Група/призначення:

Транквілізатор групи бензодіазепінів, діє як седативно-снодійний, протисудомний та центральний міорелаксант.

Альтернативні назви / синоніми: валіум, седуксен.

Діюча речовина: діазепам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний, не тривалий прийом ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Питання впливу діазепаму на ембріон та плід стосовно розвитку вроджених вад є спірним за даними різних досліджень. В багатьох випадках препарат вживається тривалий час, а також в поєднанні з іншими токсичними ліками, а також алкоголем та палінням.  Якщо препарат і спричиняє ризик вроджених вад, то він здається низьким. У новонароджених можливий абстинентний синдром, тому вагітним краще приймати інші бензодіазепіни, які менше акумулюються, наприклад, лоразепам або клоназепам. Діазепам проникає через плаценту в І та ІІІ триместрах і його концентрація у плода є втричі вищою за материнську. Щодо тварин, то діазепам підвищує частоту розщілин піднебіння у мишей, чого не повідомляється про новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Хоча високі дози діазепаму не асоціювалися з тератогенними ефектами у щурів, у мишей виявляли підвищення частоти розщілин обличчя. У щурів при тривалому застосуванні відмічали нейроповедінкові відхилення, які могли викликатися змінами у продукції та/або циркуляції нейромедіаторів, зокрема, норадреналіну, в деяких ділянках головного мозку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Враховуючи дані про застосування у тварин існувала стурбованість щодо розвитку в новонароджених розщілин обличчя. До прикладу, ретроспективний аналіз проведений у Фінляндії асоціював бензодіазепіни в загальному з розщілинами піднебіння. При аналогічному ретроспективному дослідженні використовували анкетування для з’ясування можливих асоціацій між певними препаратами та вродженими вадами.  В 4-х випадках знайдено відносний ризик розвитку розщілини губи з або без розщілини піднебіння при прийомі діазепаму. Це дослідження не розглядало вживання кількох препаратів одночасно.

Наступні проспективні та ретроспективні дослідження вагітностей з вживанням діазепаму не виявили зв’язок між препаратом та розщілинами обличчя  або іншими вадами.

Результати досліджень в Угорщині з нагляду за вродженими вадами при аналізі випадок-контроль (the Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) дозволили дійти висновку про слабку асоціацію між прийомом діазепаму в І триместрі та вродженими аномаліями, хоча результати не були статистично значущими.  Обмеження цього дослідження полягало у відсутності інформації про покази для призначення діазепаму та про залежність жінки від нього. Повідомляється про 8  дітей з дизморфіями, народжених жінками, які можливо вживали при вагітності діазепам або оксазепам.  Основними відхиленнями були лицеві дизморфії та неврологічні розлади. Один з дослідників зауважив, що за описом та фотографіями цих немовлят можна припускати наявність у них синдрому Цельвегера.

В описаних випадках використання матір’ю діазепаму підтверджено зразками крові, які були отримані на ранньому терміні вагітності і далі збережені, проте 3 жінки заперечили вживання будь-яких ліків під час вагітності. Залишається відкритим питання про вживання одночасно інших медикаментів, що не визначалося при цьому обстеженні, бо пошук був націлений саме і тільки на бензодіазепіни.

Також повідомляється про 80 вагітностей, при яких матерям призначалися бензодіазепіни. З 64 дітей народжених від цих вагітностей у 6-ти виявлено вроджені вади розвитку. Однак при цьому вживалися також інші препарати, включаючи етанол. Проблема аналізу виписаних жінкам рецептів полягає в тому, що невідомо достеменно, чи жінки приймали призначені їм ліки. При подальшому обстеженні дітей, які піддалися впливу бензодіазепінів внутрішгьоутробно, виявлено зменшення окружності голови та тимчасові порушення розвитку грубої моторики, які пройшли до 18-го місяця.

При дослідженні випадок-контроль не знайдено асоціацій між вживанням діазепаму в І триместрі та дефектом міжшлуночкової перетинки.  Також є кілька повідомлень про жінок, які приймали надмірні дози діазепаму в різні терміни без вроджених вад у дітей.

Також описуються результати спостережень за 112-тьма новонародженими, чиї матері здійснили спробу самогубства під час вагітності високими дозами діазепаму (25-800 мг). З цих жінок 53 прийняли тільки діазепам, тоді як інші вжили кілька препаратів. 37 жінок здійснили спробу в І триместрі, 19 з них тільки діазепамом. 42% жінок з усіх досліджуваних палили тютюн, 17% зловживали алкоголем. Одна дитина народилась в терміні 25 тижнів і померла. 15 новонароджених мали різного роду вроджені вади розвитку від неопущених яєчок та клишоногості до фетального алкогольного синдрому. Проте на основі цього повідомлення не можна зробити жодних висновків.

Хорватські спостереження з використанням інформації від самих жінок та медичної документації виявили 74 випадки використання діазепаму в І триместрі. В 1 немовляти діагностували недиференційовану ваду серця, а в 3-х – недиференційовані зміни з боку сечостатевої системи. Перша дитина крім діазепаму зазнала впливу атенололу та як мінімум 2-х антибіотиків.  З 3-х зазначених дітей, на 1-го діяв невідомий анальгетик, на іншого – гепарин, але не відомо в якому триместрі. Також виявлено 212 новонароджених, матері яких вживали діазепам в ІІІ триместрі, проте автори не повідомляють про результати вагітностей.

Аналіз  даних шведського медичного реєстру новонароджених (Swedish Medical Birth Register) на основі вивчення інформації про призначення діазепаму вагітним у період між 1996 та 2011 роками виявив 865 дітей, які, як передбачається згідно виписаних жінкам рецептів,  зазнали впливу  препарату в І триместрі. Не виявлено істотного збільшення частоти «великих» вад розвитку та серцевих аномалій.  Результати враховували паління, індекс маси тіла, вік, сімейний статус, рік народження.

Дослідження у Великобританії з оцінки вживання в І триместрі анксіолітичних та гіпнотичних препаратів за період з 1990 до 2010 років не виявило підвищення ризику великих вроджених вад від діазепаму. Поширеність аномалій становила 2,7% у 1159 новонароджених.

Аналіз можливої ролі діазепаму у розвитку несиндромальних розщілин обличчя проведено у 2011 році з висновком про неможливість довести першопричинну роль препарату.   Хоча автори рекомендують уникати вживання діазепаму у І та ІІІ триместрах вагітності, вони не розглядають ситуації, коли бензодіазепіни можуть призначатися.  Перевагу слід віддавати бензодіазепінам, які в менших дозах акумулюються у плода і новонародженого, а саме – лоразепаму та клоназепаму.

Створено реєстри для спостереження за результатами вагітності, коли діазепам призначають для лікування епілепсії (http://www.massgeneral.org/aed).

Неонатальні ускладнення

Обстеження новонароджених в Угорщині, які зазнали впливу діазепаму при вагітності, виявили незначне зниження маси тіла, що пов’язують з діазепамом. До віку 8-ми місяців ця різниця у вазі зникала. Спостереження в Нігерії за 120 пацієнтками з допологовою (N=89) та післяпологовою (N=31) еклампсією  виявили, що призначення діазепаму довенно в якості антиконвульсанта (N=93)  в порівнянні з сульфатом магнезії (N=27) асоціювалося з вищим рівнем материнської захворюваності та мертвонародженнями (N=27).  Хоча в групі діазепаму було 14 випадків материнської смертності і жодного в групі сульфату магнію, відносний ризик материнської смертності суттєво не збільшився в групі діазепаму.  Більшість пацієнток не знаходились на обліку при вагітності.

Кілька дослідників вважають, що дізепам не шкодить при використанні у пологах. Шкідливою для дитини є доза 30-40 мг, або коли препарат приймається довготривало.

У дітей, які народилися від матерів, що  зловживають  діазепамом, мають залежність від нього, можуть проявитися два типи ускладнень:

1. Синдром в’ялої дитини (floppy infant syndrome): гіпотонія, летаргія, порушення смоктання;
2. Абстинентний синдром: затримка внутрішньоутробного розвитку, тремор, подразливість, гіпертонус, діарея/рвота, енергійне смоктання, порушення терморегуляції.

Існує припущення, що у новонароджених можуть виникати нейроповедінкові ефекти після тривалого впливу діазепаму протягом вагітності, але відомих характерних змін, викликаних препаратом, не відмічалося. Жінки, які зловживають діазепамом та іншими препаратами, швидше за все не забезпечують дітей належними соціальними, харчовими умовами, що може проявитися нейроповедінковими змінами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Діазепам та його основний метаболіт n-десметилдіазепам проникає в грудне молоко. Співвідношення рівня препарату в молоці та плазмі становить від 0,2 до 2,7.Повідомляється про 3 новонароджених, чиї матері при лактації вживали 30 мг/день діазепаму. Не було виявлено седації незважаючи на концентрацію діазепаму в сироватці дітей на рівні 172 нг/мл (на 4 день) та 74 нг/мл (на 6 день), а десметилдіазепаму 243 та 32 нг/мл у відповідні дні. У доношеного здорового хлопчика, який піддався впливу діазепаму пренатально та при лактації в материнській дозі 6-10 мг/день виявлена наступна концентрація у віці 1 місяця: діазепаму – 0,7 нг/мл, десметил-діазепаму – 46 нг/мл. Мама відмічала, що дитина була седована тільки при годуванні протягом 8-ми годин після прийому препарату, але загальний розвиток був нормальний при обстеженні у віці 3-х місяців.

Дослідження в групі 9 матерів через місяць після пологів, яким призначали діазепам в комплексі загальної анестезії при виконанні трубної стерилізації показали, що максимальна концентрація діазепаму в новонародженого становить 3% материнської дози і тому немає потреби призупиняти грудне вигодовування. Повторне (багаторазове) вживання діазепаму при лактації не  рекомендується деякими авторами, оскільки він може акумулюватися в новонароджених, викликаючи погане смоктання та сонливість. Згідно бразилійского дослідження Lactmed про тривалість лактації у матерів, які приймають різні ліки, виявлено, що деякі мами, що приймали діазепам припинили грудне вигодовування через сонливість дітей. Навпаки, ретроспективне опитування 124 матерів, які ймовірно приймали бензодіазепіни при вагітності і точно при лактації не виявило повідомлень про седацію у 10 дітей, мами яких приймали саме діазепам. Робоча група ВООЗ по медикаментам  та лактації (The WHO Working Group on Drugs and Human Lactation)  дійшла висновку, що жінки, які час від часу приймають діазепам можуть безпечно годувати дітей грудним молоком. Американська академія педіатрії вважає вплив діазепаму невідомим, але питання грудного вигодовування може розглядатися.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Група лікарів повідомляє про двох чоловіків, яким інтракавернозно вводився папаверин щоб викликати ерекцію, при цьому виявили аномально тривалі ефекти такого лікування після прийому діазепаму. Запідозрено залучення до цього процесу міорелаксантного ефекту діазепаму. Інформація щодо впливу діазепаму на фертильність у жінок відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.06.2015 р.
Оновлено 25.08.2015 р.

Група/призначення:  

Антибактеріальні засоби для системного застосування, похідні хінолону І покоління. Покази: гострі та хронічні інфекції сечових шляхів, спричинені чутливими бактеріями; тривала терапія при пієлонефриті (у пацієнтів з частими рецидивами); рецидивуючий цистит у жінок.

Альтернативні назви / синоніми:

Балурол, дебластон, галусан, палін, піпегал, пімідель, піпем, піпемідін, піпурин, уролін, уропімід, уротрактрин.

Діюча речовина: піпемідова кислота.

Рекомендації при лактації: несумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок): несумісний.

Рекомендації при вагітності:

Хіноліни, в тому числі і піпемідова кислота, заборонені при вагітності та лактації через токсичність для хрящової тканини в неповнолітніх експериментальних тварин. Арталгію та тендиніт спостерігали у підлітків та дорослих при лікуванні ципрофлоксацином. Враховуючи ці дані, використання цих препаратів до віку 18 років та при вагітності не рекомендовано.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доза до 3200 мг/кг/день у вагітних щурів не спричиняла зростання частоти вроджених вад. Відзначено зростання частоти розширення сечовивідних шляхів, однак, це скоріше є проявом загальної токсичності, аніж специфічним впливом на розвиток.  Хінолони мають високу спорідненість до кісткової тканини. У молодих собак при введенні ципрофлоксацину (хінолон ІІ покоління, грам від’ємний) розвивалась артропатія з ерозією хряща. Подібні ефекти описані у мишей, яким вводили піпемідову кислоту або ципрофлоксацин.

Інформація щодо впливу на плід:

Одне з клінічних досліджень повідомляє про успішне лікування піпемідовою кислотою при вагітності в дозі 400 мг двічі на день протягом 7 днів після 10-го тижня гестації, при якому не спостерігався несприятливий вплив на плід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація; не рекомендується через токсичний вплив на хрящову тканину.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.08.2015 р.

Група/призначення:

Антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Покази до призначення: великі депресивні епізоди, панічні розлади з або без агорафобії (страх відкритого простору та натовпу), обсесивно-компульсивний розлад (невроз нав’язливих станів), передменструальний синдром, синдром Туретта¹.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну — сучасні антидепресанти третього покоління, що відрізняються ефективністю і мінімумом можливих побічних ефектів. Тривалість курсу лікування становить щонайменше шість місяців — саме стільки часу потрібно в середньому для повного придушення симптомів депресивного розладу. Механізм дії СІЗЗС–інгібування зворотного захоплення (reuptake) серотоніну, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Крім того вони мають вторинні фармакологічні якості, які проявляються меншою мірою: інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, пряма стимуляція серотонінових 5-HT_2С-рецепторів, інгібування мускарінових холінорецепторів. Кожний окремий препарат цієї групи має індивідуальні вторинні властивості.

Інші препарати цієї групи: циталопрам, есциталопрам, пароксетин, сертралін, флувоксамін.

Альтернативні назви / синоніми:

Прозак, портал, ланнахер, профлузак, продек.

Діюча речовина:  флуоксетин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані, отримані в експериментах над тваринами та інформація про застосування у людини не передбачають підвищеного ризику розвитку вроджених вад. Флуоксетин не є значним тератогеном для людини. Однак, вживання препаратів цієї групи на пізніх термінах вагітності асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом², синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками. Щодо флуоксетину, то застосування у людини супроводжується суперечливою інформацією про асоціацію препарату з вродженими вадами серця. Деякі дослідження повідомляють про зростання ризику легеневої гіпертензії при вживанні препарату після 20-го тижня вагітності. Байесівський аналіз з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) проаналізував вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3-го місяця вагітності. Щодо флуоксетину: виявлена асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка та краніосиностозом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проникнення препарату через плаценту продемонстровано у щурів на 12-й та 18-й день гестації. В інструкції до препарату вказано, що дози в 11 раз вищі за максимальні рекомендовані для людини не викликають несприятливих ефектів у щурів та кролів. Повідомляється про експерименти на щурах з використанням дози, яка в 17 раз перевищувала рекомендовану для людини, що викликало шкірні гематоми у щуренят. Цей ефект, ймовірно, пов’язаний з порушенням коагуляції. При введенні флуоксетину через зонд в дозі 10 мг/кг/день в другій половині вагітності виявлено, що препарат підвищує ризик розвитку легеневої гіпертензії шляхом підвищення проліферації гладкої мускулатури легеневої артерії.

В інструкції до препарату повідомляється про поведінкові порушення у щуренят при материнській дозі вищій за 12 мг/кг/день. При такій дозі зростає частота перинатальної смертності. Деякі дослідження не виявили розладів поведінки. Ще одне дослідження показало, що високі дози флуоксетину призводять до транзиторної затримки моторного розвитку. Вагітні щури, ліковані флуоксетином в пероральній дозі 12 мг/кг/день від середини вагітності до пологів, народили щуренят з меншою вагою. У віці 1-го тижня життя затримки ваги не спостерігалося. Тварини, які зазнали впливу флуоксетину, продемонстрували вищий рівень неспокою, як і дорослі при проведенні деяких поведінкових тестів, але не було зміни сексуальної поведінки, поведінкових тестів відчаю (behavioral despair) чи ангедонії (повна байдужість до радостей життя). Дослідження у мишей виявили зміни циркадного ритму в дорослого потомства самок, які приймали при вагітності перорально флуоксетин в середніх дозах 25 мг/кг/день з 13-го дня до постнатального 12-го дня. Клінічна значущість цих результатів залишається неясною.

