контрольну групу включили 35727 здорових немовлят, 503 (1,41%) з яких зазнали впливу кортикостероїдів (крім 3 – всі перорально). В 73-х (0,35%) випадках основної групи та 118 (0,33%) контрольної застосовували мазь. Спрей із вмістом кортикостероїдів використовували 8 жінок (0,04%) основної  та 11 (0,03%) контрольної груп. Останні випадки виключили з основного аналізу через малочисельність. Показами до призначення кортикостероїдів в І триместрі були бронхіальна астма, лихоманка, ревматоїдні порушення, субфебрилітет, а місцево – для уражень шкіри. Щодо системних препаратів, то це в основному були дексаметазон та преднізолон в обох групах. Жодна жінка з обох груп не отримала системний гідрокортизон, а кортизон призначили 15 та 22 жінкам в основній та контрольній групах відповідно. Гідрокортизонову мазь використовували в 24 та 32 випадках відповідно. Не виявлено асоціації з вродженими вадами розвитку при вживанні кортикостероїдів на 2 та 3 місяцях вагітності або протягом всього І триместру. Щодо вживання препаратів у 1 місяці вагітності, то тут виявлено 3 розщілини губи з або без розщілини піднебіння та множинні вади розвитку. Проте в цей період, півмісяця до запліднення та перша половина 1-го місяця вагітності (процес преімплантації та імплантації), кортикостероїди не можуть призводити до формування вроджених вад, бо це відноситься до критичного періоду розвитку вад.

Дослідження випадок-контроль, проведене каліфорнійською програмою спостереження за вродженими вадами (California Birth Defects Monitoring Program) оцінювало асоціацію між окремими вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів в периконцепційному періоді (за 1 місяць до запліднення та 3 місяці після). Всього проаналізовано 552601 народження за період  1987-1989 років. Розглядали народжених живими або мертвими з наступними вадами: орофаціальними розщілинами, конотрункальними дефектами, дефектами нервової трубки, аномаліями кінцівок. Контрольна група дітей без вроджених вад сформована з тієї ж бази даних. Матері дітей були опитані по телефону через 3,7 та 3,8 років після пологів в основній та контрольній групах відповідно. Інформація отримана від наступної кількості випадків: орофаціальні розщілини – 662 (85%), конотрункальні дефекти – 207 (87%), дефекти нервової трубки – 265 (84%), аномалії кінцівок – 165 (82%) та контрольна група – 734 (78%). Орофаціальні розщілини розділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди: одна – гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

Дослідження 2002 року використало базу даних датських реєстрів виписаних рецептів та народжень для з’ясування зв’язку між місцевими кортикостероїдами та вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. 363 жінки отримали рецепт за 30 днів до запліднення або при вагітності. В І триместрі використали препарат 170 жінок, частота вад в цій групі склала 3 (1,8%) в порівнянні з 3,6%  в контрольній групі жінок, які не отримували жоден рецепт. В групі, де кортикостероїди вживались в будь-який термін вагітності, не виявлено   асоціації з вродженими вадами.

У 2004 році ізраїльська тератологічна інформаційна служба виявила і проводила спостереження за 311 вагітностями з використанням системних кортикостероїдів. Результати щодо вроджених вад були наступними: 4,6% та 2,6% в основній та контрольній групах відповідно, що не склало великої різниці. В основній групі не реєстрували орофаціальних розщілин. Знайдено суттєву різницю між групами в частоті самовільного переривання вагітності (11,5% проти 7,0%) та передчасних пологів (22,7% проти 10,8%). Більш того, немовлята основної групи мали нижчу середню вагу (3080 проти 3290 г). Гідрокортизон виявився частково ефективним для попередження внутрішньоутробної вірилізації плодів жіночої статі з вродженою гіперплазією кори наднирників. Ймовірно, невдача такого лікування полягає в низькому рівні проникнення препарату через плаценту.

Гідрокортизон використовувався для індукції дозрівання легень плоду і тим самим, попередження респіраторного дистрес синдрому. Таке лікування нетоксичне для плоду. Однак, в наш час гідрокортизон для цих цілей не призначається, оскільки через незначне проникнення його через плаценту потрібно використовувати високі дози.

Як гідрокортизон, так і кортизон застосовують для лікування вираженої нудоти та блювоти у вагітних. Але можливий ризик для плоду в І триместрі вимагає, щоб кортикостероїди в цих випадках не були препаратами вибору.

Гідрокортизон та інші системні кортикостероїди застосовуються інгаляційно при бронхіальній астмі. Більшість вчених вважають таке лікування безпечним, крім того користь для матері перевищує можливий ризик для плода. При дослідженні 824 вагітних з бронхіальною астмою не виявлено суттєвого зв’язку між вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів (пероральних, інгаляційних, інтраназальних). Однак, виявлено асоціацію з прееклампсією (11,4% проти 7,1% в основній та контрольній групах відповідно), передчасними пологами (6,4% проти 3,8%) та низькою вагою при народженні (6,0 % проти 3,3%).

Епідеміологічне дослідження 2009 року проаналізувало дані спільного перинатального проекту (Collaborative Perinatal Project) для з’ясування можливого зв’язку між рівнем материнського вільного кортизолу та IQ у віці 7 років. Автори повідомили про негативний вплив рівня кортизолу на загальний IQ, за рахунок вербальної шкали. Вербальне IQ дітей, які зазнали впливу вищих концентрацій кортизолу було на 3,83 бали нижче. Обмеженням цього дослідження була відсутність інформації про час вимірювання рівня кортизолу,  бо пік його наступає через 30 хвилин і знижується протягом дня.

Ретроспективне дослідження у Фінляндії виявило асоціацію між споживанням у великій кількості 64 вагітними кореня солодки (гліциризин, препарат, що стимулює відхаркування) принаймні, 500 мг на тиждень, та порушеним когнітивним розвитком дітей у віці 8 років. Діти мали симптоми екстерналізації* та проблеми уваги. Теоретичною основою такої знахідки автори вважають здатність кореня солодки підвищувати вплив кортизолу на плід. Одне дослідження in vitro припустило, що гліциризин у складі кореня солодки пригнічує плацентарний 11-бета-гідроксі стероїд дегідрогеназу, один з регуляторів впливу глюкокортикоїдів на плід.