Потомство щурів чоловічої статі, матері яких лікували флуоксетином в дозі від 10 до 20 мг/кг/день через шлунковий зонд з 13-го дня вагітності до 21-го дня життя, мали зменшену вагу тіла та яєчок в порівнянні з контрольною групою (не отримували препарат) та групою, яка отримувала його в дозі 5 мг/кг/день. Зміни в концентрації тестостерону не спостерігалось.

Також спостерігались гістологічні зміни яєчок у потомства щурів, яких лікували флуоксетином перорально в дозі 7,5 мг/кг/день з 1-го дня вагітності до 21-го постнатального дня. Не виявлено при цьому відмінності у вазі тіла та яєчок, концентрації тестостерону на 90-100 постнатальний дні або сексуальній мотивації і копулятивній поведінці на 35-й постнатальний день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проникнення через плаценту.

Невелике дослідження (N=27) продемонструвало наявність в амніотичній рідині флуоксетину та його активного метаболіту норфлуоксетину. Також плацентарний трансфер флуоксетину та норфлуоксетину виявлено у двох доношених новонароджених, які зазнали його впливу в ІІІ триместрі. Концентрація препарату в пуповинній крові була дещо нижчою за таку в материнській.

Повідомлення про вроджені вади розвитку.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну мають деякі спільні фармакологічні функції, але також і відмінності. Вважається, що краще кожний препарат розглядати окремо, порівнюючи з іншими з групи.

Повідомляється про ізольований випадок народження дитини з ліпоменінгоцеле³ після пренатального впливу флуоксетину протягом перших 2-х місяців вагітності.

Інше повідомлення інформує про випадок окуло-аурікуло-вертебральної дисплазії (синдром Гольденхара) у хлопчика, який знаходився під впливом флуоксатину в дозі 20 мг/день протягом вагітності. Причинно-наслідковий зв’язок не вдалося встановити.

У 1993 році за підтримки виробника опубліковані підсумкові дані щодо 544-х вагітностей, при яких приймався флуоксетин. Значна частина таких вагітностей випала із подальшого спостереження. Повідомляється про наступні результати вагітностей: 91 перервана, 2 мертвонародження, 72 (15,9%) самовільні викидні. Частота великих вад розвитку не перевищувала популяційний рівень. 13 (3,4%) вроджених вад, про які повідомляється, включали: макростомію, дефект міжпередсердної перетинки, двобічне гідроцеле, аномалії шлунково-кишкового тракту, розлади сечовиділення, гепатобластому, трисомію 18, трисомію 21, амніотичну перетяжку. Постперинатально виявлено ще наступні зміни: аритмію, стеноз пілоруса (2 випадки), трахеомаляцію (3 випадки), заворот кишок. Оновлення даних у 1997 році залучило 796 вагітностей з впливом препарату в І триместрі. Подібно до попередніх даних не було виявлено зростання частоти вроджених вад та самовільного переривання вагітності. 28 інших ретроспективних спостережень за вродженими вадами, наданих виробнику, не виявили жодних закономірностей. Ці дані базувались на інформації, отриманій при опитуванні вагітних або акушерів-гінекологів без незалежного аналізу медичної документації. Не уточнюється також, чи діти були детально оглянуті педіатрами або дизморфологами.

Спостереження мічиганської програми медичних реципієнтів (Michigan Medical Recipients) за період 1985–1992 років із залученням 229101 закінченої вагітності виявило 142 вагітності з впливом флуоксетину, 109 з них – в І триместрі. Виявлено 2 великі вроджені вади розвитку (1,8%) при очікуваних 5-тьох, проте детальніша інформація відсутня. Не виявлено вад в 8-ми основних категоріях (серцево-судинні, розщілини обличчя, розщілина хребта, полідактилія, редукційні вади кінцівок, гіпоспадія, дефекти головного мозку та очей), інформація щодо яких доступна. Ці дані не підтверджують асоціації між флуоксетином та вродженими вадами розвитку.

Повідомлення групи тератологічних інформаційних служб включало 128 вагітностей з прийомом флуоксетину в І триместрі. Не виявлено доказів зростання частоти вроджених вад розвитку. Автори повідомляють про можливе зростання частоти самовільного переривання вагітності, яке, правда, не є статично значущим. Подальший мета-аналіз цієї ж групи дослідників не виявив зростання частоти вроджених вад при впливі препарату в І триместрі.

Каліфорнійська тератологічна інформаційна служба (California Teratogen Information Service) надала результати 107-ми вагітностей з впливом флуоксетину. Хоча сучасна контрольна група не була включена в дослідження, не було виявлено зростання частоти вроджених вад або самовільного переривання вагітності, однак, автори зазначають, що 39% немовлят по вазі перевищували 90 перцентилів. На противагу цьому, проспективне спостереження за 138-ма новонародженими, які зазнали впливу різних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, виявило низьку вагу при народжені у дітей, матері яких приймали відносно високі дози флуоксетину (40-80 мг/день) протягом вагітності.

Данський медичний реєстр народжень (Denmark Medical Birth Registry) за період 1997-2010 років не містить інформацію про відмінності в ризику самовільного переривання вагітності від впливу флуоксетину в групі вагітних, які приймали препарат в перші 35 днів вагітності проти групи, яка перестала його приймати за 3-12 місяців до вагітності та групи жінок, які взагалі його не приймали.

Каліфорнійська тератологічна інформаційна служба (California Teratogen Information Service) повідомляє про 228 вагітностей з впливом флуоксетину, з них 164 в І триместрі, при яких не виявлено зростання частоти великих вроджених вад. З 97 дітей, матері яких приймали флуоксетин на ранніх термінах вагітності і яких оглянули дизморфологи, 15 (15,8%) мали 3 та більше малих аномалій. В контрольній групі (без вживання препарату) 3 та більше малих аномалій мали 6,5% новонароджених. Це статистично значима різниця. Автори припустили, що наявність великої кількості малих аномалій розвитку може бути маркером збільшення ймовірності великих аномалій.

У 1996 році європейська мережа тератологічних інформаційних служб (European Network of the Teratology Information Services (ENTIS)) повідомила наступні результати 689-ти вагітностей з впливом антидепресантів, 96 з яких пов’язані з флуоксетином: 9 добровільних переривань вагітності (в 1-го плода вроджені вади розвитку), 13 самовільних переривань вагітності, 1 мертвонароджена дитина, 4 дітей з вродженими вадами. Ці дані схожі з тими, що очікуються в загальній популяції.

Канадська тератологічна інформаційна служба повідомляє про 3-х дітей з вродженими вадами розвитку серед 61-ї вагітності з впливом флуоксетину. Це були наступні вади розвитку: стеноз клапана легеневої артерії, гіпоспадія, дефект міжшлуночкової перетинки.

Проспективне дослідження 2003 року оцінювало результати 138-ми вагітностей, при яких жінки вживали інгібітори зворотного захоплення серотоніну при вагітності. Це були наступні препарати: флуоксетин (N=73), сертралін (N=36), пароксетин (N=19), циталопрам (N=7), флувоксамін (N=3). Більшість жінок (62%) лікувались протягом вагітності і 95% в пологах. Ускладнення спостерігали у 28-ми немовлят, а саме: передчасні пологи (9), аспірація меконієм, потиличний шнур (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів), гіпотонія, мала вага. Малу вагу мали 4 немовлят (2,9%), всі з групи флуоксетину, який матері приймали в дозах 40-80 мг/день протягом вагітності. Були виявлені також наступні вроджені вади: хвороба Гіршпрунга в 1-ї дитини, порожнина прозорої перетинки (cavum septi pellucidi). Достовірність інформації про наявність порожнини прозорої перетинки в одного немовляти є сумнівною, оскільки ця вада майже завжди виявляється у новонароджених і зникає в перші кілька місяців життя.

Популяційне когортне дослідження на основі данського національного реєстру народжень (Danish National Birth Registry) виявило 1051 жінку, яка отримала хоча б один рецепт на препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за період від 1991 до 2003 років в терміні від одного місяця до зачаття – в кінці І триместру вагітності. Об’єднані дані для всіх препаратів показали скоригований відносний ризик всіх вроджених вад на рівні 1,34 (95% ДІ 1,00-1,79). Вибірка була занадто малою, щоб розрахувати ризик окремо для кожного препарату.

Ще одне данське дослідження з використанням реєстру виявило, що діти жінок, які отримали рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну в І триместрі мали підвищений ризик формування вроджених вад серця і деяких певних вад серця. Дані аналогічні отриманим при аналізі групи жінок, що отримали рецепти на препарати за 3 і більше місяців до вагітності, але не при вагітності. Автори вважають, що стан матері (захворювання) може бути маркером підвищеного ризику, а не тільки вплив препаратів. Щодо флуоксетину, повідомляється про зростання частоти дефектів міжпередсердної перетинки. Флуоксетин та його метаболіт норфлуоксетин мають період напіврозпаду до 6 та 16 днів відповідно, і жінки, які не отримували рецепт на препарат перед вагітністю могли містити в крові залишкову концентрацію цих речовин. Не виявлено різниці у частоті вроджених вад у жінок, які призупинили прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за 3,6 або 9 місяців до вагітності.

Повідомлення тератологічних інформаційних систем про 284 вагітних, які приймали флуоксетин, виявило зростання частоти кардіоваскулярних аномалій (9 випадків). Це дослідження включало і малі дефекти міжшлуночкової перетинки, які самостійно закривалися. Автори відмічають, що серцево-судинні порушення були різноманітними Данське дослідження на основі реєстрів описало 348 вагітностей з впливом флуоксетину. Не було виявлено значимої асоціації ні з вродженими вадами в цілому, ні з вродженими вадами серця, ні з дефектами перегородок серця. Подальші дослідження з використанням цієї ж бази даних підтвердили таку інформацію.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не містить інформації про статистично значиме зростання частоти вроджених вад серця у новонароджених, яких народили жінки, що приймали флуоксетин. Мова йде про 21 випадок.

При одному з досліджень дітям з постійними серцевими шумами проводили ехокардіографію і виявили 2 вроджені вади серця серед 66 дітей, які зазнали пренатального впливу флуоксетину. Це були малі дефекти міжшлуночкової перетинки. Автори дійшли до висновку, що ця частота – 3% перевищила показник у дітей, на яких не впливав флуоксетин (1,6%), проте вони не коригували дані до материнського захворювання, індексу ваги матерів, використання наркотиків.

Центри контролю та попередження захворювань (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) за результатами дослідження випадок-контроль повідомили про статистично значиму асоціацію між впливом флуоксетину та краніосиностозом. На противагу цьому, дослідження з подібним дизайном, проведене епідеміологічним центром Slone (Slone Epidemiology Center), не виявило серед 115 дітей з краніосиностозом пренатального впливу флуоксетину, а також не виявило асоціації між препаратом та омфалоцеле і вадами серця. Асоціація флуоксетин–краніосиностоз могла бути випадковою.

Ретроспективне популяційне дослідження з охопленням 1782 жінок, які отримали рецепти на інгібітори зворотного захоплення серотоніну безпосередньо перед або під час вагітності провело порівняння з контрольною групою жінок, які не отримували рецептів на жоден медикамент. 229 жінок отримували рецепти протягом всієї вагітності. Аналіз включав наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін. При вживанні в І триместрі не виявлено підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Прийом в ІІІ триместрі асоціювався з підвищенням частоти лікування новонароджених у відділеннях інтенсивної терапії, однак цей ризик корелює з курінням, рівень якого серед жінок, що приймають інгібітори зворотного захоплення серотоніну, вдвічі вищий в порівнянні з контрольною групою жінок. Обмеженнями цього дослідження є неврахування наступних моментів: прийому інших препаратів, в тому числі наркотиків, материнського захворювання, експозиції вживання нікотину та алкоголю.

Ретроспективне когортне дослідження 972 жінок, які отримали хоча б один рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну за 12 місяців до вагітності, не виявило зростання частоти вроджених вад розвитку, проте повідомляє про зниження ваги новонароджених, зростання частоти передчасних пологів, смертності та судом. Це дослідження не врахувало куріння тютюну матерями.

Дослідження, проведене в Західній Австралії, не виявило статистично значимого зростання вроджених вад серця серед дітей, матері яких приймали флуоксетин при вагітності, хоча було показано зростання частоти відкритої артеріальної протоки. Також повідомляється про зростання частоти стенозу пілорусу та дефектів нижніх кінцівок. Це дослідження не включало інформацію щодо вживання алкоголю, заборонених наркотиків, інших ліків, ваги матері. Зниження ваги новонароджених спостерігається як при вживанні флуоксетину, так і інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, що припускає ймовірний вплив основного захворювання матері.

Фінське дослідження також використало базу даних про виписані рецепти, щоб виявити жінок з передбачуваним впливом препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності та реєстри вроджених вад розвитку для з’ясування результатів вагітностей. Флуоксетин асоціювався із зростанням частоти дефектів міжшлуночкової перетинки, хоча статистично не значним, та зростанням ізольованих дефектів міжпередсердної перетинки. Не виявлено значного зв’язку між флуоксетином та іншими вадами серцево-судинної системи та іншими категоріями вроджених вад розвитку. Це дослідження також виявило, що фетальний алкогольний синдром серед дітей, які зазнали при вагітності впливу препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну зустрічається в 10 раз частіше, ніж в контрольній групі. Відсутність адекватної корекції на прийом інших ліків, алкоголю, тютюну обмежує інтерпретацію результатів.

Популяційне дослідження на основі спостережень за вродженими вадами розвитку виявило диспропорційний зв’язок флуоксетину та стенозу пілоруса. Автори коректно відзначають, що це може бути випадковим збігом, оскільки попередні дослідження такого не виявляли.

Норвезьке дослідження не виявило асоціації між пренатальним впливом флуоксетину та вродженими вадами в цілому, великими вродженими вадами чи кардіоваскулярними аномаліями. Воно проводилось на основі опитування жінок при вагітності, обмежене малою кількістю учасників.

Когортне дослідження 2014 року, яке використовувало проспективно отриману інформацію з британського реєстру загальної практики (British general practitioner data base) виявило асоціацію між флуоксетином в І триместрі та зниженням частоти вроджених вад статевої системи при порівнянні з контрольною групою жінок без депресії (скореговане співвідношення шансів 0,38, 95% ДІ 0,16-0,93, р=0,034), при використанні в якості контрольної групи жінок з нелікованою депресією – скореговане співвідношення шансів становило 0,57, 95% довірчий інтервал 0,34-0,92, р=0,024. Не виявлено асоціації з іншими вадами розвитку при порівнянні з обома контрольними групами.

Дослідження з використанням даних американської служби Medicaid (федеральна служба медичної допомоги малозабезпеченим) не виявило зростання частоти вроджених вад серця у випадку призначення флуоксетину в І триместрі вагітності з корекцією на хворобу матері.

Мета-аналіз щодо впливу флуоксетину (до 2010 року) не виявив значимого зростання ризику великих вроджених вад, як і вад серцево-судинної системи. Наступний мета-аналіз до 2012 року дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад в цілому на основі 18 комбінованих досліджень та вроджених вад серця (14 комбінованих досліджень). На сьогодні ці дані вважаються застарілими.

Дослідження випадок-контроль щодо клишоногості припустило зростання ризику цієї вродженої вади від вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну довше, ніж 30 днів між 2 та 3 місяцями з корекцією на куріння та масу тіла матері – 1,8 (95% ДІ 1,1-2,8). При менш тривалому прийомі та поза межами вказаного періоду підвищеного ризику не реєстрували. Щодо окремих препаратів, ризик був вищим при вживанні есциталопраму – 2,9 (95% ДІ 1,1-7,2).

Результати байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) з 10 штатів, із залученням 17 952 матерів немовлят з вродженими вадами розвитку та 9 857 без вроджених вад, які народилися за період з 1997 до 2009 років, було опубліковано у 2015 році. Проаналізовано вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3-го місяця вагітності. Дані скориговані за етнічною належністю матері, освітою, курінням та вагою до вагітності (ожирінням). За даними літератури 14 категорій вроджених вад розвитку асоціюють з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Завданням даного дослідження було з’ясувати, чи ця інформація підтверджуються даними NBDPS. NBDPS містить інформацію про 30 категорій великих вроджених вад розвитку. Були розглянуті наступні з них згідно з МКХ-9: дефекти нервової трубки (740-742.0), аненцефалія (740), всі дефекти перетинок (745), дефект міжшлуночкової перетинки (745.4), обструкція вихідного тракту правого шлуночка (746-746.1), розщілина піднебіння (749), розщілина губи з або без розщілини піднебіння (749.2-749.4), атрезія стравоходу (750.3), атрезія анусу (751.23-751.24), гіпоспадія (752.6), редукційні вади кінцівок (755.2), краніосиностоз (756), гастрошизис (756.71), омфалоцеле (756.70). Деякі вади не були включені, як наприклад полікистоз нирок, бо реєстр NBDPS не містить таких даних. Всі 38 009 жінок, які народили в період між 1997 та 2009 роками були опитані NBDPS. З аналізу виключили жінок з діабетом (N=719), з вживанням відомих тератогенів (N=65) та жінок з депресією, тривожними станами, біполярним та обесивно-компульсивним розладами які не лікувалися антидепресантами (N=30). Після виключення вроджених вад, які не асоціюються з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, остаточний аналіз охопив 17 293 випадки впливу препаратів, з них: 659 випадків вживання циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину чи серталіну, 9559 випадків з контрольної групи (препарати не вживалися) та 298 випадків контрольної групи, що вживали лише один з препаратів цієї групи. Згідно з отриманими даними найчастіше вживався сертралін – приблизно 40% жінок з групи контролю, які повідомили про прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. При порівнянні вживання препаратів не виявлено різниці в розподілі жінок за віком, за винятком сертраліну, яким частіше лікувалися старші жінки. Щодо циталопраму та есциталопрау, то їх почали вживати з 2000 та 2002 років відповідно і споживання його зростає, на відміну від флуоксетину, рівень вживання якого знижується, правда, не так швидко, як пароксетину; рівень вживання сертраліну є відносно незмінним. Аналіз не виявив асоціації між вживанням мамою циталопраму або есциталопраму в якості монотерапії з вродженими вадами, за винятком граничної асоціації між циталопрамом та дефектами нервової трубки. Щодо флуоксетину, показана асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка та краніосиностозом. Пароксетин асоціюється з 5-ма вродженими вадами: аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка, гастрошизом та омфалоцеле. Серталін, найчастіше вживаний препарат цієї групи, не асоціюється з вищенаведеними вадами розвитку. Обмеженням даного дослідження є не врахування даних про захворювання матері, що вважається важливим. Переваги даного аналізу над проведеними раніше: інформація базується на опитуванні жінок, а не на факті виписаних рецептів, оскільки 30% жінок припиняють прийом препаратів після встановлення вагітності, а це неможливо з’ясувати при аналізі вже виписаних рецептів. Асоціація між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та вродженими вадами серця видається правдоподібною та обґрунтованою з біологічної точки зору, оскільки серотонін відіграє ключову роль в розвитку серця в ембріональному періоді.

Вплив на плід та новонародженого.

Багато повідомлень стосуються несприятливих ефектів у новонароджених, які пренатально зазнали впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, включаючи окремі випадки, проспективні дослідження, дослідження випадок-контроль та аналіз великої бази даних ВООЗ щодо побічної дії ліків.

Ці ефекти є наступними: респіраторний дистрес, знервованість, дратівливість, блювання, судоми. Як правило, ці симптоми м’які і зникають через 2 тижні.

У 2005 році були використані дані ВООЗ для аналізу неонатального синдрому відміни інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Було виявлено 93 передбачуваних випадки як судом, так і синдрому відміни. Проаналізовано дію наступних препаратів: пароксетин (63), флуоксетин (13), сертралін (9), циталопрам (7). Виявлено, що найвища частота судом та синдрому відміни спостерігається при лікуванні пароксетином в порівнянні з іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.

Описано 5 новонароджених хлопчиків, які зазнали впливу циталопраму (30 мг/день), пароксетину (10-40 мг/день) чи флуоксетину (20 мг/день) при вагітності і в яких виявлені ознаки синдрому відміни через кілька днів після народження протягом одного місяця. Вони мали наступні порушення: дратівливість, постійний плач, тремтіння, гіпертонус, проблеми зі сном та харчуванням, судоми.

У 1993 році повідомили про хлопчика від доношеної вагітності вагою 3580 кг, 17-ти річна мама котрого приймала флуоксетин в дозі 20 мг/день практично протягом всієї вагітності через виражену депресію та суїцидальні думки. Спочатку немовля було жвавим та активним з помірною гіпоглікемією (33 мг/дл) (норма > 40 мг в перші дні після народження). У віці 4-х годин життя проявився акроціаноз і немовля стало знервованим, тахіпноє до 70. Стан погіршувався з піком через 36 годин, що включало постійний плач, дратівливість, помірний та виражений тремор, м’язову гіпертонію, високий рефлекс Моро, блювання. Концентрація в крові новонародженого флуоксетину та норфлуоксетину складала 26 нг/мл та 54 нг/мл відповідно, що є нетоксичним для дорослих. Симптоми зникли на 96-й годині життя, концентрація препарату та метаболіту становила <25 нг/мл та 55 нг/мл відповідно. Токсичність була обумовлена флуоксетином.

У 1997 році повідомили про новонародженого хлопчика від доношеної вагітності вагою 3020 кг, 34-х річна мама котрого лікувала обсесивно-компульсивний розлад флуоксетином в дозі 60 мг/день. Оцінка за шкалою Апгар – 7 та 8 на 1-й та 5-й хвилинах відповідно. Немовля було знервованим та гіпертонічним, з помірною крепітацією при аускультації, ригідністю грудної клітини, задухою (респіраторний дистрес). На тілі та обличчі відзначено розсіяні петехії, а також кефалогематому, при рентгенологічному обстеженні виявлено перелом правої ключиці без зміщення. На другому дні життя концентрація в крові флуоксетину та норфлуоксетину містила 129 нг/мл та 227 нг/мл відповідно, що є нормальним рівнем для дорослого. Дитина не була на грудному вигодовуванні. У віці 2-х тижнів відмічено зменшення знервованості, у віці 5-ти місяців дитина визнана здоровою.

Два спостереження повідомляють про зростання частоти персистуючої легеневої гіпертензії внаслідок антенатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, хоча інші дослідження такого ефекту не відмічають.

У липні 2006 року FDA випустив рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження відносно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження, з того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень FDA дійшов висновку, що враховуючи суперечливість даних різних досліджень зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично значуще підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0). При оцінці окремих препаратів цієї групи не виявлено асоціації легеневої гіпертензії з есциталопрамом.
Описані симптоми, які виникають у новонароджених від впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну видаються не настільки частими та серйозними, щоб жінка припиняла лікування цими препаратами, якщо вони потрібні при її захворюванні.

Дослідження випадок-контроль з використанням медичних карток повідомило про асоціацію між призначенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, флувоксамін) та розладами спектру аутизму у дітей. Ці знахідки не були статистично значущими при поправці на демографічні дані, включаючи психічне захворювання матері за винятком впливу препаратів в І триместрі (скоригований показник 3,5, 95% ДІ 1,5-7,9). Також не враховувались вік батька дитини, психічні розлади, вживання тютюну, алкоголю, незаконних наркотиків, наявність в родині інших хворих дітей та відомі причини аутизму.

Данське проспективне когортне дослідження з охоплення 329 жінок, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, N=57; сертралін, пароксетин, циталопрам, есциталопрам), не виявило різниці в розмірі окружності голови та ваги новонароджених в порівнянні з дітьми жінок без психіатричних захворювань, але з коротшим на 5 днів гестаційним віком. Ризик зниження показника за шкалою Апгар на 5-й хвилині та потреба в інтенсивній неонатальній допомозі були підвищеними.

В Британській Колумбії Канади проводилось дослідження для з’ясування ризику неонатальних ускладнень від депресії окремо від такого ж ризику внаслідок пренатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з використанням даних щодо всіх народжених живими за період від 1998 до 2001 років (N=119 547). Порівнювались новонароджені матерів з депресією, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (N=1451), з дітьми матерів з депресією, які не приймали ці препарати (N=14 234) та контрольна група дітей здорових жінок (N=92 192). В цьому дослідженні аналізували наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: пароксетин (44,7%), флуоксетин (27,2%), сертралін (25,6%), флувоксамін (4,6%), циталопрам (3,3%). Оцінка схильності (propensity score) була використана в якості проксі-серверу (proxy) важкості материнського захворювання. Проводилось корегування даних за віком матері, вживанням інших призначених медикаментів, кесарським розтином. Не проводилось коригування відносно вживання заборонених препаратів, алкоголю, тютюну, непризначених медикаментів, харчових добавок. У рамках цього дослідження інгібітори зворотного захоплення серотоніну асоціювались з підвищеним ризиком респіраторного дистресу від 7 до 14% та передчасних пологів – від 6 до 9%. Вага новонародженого < 10-го перецентиля частіше спостерігалась у матерів з депресією і незначно змінювалась при терапії інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. З цими препаратами пов’язують збільшення періоду перебування в лікарні на півдня та збільшення частоти таких ускладнень як проблеми годування, жовтяниця, судоми.

При порівнянні з використанням оцінки схильності жінок, що приймали і не приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну, виявлено, що лікування цими препаратами асоціювалось тільки з 3%-м зростанням частоти дітей з низькою вагою та 5%-м зростанням частоти респіраторного дистресу. Наступне дослідження з використанням цих же даних з додаванням народжених живими до березня 2002 року та коригування на важкість захворювання матерів виявило, що припинення вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за 2 тижні до пологів не знижує ризику неонатальних ускладнень. Автори припустили, що такі ускладнення можуть не бути відображенням токсичності або синдрому відміни. В іншому дослідженні щодо впливу антенатальної депресії на стрес виховання та ризик постнатальної депресії виявило, що недостатнє лікування інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (в тому числі флуоксетином) має негативний ефект. Автори підкреслюють необхідність лікування в період ремісії та рекомендують при необхідності збільшувати дози антидепресантів і продовжувати лікування до кінця вагітності.

Фармакокінетика при вагітності.

Невелике дослідження продемонструвало значне зниження рівнів доз з корекцією на хіральність⁴ флуоксетину (S-флуоксетин та R-флуоксетин) по відношенню до рівнів їх метаболітів (S-норфлуоксетину та R-норфлуоксетину при визначенні на 20-му, 30-му, 36-му тижнях та в пологах. Співвідношення збільшувалось від пологів до 12-ти тижнів після народження. Ці дані свідчать про те, що метаболізм флуоксетину зростає при вагітності і зменшується після пологів. Антидепресивна дія зберігалась в більшості випадків без підвищення дози флуоксетину, що, на думку авторів, може відображати стереоселективне розташування метаболітів таким чином, що концентрація біоактивного (S) енантіомера⁵ зростає по відношенню до неактивного (R) енантіомера.

Неврологічні ефекти.

Нейроповедінкове тестування 55 дітей з пренатальним впливом флуоксетину не показало відмінності в IQ або поведінці в порівнянні до 80-ти дітей, які зазнали впливу трициклічних антидепресантів та 84 дітей без впливу антидепресантів пренатально. На момент тестування вік дітей коливався від 16 до 86 місяців життя (1997 рік). Виявлено наступні рівні IQ в групах флуоксктину, трициклічних антидепресантів та контрольній: 117, 118 та 115 відповідно.

Інше проспективне дослідження цих же авторів за дизайном обстеження пар мати-дитина з впливом при вагітності флуоксетину (N=40) та трициклічних антидепресантів (N=46) не виявило різниці у віці 15-17 місяців в IQ, розвитку мовлення або поведінки при порівнянні з групою дітей матерів без депресії та вживання медикаментів (N=36). Однак, було відзначено значну негативну кореляцію між тривалістю депресії та IQ та між кількістю епізодів післяпологової депресії та розвитком мови.

Повідомляється про відсутність випадків відхилень при проведенні нейроповедінкового тестування у 66-х дітей віком від 4 до 6 років після пренатального впливу флуоксетину. При усному представлені цього опублікованого повідомлення було відмічено зниження оцінки в тестах навчання та запам’ятовування (1999 рік, 39 щорічне зібрання тератологічного товариства, 39th Annual Meeting of the Teratology Society).

Когортне дослідження вивчало неврологічний стан дітей, які зазнали впливу принаймні в ІІІ триместрі інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (пароксетину, флуоксетину, серталіну) або пароксетину разом з клоназепамом (протисудомний засіб). Спостереження включало 46 пар мати-дитина та 23 здорові контрольні пари без вживання медикаментів. В групі з впливом антидепресантів транзиторні неонатальні симптоми спостерігались у 30% немовлят, в контрольній групі – у 9%. Проте не було відмінностей в подальшому розвитку між дітьми з обох груп. Частина немовлят зазнала впливу препарату постнатально при лактації. Подальше дослідження оцінювало інтерналізацію⁶ та екстерналізацію⁷ поведінки у віці 4-5 років в цій же когорті. Всі матері продовжили прийом препаратів, але групи були скорочені до 22 (вплив препарату) та 14 (контрольні) пар мати-дитина відповідно. Рівні інтерналізації (емоційна реактивність, абстиненція, дратівливість, депресія, занепокоєння) та екстерналізації (увага та агресія) поведінки не відрізнялися в двох групах, коли брались до уваги батьки, вчителі, клінічні показники. Ступінь наявної материнської депресії негативно корелює з відносинами з матір’ю, припускаючи, що її настрій та поведінка впливають на дитину незалежно від впливу препарату при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

У щурят вплив флуоксетину при лактації запобіг розвитку поведінкових розладів та відхилень внаслідок впливу на гіпокамп, які проявляються в підлітковому віці внаслідок материнського стресу при вагітності. При грудному вигодовуванні з прийомом флуоксетину відзначено вкорочення аноректальної відстані та порушення сексуальної поведінки у дорослих щурів чоловічої статі (в жіночої – ні). Не виявлено різниці в рівнях естрадіолу та тестостерону у щурят з впливом флуоксетину незалежно від стану стресу у матері. Об’єм статевого дизморфізму ядер преоптичої області гіпоталамусу⁸ був знижений у самців під впливом флуоксетину, причому сильніше у випадку пренатального стресу. На противагу цьому, не виявлено впливу на статевий розвиток у самців або самок, матері яких отримували препарат через гастральний зонд при вагітності та лактації, хоча при цьому спостерігалась токсичність для матері та дитинчати при високих дозах препарату.

Флуоксетин та його основний активний метаболіт норфлуоксетин проникають в грудне молоко. Більшість повідомлень припускає низький рівень препарату та відсутність токсичності для немовлят. Є кілька повідомлень про несприятливі наслідки: коліки в однієї дитини, в іншому випадку педіатр, чия жінка почала приймати флуоксетин через 3 місяці після пологів, відмітив підвищену дратівливість у дитини протягом перших 2-х тижнів лікування. Цікаво, що ані мати дитини, ані педіатр, який спостерігав за дитиною, такого явища не помітили.

В одному повідомленні інформують, що співвідношення флуоксетину та норфлуоксетину в молоці та плазмі складає 0,6, а середня концентрація у немовляти – 6,81% материнської дози препарату. Два додаткових розрахунки співвідношення молоко: плазма становили від 0,2 до 0,25, одне з них складало дозу, отриману немовлям як 15-20 мкг/кг/день, яка є дуже низькою. В іншому дослідженні загальна доза флуоксетину та норфлуоксетину, виражена у флуоксетиновому еквіваленті, містила 40 мкг/кг/день.