Дослідження 2006 року припустило асоціацію між концентрацію кортизолу в сечі матері в перші 3 тижні після запліднення та ризиком самовільного переривання вагітності. Автори вважають, що підвищена концентрація кортизолу є маркером материнського стресу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кортизол є нормальною складовою грудного молока. Концентрація гідрокортизону в молозиві становить 7,5% від материнської в плазмі. Невідомо про екскрецію екзогенного гідрокортизону або кортизону в грудне молоко. Проте малоймовірно, що препарати можуть зашкодити дитині. У щурів при лактації призначення гідрокортизону асоціюється із змінами у складі ліпідів молока, але не було виявлено змін у набиранні ваги потомством та концентрації ліпідів у сироватці щуренят. Повідомлення 2008 року не виявило, що вживання кортикостероїдів при передчасних пологах змінює склад грудного молока, але у випадку їх призначення між 28 та 34 тижнями, пологи наступили на 3-9 днів пізніше, об’єм молока був значно зменшений.Американська академія педіатрії відносить потужніший кортикостероїд – преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Більш того, рев’ю 1997 року визнало кортикостероїди безпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.09.2015 р.

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Покази: ревматизм; ревматоїдний артрит; інфекційний, псоріатичний, подагричний поліартрити; системний червоний вовчак та інші колагенози; алергічні захворювання. Тріамцинолон – синтетичний кортикостероїд з активною протизапальною, антиалергійною, седативною та імунодепресивною дією. Він не призводить до затримки натрію та води і навіть має невеликий діуретичний ефект. При застосуванні у звичайних терапевтичних дозах він не стимулює центральну нервову систему. Діабетогенний ефект виражений у два-три рази менший, ніж у дексаметазону, пригнічуючий вплив на гіпофіз трохи менший, ніж інших кортикостероїдів в однакових дозах. Виведення тріамцинолону відбувається повільніше, тому його достатньо приймати раз на день.

Альтернативні назви / синоніми:

Арістокорт, кеналог, кеналог-40, назакорт, полькортолон, тріамцинолону ацетонід.

Діюча речовина: тріамцинолон.

Рекомендації при вагітності:

Інгаляційна форма: обмежені дані про застосування у людини, ймовірно сумісний; пероральна/парентеральна форми: дані від експериментальних тварин та людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються з несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду. Тріамцинолон за силою дії трохи перевищує преднізолон. Одне дослідження продемонструвало відсутність ризику для плоду при інгаляційному введенні. Призначається при вагітності, якщо користь для матері перевищує ймовірний ризик для дитини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плода. Тріамцинолон при введенні вагітним мишам, щурам, кролям та хом’якам також асоціюється з розщілиною піднебіння. У макак при введенні тріамцинолону в критичні періоди розвитку тимусу спостерігали його гіпоплазію, виснаження лімфоцитів та зменшення епітеліальних елементів. Лікування тріамцинолоном також асоціювалось з аномаліями центральної нервової системи, краніофаціальними та іншими порушеннями, а також із затримкою розвитку у потомства трьох різних приматів. У мишей тріамцинолон в 200 раз потужніший щодо спричинення розщілин піднебіння, ніж кортизон (кортикостероїд). В експериментах над птахами тріамцинолон пригнічував розвиток оперення, як і інші кортикостероїди, однак, в цій якості він виявився в 10 000 раз сильнішим від гідрокортизону (кортикостероїд). Препарат також викликає гіпоплазію легенів у плодів щурів при введенні вагітним щурам доз в межах терапевтичних для людини. Такі тератогенні ефекти тріамцинолону викликають стурбованість відносно впливу на людину при клінічному застосуванні, однак, різниця в силі дії тріамцинолону та інших глюкокортикоїдів може просто полягати у відмінностях в ефективній дозі, а не в більшій токсичності.

Інструкція до тріамцинолону ацетоніду назального спрею зазначає, що він викликає резорбцію плодів, мертвонародження у щурів та зменшення ваги і виживання щуренят при дозі 5 мкг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

На сьогодні доступними є 16 повідомлень про використання тріамцинолону при вагітності у людини.

Результати одного дослідження припускають, що місцеве використання тріамцинолону  в дозі 40 мг/день для лікування атопічного дерматиту в терміні 12-29 тижнів вагітності могло спричинити внутрішньоутробну затримку розвитку плоду.

Ретроспективне когортне дослідження порівнювало 15 народжень при інгаляційному впливі тріамцинолону з вагітностями, при яких вживався беклометазон (глюкокортикоїд) або перорально теофілін (бронходилятатор) для контролю бронхіальної астми при вагітності.  При цьому порівнянні тріамцинолон виявився ефективнішим та безпечнішим.

Мета-аналіз різних повідомлень щодо використання інгаляційних кортикостероїдів при вагітності не виявив зростання частоти великих вроджених вад розвитку, передчасних пологів, низької ваги новонароджених, гіпертензії вагітних (2006 рік).

Епідеміологічні дослідження асоціюють орофаціальні розщілини з кортикостероїдами на основі невеликої кількості випадків. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя не може бути виключена. Група авторів зазначає, що така асоціація з часом зменшується і припустила, що кофактором може служити діоксин із навколишнього середовища.

Національна програма попередження вроджених вад розвитку (National Birth Defects Prevention Study) при дослідженні випадок-контроль повідомила, що орофаціальні розщілини не асоціюються з вживанням кортикостероїдів при вагітності. Щодо тріамцинолону та розщілин губи з та без розщілини піднебіння, то співвідношення шансів становить 2,0, 95% ДІ 0,8-5,0, спираючись на 7 випадків.

Аналіз бази даних виписаних рецептів виявив асоціацію між призначенням високих доз інгаляційних кортикостероїдів при вагітності та вродженими вадами у новонароджених. Це були наступні препарати: беклометазон, будесонід, флутиказон, флунізолід та тріамцинолон в дозах, еквівалентних 1000 мг беклометазону. Недоліками даного дослідження були: відсутність інформації про окремі препарати, конкретні вади розвитку, корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) при моніторингу 50 282 пар мати-дитина виявив 56 випадків вживання різних кортикостероїдів в І триместрі, з них 8 пов’язані з тріамцинолоном. Всього виявлено 2 випадки вроджених вад розвитку (3,6%), що свідчить про відсутність асоціації між вживанням кортикостероїдів та вродженими вадами.

У 1996 році описано випадок вагітності у жінки з доброякісним перебігом адреногенітального синдрому*, яка приймала 4-8 мг тріамцинолону протягом вагітності. На 38 тижні народився здоровий хлопчик вагою 2600 г без ознак гіпоадреналізму.

У 1975 році повідомлялось про 70 пацієнток з бронхіальною астмою, яких лікували різними кортикостероїдами при вагітності, 5 з них – інгаляційно тріамцинолону ацетонідом. Серед 5 дітей жодна не мала вроджених вад, правда, одна дитина народилась передчасно. З 70 дітей жодна не мала наднирникової недостатності.