Не виявлено несприятливих ефектів в 11-ти немовлят, яких годували 10 матерів, вживаючи флуоксетин.

Третє дослідження 4-х пар мати-дитина визначило рівень флуоксетину в материнській плазмі – від 138-ми до 427-ми нг/мл та молоці – від 39-ти до 177-ми нг/мл. В цьому дослідженні проводилось тестування з використанням шкали психомоторного розвитку Бейля (The Bayley scales), яке не виявило відхилень від флуоксетину при лактації.

Повідомляється, що якщо жінка приймає 20 мг/день флуоксетину і менше, очікується низький рівень препарату в сироватці немовляти.

Також повідомляється про зниження прибавки ваги немовляти, якщо мати при лактації приймає флуоксетин. Це скоріше має значення в критичних ситуаціях.

Стурбованість щодо несприятливого впливу флуоксетину при лактації призвела до того, що інформація в інструкції до препарату була переглянута і він не рекомендується для вживання при лактації. Невідомо про інші дослідження, які би підтримали таку рекомендацію.

8 жінок, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну наприкінці вагітності та після пологів (троє з них флуоксетин) повідомили про зниження продукції молока тривалістю 1 день і рясну секрецію після пологів.

Американська академія відносить інгібітори зворотного захоплення серотоніну до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Флуоксетин асоціюється з розладами сексуальної функції – зниження лібідо та оргазму, відсутність оргазму, пріапізм клітора(стан, пов’язаний з тривалою ерекцією клітора, що спричиняє набряк та біль), як і інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Поширеність цих розладів коливається від 8% до 34%.

Повідомляється про галакторею та зворотну гіперпролактинемію від флуоксетину. Гіперпролактинемія асоціюється з неплідністю, хоча не має опису неплідності від флуоксетину. Дію флуоксетину було розглянуто і проаналізовано центром оцінки репродуктивних ризиків людини (Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction) у 2004 році.

Адаптовано за матеріалами:

Адаптовано 26.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.08.2015 р.
Оновлено 25.08.2015 р.

Група/призначення:  

Вітаміни, вітамін Н, вітамін В7.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: вітамін Н.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Експерименти над тваринами не виявили асоціації надлишку біотину з порушенням розвитку плода. Це вітамін, який міститься у всіх живих клітинах. Рада американської академії наук з харчування (Food & Nutrition Board of the National Academy of Science) у 2000 році порекомендувала  наступні дози біотину при вагітності та лактації: 30 мкг/день та 35 мкг/день відповідно, хоча дослідження 2014 року припустило, що ця доза може бути недостатньою.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У хом’яків дефіцит біотину призводить до розщілин піднебіння, мікрогнатії, мікромелії, відкритих повік. Один з коментаторів припустив, що ці ефекти можуть бути пов’язані з харчовим надлишком вітаміну А. У вагітних щурів дефіцит біотину викликає затримку розвитку, але не спричиняє вроджені вади. У мишей дефіцит викликає підвищення частоти різних вроджених вад, включаючи розщілину піднебіння (100%), мікрогнатію (100%), мікромелію (91,4%).Підвищення споживання біотину не викликає відхилень у мишей. Додавання вітаміну свиням не викликало несприятливих ефектів, спостерігалось незначне  зростання продуктивності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Біотиновий дефіцит був поширений серед вагітних у 1980-1990-х роках та ранніх 2000-х. Вивчення вживання мультивітамінних добавок припустило, що спонтанний дефіцит біотину, який виникає при нормальній вагітності, підвищує ризик вроджених вад. Це підтвердило дослідження 2009 року.

Біотин проникає через плаценту на потреби плода, який повністю залежить від материнського споживання цього вітаміну.

Застосування препарату під час вигодовування:

Біотин проникає в грудне молоко, співвідношення молоко: плазма становить приблизно 14. Про несприятливі ефекти не повідомляється.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Японське дослідження 2014 року повідомляє, що 1% біотину в дієті пригнічує сперматогенез у молодих щурів, але ця доза також знижує темп набирання ваги. Додавання до середовища біотину збільшувало довговічність та рухливість кріоконсервованої сперми людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.08.2015 р.

Група/призначення:

 Антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Покази до призначення: депресивні епізоди біполярного розладу, рекурентна депресія, атипові депресії, постпсихотичні депресії та інші депресивні стани у межах психозів, органічних захворювань ЦНС, хронічного алкоголізму і наркоманії, обесивно-компульсивних розладів, тощо.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну — сучасні антидепресанти третього покоління, що відрізняються ефективністю і мінімумом можливих побічних ефектів. Тривалість курсу лікування складає щонайменше шість місяців — саме стільки часу потрібно в середньому для повного придушення симптомів депресивного розладу. Механізм дії СІЗЗС–інгібування зворотного захоплення (reuptake) серотоніну, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Крім того вони мають вторинні фармакологічні якості, які проявляються меншою мірою: інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, пряма стимуляція серотонінових 5-HT_2С-рецепторів, інгібування мускарінових холінорецепторів. Кожний окремий препарат цієї групи має індивідуальні вторинні властивості.

 Інші препарати цієї групи: циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, сертралін, флувоксамін.

Альтернативні назви / синоніми: паксил, сероксат.

Діюча речовина: пароксетин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В деяких епідеміологічних дослідженнях пароксетин асоціюють з кардіоваскулярними аномаліями, проте такі висновки не послідовні. Дані, отримані в експериментах на тваринах не передбачають підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Однак, вживання препаратів цієї групи в пізніх термінах вагітності асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом*, синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками. Згідно з результатами  байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) пароксетин асоціюється з 5 вродженими вадами:  аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка, гастрошизом та омфалоцеле. Довготривалі спостереження за станом нервової системи показали, що пренатальний вплив інгібіторів зворотного захоплення серотоніну не є настільки негативним як материнська депресія.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження проводились на щурах та кролях. При введенні кролям дози до 6 мг/кг/день не спостерігали зростання частоти вроджених вад у потомства. У щурів доза до 50 мг/кг/день також не викликала такого ефекту, проте відзначали зниження фертильності та життєздатності плодів при дозах на рівні 13 мг/кг/день та вищих. Згідно з інструкцією до препарату пароксетин не призводить до несприятливих результатів у потомства при введенні вагітним щурам та кролям доз, які в 50 та 6 разів перевищують рекомендовану для людини відповідно. Несприятливий вплив на фертильність при спарюванні відмітили у щурів, які отримували дозу препарату, що у 15 разів перевищує рекомендовану для людини. При цьому у самців спостерігалась атрофія сім’яних канальців.  При одному з досліджень у щурів виявили, що пароксетин в дозі 20 мг/кг/день наприкінці  вагітності вкорочує тривалість гестації, зменшує вагу новонародженого та неонатальне виживання. Дослідження у вагітних мишей при введенні пароксетину в дозі 30 мг/кг/день викликало максимальний клінічний рівень препарату в сироватці. Спостерігали зменшення ваги мишенят чоловічої статі, що зникло у віці 5-ти днів. Не виявлено лицевих аномалій та відхилень у розвитку, окрім затримки в прорізуванні різців. Репродуктивна здатність потомства не була порушена внаслідок впливу пароксетину. Потомство не відрізнялось від контрольної групи мишенят при когнітивному та поведінковому тестуванні, крім підсиленого крику (вокалізації) при відокремленні від матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Результати клінічних випробувань.

У ході клінічних випробувань в 13 жінок, які приймали пароксетин наступили вагітності з наступними результатами: 5 переривань, 1 самовільний викидень, 7 здорових дітей.

Проникнення через плаценту.

Пароксетин проникає через плаценту з досягненням концентрації в пуповинній крові  половинної від материнської.

Загальна характеристика інгібіторів зворотного захоплення серотоніну.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну мають деякі спільні фармакологічні функції, а також і відмінності. Вважається, що краще кожний препарат розглядати окремо, порівнюючи з іншими з групи.

Ретроспективне популяційне дослідження з охопленням 1782 жінок, які отримали рецепти на інгібітори зворотного захоплення серотоніну безпосередньо перед або під час вагітності провело порівняння з контрольною групою жінок, які не отримували рецептів на жоден медикамент. 229 жінок отримували рецепти протягом всієї вагітності. Аналіз включав наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін. При вживанні в І триместрі не виявлено підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Прийом в ІІІ триместрі асоціювався з підвищенням частоти лікування новонароджених у відділеннях інтенсивної терапії, однак цей ризик корелює з курінням, рівень якого серед жінок, що приймають інгібітори зворотного захоплення серотоніну, вдвічі вищий в порівнянні з контрольною групою жінок. Обмеженнями цього дослідження є неврахування наступних моментів: прийому інших препаратів, в тому числі наркотиків, материнського захворювання, експозиції вживання нікотину та алкоголю.

Проспективне дослідження 2003 року оцінювало результати 138-ми вагітностей, при яких жінки вживали інгібітори зворотного захоплення серотоніну при вагітності. Це були наступні препарати: флуоксетин (N=73), сертралін (N=36), пароксетин (N=19), циталопрам (N=7), флувоксамін (N=3). Більшість жінок (62%) лікувались протягом вагітності і 95%- в пологах. Ускладнення спостерігали у 28 немовлят, а саме: передчасні пологи (9), аспірація меконієм, потиличний шнур (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів), гіпотонія, мала вага. Малу вагу мали 4 немовлят (2,9%), всі з групи флуоксетину, який матері приймали в дозах 40-80 мг/день протягом вагітності. Були виявлені також наступні вроджені вади: хвороба Гіршпрунга в 1-ї дитини, порожнина прозорої перетинки (cavum septi pellucidi). Достовірність інформації про наявність порожнини прозорої перетинки в одного немовляти є сумнівною, оскільки ця вада майже завжди виявляється у новонароджених і зникає в перші кілька місяців життя.

Популяційне когортне дослідження на основі данського національного реєстру народжень  (Danish National Birth Registry) виявило 1051 жінку, яка отримала хоча б один рецепт на препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за період від  1991 до 2003 року в терміні від одного місяця до зачаття – до кінця І триместру вагітності. Об’єднані дані для всіх препаратів показали скоригований відносний ризик всіх вроджених вад на рівні 1,34 (95% ДІ 1,00-1,79). Вибірка була занадто малою, щоб розрахувати ризик окремо для кожного препарату.

Ще одне данське дослідження з використанням реєстру виявило, що діти жінок, які отримали рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну в І триместрі мали підвищений ризик формування вроджених вад серця і деяких певних вад серця. Дані аналогічні отриманим при аналізі групи жінок, що отримали рецепти на препарати за 3 і більше місяців до вагітності, але не при вагітності. Автори вважають, що стан матері (захворювання) може бути маркером підвищеного ризику, а не вплив препаратів.

В Ізраїлі проводилось обстеження кардіологом з ехокардіографією всіх немовлят з сердечним шумом. Відносний ризик розвитку вроджених вад серця при пренатальному впливі інгібіторів зворотного захоплення серотоніну визначений як 2,17 (95% довірчий інтервал 1,07- 4,39) на основі обстеження 8 дітей з порушеними ехокардіограмами, при цьому в 6 з 8  вад були помірні дефекти міжшлуночкової перетинки.

Дослідження в Іспанії аналізувало зв’язок між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та несприятливими результатами вагітностей. 84 жінки, які приймали препарати для лікування тривоги та депресії і за чиїми вагітностями проводилось проспективне спостереження, порівнювались з контрольною групою, яка включала 168 жінок, відібраних через 2-3 дні після пологів. Жінки контрольної групи в анамнезі не мали депресії при вагітності, будь-яких психічних розладів, не вживали жодних психотропних препаратів, крім бензодіазепінів (клас психоактивних речовин зі снодійним, седативним, анксіолітичним (зменшення тривожності), міорелаксуючим і протисудомним ефектами). Жінки з депресією приймали  наступні препарати: пароксетин (N=37), сертралін (N=24), флуоксетин (N=14), есциталопрам (N=7), циталопрам (N=2). 44 жінки (52,4%) також приймали бензодіазепін в ІІІ триместрі та 22 (42,1%), палили згідно з опитуванням. Три жінки приймали більше, ніж один препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Щодо контрольної групи, то згідно з власними повідомленнями 41 жінка (24,4%) палила і така ж кількість жінок вживали бензодіазепіни в ІІІ триместрі. Гестаційний вік при порівнянні основної та контрольної груп був менший в основній: 38,8 проти 39,4 тижнів відповідно. Ризик пологів у терміні 32 та 37 тижнів був підвищеним в основній групі з корекцією на паління, аборти, самовільні переривання та передчасні пологи в анамнезі. У 44,4% жінок основної групи спостерігали передчасний розрив плодових оболонок проти 16,1% в контрольній групі. 19 жінок з цього дослідження за висновком авторів отримали високу дозу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, тобто: пароксетину 40 мг/день, серталіну 150 мг/день, флуоксетину 40 мг/день, есциталопраму 20 мг/день, циталопраму 40 мг/день. При порівнянні високих доз препаратів та низьких в групі жінок, що отримали високі дози інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, виявлено менший гестаційний вік (37,7 проти 39,1 тижнів), вищий ризик пологів у терміні 32 та 37 тижнів. Проводилась корекція на передчасні пологи в анамнезі, стать новонародженого, початок та тривалість фармакотерапії, важкість захворювання, діагноз, вживання тютюну.

Вплив пароксетину при вагітності.

До 1995 року  FDA  отримала 10 повідомлень про вроджені вади розвитку, обумовлені пароксетином, включаючи 4 клишоногості та 2 шкірні гемангіоми.

У 1993 році надаються результати постмаркетингового спостереження, проведеного в Англії за період від березня 1991 року до березня 1992 року. Було виявлено 137 вагітних, з них 66 припинили приймати пароксетин перед останньою менструацією. В цій групі спостерігали наступні результати: 12 пологів, 9 самовільних переривань, 5 абортів, 40 невідомих результатів. Щодо решти 71 вагітності: 63 жінки вживали препарат в І триместрі, термін прийому препарату у 8 випадках не встановлено. Результати цих вагітностей: 44 новонароджені (3 пари близнюків, 1 з них – мертвонароджені з невстановленої причини), 9 самовільних переривань, 12 медичних абортів, 9 невідомих результатів. Серед народжених живими не виявлено вроджених вад розвитку, щодо інших категорій – інформація відсутня.

У 1996 році європейська мережа тератологічних інформаційних служб (European Network of the Teratology Information Services (ENTIS) повідомила наступні  результати 689 вагітностей з впливом антидепресантів, пароксетин приймався при 3-х вагітностях,  результати яких нормальні.

У 1998 повідомлено про результати вагітностей жінок, за якими проспективно спостерігали після опитування тератологічної інформаційної служби щодо вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. 97 з них пов’язані з пароксетином. Частота вроджених вад у немовлят не відрізнялась від контрольної групи. Проте дана інформація отримана виключно від самих жінок.

Тератологічні інформаційні служби повідомляють про 463 вагітності з впливом пароксетину, при яких виявлено підвищений ризик щодо вроджених вад розвитку серцево-судинної системи. Однак, після корекції на інші фактори підвищення ризику визнано статистично незначним.

Канадська тератологічна інформаційна служба надала об’єднані результати спостереження за 1013-ма новонародженими з 8 інформаційних служб світу. Частота вроджених вад серця становила 0,7%, що відповідало даним канадської служби. Наступні публікації канадської бази даних включають 5 новонароджених з вродженими вадами розвитку серед 148-ми вагітностей з пренатальним впливом пароксетину. Це були наступні вроджені вади: легенева гіпертензія, дефект міжшлуночкової перетинки, клинодактилія, розщілина губи та піднебіння, омфалоцеле.

Дослідження випадок-контроль, проведене центром контролю та попередження захворювань (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) у 2005 році повідомило, що вживання будь-якого інгібітора зворотного захоплення серотоніну підвищує ризик аненцефалії, краніосиностозу та омфалоцеле. Прийом пароксетину при вагітності (36% описаних випадків)  асоціювався з аненцефалією, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка, омфалоцеле, гастрошизом. Автори вважають це дослідження обмеженим через малу кількість дітей в кожній групі вроджених вад (5-7), велику кількість порівнянь. Не виявлено асоціації між пароксетином та вадами серцевих перетинок.

Дослідження випадок-контроль, проведене епідеміологічним центром Slone (Slone Epidemiology Center, Boston University) за період 1993 – 2004 років порівнювало дітей з та без вроджених вад розвитку, матері яких вживали антидепресанти. Було охоплено 9849 немовлят з вродженими вадами та 5860 з контрольної групи. Знайдено статистично значиму асоціацію між вживанням пароксетину та обструкцією вихідного тракту правого шлуночка, але не знайдено зв’язку з іншими вадами серця. Пароксетин також пов’язують з клишоногістю, крипторхізмом, дефектами нервової трубки.

Неопубліковані результати дослідження випадок-контроль з використанням бази даних страхової та медичної документації свідчать про зв’язок між призначенням пароксетину в І триместрі та вродженими вадами серця у немовлят. Це дослідження проводилось виробником в рамках визначення ефектів бупропіону (антидепресант, селективний інгібітор нейронального захоплення катехоламінів) при вагітності. При оцінці впливу бупропіону інші антидепресанти були використані для порівняння і розглянуті окремо.

Повідомляється про 14 дітей з вадами серцево-судинної системи серед 704 вагітностей, при яких пароксетин був призначений в І триместрі (частота 2%), в 9-ти дітей це був дефект міжшлуночкової перетинки. Призначення пароксетину (виписаний рецепт) насправді не означає, що жінки його приймали.

Дослідження, проведене організацією медичного обслуговування  НМО (Health maintenance organization) з використанням страхових записів виявило 182-х новонароджених, чиї мами отримали рецепт на пароксетин в І триместрі. 4-ро з цих дітей мали вроджені вади серця (з них 1 дефект перегородки). Не було різниці з контрольною групою.

Дослідження з використанням даних шведського національного реєстру народжень (Swedish National Birth Registry) виявило значиму асоціацію між пароксетином та вродженими вадами серця. При оновленні даних у 2010 році не виявлено асоціації пароксетину з великими вадами (за визначенням авторів), так як і при подальшому оновленні в 2013 році.

Канадська група вчених повідомила результати досліджень на основі популяційного реєстру. Серед 24-х немовлят з вродженими вадами серця не було значимого зв’язку з виписаними рецептами матерям на пароксетин.

Повідомлення німецької тератологічної інформаційної служби надало інформацію про 119 вагітностей з впливом пароксетину, 18 з яких були перервані, а 13 закінчились самовільним перериванням.  Серед решти 88-ми вагітностей виявлено 3-х дітей з наступними вродженими вадами: клишоногістю, полум’яним невусом, спастичною кривошиєю. Автори не знайшли відмінності в частоті самовільного переривання та вродженими вадами в порівнянні з контрольною групою.

Французька тератологічна інформаційна служба повідомила про асоціацію між вживанням пароксетину та спонтанними абортами. Відносний ризик вроджених вад склав 1,4 (95% ДІ 0,6-3,3). В цьому дослідженні аналізували 683 вагітності з впливом пароксетину. По троє дітей в групі вживання пароксетину та в контрольній мали вроджені вади серця.

Дослідження випадок-контроль проведене в Квебеку вивчало частоту спонтанних абортів у жінок, які отримали хоча б один рецепт на антидепресанти при вагітності. Було зроблено висновок про підвищений ризик самовільного переривання вагітності при лікуванні пароксетином. Обмеженнями даного дослідження була відсутність корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів та важкість психічного захворювання матері. Ці ж дослідники, спираючись на реєстр всіх вагітностей в Квебеку за період 1997-2003 років, вивчали залежність вроджених вад розвитку від вживання пароксетину при вагітності. Виявлено 101 новонародженого з вродженими вадами, з яких 24 – вроджені вади серця серед 1403 жінок, які вживали 1 антидепресант в І триместрі. Пароксетин та інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну не підвищували ризик вроджених аномалій в порівнянні. з іншими антидепресантами. Однак, пароксетин в дозі понад 25 мг/день в І триместрі значно підвищував ризик вроджених вад розвитку та вроджених вад серця.

Аналіз інформації з данського медичного реєстру народжень (Denmark Medical Birth Registry) за період 1997-2010 років не виявив істотної відмінності в частоті самовільного переривання вагітності при вживанні пароксетину в перші 35 днів вагітності проти припинення прийому цього за 3-12 місяців до вагітності.

Ретроспективний аналіз акушерської бази даних клініки Mayo (Mayo Clinic) виявив 119 жінок, які, як вважається, приймали пароксетин при вагітності, а 111 з них – в І триместрі. Не було виявлено дефекту міжшлуночкової перегородки в дітей, а серед 24406 вагітностей без впливу пароксетину частота цієї вродженої вади склала 0,1 %.

Данське дослідження на основі реєстру не зазначає суттєвої асоціації між вживанням пароксетину при вагітності та вродженими вадами в цілому, вродженими вадами серця, вадами перегородок серця.  Було охоплено 299 вагітностей з впливом пароксетину, в 3 дітей виявлено вроджені вади серця. Подальше дослідження з використанням цього ж реєстру та, можливо, частини тих самих пацієнтів, не виявило статистично суттєвої асоціації між пароксетином та будь-якими вадами розвитку, вадами серця, вадами перетинок серця. Інші повідомлення на основі датського медичного реєстру народжень продемонструвало відсутність зростання частоти вроджених вад серця та перетинок, міжшлуночкової перетинки, але повідомило про зростання частоти міжпередсердної перетинки від пароксетину.

Дослідження на основі реєстрів, проведених в Західній Австралії, не виявило статистично значного зростання вроджених вад серця у дітей, чиї матері приймали пароксетин при вагітності, однак виявлено зростання частоти вад легеневої артерії. Також не виявлено підвищеного ризику вроджених вад розвитку в цілому. Це дослідження не коригувало дані на вживання алкоголю та заборонених препаратів. Вага новонароджених та гестаційний вік були зниженими при вживанні пароксетину та інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, що припускає можливий вплив основного захворювання матері.

Фінське дослідження також використало базу даних про виписані рецепти, щоб виявити жінок з передбачуваним препаратів групи  інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності та реєстри вроджених вад розвитку для з’ясування результатів вагітностей. Пароксетин асоціювався з обструкцією вихідного тракту правого шлуночка (3 випадки). Не виявлено значимої асоціації між пароксетином та дефектами перетинок серця, іншими вадами серця, іншими категоріями вроджених вад. Це дослідження також виявило, що фетальний алкогольний синдром серед дітей, які зазнали при вагітності впливу препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, зустрічається в 10 раз частіше, ніж в контрольній групі. Відсутність адекватної корекції на прийом інших ліків, алкоголю, тютюну  обмежує інтерпретацію результатів.

В Норвегії проводилось дослідження випадок-контроль з використанням популяційного реєстру вроджених вад за період 1997-2006 років. 678 плодів та новонароджених з ізольованими вродженими вадами серця порівнювали з 615 контрольними випадками (плоди та діти з вродженими вадами, але не серцево-судинної системи).  Спираючись на 3 випадки автори дійшли висновку про  підвищений ризик ймовірності дефекту міжпередсердної перетинки, якщо жінка отримала рецепт на пароксетин за місяць до вагітності та до кінця І триместру. Не знайдено асоціації між вродженими вадами серця в загальному та пароксетином на основі 10 випадків, як і з вродженими вадами в цілому. Інформацію отримано при опитуванні жінок в пренатальному періоді.

Когортне дослідження 2014 року на основі проспективно отриманої інформації з  британського реєстру загальної практики (British general practitioner data base) виявило  асоціацію між пароксетином в І триместрі та вродженими вадами серця при порівнянні з контрольною групою жінок без депресії. Коли для контролю вибрали жінок з нелікованою депресією, ризик зменшився і не був статистично суттєвим. Не виявлено зв’язку між іншими вродженими вадами при порівнянні з контрольними групами з та без депресії.

Дослідження з використанням даних американської служби Medicaid (федеральна служба медичної допомоги малозабезпеченим) не виявило зростання частоти вроджених вад серця в загальному, обструкції вихідного тракту правого шлуночка, дефекту міжшлуночкової перетинки  у випадку призначення пароксетину в І триместрі вагітності з корекцією на хворобу матері.

У 2007 році американська колегія акушерів та гінекологів (American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) порадила жінкам при плануванні вагітності уникати вживання пароксетину, але таке рішення має бути індивідуальним, щоб мінімізувати ризик рецидиву депресії. Через 2 роки ACOG сумісно з американською асоціацією психіатрів (American Psychiatric Association) опублікували оцінку використання антидепресантів при вагітності, зазначивши відсутність узгодженості даних щодо пароксетину. Також зазначено, що інформація про пароксетин в засобах масової інформації щодо можливого ризику при вагітності може спонукати деяких жінок уникати його вживання. Тобто, ризик рецидиву повинен бути чітко обговорений з пацієнткою, в лікуванні якої пароксетин є однозначно ефективним перед відміною/заміною препарату. Також наголошено, що попередні дослідження практично не враховують інші фактори, а головне – важкість захворювання матері, наявність рецидивів.

Дослідження випадок-контроль щодо клишоногості припустило зростання ризику цієї вродженої вади від вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну довше ніж 30 днів між 2 та 3 місцями  з корекцією на паління та масу тіла матері – 1,8 (95% ДІ 1,1-2,8). При менш тривалому прийомі та поза межами вказаного періоду підвищеного ризику не реєстрували. Щодо окремих препаратів, ризик був вищим при вживанні есциталопраму – 2,9 (95% ДІ 1,1-7,2).

Мета-аналіз неопублікованих даних 7 тератологічних інформаційних служб, проведений у 2007 році, визначав асоціацію між пароксетином в І триместрі та вродженими вадами серця. Також було виявлено, що жінкам, які приймають антидепресанти, частіше проводиться обстеження, ніж тим, що не приймають, тому їхнім дітям з більшою ймовірністю проводилась ехокардіографія на першому році життя, виявляючи невеликі дефекти перетинок серця, які самостійно закриваються.  Ці ж дослідники представили аналіз на основі повідомлень 8 тератологічних служб щодо 1174 немовлят.  Не було виявлено залежності між пароксетином та вадами серцево-судинної системи в порівнянні з контрольною групою.

Мета-аналіз 2013 року включав 11 досліджень і повідомив про ризик вроджених вад серця на рівні 1,25 (95%, ДІ 1,01-1,54). Додатковий мета-аналіз в цьому ж році на основі 19 досліджень продемонстрував невелике зростання ризику вроджених вад серця  та вад перетинок серця, а також  відсутність асоціації з вродженими вадами в цілому та великими вадами розвитку.

Агентство охорони здоров’я, дослідження та якості медичної допомоги (Agency for Healthcare Research and Quality) у 2014 році надало системний огляд  та мета-аналіз щодо вживання антидепресантів при вагітності та обстеження після пологів за період 1946-2013 років. Було проаналізовано інформацію з 11 джерел про вживання пароксетину при вагітності. Об’єднане скориговане відношення шансів для великих вроджених вад склало 1,17 (95%, ДІ 1,02-1,35). Аналіз включав корекцію на, принаймні, 2 з 4-х ключових факторів: расову належність, паритет, вік, вживання потенційно токсичних препаратів (алкоголь, тютюн, інші). Після звуження аналізу до 6 досліджень, які проводили корекцію на 3 з 4 факторів, об’єднане скориговане відношення шансів складало 1,20 (95%, ДІ 1,03-1,41). Другий аналіз проводився для з’ясування ризику вроджених вад серця при пренатальному впливі пароксетину, скориговане відношення шансів склало 1,49 (95%, ДІ 1,20-1,85).

Результати байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) з 10-ти штатів, із залученням 17 952 матерів немовлят з вродженими вадами розвитку та 9 857 без вроджених вад, які народилися за період з 1997 до 2009 років, опубліковано у 2015 році. Проаналізовано вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3-го місяця вагітності. Дані скориговані за етнічною належністю матері, освітою, палінням та вагою до вагітності (ожирінням). За даними літератури 14 категорій вроджених вад розвитку асоціюють з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Завданням даного дослідження було з’ясувати, чи ця інформація підтверджуються даними NBDPS. NBDPS містить інформацію про 30 категорій великих вроджених вад розвитку. Були розглянуті наступні з них згідно МКХ-9: дефекти нервової трубки (740-742.0), аненцефалія (740), всі дефекти перетинок (745), дефект міжшлункової перетинки (745.4), обструкція вихідного тракту правого шлуночка (746-746.1), розщілина піднебіння (749), розщілина губи з або без розщілини піднебіння (749.2-749.4), атрезія стравоходу (750.3), атрезія анусу (751.23-751.24), гіпоспадія (752.6), редукційні вади кінцівок (755.2), краніосиностоз (756), гастрошиз (756.71), омфалоцеле (756.70). Деякі вади не були включені, як наприклад полікистоз нирок, бо реєстр NBDPS не містить таких даних. Всі 38 009 жінок, які народили в період між 1997 та 2009 роками,  були опитані  NBDPS. З аналізу виключили жінок з діабетом (N=719), з вживанням відомих тератогенів (N=65) та жінок з депресією, тривожними станами, біполярним та обесивно-компульсивним розладами, які не лікувалися антидепресантами (N=30). Після виключення вроджених вад, які не асоціюються з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, остаточний аналіз охопив 17 293 випадки впливу препаратів, з них: 659 випадків вживання циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину чи серталіну, 9 559 випадків з контрольної групи (препарати не вживалися) та 298 випадків контрольної групи, де приймався тільки один з препаратів цієї групи.  Згідно з отриманими даними найчастіше вживався сертралін  – приблизно 40% жінок з групи контролю, які повідомили про прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. При порівнянні вживання препаратів не виявлено різниці в розподілі жінок за віком, за винятком сертраліну, яким частіше лікувалися старші жінки. Щодо циталопраму та есциталопрау, то їх почали вживати з 2000 та 2002 років відповідно і споживання його зростає, на відміну від флуоксетину, рівень вживання якого знижується, правда, не так швидко, як пароксетину; рівень вживання сертраліну є відносно незмінним. Аналіз не виявив асоціації між вживанням мамою циталопраму або есциталопраму   в якості монотерапії з вродженими вадами, за винятком граничної асоціації між  циталопрамом та дефектами нервової трубки. Щодо флуоксетину, показана асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка та краніосиностозом. Пароксетин асоціюється з 5-ма вродженими вадами:  аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією вихідного тракту правого шлуночка, гастрошизом та омфалоцеле. Серталін, найчастіше вживаний препарат цієї групи, не асоціюється з вищенаведеними вадами розвитку. Обмеженням даного дослідження є неврахування даних про захворювання матері, що є важливим. Переваги даного аналізу над проведеними раніше: інформація базується на опитуванні жінок, а не на факті виписаних рецептів, оскільки 30% жінок припиняють прийом препаратів після встановлення вагітності, а це неможливо з’ясувати при аналізі вже виписаних рецептів.

Асоціація між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та вродженими вадами серця здається правдоподібною та обґрунтованою з біологічної точки зору, оскільки серотонін відіграє ключову роль в розвитку серця в ембріональному періоді.

Вплив на плід та новонародженого.

Багато повідомлень стосується несприятливих ефектів у новонароджених, які пренатально зазнали впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, включаючи окремі випадки, проспективні дослідження, дослідження випадок-контроль та аналіз великої бази даних ВООЗ щодо побічної дії ліків.

Ці ефекти є наступними: респіраторний дистрес, знервованість, дратівливість, блювання, судоми. Як правило, ці симптоми м’які і зникають через 2 тижні.