Дослідження випадок-контроль, проведене каліфорнійською програмою спостереження за вродженими вадами (California Birth Defects Monitoring Program) оцінювало асоціацію між окремими вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів в периконцепційному періоді (за 1 місяць до запліднення та 3 місяці після). Всього проаналізовано 552 601 народження за період  1987-1989 років. Розглядали народжених живими або мертвими з наступними вадами: орофаціальними розщілинами, конотрункальними дефектами, дефектами нервової трубки, аномаліями кінцівок. Контрольна група дітей без вроджених вад сформована з тієї ж бази даних. Матері дітей були опитані по телефону через 3,7  та 3,8 років після пологів в основній та контрольній групах відповідно. Інформація отримана від наступної кількості випадків: орофаціальні розщілини – 662 (85%), конотрункальні дефекти – 207 (87%), дефекти нервової трубки – 265 (84%), аномалії кінцівок – 165 (82%) та контрольна група – 734 (78%). Орофаціальні розщілини розділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 випадки з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди – одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів складає 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння- 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

Дослідження 2004 року вивчало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зниження ваги плодів, передчасне народження, формування вроджених вад при вживанні вагітними, які хворіють бронхіальною астмою. Це були наступні препарати та кількість вагітних: беклометазон (277), флутиказон (132), тріамцинолон (81), будесонід (43), флунізолід (25). При порівнянні із загальнопопуляційними показниками, це дослідження не виявило зростання частоти малої ваги плодів, малих для гестаційного віку плодів, передчасних пологів та вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Молекулярна вага тріамцинолону передбачає його проникнення в грудне молоко. В одному випадку відмітили швидке зменшення продукції молока після введення депо-ін’єкції тріамцинолону. Відновлення наступило після прийому домперидону (протирвотний засіб) та частого зціджування молока. Одне з повідомлень стверджує, що інгаляційні кортикостероїди для лікування бронхіальної астми не протипоказані при грудному вигодовування. До прикладу, американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Більш того, рев’ю 1997 року визнало кортикостероїди безпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В інструкції до препарату зазначається, що тріамцинолон ацетонід назальний спрей не викликає несприятливих ефектів при тестуванні в дозах до 15 мкг/кг. Ця доза менша за рекомендовану для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:  

Гормони кори наднирників та їх синтетичні аналоги, глюкокортикоїди. Преднізолон має виражену протизапальну, антигістамінну, імуносупресивну, антиексудативну, антиревматичну та катаболічну дії, а також зменшує свербіж шкіри, підвищує рівень глюкози в крові. Запальні реакції гальмуються шляхом блокування синтезу простагландину; сповільнює вивільнення цитотоксичних лізосомальних ферментів. Преднізолон – це метаболіт преднізону.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: преднізолон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення глюкокортикоїдів при вагітності асоціюється з ризиком розщілини піднебіння і затримки росту плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Стеноз артеріальної протоки спостерігався у потомства щурів, якщо самці при вагітності вводили преднізолон в дозах від 10  до 1000 разів вищих від рекомендованих для людини. Високі дози преднізолону можуть викликати розщілини піднебіння у гризунів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проведено епідеміологічні дослідження для з’ясування впливу кортикостероїдів на формування розщілини піднебіння. Одне з таких досліджень виявило такий вплив тільки місцево застосовуваних  кортикостероїдів. Аналіз цих даних виявив відсутність зростання частоти вроджених вад при вживанні кортикостероїдів, але не виключив можливої асоціації препаратів з розщілинами.

Група дослідників виявила, що зв’язок між кортикостероїдами та розщілинами обличчя не є значним і припустила, що кофактором цього впливу може бути діоксин з навколишнього середовища.

Дослідження випадок-контроль, проведене в Угорщині, не виявило асоціації між вродженими вадами та впливом кортикостероїдів.

Каліфорнійська програма моніторингу вроджених  вад розвитку (California Birth Defects Monitoring program) у дослідженні випадок-контроль оцінювала асоціацію між вродженими аномаліями та вживанням глюкокортикоїдів в період за 1 місяць до вагітності та до 3-го місяця вагітності (периконцепційний період). За період від 1987 до 1989 років спостерігали за 553601 народженням. Були діагностовані наступні вроджені вади у народжених живими та мертвими: орофаціальні розщілини, конотрункальні дефекти (“сині” вроджені вади серця), дефекти нервової трубки, аномалії кінцівок. В матерів дітей брали інтерв’ю по телефону в середньому через 3,7 років після пологів та через 3,8 років в контрольній групі для з’ясування будь-яких впливів в периконцепційний період.  Інформацію отримали від наступної кількості матерів дітей з вродженими вадами: орофаціальними розщілинами (N=662, 85% від всіх випадків розщілин), конотрункальними дефектами (N=207, 87%), дефектами нервової трубки (N=265, 84%) та від 734-х жінок з контрольної групи (78%). Орофаціальні розщілини поділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди: одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів складає 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння – 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

У 2000 році повідомили про проспективне когортне дослідження та мета-аналіз вживання кортикостероїдів при вагітності. Були розглянуті  результати 184 вагітностей (з них 3 двійні – 187 дітей), при яких діяв преднізон в порівнянні з контрольною групою (188 випадків). Діти, які зазнали впливу препарату народились швидше – у 38 тижнів проти 39,5 тижнів в контрольній групі і мали меншу вагу – 3112 проти 3429 кг відповідно. Не було значної різниці в частоті вроджених вад розвитку в 3,6% проти 2%. Також не було вад, для яких можливо припустити спільну етіологію. Були описані наступні вади в групі з вживанням преднізону: хвороба Гіршпрунга; подвійний вихід правого шлуночка, клапанний та підклапанний стеноз легеневої артерії,  гіпотиреоідизм, гіпоспадія; крипторхізм; розщілина піднебіння, гіпоспадія. Два випадки виключили з аналізу, оскільки причини вад були відомі – анамнез та материнська інфекція.  Автори в своєму мета-аналізі виявили незначне зростання частоти вроджених вад розвитку – 3,03 (ДІ 95%) при дії кортикостероїдів в І триместрі. На додаток, дослідження випадок-контроль показало суттєву асоціацію з орофаціальними розщілинами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершених вагітностей  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено новонароджених, які в І триместрі зазнали впливу наступних препаратів: 143 преднізолону, 236 преднізону, 222 метилпреднізолону. Кількість виявлених вроджених вад, очікувана кількість та відсоток для кожного з цих препаратів були наступними: 11/6 (7,7%), 11/10 (4,7%) та 14/9 (6,3%) відповідно. Ці дані не підтримують думку про зв’язок цих препаратів із зростанням частоти вроджених вад, за винятком преднізолону. В останньому випадку певну роль відіграють інші фактори, такі як основне захворювання матері та вживання інших ліків одночасно.

Повідомляється про новонародженого з вродженою катарактою, який при вагітності зазнав впливу преднізону. Цей дефект був подібний до описаного в дорослих, які приймають кортикостероїди (субкапсулярна катаракта).