У 2005 році були використані дані ВООЗ для аналізу неонатального синдрому відміни інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Було виявлено 93 передбачувані випадки як судом, так і синдрому відміни. Проаналізовано дію наступних препаратів: пароксетину (63), флуоксетину (13), сертраліну (9), циталопраму (7).  Виявлено, що найвища частота судом та синдрому відміни спостерігається при лікуванні пароксетином в порівнянні з іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Два спостереження повідомляють про зростання частоти персистуючої легеневої гіпертензії внаслідок антенатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, хоча інші дослідження такого ефекту не відзначають.

У липні 2006 року FDA випустив рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження відносно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження, з того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень FDA дійшов висновку, що враховуючи суперечливість даних різних досліджень зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично суттєве підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0). При оцінці окремих препаратів цієї групи не виявлено асоціації легеневої гіпертензії з есциталопрамом.

У 2001 році повідомили про 4 новонароджених з пренатальним впливом пароксетину, в яких діагностовано синдром відміни. Пологи відбулися у терміні 37-38 тижнів, одне з немовлят було на грудному вигодовуванні. Доза препарату, отримана матерями, складала 10-120 мг/день. У всіх 4 дітей спостерігали наступні симптоми: знервованість, дратівливість, летаргію, міоклонус, блювоту, гіпотермію. В одного з немовлят в сироватці визначили наступні рівні пароксетину та дезипраміну (трициклічний антидепресант, інгібує зворотне захоплення норадреналіну, дофаміну, серотоніну) на 5 та 15 дні життя: 48 і 70 мг/мл відповідно та <10 мг/мл обох препаратів.  В другої дитини концентрація пароксетину на 2 день життя складала 66 нг/мл, а тразодон (антидепресант) не визначався. У двох немовлят була гіпоглікемія, в одного незабаром після народження, в іншого – через 40 годин, проте у їхніх матерів діагностували гестаційний діабет. В одного немовляти симптоми зникли через кілька днів, в інших трьох були ще присутні на 5, 22 та 24 дні життя.

Повідомляється про хлопчика від передчасних пологів на 35 тиждень гестації вагою 2690 г з оцінкою за шкалою Апгар 9,10,10 на 1, 5 та 10 хвилинах відповідно. Мати приймала пароксетин протягом вагітності в дозі 40 мг/день. Дитина була на штучному вигодовуванні. При народженні ускладнень не було, а через кілька днів у дитини замітили знервованість, летаргію, гіпертонус, апатичність, дратівливість. Симптоми зникли без лікування до 18 доби. Після пологів концентрація пароксетину в крові матері складала 126 мкг/л (терапевтичний рівень – 10-150 мкг/л).

У 2002 році повідомили результати вагітностей 55 жінок, які приймали пароксетин в середньому 20 мг/день в ІІІ триместрі: 12 немовлят мали ускладнення і потребували короткотривалої інтенсивної терапії. Ускладнення, які зникли за 1-2 тижні, були наступними: респіраторний дистрес (N=9, 3 недоношені), гіпоглікемія (N=2), жовтяниця (N=1). В порівнянні з контрольною групою зазначено вищу частоту передчасних пологів. В контрольній групі з  54  дітей ускладнення діагностовано в 3. 27 жінок приймали пароксетин в середній дозі 20 мг/день в І та ІІ триместрах. Тільки при прийомі пароксетину в ІІІ триместрі підвищується ризик розвитку у немовлят респіраторного дистресу.

У 2003 році при одному з досліджень вивчали ефекти інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на неврологічний розвиток 31 дитини з середнім віком 12,9 місяців з пренатальним впливом пароксетину. Це були наступні препарати: серталін (N=15), пароксетин (N=8), флуоксетин (N=7), флувоксам (N=1). Порівняння проводилось з 13 дітьми віком в середньому 17,7 місяців, матері яких мають депресію, але вирішили не лікуватися при вагітності. Всі матері дотримувались здорового способу життя. Препарати впливали на плід в І триместрі в 71% випадків, в ІІІ триместрі – в 74%, протягом вагітності в 45%. Тривалість грудного вигодовування в основній групі та контрольній склала 6,4 та 8,5 місяців відповідно. 28 жінок (90%) годували дітей, з них 17 з основної групи, які приймали препарати (10 серталін, 4 пароксетин, 3 флуоксетин) та 11 (85%) контрольної групи, 3 з яких приймали сертралін. Не виявлено суттєвої різниці між двома групами за наступними показниками: гестаційний вік при народженні, передчасні пологи, вага та зріст новонароджених та при подальшому спостереженні розподіл за статтю, прибавка ваги та зросту за перцентилями. 7 немовлят з основної групи (23%) потребували інтенсивної терапії новонароджених (NICU admissions –  Neonatal Intensive-Care Unit Admission of Infants with Very Low Birth Weight) через наступні стани: респіраторний дистрес (6 дітей), аспірація меконієм (4), серцевий шум (1), тоді як в контрольній групі жодного випадку таких ускладнень не виявлено.  Наступні обстеження проводили невропатолог, психолог та дизморфолог, якому не повідомляли про статус стосовно вживання препаратів. Оцінка за шкало Апгар на 1-й та 5-й хвилинах була нижчою в основній групі в порівняні з контрольною (7,0 та 8,2 і 8,4 та 9,0 відповідно). В обох групах виявлено по одній великій вродженій ваді: малий асимптоматичний дефект міжшлуночкової перетинки в основній групі та двобічна атрезія слізних протоків, яка потребувала хірургічного лікування (контрольна група). Результати тестів психічного розвитку були подібними в обох групах, але спостерігалась легка затримка психомоторного розвитку, зниження дрібної моторики.

У 2004 році повідомили про доношеного новонародженого хлопчика вагою 3750 г, мати якого приймала 20 мг/день пароксетину протягом вагітності. При народженні відхилень не виявлено, крім відсутності плачу в пологовій залі та згодом. Дитина була на штучному вигодовуванні. Немовля виписали додому на 48-му годину життя, але повторно прийняли через 2 дні через летаргію, та відсутність плачу. При обстеженні єдиним відхиленням була відсутність реакції на біль. На 6 день життя виявлено зміни на електроенцефалограмі: пригнічена фонова активність зі слідом  змінних та незалежних зубців і хвиль;  сомато-сенсорні потенціали не викликалися. Дитя почало кричати та плакати на стимуляцію болі на 13 день життя, а на 14 покращились показники ЕЕГ. Обстеження у віці 6 тижнів не виявило відхилень.

В повідомленні 2004 року описується немовля з наступними симптомами: тремор, ригідність, діарея протягом перших 4 днів життя. Мати приймала хлорпромазин (нейролептик) в дозі 20 мг/день до 32-го тижня вагітності, тоді розпочала прийом пароксетину в дозі 30 мг/день. Дівчинка вагою 4080 г народилась шляхом кесарського розтину на 42 тижні гестації, з оцінкою за шкалою Апгар 7,8,9 на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах відповідно. Симптоми виникли через 1,5 години після народження. Рівні пароксетину на 17 годині життя в матері та немовляти становили 30 та 94 нмол/л відповідно. Генетичне обстеження дитини виявило наявність в неї двох мутантних алелів CYP2D6, які відповідають за метаболізм пароксетину, що свідчить про недостатній метаболізм препарату. Незважаючи на це, дитина отримувала грудне молоко при лікуванні матері пароксетином в дозі  30 мг/день. У віці 4 місяців життя розвиток дитини був нормальним.

У 2006 році повідомили про серотонінову токсичність (серотоніновий синдром) у новонародженого, пов’язану з пароксетином, який 29-річна мама приймала в дозі 15 мг/день з 28 до 40 тижня гестації (до пологів). Хлопчик вагою 3000 г, за шкалою Апгар оцінений на 9 та 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах відповідно. При народженні немовля було блідим та млявим, з аритмією (передчасне скорочення пересердь) та ознаками респіраторного дистресу. Подальше дослідження виявило пневмомедіастинум та пневмоторакс. Гіпотонія змінилась гіпертонією на 5-й годині життя. Більшість симптомів зникла на 24 годину, а з 52 години було розпочато грудне вигодовування. Через 24 години після прийому останньої дози пароксетину його рівень в пуповинній крові складав 368 нмол/л (терапевтичний рівень для дорослих – 12–155 нмол/л). Щодо рівня у новонародженого: 400 нмол/л при народженні, 125 нмол/л через 24 години. Гіпертонус зменшувався паралельно зі зменшенням рівня препарату в крові.

В Британській Колумбії Канади проводилось дослідження для з’ясування ризику неонатальних ускладнень від депресії окремо від такого ж ризику внаслідок пренатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну з використанням даних щодо всіх народжених живими за період від 1998 до 2001 років (N=119547). Порівнювались новонароджені матерів з депресією, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (N=1451), з дітьми матерів з депресією, які не приймали ці препарати (N=14234) та контрольна група дітей здорових жінок (N=92192). В цьому дослідженні аналізували наступні інгібітори зворотного захоплення серотоніну: пароксетин (44,7%), флуоксетин (27,2%), сертралін (25,6%), флувоксамін (4,6%), циталопрам (3,3%). Оцінка схильності (propensity score) була використана в якості проксі-серверу (proxy) важкості материнського захворювання. Проводилось коригування даних за віком матері, вживанням інших призначених медикаментів, кесарським розтином. Не проводилось коригування стосовно вживання заборонених препаратів, алкоголю, тютюну, не призначених медикаментів, харчових добавок. У рамках цього дослідження інгібітори зворотного захоплення серотоніну асоціювались з підвищеним ризиком респіраторного дистресу від 7 до 14% та передчасних пологів  – від 6 до 9%. Вага новонародженого < 10-го перецентиля частіше спостерігалась у матерів з депресією і незначно змінювалась при терапії інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.  З цими препаратами пов’язують збільшення періоду перебування в лікарні на півдня та збільшення частоти таких ускладнень як проблеми годування,  жовтяниця, судоми.

При порівнянні з використанням оцінки схильності жінок, що приймали і не приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну, виявлено, що лікування цими препаратами асоціювалось тільки з 3%-м зростанням частоти дітей з низькою вагою та 5%-м зростанням частоти респіраторного дистресу. Наступне дослідження з використанням цих же даних з додаванням народжених живими до березня 2002 року та коригування на важкість захворювання матерів виявило, що припинення вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за 2 тижні до пологів не знижує ризику неонатальних ускладнень. Автори припустили, що такі ускладнення можуть не бути відображенням токсичності або синдрому відміни. В іншому дослідженні щодо впливу антенатальної депресії на стрес виховання та ризик постнатальної депресії виявлено, що недостатнє лікування інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (в тому числі пароксетином) має негативний ефект. Автори підкреслюють необхідність лікування в період ремісії та рекомендують при необхідності збільшувати дози антидепресантів і продовжувати лікування до кінця вагітності.

Когортне дослідження 2006 року виявило, що частота неонатального абстинентного синдрому внаслідок впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну складає 30%. Обстежено 60 дітей, з них 62% (вплив пароксетину), 20% (флуоксетину), 13% (циталопраму). Оцінка проводилась за шкалою Фіннегана (Finnegan score, Modified Finnegan Neonatal Abstinence Score). В 10-ти дітей спостерігались помірні прояви, у 8 – важкі. Доза препарату, яка впливає на розвиток абстинентного синдрому у новонароджених розрахована тільки для пароксетину: немовлята, які зазнали впливу материнської дози <19 мг/день  не мали проявів, <23  мг/день – помірні прояви, 27 мг/день – виражені прояви синдрому абстиненції.

У 2007 році описали немовля з судомами, мама якого приймала 30 мг/день пароксетину протягом вагітності. При народжені дитина була гіпотонічна з респіраторним дистресом. Через 5 хвилин після вагінальних пологів з’явилися тонічні судоми, які продовжувались, незважаючи на лікування, 48 годин. Спостерігались також інші симптоми: гіпертонія, гіпоглікемія. У віці 15  місяців фізичний та психічний розвиток були задовільними.

Описані симптоми, які виникають  у новонароджених від впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну видаються не настільки частими та серйозними, щоб жінка припиняла лікування цими препаратами, якщо вони потрібні при її захворюванні.

Дослідження випадок-контроль з використанням медичних карток повідомило про асоціацію між призначенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, флувоксамін) та розладами спектру аутизму у дітей. Ці знахідки не були статистично суттєвими при поправці на демографічні дані, включаючи психічне захворювання матері за винятком впливу препаратів в І триместрі (скоригований показник 3,5, 95% ДІ 1,5-7,9). Також не враховувались: вік батька дитини, психічні розлади, вживання тютюну, алкоголю, незаконних наркотиків, наявність в родині інших хворих дітей та відомі причини аутизму.

Застосування препарату під час вигодовування:

На основі багатьох спостережень за жінками при лактації можна зробити наступний висновок: пароксетин потрапляє в грудне молоко у невеликій кількості; підраховано, що немовля отримує в середньому 1,13% материнської дози, співвідношення молоко: плазма складає 0,2. В крові немовлят препарат або не визначався взагалі, або виявлявся в такій невеликій концентрації, яку неможливо підрахувати.  Не описано несприятливого впливу пароксетину при лактації в ході проведення моніторингу ваги немовлят.У 2002 році повідомлено про 55 жінок, які приймали пароксетин в ІІІ триместрі, 36 з них вигодовували дітей, а 8 – повідомили про наступні симптоми у немовлят: жвавість (N=6), закрепи (N=3), сонливість (N=1), дратівливість (N=1). В контрольній групі з 44 дітей не спостерігали порушень.

Американська академія відносить інгібітори зворотного захоплення серотоніну до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість. В багатьох випадках, користь для матері в лікуванні важкої депресії перевищує можливий токсичний вплив на немовля при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

35 здорових волонтерів приймали пароксетин протягом 5 тижнів. Було виявлено високий рівень фрагментації ДНК в спермі при відсутності відхилень в стандартному аналізі сперми. Також спостерігали зниження рівня тестостерону та естрадіолу в крові та погіршення еректильної та еякуляторної функцій. Деякі дані свідчать про те, що фрагментація ДНК в спермі може порушувати фертильність, зокрема при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій. Однак, не всі дослідження підтверджують чітку кореляцію між ступенем фрагментації ДНК в спермі та успішним результатом процедури запліднення одним сперматозоїдом – ICSI (intracytoplasmic sperm injection). Автори дослідження припустили, що такі зміни в фрагментації ДНК можуть спричинити порушення транспорту сперми, а не її продукції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Reefhuis J, Devine O, Friedman JM, Louik C, Honein MA; National Birth Defects Prevention Study. Specific SSRIs and birth defects: bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports. BMJ. 2015 Jul 8;351:h3190.

 

Адаптовано 18.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.08.2015 р.

Група/призначення:

Антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Покази до призначення: великі депресивні епізоди, панічні розлади з або без агорафобії (страх відкритого простору та натовпу).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну — сучасні антидепресанти третього покоління, що відрізняються ефективністю і мінімумом можливих побічних ефектів. Тривалість курсу лікування складає щонайменше шість місяців — саме стільки часу потрібно в середньому для повного придушення симптомів депресивного розладу. Механізм дії СІЗЗС–інгібування зворотного захоплення (reuptake) серотоніну, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Крім того вони мають вторинні фармакологічні якості, які проявляються в меншій мірі: інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну, пряма стимуляція серотонінових 5-HT_2С-рецепторів, інгібування мускарінових холінорецепторів. Кожний окремий препарат цієї групи має індивідуальні вторинні властивості.

 Інші препарати цієї групи: циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін.

Альтернативні назви / синоніми: лексапро, ципралекс.