Деякі дослідники повідомляють про успішне лікування преднізолоном блювання вагітних, хоча один випадок асептичного некрозу голівки стегнової кістки пов’язують саме з цим. Призначення метилпреднізолону для лікування блювання в невеликій групі вагітних не викликало зниження ваги новонароджених. Дані, отримані з експериментів у тварин та клінічні спостереження, припускають сповільнення росту та зниження ваги плоду при дії преднізолону пренатально.

В деяких випадках результат вагітності залежить від основного захворювання, з приводу якого і призначався преднізолон (як правило це колагенози та судинні захворювання). Однак, інші автори спостерігали сповільнення росту плода у пацієнток після трансплантації нирки, яких лікували глюкокортикоїдами, незважаючи на нормальні функції трансплантату  та нормальний або незначно підвищений артеріальний тиск.

Автори 2 повідомлень припустили, що мертвонародження можуть частіше траплятися у жінок, які лікуються преднізолоном. Наступні спостереження інших науковців описали сприятливі результати вагітностей у жінок, які отримували таке лікування до вагітності та протягом вагітності.

Повідомляється про ефективність преднізолону та низьких доз аспірину у жінок з підвищеним рівнем антитіл до фосфоліпідів.

Метилпреднізолон та інші глюкокортикоїди призначають для зниження ймовірності розвитку респіраторного дистрес-синдрому у передчасно народжених дітей між 28 та 36 тижнями гестації. Таке лікування не підвищує ризику нерозпізнаних внутрішньоутробних інфекцій або передчасних пологів. В даний час для лікування прискорення дозрівання легенів у плода препаратами вибору вважаються бетаметазон та дексаметазон.

Лікування високими дозами метилпреднізолону в пізніх термінах вагітності з приводу хвороби Крона та протягом всієї вагітності  від ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури асоціювали з пригніченням функції наднирників у 2 новонароджених.

В невеликій групі пацієнток після трансплантації нирок, які приймали кортикостероїди як частину імуносупресивної терапії, секреція попередників естрогену наднирниками плода була зменшена. Незважаючи на такий вплив на наднирники, новонароджені були здоровими.

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні преднізолону в період лактації невелика кількість його потрапляє в грудне молоко. При материнських дозах понад 20 мг/день деякі клініцисти рекомендують призупинити годування принаймні на 4 години. Навіть при дозі 80 мг/день в молоко потрапляє еквівалент менш ніж 10% ендогенного кортизолу самого немовляти і, малоймовірно, що така доза може спричинити клінічно значимий ефект. Як американська академія педіатрії, так і робоча група ВООЗ по лактації відносять преднізон та преднізолон до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Короткотривале лікування преднізолоном призначається при імунологічній неплідності у чоловіків. Частина дослідників не вважають таку терапію ефективною. Тривале лікування високими дозами може порушити сперматогенез і на відновлення може знадобитися 6 місяців. Таке використання кортикостероїдів, однак, не впливає на кількість хромосом або морфологію сперматозоїдів.

У жінок.

Зазначали покращення імплантації ембріону у пацієнток з хворобою  Шегрена після лікування низькими дозами преднізолону.  Але проспективне рандомізоване дослідження 313 пацієнток  не виявило суттєвого впливу на вагітність або імплантацію низьких доз преднізолону, отриманих до та після імплантації.

Група вчених з’ясовувала наявність користі від лікування преднізолоном  після пологів HELLP-синдрому* і не знайшла значного позитивного ефекту.

У 2014 році подвійне сліпе дослідження із залученням 160 пацієнток з нез’ясованим звичним невиношуванням показало зростання кількості вагітностей протягом 20 тижнів після комбінованого лікування преднізолоном перорально, низькими дозами аспірину в порівнянні з групою жінок, які отримували тільки гепарин, тобто: 70,3% успішності від преднізолону, гепарину та низьких дох аспірину та 9,2% від прийому тільки гепарину. При цьому дослідженні не проводилось спостереження протягом вагітності та не повідомляється про стан новонароджених.

Подібне повідомлення інформує про 148 жінок, в яких в анамнезі є 1 або 2 невдалі імплантації і які отримували перорально преднізолон в дозі 20 мг/день в поєднанні з гепарином низької молекулярної ваги до 8 тижня вагітності. Рівень імплантації був вищим в порівнянні з контрольною групою: 23,9% проти 14,7%. Продовження вагітності за 12 тиждень перевищувало  показник в контрольній групі – 38,6% проти 24,6%.

Були створені 2 реєстри вагітних для отримання інформації про жінок з аутоімунними захворюваннями або після трансплантації, яких лікували преднізолоном або іншими глюкокортикоїдами.

Жінки з аутоімунними захворюваннями можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Жінки після трансплантації можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://www.jefferson.edu/ntpr/.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Покази: бронхіальна астма, гіперреактивність бронхів, хронічний бронхіт з бронхоспазмом, алергічний риніт.

Альтернативні назви / синоніми:

Пульмікорт, пульмікорт турбугалер (порошок для інгаляцій), тафен назаль (назальний спрей), тафен новолайзер (порошок для інгаляцій). Комбіновані препарати: симбікорт (формотерол та будесонід).

Діюча речовина: будесонід.

Рекомендації при вагітності:

Інгаляційна форма: сумісний, користь для матері перевищує ризик для плоду; пероральна форма; відсутня інформація про використання у людини, дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід використання будесоніду при вагітності був обнадійливим і його рекомендували призначати при вагітності. Системні глюкокортикоїди при вагітності асоціюються з несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду. Будесонід призначається місцево, назально, перорально, ректально для лікування різного виду алергії та запалень. Неконтрольована при вагітності бронхіальна астма призводить до численних ускладнень, тому, якщо стан жінки вимагає лікування, не слід його відміняти при вагітності, треба зважити користь для матері. У затвердженому положенні спільної комісії американської колегії акушерів та гінекологів і американської колегії щодо алергії, астми та імунології, опублікованому в 2000 році, препаратами вибору для лікування бронхіальної астми при вагітності визнано інгаляційні форми беклометазону (глюкокортикоїд) та будесоніду. Це положення також включено у рев’ю американського національного інституту здоров’я за 2004 рік.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічне тестування у кролів продемонструвало самовільне переривання вагітності при дозі будесоніду 0,29 нмоль/кг/день. При нижчих дозах до 0,01 нмоль/кг відмічали загальну затримку розвитку та розвитку скелету (затримка оссифікації хребців та черепу). У щурів спостерігали аналогічні ефекти і їх відсутність при інгаляційному введенні.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Три аналізи Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) не виявили суттєвої асоціації між вживанням при вагітності будесоніду та вродженими вадами (включаючи орофаціальні розщілини) на основі спостереження за 10000 вагітностями з таким впливом. Один з аналізів включав 2014 вагітних з інгаляційним вживанням препарату, за якими почали спостерігати ще при вагітності. Серед цих жінок 1675 також приймали агоністи β2-адренорецепторів, 16 жінок додатково до будесоніду використовували ще й інший інгаляційний кортикостероїд, а 316 жінок інші препарати не вживали. Всього зареєстровано 76 випадків вроджених вад (3,8%) в порівнянні з 3,5% у дітей народжених за період 1995-1997 років. У 41 новонародженого виявлено великі вроджені вади, у 35 – малі аномалії розвитку. Серед великих вроджених вад зареєстровано 5 хромосомних аномалій, які навряд чи були викликані впливом препаратів. 4 випадки з групи великих вроджених вад (при очікуваних 3,3) були орофаціальними розщілинами: серединна розщілина піднебіння (N=2), однобічна розщілина губи (N=1), однобічна розщілина губи та піднебіння (N=1). Серед всіх вад (76) 18 становили вроджені вади серцево-судинної системи, включаючи двох недоношених немовлят з відкритою артеріальною протокою, що було кваліфіковано як малі аномалії. Інші вади серця були наступними: дефекти міжшлуночкової перетинки з або без інших аномалій (N=11), дефекти міжпередсердної перетинки з або без інших аномалій (N=4), невідомий дефект (N=1). Тільки про дві вроджені вади серцево-судинної системи надійшла інформація до шведського дитячого кардіологічного реєстру, тому автори вирішили, що інші випадки були з невеликими клінічними проявами. Цими двома успішно лікованими вадами були наступні: транспозиція магістральних судин та атрезія трикуспідального клапану. Вищенаведений реєстр при оновленні даних у 2003 році включав 2968 випадків лікування будесонідом на ранніх термінах вагітності, при аналізі не було виявлено пов’язаних з препаратом змін гестаційного віку, ваги плодів, частоти мертвонароджень або багатоплідності.

Дослідження випадок-контроль, результати якого повідомлено у 2003 році і яке проводилось на основі 3 шведських медичних реєстрів, також визначало асоціацію кортикостероїдів з кардіоваскулярними аномаліями. Порівнювали випадки вад серцево-судинної системи без хромосомних порушень (N=5015) з контрольною групою, якою служили всі новонароджені в Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Було визначено асоціації для кількох препаратів, проте це може бути пов’язано з основним захворюванням, хоча істинні ефекти препаратів також були відслідковані.   Всього зареєстровано 66 випадків вживання інгаляційних кортикостероїдів, з них будесонід – в 16. Виявлено певну асоціацію назального  бутесоніду з кардіоваскулярними вадами.

Проводилось дослідження з порівнянням ваги, росту, окружності голови новонароджених 41 жінки з бронхіальною астмою при вживанні наступних препаратів: будесонід (N=14), флутиказон (глюкокортикоїд) (N=18), комбінація флутиказону з сальметеролом (протиастматичний засіб, селективний агоніст β2-адренорецепторів) (N=9) з 20 дітьми жінок без бронхіальної астми. Не було виявлено несприятливих наслідків в результаті вживання будесоніду та флутиказону.

Діти 96 жінок, які приймали 400 мкг будесоніду двічі на день для лікування алергічних проявів, не мали  помітних негативних наслідків від такого впливу при вагітності.

Епідеміологічні дослідження асоціюють орофаціальні розщілини з кортикостероїдами на основі невеликої кількості випадків. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево.

Аналіз бази даних виписаних рецептів виявив асоціацію між призначенням високих доз інгаляційних кортикостероїдів при вагітності та вродженими вадами у новонароджених. Це були наступні препарати: беклометазон, будесонід, флутиказон, флунізолід та тріамцинолон в дозах, еквівалентних 1000 мг беклометазону. Недоліками даного дослідження була відсутність інформації про окремі препарати, конкретні вади розвитку, корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів.

Данське національне когортне дослідження народжень (Danish National Birth Cohort) повідомляє, що діти в середньому віці 6,1 року на момент аналізу, які зазнали пренатального впливу будесоніду, що було визначено шляхом опитування матерів у терміні 12 та 30 тижнів вагітності, а також через 6 місяців після пологів, більш схильні до розвитку ендокринних, метаболічних та харчових розладів.

У 2005 році проведено огляд літературних даних щодо результатів вагітностей після вживання будесоніду, а у 2006 році – мета-аналіз щодо використання інгаляційних кортикостероїдів. Було зроблено висновок, що дані про пероральне призначення будесоніду та більш обмежені дані про інтраназальне його використання не свідчать про зростання ризику вроджених вад або інших несприятливих наслідків, включаючи передчасні пологи, малу вагу при народженні, гіпертензію вагітних.

Дослідження 2004 року вивчало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зниження ваги плодів, передчасне народження, формування вроджених вад при вживанні вагітними, які хворіють бронхіальною астмою. Це були наступні препарати та кількість вагітних: беклометазон (N=277), флутиказон (N=132), тріамцинолон (N=81), будесонід (N=43), флунізолід (N=А25). При порівнянні із загальнопопуляційними показниками, це дослідження не виявило зростання частоти малої ваги плодів, малих для гестаційного віку плодів, передчасних пологів та вроджених вад розвитку.

Повідомлення 2007 року описало вживання інгаляційного будесоніду 42 вагітними. Не виявлено несприятливих наслідків у новонароджених. Визначено, що всі синтетичні кортикостероїди частково метаболізуються плацентарними ферментами, а будесонід – ні.

Застосування препарату під час вигодовування:

При пероральному вживанні біодоступність будесонілу становить 9%, і у немовляти є також низькою при отриманні з грудним молоком. У 8 жінок, які вживали інгаляційно будесонід в дозі 200 мкг (N=4) та 400 мкг (N=4) двічі на день, пік концентрації складав 168 нг/л та 335 нг/л при двох дозах відповідно. Середнє співвідношення концентрації в молоці та плазмі склало 0,46. Концентрація в плазмі новонародженого була меншою за межу кількісного визначення. Немовля отримувало середню концентрацію будесоніду 6,8 та 14,2 нг/кг в день при материнських дозах 200 та 400 мкг відповідно, що становить 0,3% за умови 100% біодоступності препарату при пероральному введенні.  Рецензенти та групи експертів класифікують інгаляційні кортикостероїди як сумісні з грудним вигодовуванням. В той же час виробник рекомендує припинити грудне вигодовування, якщо мама змушена лікуватись пульмікорт турбугалером. При пероральному вживанні будесонід в 25 раз ефективніший за гідрокортизон, а клінічні прояви цього впливу у новонародженого, який знаходиться на грудному вигодовуванні невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:  

Глюкокортикоїд. Покази: бронхіальна астма (в якості профілактичного лікування), хронічний обструктивний риніт, алергічні риніти. Препарат не знімає бронхоспазму.

Альтернативні назви / синоніми:

Синафлан (мазь), флуцинар (мазь).

Діюча речовина: флунізолід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини, дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються з несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду. Флунізолід підвищує ризик орофаціальних розщілин в експериментальних тварин. При назальному застосуванні флунізолід слабо всмоктується, на відміну від деяких інших глюкокортикоїдів. Згідно з інструкцією, назальний флунізолід не пригнічує ендогенний кортизол навіть при передозуванні. У затвердженому положенні спільної комісії американської колегії акушерів та гінекологів та американської колегії щодо алергії, астми та імунології, опублікованому в 2000 році, препаратами вибору для лікування бронхіальної астми при вагітності визнано інгаляційні форми беклометазону та будесоніду (глюкокортикоїди). Це положення також включено у рев’ю американського національного інституту здоров’я за 2004 рік.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, флунізолід демонструє аналогічні іншим глюкокортикоїдам тератогенні та ембіотоксичні ефекти в експериментальних тварин. Японське дослідження виявило зростання частоти розщілини піднебіння у мишей та щурів, яких при вагітності лікували флунізолідом в дозах у 5 та 2,5 разів вищих від терапевтичних для людини. При нижчих дозах в обох видів тварин не спостерігали тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи флунізолід проникає через плаценту, його молекулярна вага це передбачає, проте швидкий метаболізм та короткий період напіврозпаду обмежують кількість, отриману плодом.

Аналіз бази даних виписаних рецептів виявив асоціацію між призначенням високих доз інгаляційних кортикостероїдів при вагітності та вродженими вадами у новонароджених.

Це були наступні препарати: беклометазон, будесонід, флутиказон, флунізолід та тріамцинолон в дозах, еквівалентних 1000 мг беклометазону. Недоліками даного дослідження була відсутність інформації про окремі препарати, конкретні вади розвитку, корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів.

Мета-аналіз різних повідомлень щодо використання інгаляційних кортикостероїдів при вагітності не виявив зростання частоти великих вроджених вад розвитку, передчасних пологів, низької ваги новонароджених, гіпертензії вагітних (2006 рік).

Дослідження 2004 року вивчало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зниження ваги плодів, передчасне народження, формування вроджених вад при вживанні вагітними, які хворіють бронхіальною астмою. Це були наступні препарати та кількість вагітних: беклометазон (N=277), флутиказон (N=132), тріамцинолон (N=81), будесонід (N=43), флунізолід (N=25). При порівнянні із загально-популяційними показниками, це дослідження не виявило зростання частоти малої ваги плодів, малих для гестаційного віку плодів, передчасних пологів та вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи флунізолід проникає в грудне молоко. Його молекулярна вага це передбачає, проте швидкий метаболізм та короткий період напіврозпаду обмежують кількість препарату, отриману новонародженим. До прикладу, американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Більш того, рев’ю 1997 року визнало кортикостероїди безпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В інструкції до препарату зазначається, що флунізолід порушує фертильність у самок щурів при дозі 200 мкг/кг/день, яка в 4 рази перевищує максимальну рекомендовану для людини інтраназальну дозу. Порушень фертильності не виявляли при дозі 40 мкг/кг/день, яка приблизно еквівалентна інтраназальній дозі для дорослих.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічний засіб. Ерголіновий агоніст дофамінових рецепторів, стимулює постсинаптичні дофамінові рецептори (D₁ и D₂) нігро-стріарної системи мозку, подавляє секрецію пролактину, викликає транзиторне підвищення концентрації гормону росту в сироватці (у пацієнтів з акромегалією — зниження), зменшує рівень лютеїнізуючого гормону в крові. Покази: лікування хвороби Паркінсона* та гіперпролактинемії.

Альтернативні назви / синоніми: пермакс.

Діюча речовина: перголід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний / не сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані, отримані в експериментах над тваринами та невелику кількість спостережень при вагітності у людини, не очікується зростання частоти несприятливих результатів вагітностей при впливі перголіду в період вагітності. Для лікування хвороби Паркінсона часто поєднується з карбідопою/леводопою. Стан, який вимагає призначення такого лікування, не часто зустрічається у жінок репродуктивного віку. Більш того, перголід не є препаратом вибору для лікування гіперпролактинемії. Поки не накопичено більше інформації щодо впливу перголіду при вагітності краще уникати його призначення в І триместрі. Однак, ненавмисне вживання перголіду в І триместрі не є показом до переривання вагітності. Можлива асоціація препарату з індукцією ураження серцевих клапанів спричинила вихід його з фармацевтичного ринку США у березні 2007 року.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Пероральне введення 60 мг/кг перголіду мишам на 6-15 дні гестації призводило до зниження ваги плодів, але не підвищувало частоту вроджених вад. Також препарат не впливав на постнатальний розвиток та фертильність. Нижчі дози призначені з безглютеновою дієтою (до 50 частин на міліон глютену в дієті (50 ppm, 50 parts per million)  у самців за 9 тижнів до парування та у самок за 2 тижні до парування не порушували процес парування та фертильність у самців, також не підвищували частоти вроджених вад у потомства. Відповідно до фармакологічного ефекту дофамінового агоніста дієтичний рівень 50 ppm блокував настання вагітності, а у дитинчат на грудному вигодовуванні рівень 15-50 ppm (приблизно 1,5-5 мг/кг/день) спричиняв залежне від дози зниження ваги тіла. Зростання частоти смертності на рівні дієти 50 ppm пов’язане з недостатністю лактації. Кролі при дозі перголіду до 0,5 мг/кг на 6-18 дні гестації не набирали нормально вагу, але ця доза не була тератогенною і не впливала на розвиток та виживання плодів. Тривале вживання (2 роки) з дієтою мишами та щурами доз, що в 12 разів перевищують рекомендовану для людини, спричиняло розвиток маткових пухлин внаслідок зростання співвідношення естроген/прогестерон в результаті інгібування пролактину перголідом. У людини цей ендокринний механізм відсутній, відповідно відсутня інформація про такі ефекти у жінок. Інструкція до препарату інформує, що дози, які в 6 разів вищі за рекомендовані для людини, не викликають несприятливих ефектів у мишей та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Домаркетингові дослідження включали 39 вагітностей з впливом перголіду. Результати їх наступні: 33 здорові новонароджені, 3 дітей з великими вродженими вадами розвитку (7,7%), що перевищує популяційний рівень, 3 дітей з малими аномаліями. До прикладу, інший агоніст дофаміну бромокриптин не асоціюється з вродженими вадами. У 2002 році повідомлено про 35-річну жінку, яка лікувала хворобу Паркінсона перголідом в дозі 3 мг/день та леводопою 200 мг/день в комплексі з іншими препаратами за 3 роки до вагітності. Вона продовжила терапію в період вагітності і народила здорове немовля, в якого при обстеженні у віці 13-ти місяців також не виявлено відхилень. Невідомо, чи перголід проникає через плаценту, його молекулярна вага таке припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Перголід інгібує секрецію пролактину і тому впливає на лактацію. Відсутня інформація про застосування препарату при лактації. Ймовірно, у випадку годування дитини при лікуванні перголідом, слід моніторувати стан дитини на предмет ускладнень, які зустрічаються у дорослих, а саме: нудота та закрепи. Перголід пригнічує секрецію пролактину і може пригнічувати лактацію. Поки протилежне не доведено, слід уникати вживання перголіду при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.08.2015 р.