Діюча речовина: есциталопрам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані, отримані в експериментах над тваринами та інформація про застосування у людини не передбачають підвищеного ризику розвитку вроджених вад. Однак, вживання препаратів цієї групи в пізніх термінах вагітності асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом*, синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками. Байесівський аналіз з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) проаналізував вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3-го місяця вагітності. Аналіз не виявив асоціації між вживанням есциталопраму   в якості монотерапії та вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати неклінічних досліджень наводяться в інструкції до препарату. Так, пероральна доза 32 мг/кг/день знижує здатність до спаровування та фертильність у самців та самок щурів. Така доза в 5 разів перевищує рекомендовану для людини виходячи з розрахунку мг/м². Призначення вагітним щурам дози препарату 112 мг/кг/день викликало материнську токсичність та зростання частоти кардіоваскулярних і скелетних аномалій у потомства. Ця доза у 18 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини виходячи з площі поверхні тіла. При введенні дози 56 мг/кг/день не спостерігали аномалій у потомства. На відміну від цих даних, у кролів при дозі препарату 16 мг/кг/день, яка у 5 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, несприятливих ефектів не реєстрували. Призначення щурам дози 24 мг/кг/день в пізніх термінах вагітності асоціювалося із зростанням смертності та затримкою розвитку щуренят. Якщо вагітним щурам вводили циталопрам підшкірно з терміну 1-18 днів гестації в дозі 20 мг/кг/день (але не 10 мг/кг/день) виявляли зростання кількості печінкових клітин Купфера (спеціалізовані макрофаги печінки, частина ретикулоендотеліальної системи) та лімфоцитів. Клінічне значення цих знахідок невідоме. Щуренята, яких при вагітності лікували есциталопрамом за допомогою осмотичного мінінасосу при концентрації в сироватці 17-65 нг/мл мали помірний хронічний стрес.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проникнення через плаценту.

Проводилось дослідження проникнення циталопраму від матері до плода на ізольованій плаценті людини. В порівнянні з флуоксетином та десметилциталопрамом, активним метаболітом циталопраму, сам циталопрам має значно нижчий рівень проникнення через плаценту, тому вчені припускають, що в клінічних дозах  циталопрам мав би потрапляти до плоду в меншій концентрації, ніж флуоксетин. Невідомо, чи есциталопрам проникає через плаценту, але, швидше за все, так.

Проводилось дослідження щодо вивчення плацентарного трансферу з охопленням 17 доношених новонароджених, які в ІІІ триместрі вагітності зазнали впливу наступних препаратів: циталопраму (N=9) та есциталопраму (N=8), а також відповідно їхніх метаболітів – N-десметилциталопраму та N-десметилесциталопраму. Концентрація препаратів в пуповині була дещо меншою за концентрацію в материнській сироватці. Наявність циталопраму та есциталопраму (а також їхніх метаболітів) в зразках волосся двох новонароджених з ускладненнями внаслідок вживання матерями цих двох препаратів при вагітності продемонстровано при використанні рідинної хроматографії – тандемної мас-спектрометрії.  Проте дози та тривалість дії препаратів не наводяться.

Повідомлення про вроджені вади розвитку.

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну мають деякі спільні фармакологічні функції, але також і відмінності. Вважається, що краще кожний препарат розглядати окремо, порівнюючи з іншими з групи.

У 1993 році повідомили про вагітну, яка приймала циталопрам в дозах від 40 до 60 мг/день протягом перших 6 тижнів вагітності і вирішила перервати вагітність до 12 тижня через основне захворювання. При обстеженні плоду не було виявлено аномалій.

Група дослідників описала 9 вагітностей з вживанням циталопраму в І триместрі, які закінчились народженням здорових дітей.

За аналізом рецептурних бланків проспективно було знайдено 365 жінок, які вживали циталопрам на ранніх термінах вагітності. Частота вроджених аномалій серед немовлят не перевищувала очікуваний рівень.

Дослідження випадок-контроль, проведене епідеміологічним центром Slone (Slone Epidemiology Center, Boston University) порівнювало дітей з та без вроджених вад розвитку, матері яких вживали антидепресанти. Не знайдено значущого зв’язку між циталопрамом та жодною з кількох основних категорій вроджених вад.  Обмежена кількість  випадків вживання есциталопраму не дозволила провести аналіз.

Шведський медичний реєстр народжень (Swedish Medical Birth Register) не містить інформації про статистично значуще зростання вроджених вад серця у немовлят, матері яких при вагітності приймали циталопрам. Мова йде про 37 випадків, пов’язаних з цим препаратом.

Одна з тератологічних інформаційних служб повідомляє про 125 випадків впливу циталопраму в І триместрі вагітності і відсутність підвищеного ризику вроджених вад в порівнянні з відповідною по віку контрольною групою вагітних та групою вагітних, які приймали флуоксетин, сертралін, пароксетин. Невідомо, чи ці групи формувалися і аналізувалися в  один період.  Серед 108 новонароджених, які пренатально зазнали впливу циталопраму, 4 мали наступні вроджені вади розвитку: дефект міжпередсердної перетинки, гіпоспадію, синдром Дауна,  пупкову та пахову кили. Між трьома групами не виявлено різниці в гестаційному віці, вазі немовлят та частоті самовільних викиднів.  Дослідження повідомляє про підвищений ризик неонатальних ускладнень, пов’язаних з вживанням циталопраму в ІІІ триместрі. Проте методологічні неточності (відсутність поправки на материнську вагу або куріння) зменшують надійність висновків.

Інше повідомлення цієї ж тератологічної служби описує 8 немовлят з вадами з-поміж 184 вагітностей з вживанням циталопраму та відсутність немовлят з вадами серед 21-ї вагітності з впливом есциталопраму. Зареєстровані наступні вади розвитку: пупкова кила, подвоєна нирка, клишоногість, стеноз пілоруса, дефект нервової трубки, дефект міжпередсердної перетинки, пневмоторакс, гіпоспадія.

Проспективне дослідження 2003 року оцінювало результати 138 вагітностей, при яких жінки вживали інгібітори зворотного захоплення серотоніну при вагітності. Це були наступні препарати: флуоксетин (N=73), сертралін (N=36), пароксетин (N=19), циталопрам (N=7), флувоксамін (N=3). Більшість жінок (62%) лікувались протягом вагітності і 95% в пологах. Ускладнення спостерігали у 28-ми немовлят, а саме: передчасні пологи (9), аспірація меконієм, потиличний шнур (nuchal cord, обвиття пуповини навколо шиї на 360 градусів), гіпотонія, мала вага. Малу вагу мали 4-ро немовлят (2,9%), всі з групи флуоксетину, який матері приймали в дозах 40-80 мг/день протягом вагітності. Були виявлені також наступні вроджені вади: хвороба Гіршпрунга в 1-ї дитини, порожнина прозорої перетинки (cavum septi pellucidi). Достовірність інформації про наявність порожнини прозорої перетинки в одного немовляти є сумнівною, оскільки ця вада майже завжди виявляється у новонароджених і зникає в перші кілька місяців життя.

Популяційне когортне дослідження на основі данського національного реєстру народжень  (Danish National Birth Registry) виявило 1051 жінку, яка отримала хоча б один рецепт на препарат групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за період від  1991 до 2003 років в терміні від одного місяця до зачаття – в кінці І триместру вагітності. Об’єднані дані для всіх препаратів показали скоригований відносний ризик всіх вроджених вад на рівні 1,34 (95% ДІ 1,00-1,79). Вибірка була занадто малою, щоб розрахувати ризик окремо для кожного препарату.

Інше дослідження на основі данського реєстру повідомляє про відсутність значимої асоціації між вживанням циталопраму при вагітності та  загальною кількістю вроджених вад – співвідношення 1,07 (95% ДІ 0,63-1,83), для всіх вад серця – 1,75 (95% ДІ 0,78-3,93).  Однак, виявлена суттєва асоціація з дефектами серцевих перетинок  – 2,52 (95% ДІ 1,04-6,10). Це дослідження охопило 460 вагітностей з впливом циталопраму. Пізніше опубліковані дані з цього ж реєстру (можливо, із залученням цих самих випадків) не виявили зростання частоти жодних вроджених вад, вроджених вад серця, дефектів перетинок, які б асоціювалися з вживанням циталораму або есциталопраму.

Ще одне данське дослідження з використанням реєстру виявило, що діти жінок, які отримали рецепт на інгібітори зворотного захоплення серотоніну в І триместрі, мали підвищений ризик формування вроджених вад серця і деяких певних вад серця. Дані аналогічні отриманим при аналізі групи жінок, що отримали рецепти на препарати за 3 і більше місяців до вагітності, але не при вагітності. Автори вважають, що стан матері (захворювання) може бути маркером підвищеного ризику, а не вплив препаратів. Щодо групи жінок, якій призначався циталопрам, то тут виявлено підвищену частоту дефектів перетинок та кінцівок. В групі есциталопраму не знайдено зв’язку між препаратом і дефектами перетинок. Але, позаяк ці 2 препарати мають спільний активний інгредієнт, то розбіжності в результатах викликають сумніви щодо їх достовірності.

Канадська тератологічна інформаційна служба повідомила про результати 212 вагітностей з вживанням есциталопраму в І триместрі, які порівнювались з 212 вагітностями з впливом інших антидепресантів та 212 контролями без вживання медикаментів. Група інших антидепресантів включала наступні препарати: інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, міртазапін, тразодон, бупропіон, нефазодон і венлафаксин. В групі есциталопраму було 213 новонароджених (одна двійня), з них 172 народжені живими. Між 3 групами не виявлено значної різниці рівня великих вроджених вад, мертвонароджень чи передчасних пологів. Коли аналіз було обмежено групою жінок, які приймали антидепресанти незадовго до пологів, не виявлено різниці в рівні потреби в інтенсивній терапії новонароджених (NICU admissions –  Neonatal Intensive-Care Unit Admission of Infants with Very Low Birth Weight). Йдеться про 116 випадків вживання есциталопраму в пологах.  Частота випадків зниження ваги новонароджених  (<2500 кг) була значно збільшена в групі есциталопраму (9,9%) в порівнянні з контрольною групою (2,1%, р=0,003) та іншою групою вживання антидепресантів (3,6%, р-0,038). Обмеженням цього дослідження є неврахування вживання заборонених наркотичних препаратів, використання неперевіреної інформації з опитування жінок щодо вживання алкоголю та тютюну  і відсутність оцінки важкості психічного стану жінок.

Фінське дослідження також використало базу даних про виписані рецепти, щоб виявити жінок з передбачуваним впливом препаратів групи  інгібіторів зворотного захоплення серотоніну на ранніх термінах вагітності та реєстри вроджених вад розвитку для з’ясування результатів вагітностей. Призначення та вживання циталопраму асоціювалося із зростанням частоти дефектів нервової трубки (скоригований показник 2,46, ДІ 95%). Не виявлено значимого зв’язку між призначенням циталопраму та есциталопраму та іншими категоріями вроджених вад розвитку. Це дослідження також виявило, що фетальний алкогольний синдром серед дітей, які зазнали при вагітності впливу препаратів групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну зустрічається в 10 раз частіше, ніж в контрольній групі. Відсутність адекватної корекції на прийом інших ліків, алкоголю, тютюну  обмежує інтерпретацію результатів. Дослідження, проведене в Норвегії, не виявило асоціації між вживанням циталопраму/есциталопраму при вагітності та всіма вадами, великими вадами чи кардіоваскулярними вадами розвитку. Вплив препаратів встановлювався виходячи з анкетування в пренатальному періоді.

Дослідження випадок-контроль щодо клишоногості припустило зростання ризику цієї вродженої вади від вживання інгібіторів зворотного захоплення серотоніну довше, ніж 30 днів між 2-м та 3-м місцями  з корекцією на куріння та масу тіла матері – 1,8 (95% ДІ 1,1-2,8). При менш тривалому прийомі та поза межами вказаного періоду підвищеного ризику не реєстрували. Щодо окремих препаратів, ризик був вищим при вживанні есциталопраму – 2,9 (95% ДІ 1,1-7,2).

Когортне дослідження 2014 року, яке використовувало проспективно отриману інформацію з  британського реєстру загальної практики (British general practitioner data base), виявило  асоціацію між циталопрамом в І триместрі та вродженими вадами сечової та травної систем. В якості контролю використали вагітних жінок, які не страждають депресією (скоригований показник 2,07, 95% ДІ 1,10-3,92 для сечової системи, 2,6, 95% ДІ 1,07-6,32 для травної). Коли в якості контрольної групи брали жінок з нелікованою депресією, то показник ризику  не був статистично значущим. Автори зазначають, що асоціацію можна знайти при проведенні більшої кількості порівнянь.  Не було знайдено зв’язку циталопраму або есциталопраму з іншими вродженими вадами в порівнянні з контрольною групою жінок як з депресією, так і без депресії.

Дослідження з використанням даних данського національного реєстру народжень (Danish National Birth Registry) за період 1997–2010 років не виявило значимої різниці ризику самовільного переривання вагітності між групою жінок, які вживали циталопрам (відношення ризиків 1,29, 95% ДІ 1,21-1,37) та групою тих, що припинили лікування циталопрамом за 3-12 місяців до вагітності (співвідношення ризиків 1,26, 95% ДІ 1,17-1,35) в порівнянні з жінками, які взагалі не вживали ці ліки.

У 2006 році повідомили про вагітність 36-ти річної жінки, яка припинила лікування обесивно-компульсивного розладу перед заплідненням. У терміні 24-х тижнів після великого епізоду депресії продовжено лікування есциталопрамом в дозі 20 мг/день. Для запобігання синдрому відміни дозу препарату в кінці вагітності зменшували. Народився здоровий хлопчик вагою 3600 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилині відповідно. На 15-й день після народження відновлено прийом 20 мг/день есциталопраму при лактації. Дитина не мала відхилень також і у віці 3-х місяців.

Результати байесівського аналізу з використанням розширеної бази даних американського національного дослідження щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) з 10 штатів, із залученням 17 952 матерів немовлят з вродженими вадами розвитку та 9 857 без вроджених вад, які народилися за період з 1997 до 2009 років, опубліковано у 2015 році. Проаналізовано вплив циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину, сертраліну при вживанні за місяць до та до 3-го місяця вагітності. Дані скориговані за етнічною належністю матері, освітою, курінням та вагою до вагітності (ожирінням). За даними літератури 14 категорій вроджених вад розвитку асоціюють з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Завданням даного дослідження було з’ясувати, чи ця інформація підтверджуються даними NBDPS. NBDPS містить інформацію про 30 категорій великих вроджених вад розвитку. Були розглянуті наступні з них згідно МКХ-9: дефекти нервової трубки (740-742.0), аненцефалія (740), всі дефекти перетинок (745), дефект міжшлуночкової перетинки (745.4), обструкція вихідного тракту правого шлуночка (746-746.1), розщілина піднебіння (749), розщілина губи з або без розщілини піднебіння (749.2-749.4), атрезія стравоходу (750.3), атрезія анусу (751.23-751.24), гіпоспадія (752.6), редукційні вади кінцівок (755.2), краніосиностоз (756), гастрошиз (756.71), омфалоцеле (756.70). Деякі вади не були включені, як наприклад полікистоз нирок, бо реєстр NBDPS не містить таких даних. Всі 38 009 жінок, які народили в період між 1997 та 2009 роками  були опитані  NBDPS. З аналізу виключили жінок з діабетом (N=719), з вживанням відомих тератогенів (N=65) та жінок з депресією, тривожними станами, біполярним та обесивно-компульсивним розладами які не лікувалися антидепресантами (N=30). Після виключення вроджених вад, які не асоціюються з вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, остаточний аналіз охопив 17 293 випадки впливу препаратів, з них: 659 випадків вживання циталопраму, есциталопраму, флуоксетину, пароксетину чи серталіну, 9 559 випадків з контрольної групи (препарати не вживалися) та 298 випадків контрольної групи, де приймався тільки один з препаратів цієї групи.  Згідно з отриманими даними найчастіше вживався сертралін  – приблизно 40% жінок з групи контролю, які повідомили про прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. При порівнянні вживання препаратів не виявлено різниці в розподілі жінок за віком, за винятком сертраліну, яким частіше лікувалися старші жінки. Щодо циталопраму та есциталопраму, то їх почали вживати з 2000 та 2002 років відповідно і споживання його зростає, на відміну від флуоксетину, рівень вживання якого знижується, правда, не так швидко, як пароксетину; рівень вживання сертраліну є відносно незмінним. Аналіз не виявив асоціації між вживанням мамою циталопраму або есциталопраму   в якості монотерапії з вродженими вадами, за винятком граничної асоціації між  циталопрамом та дефектами нервової трубки.  Щодо флуоксетину, показана асоціація з дефектом міжшлуночкової перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка та краніосиностозом. Пароксетин асоціюється з 5-ма вродженими вадами: аненцефалією, дефектом міжпередсердної перетинки, обструкцією виходу правого шлуночка, гастрошизом та омфалоцеле. Серталін, найчастіше вживаний препарат цієї групи, не асоціюється з вищенаведеними вадами розвитку. Обмеженням даного дослідження є не врахування даних про захворювання матері, що вважається важливим. Переваги даного аналізу над проведеними раніше: інформація базується на опитуванні жінок, а не на факті виписаних рецептів, оскільки 30% жінок припиняють прийом препаратів після встановлення вагітності, а це неможливо з’ясувати при аналізі вже виписаних рецептів.