Група/призначення:

Броміди – солі бромисто-водневої кислоти. Відносяться до седативних засобів. Мають заспокійливу і протисудомну дію. Під впливом бромідів посилюються процеси гальмування в корі головного мозку. У медичній практиці використовують броміди натрію, калію, амонію. Застосовують броміди при неврастенії, неврозах, істерії, підвищеній дратівливості, безсонні, гіпертонічній хворобі, епілепсії, хореї.

Альтернативні назви / синоніми:

Натрію бромід, калію бромід, амонію бромід. Комбінований препарат адоніс-бром (екстракт адонісу густого 0,06907 грам, калію броміду 0,25 грам).

Діюча речовина: бромід.

Рекомендації при вагітності:

Дані отримані у людини та експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини ; потенційно токсичні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Введення дуже високих доз бромідів щурам спричиняє несприятливі результати вагітності, але у людини не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Бром (Br) – це хімічний елемент, галоген з атомним номером 35 і атомною вагою 79,904. Бром є природнім елементом, що потрапляє з їжею. Бромід калію, фотографічний елемент свого часу почали використовувати як заспокійливий засіб та для лікування епілепсії. На сьогодні FDA не надала дозволу на медичне використання бромідів. При використанні в пізніх термінах перед пологами може розвинутись неонатальний бромізм*.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Годування щурів олією збагаченою бромом порушувало репродуктивну функцію та викликало материнську та фетальну токсичність у випадку, якщо це проводилось при вагітності. Також у щурів пренатальний вплив броміду калію спричиняв значну затримку постнатального розвитку, постійний дефіцит маси тіла, ваги головного мозку та вмісту білку в тканинах головного мозку. При дослідженні двох поколінь, яких годували дієтою з вмістом загального брому 500 частин на мільйон (500 ppm, 500 parts per million) не виявили несприятливого впливу на репродукцію.При іншому дослідженні три покоління щурів годували бромідом натрію в дозі до 19200 мг/кг. Неплідність спостерігалась при найвищих дозах препарату, народжуваність та виживання потомства були значно знижені при дозі на рівні 4800 мг/кг. Не виявлено негативного впливу при дозі до 1200 мг/кг з харчуванням. При  жодній із зазначених доз бромідів не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1987 році вивчали концентрацію броміду в пуповинній крові при 1267 народженнях (США, штат Нью-Йорк). Середня концентрація складала 8,6 мкг/мл (діапазон 3,1–28,5 мкг/мл), що значно нижче за визнаний токсичним рівень в сироватці >720 мкг/мл. Друга найвища концентрація виявлена у жінки, яка була фотографом-аматором (21,4 мг/л). Жодна вагітна в цьому дослідженні не вживала бромідів, не спостерігалась асоціація між відносно низьким рівнем бромідів в пуповинній крові та показниками новонароджених, включаючи шкалу Апгар, наявність вроджених вад, неонатальні ускладнення.Описується клінічний випадок підвищеного рівня бромідів в сироватці новонародженого, мама якого обробляла фотоплівки. Немовля при народженні мало гіпотонію, однак, ранній розвиток не був порушений. У 2 новонароджених, чия мама приймала препарат з вмістом бромідів для лікування, описано затримку внутрішньоутробного розвитку та мікроцефалію (на 2 та більше 2 перцентилів відповідно). Одна дитина також  мала вроджену ваду серця – дефект міжпередсердної перетинки. Ця жінка не приймала препарат при 3 інших вагітностях – одній до народження описаних вище дітей та 2 після. Всі інші 3 дітей не мали затримки розвитку.Подібний випадок спостерігали коли жінка приймала броміди протягом вагітності і дівчинка народилась із затримкою (всі параметри нижче 10 перцентиля). При обстеженні у віці 2,5 років також спостерігалась затримка розвитку.У 4 немовлят спостерігали неонатальну інтоксикацію бромідами. Мами 3 дітей приймали броміди, а 4 мама працювала в фотолабораторії. Концентрації бромідів у 3 немовлят складали 3650, 2000 та 2420 мкг/мл на 6-й, 5-й та 5-й дні відповідно. В 4-ї дитини визначення проводилось на 18-й день і концентрація складала 150 мкг/мл. Всім 4 дітям поставлено діагноз неонатального бромізму, оскільки були наявні наступні симптоми: в’яле смоктання,  слабкий плач/крик, знижений рефлекс Моро, летаргія, гіпотонія. В одного немовляти також був ціаноз, велика голова, дизморфічне обличчя. Подальше спостереження за дітьми виявило нормальний розвиток 3-х з них, а 4-та дитина мала помірну залишкову гіпотонію м’язів шиї у віці 6 та 9,5 місяців. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) проводив спостереження за 50282 парами мати-дитина, з яких 986 жінок приймали броміди в І триместрі, а 2610 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з цих груп не виявлено  зростання частоти вроджених вад розвитку у новонароджених. Виявлено 4 можливі асоціації, які потребують незалежного підтвердження: полідактилія (14 випадків), вади шлунково-кишкового тракту (10), клишоногість (7), вроджений вивих кульшового суглобу (92).

Застосування препарату під час вигодовування: 

Про проникнення бромідів в грудне молоко відомо з 1907 року. У 1938 році це підтверджено і продемонстровано у 10 матерів. Доступні 3 повідомлення з початку 90-х років, які припускають, що броміди потрапляють в грудне молоко в кількості, достатній для спричинення шкірних висипів та неврологічного пригнічення у немовлят .

У 1935 році визначено концентрацію бромідів в грудному молоці у 2 жінок на рівні 1666 мкг/мл, яких лікували протягом місяця щоденною дозою в 5 грам.

У немовлят, які перебували на грудному вигодовуванні, при вживанні мамами бромідів виявляли висипку та седацію різного ступеня вираженості. В США не призначають броміди в лікувальних цілях.

Виходячи з вищенаведеного, жінкам, що приймають, броміди слід з обережністю підходити до годування немовлят.  Проте американська академія педіатрії вважає броміди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

8 рятувальників, які вдихнули пари брому в результаті аварії були обстежені щодо можливих репродуктивних порушень. Було виявлено легке пригнічення сперматогенезу.  Ці дані не дозволяють встановити причинно-наслідковий зв’язок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.08.2015 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічний, противірусний засіб; трициклічний симетричний адамант амін, що блокує глутаматні NMDA-рецептори, знижуючи надмірний стимулюючий вплив кортикальних глутаматних нейронів на неостріатум, який розвивається на фоні недостатнього виділення дофаміну; зменшуючи надходження іонізованого Са2+ у нейрони, знижує можливість їх деструкції; значною мірою впливає на скутість (ригідність та брадикінезію); противірусна дія, можливо, пов’язана зі здатністю амантадину блокувати проникнення вірусу грипу типу А до клітин.

Покази: хвороба Паркінсона*, паркінсонізм різної етіології; невралгія при оперізуючому лишаї (Herpes zoster); профілактика та лікування грипу (спричиненого вірусом грипу А).

Альтернативні назви / синоніми: глудантан, мідантан.

Діюча речовина: амантадин.

Рекомендації при вагітності:

 Обмежені дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється про зростання частоти несприятливих результатів вагітності у щурів при материнській дозі 50 мг/кг/день. Однак,  результати цих досліджень недостатньо деталізовані та обґрунтовані. Щодо застосування у людини, то доступні кілька повідомлень: про вроджені вади серця в 3 випадках та в 5 – інші вроджені вади розвитку. Краще уникати вживання амантадину в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проводились репродуктивні дослідження у 3 виводках щурів, яким з харчуванням додавали амантадин в дозах 10 та 32 мг/кг/день. Не було виявлено зростання частоти порушеного розвитку, однак результати та методологія необґрунтовані. Ці ж дослідники без уточнюючих даних опублікували інформацію про підвищення частоти вроджених вад у щурів при дозах 50 та 100 мг/кг/день на 7–14 днях гестації. Не спостерігалось вроджених вад при материнській дозі 37 мг/кг/день. Жодне з досліджень не виявило тератогенного впливу амантадину у кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, але його молекулярна вага це припускає.

Одне з повідомлень описує комбіновану ваду серця (єдиний шлуночок з атрезією легеневої артерії) у дитини, мама якої приймала амнтадин в дозі 100 мг/кг/день в І триместрі для лікування паркінсоноподібних симптомів.В іншому випадку жінка лікувала симптоми парагрипу амантадином в дозі 100 мг/день протягом 7-ми днів між 4 та 6 тижнями вагітності. Народилась дитина з тетрадою Фалло та гемімелією великогомілкової кістки (повна або часткова відсутність великої гомілкової кістки).Ретроспективне повідомлення 1987 року охопило 4 вагітності з впливом амантадину в І триместрі: 1 міхурцевий занесок, 1 нормальне народження, 1 прееклампсія і народження дитини з паховою килою (жінка також приймала леводопу/карбідопу – притипаркінсонічний засіб), самовільний викидень у 4 місяці без вроджених вад, також комбінація з леводопою. У 1991 році повідомили про жінку, яка приймала амантадин протягом 2 послідовних вагітностей для лікування розсіяного склерозу. В обох випадках були передчасні пологи, на 34 та 36 тижнях з вагою немовлят 2640 г та 2954 г відповідно. 34-тижневе немовля мало проблеми пов’язані з недоношеністю. У віці 2,8 років та 3-х місяців відповідно діти були здоровими.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 51 новонародженого, що зазнали впливу амантадину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 5 (9,8%) великих вроджених вад при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/0,5 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 1/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Хоча частота вад висока, даних недостатньо для того, щоб робити висновки. У 1994 році автор розширив цю інформацію  до 6 категорій вад, які постійно моніторували додали вади очей та нервової системи.  Серед 333000 вагітностей в 64 випадках призначено амантадин в І триместрі. Знову зареєстровано 5 вроджених вад при очікуваних 3,1. Виявлено  1 вроджену ваду серця і не виявлено вад кінцівок, на відміну від попереднього аналізу.  Автор відмічає, що в досліджуваній групі вроджені вади серця зустрічаються з частотою  1:98 народжень, тому навіть якщо амантадин спричинив ваду серця, то ризик не є підвищеним враховуючи популяційну частоту.

Аналіз використання ремантадину (противірусний препарат проти грипу типу А) та амантадину у 108 жінок не виявив зростання частоти несприятливих результатів вагітностей. Єдиною великою вродженою вадою був випадок синдрому Дауна. Майже всі жінки вживали препарат після І триместру. Ретроспективне когортне дослідження за період 2003-2008 років охопило 239 вагітностей з використанням противірусних препаратів. 104 жінки отримували інгібітори М2 протонного каналу (ремантадин, амантадин або обидва), 135 – осельтамівір. Результати вагітностей порівнювали з 82097 контролями всіх вагітних популяції. Препарати приймалися в І триместрі (13%), в ІІ – 32%, в ІІІ – 55%. Не виявлено різниці в основній та контрольній групах, крім збільшення кількості багатоплідних вагітностей в групі жінок, які приймали інгібітори М2 протонного каналу. В групі противірусних препаратів виявлено підвищений ризик розвитку некротизуючого ентероколіту.

Повідомляється, що 2 спроби лікування галактореї амантадином у пацієнтки з біполярним розладом асоціювалися з манією.

Хоча інформація про вживання амантадину та інших противірусних препаратів при вагітності обмежена, вагітність не є протипоказом до призначення цих ліків щоб мінімізувати прояви грипу.  Препарат слід вибирати відповідно до штаму грипу. Так, грип H1N1 (“свинячий грип”), визначений у квітні 2009 року резистентним до амантадину та ремантадину, але чутливим до занамівіру та осельтамівіру.

Повідомляється про успішне використання амантадину для лікування аноргазмії, спричиненої флуоксетином (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну).

Застосування препарату під час вигодовування:

Амантадин проникає в грудне молоко в низьких концентраціях. Відсутні повідомлення про вживання амантадину при лактації. Попередня інструкція до препарату рекомендувала призначати його з обережністю через можливі затримку сечі, блювоту, шкірні висипи у новонародженого. Діюча інструкція рекомендує уникати призначення амантадину в І триместрі або взагалі при вагітності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вживання амантадину чоловіком зменшувало успішність запліднення ооцитів при екстракорпоральному заплідненні. Попередні 3 цикли до розпочатого лікування цієї пари були успішними. Амантадин не впливав на показники спермограми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.08.2015 р.