Асоціація між інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та вродженими вадами серця здається правдоподібною та обґрунтованою з біологічної точки зору, оскільки серотонін відіграє ключову роль в розвитку серця в ембріональному періоді.

Вплив на плід та новонародженого.

Багато повідомлень стосується несприятливих ефектів у новонароджених, які пренатально зазнали впливу циталопраму та інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, включаючи окремі випадки, проспективні дослідження, дослідження випадок-контроль та аналіз великої бази даних ВООЗ щодо побічної дії ліків.

Ці ефекти є наступними: респіраторний дистрес, знервованість, дратівливість, блювання, судоми. Як правило, ці симптоми м’які і зникають через 2 тижні.

У 2005 році були використані дані ВООЗ для аналізу неонатального синдрому відміни інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Було виявлено 93 передбачувані випадки як судом, так і синдрому відміни. Проаналізовано дію наступних препаратів: пароксетин (63), флуоксетин (13), сертралін (9), циталопрам (7).  Виявлено, що найвища частота судом та синдрому відміни спостерігається при лікуванні пароксетином в порівнянні з іншими інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.

Описано 5 новонароджених хлопчиків, які зазнали впливу циталопраму (30 мг/день), пароксетину (10-40 мг/день) чи флуоксетину (20 мг/день) при вагітності і в яких виявлені ознаки синдрому відміни через кілька днів після народження протягом одного місяця. Вони мали наступні порушення: дратівливість, постійний плач, тремтіння, гіпертонус, проблеми зі сном та харчуванням, судоми.

Два спостереження повідомляють про зростання частоти персистуючої легеневої гіпертензії внаслідок антенатального впливу інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, хоча інші дослідження такого ефекту не відмічають.

У липні 2006 року FDA випустив рекомендації (засторогу) для громадської системи охорони здоров’я щодо зв’язку між пренатальним вживанням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених. А в черговому випуску 2011 року щодо безпеки вживання лікарських препаратів (FDA Drug Safety Communication) відмовились від цього попередження відносно інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. FDA проголосило, що початкова засторога у 2006 році щодо потенційного ризику базувалась на результатах одного опублікованого дослідження, з того часу суперечливі результати нових досліджень не прояснили наявність ризику виникнення легеневої гіпертензії при вживанні інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Проаналізувавши результати нових досліджень FDA дійшов висновку, що враховуючи суперечливість даних різних досліджень зарано робити будь-який висновок про можливий зв’язок між вживанням цих препаратів при вагітності та легеневою гіпертензією у новонародженого. Після появи цієї заяви FDA міжнародне дослідження на основі аналізу призначень (рецептів) інгібіторів зворотного захоплення серотоніну повідомило про невелике, але статистично значне підвищення частоти персистуючої легеневої гіпертензії у новонароджених від жінок, на яких зареєстровані рецепти на ці препарати (2,1, 95% ДІ 1,5-3,0). При оцінці окремих препаратів цієї групи не виявлено асоціації легеневої гіпертензії з есциталопрамом.

Повідомляється про випадок некротизуючого ентероколіту, пов’язаного з вживанням есциталопраму в дозі 20 мг/день при вагітності та в період лактації. Жінка передозувала есциталопрам (280 мг/день) невдовзі після початку лікування в ІІІ триместрі, народила через кілька тижнів у терміні 37 тижнів. Немовля описали як «схвильоване» в перші 24 години. Симптоми подразнення поступово зникли до 17-го дня життя. На противагу цьому повідомляється про здорового новонародженого хлопчика від мами, яка приймала есциталопрам в дозі 40 мг/день та алпразолам (група анксіолітиків, похідних бензодіазепіну)  в дозі 1,5 мг/день протягом вагітності. Педіатри при спостереженні за дитиною не виявили відхилень у віці 6-ти місяців також, дитина була на штучному вигодовуванні.

Повідомляється про новонародженого у терміні 36 тижнів гестації через материнський холестаз, в якого розвинулись дистонічні рухи на фоні респіраторного дистресу та метаболічного ацидозу внаслідок тривалого впливу циталопраму в дозі 40 мг/день та в пізніх термінах вагітності одансетрону (протиблювотний засіб). У дорослих, які приймали одансетрон описані екстрапірамідні явища, тому неможливо встановити, який з препаратів і чи взагалі якийсь з цих двох препаратів викликав такі транзиторні симптоми у немовляти.

Також повідомляється про здорового хлопчика, без неонатальних ускладнень, мама якого приймала циталопрам (60 мг/день) та низькі дози зипразидону (нейролептик) в період зачаття, певні періоди вагітності і точно протягом останніх 4-х тижнів вагітності. Дитина була на змішаному годуванні до 6 місяців і при огляді в цьому віці не мала відхилень в розвитку.

Одне з повідомлень описує здорового хлопчика, який зазнав впливу циталопраму (20 мг/день) тільки в ІІІ триместрі і в якого через 15 хвилин після термінових вагінальних пологів розвинулась ригідність м’язів, що потребувало лікування діазепамом (транквілізатор). На другу добу життя концентрація в крові циталопраму та десметилциталопраму складала 73 нг/мл та 26 нг/мл відповідно. Концентрація знизилась до менше, ніж 10 нг/мл на 4 добу, а симптоми зникли на 9.

Описані симптоми, які виникають у новонароджених від впливу циталопраму або інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну здаються не настільки частими та серйозними, щоб жінка припиняла лікування цими препаратами, якщо вони потрібні при її захворюванні.

Дослідження випадок-контроль з використанням медичних карток повідомило про асоціацію між призначенням інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин, сертралін, циталопрам, флувоксамін) та розладами спектру аутизму у дітей. Ці знахідки не були статистично значущими при поправці на демографічні дані, включаючи психічне захворювання матері, за винятком впливу препаратів в І триместрі (скоригований показник 3,5, 95% ДІ 1,5-7,9). Також не враховувались: вік батька дитини, психічні розлади, вживання тютюну, алкоголю, незаконних наркотиків, наявність в родині інших хворих дітей та відомі причини аутизму.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про 8 жінок, які приймали інгібітори зворотного захоплення серотоніну (включаючи циталопрам та есциталопрам)  наприкінці вагітності та після пологів. У них спостерігали затримку продукції грудного молока тривалістю 1 день. Циталопрам та десметилциталопрам проникають в грудне молоко. В одному з досліджень визначали трансфер циталопраму в грудне молоко у 3-х жінок, 2 з яких були пацієнтками, які лікувались цим препаратом, а одна здоровим волонтером (отримувала дозу 40 мг). Спостерігали за жінками через 2, 4 та 10 місяців після пологів. Співвідношення концентрації препарату в грудному молоці та плазмі у пацієнток коливалося в діапазоні від 1,16 до 1,88 , в здорової жінки  показник становив 1,0. Скоригована на вагу доза, отримана немовлятами, склала від 0,7 до 5,9% материнської.

Подібні дані повідомляє група дослідників, які вимірювали концентрацію циталопраму та його основного метаболіту в материнськоу молоці та сироватці в 7 немовлят. Було встановлено, що дитина отримує циталопрам та десметилциталопрам в дозі від 4,4 до 5,1% від материнської. Більшість немовлят у цьому дослідженні мали низьку концентрацію препарату, яку не можна визначити. Жодне з немовлят не мало фізичних або поведінкових відхилень.

Одне з повідомлень описує випадок, коли жінка приймала циталопрам в дозі 40 мг/день і повідомила про неспокійний сон новонародженого. Концентрація препарату в крові новонародженого становила 12,7 нг/мл, приблизно 1/6 частину материнської. Сон нормалізувався, коли доза була вдвічі знижена і замість двох грудних кормлінь щодня дитина отримувала суміш.

В іншому випадку виявлено співвідношення концентрації в молоці та плазмі на рівні приблизно 3,0 для циталопраму та десметилциталопраму. Найвищий рівень циталопраму в грудному молоці зафіксовано через 3-9 годин після прийому мамою препарату. Дослідники також визначили, що немовля отримало приблизно 5% материнської дози препарату з поправкою на вагу і концентрація в крові новонародженого відповідала 1/5 концентрації в крові мами (7 нМ та 104 нМ відповідно). У немовляти не спостерігалось жодних відхилень.

Два когортні дослідження із залученням 42 немовлят, які зазнали впливу циталопраму при грудному вигодовуванні не виявили зростання несприятливих ефектів від препарату, а у віці 1 року діти не відрізнялися від немовлят, мами яких не приймали ліки.

У дівчинки віком 6,5 місяців, яка зазнала впливу есциталопраму в дозі 10 мг/день під час пологів та при лактації та бупропіону (антидепресант) в дозі 150 мг/день, через три тижні описані блювота з наступними подібними до судом епізодами. Не повідомляється про рівень есциталопраму в крові. Діагностичні обстеження – ультразвукове та енцефалографічне не виявили відхилень, дитина одужала без наслідків.

Американська академія відносить інгібітори зворотного захоплення серотоніну до препаратів, вплив яких при лактації невідомий, але викликає стурбованість.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Циталопрам та есциталопрам викликають розлади сексуальної функції –  зниження лібідо та відсутність оргазму, як і інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Повідомляється про транзиторний пріапізм клітора (стан, пов’язаний з тривалою ерекцією клітора, що спричиняє набряк та біль) у жінок, яких лікували циталопрамом в дозах 20 – 40 мг в день. Спонтанні оргазми виникали у жінки, в якої цей симптом проявився спочатку при лікуванні  венлафаксином (антидепресант) і загострився при переході на циталопрам.

Повідомляється про випадки спонтанних ерекцій та еректильну дисфункцію при лікуванні препаратом. Циталопрам та есциталопрам використовують для лікування передчасної еякуляції. Дослідження із залученням 25 чоловіків з передчасною еякуляцією, яких лікували есциталопрамом в дозі 10 мг/день виявило значні зміни морфології сперматозоїдів, зниження рухливості та концентрації після 3 місяців (після 1-го місяця – ні) терапії в порівнянні з показниками, визначеними перед лікуванням. Порівняння з контрольною групою не проводилось, як і подальше спостереження за фертильністю.

Також повідомляється про масталгію та галакторею без гіперпролактинемії у жінок, які приймали циталопрам та есциталопрам. Галакторея без гіперпролактинемії виявлена у жінки в постменопаузі на фоні прийому циталопраму та іміпраміну (антидепресант).

Циталопрам та есциталопрам застосовують для лікування пременструального синдрому.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Reefhuis J, Devine O, Friedman JM, Louik C, Honein MA; National Birth Defects Prevention Study. Specific SSRIs and birth defects: bayesian analysis to interpret new data in the context of previous reports. BMJ. 2015 Jul 8;351:h3190.

 

Адаптовано 18.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.08.2015 р.

Група/призначення:  

Вазодилятатор, група препаратів, які покращують кровопостачання та метаболізм міокарда. Покази до застосування: лікування нападів стенокардії, гостра лівошлуночкова недостатність, у тому числі при інфаркті міокарда (в складі комбінованої терапії), хронічна серцева недостатність (як доповнення до терапії серцевими глікозидами і діуретиками), токоліз*.

Альтернативні назви / синоніми:

Нітро-мік (спрей), нітромінт, мазь нітрогліцеринова, мазь нітро.

Діюча речовина: нітрогліцерин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних, отриманих від тварин, нітрогліцерин не підвищує ризик вроджених вад. Препарат знижує артеріальний тиск у вагітних з гіпертензією і може розслаблювати мускулатуру матки. Нітрогліцерин видається безпечним, ефективним швидко та короткодіючим токолітичним агентом. Використання трансдермальних пластирів є ефективним при потребі в тривалому токолізі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При експериментах у щурів та кролів не відмітили зростання частоти вроджених вад. Щури отримували нітрогліцерин в дозах до 20 мг/кг/день інтраперитонеально або 7000 мг/кг на шкіру, а кролі 4 мг/день з розрахунком на вагу і до 240 мг/кг/день місцево. Однак, є повідомлення про те, що нітрогліцерин може підвищувати внутрішньочерепний тиск у нормотензивних тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Використання при гіпертонії.

Швидкий гіпотензивний ефект, здатність збільшувати приплив крові до матки та швидкий метаболізм дають можливість вважати нітрогліцерин привабливим для використання у породіль з артеріальною гіпертензією для запобігання реакції на інтубацію при кесарському розтині. Він також призначається при вираженій прееклампсії, бо має сприятливий вплив на кровообіг в пупкових артеріях та на рівень кров’яного тиску матері. При вимірюванні фетального та матково-плацентарного кровоплину за допомогою доплера після місцевого нанесення нітрогліцерину виявлено, що таке лікування зменшує опір маткових судин в неплацентарній  частині матки і не впливає на перфузію плода та матки, де розміщена плацента.

У пацієнток з важкою гіпертонією вагітних, ускладненою набряком легень, внутрішньовенне введення нітрогліцерину швидко корегує гідростатичні розлади спричинені набряком, але немає швидкого впливу на материнську гіпоксемію. Гіпотензивний ефект нітрогліцерину зменшувався при поєднанні зі збільшенням обсягу рідини. В кількох випадках призначення самого нітрогліцерину асоціювалося з брадикардією та іншими змінами частоти серцевих скорочень у плода, що усувалось зменшенням дози.

Нітрогліцерин також успішно застосовується в комбінації з іншими препаратами для лікування інфаркту міокарда при вагітності.

Описано випадок інфаркту міокарда вторинного по відношенню до тромбу на штучному аортальному клапані, який розвинувся у 25 річної пацієнтки у терміні 26 тижнів гестації. Вона отримувала нітрогліцерин перорально та внутрішньовенно, останнє тривало незазначений період. Діастоличний тиск підтримувався на рівні 50 мм Hg на фоні нітрогліцерину, у плода дистрес не виявлявся. Життєздатний хлопчик вагою 2608 г у терміні 35 тижнів гестації нарешті народився, але подробиці щодо його стану не наводяться.

Повідомляється про відсутність побічних ефектів у матері та плоду при внутрішньовенному введенні нітрогліцерину під час кесарського розтину. Однак, одне з досліджень з використанням плацебо ставить під сумнів таке використання нітрогліцерину.

Хоча метаболізм нітрогліцерину у новонароджених ціленаправлено не вивчався, відсутність впливу на рівень кров’яного тиску у плоду, який зазнав пренатального впливу препарату, свідчить про його швидку елімінацію.

Оскільки з деяких експериментів на тваринах відомо, що нітрогліцерин підвищує внутрішньочерепний тиск при нормотензії, то рекомендується з обережністю призначати його вагітним з еклампсією з внутрішньочерепними аневризмами в анамнезі  та симптомами набряку головного мозку.

У 1995 році повідомлено про лікування 15 жінок з важкою прееклампсією   нітрогліцерином інфузійно, починаючи з дози 0,25 мкг/кг/хвилину з поступовим збільшенням до зниження систолічного тиску до 100 мм Hg. В середньому систолічний тиск знижувався з 161 до 138 мм  Hg, а діастоличний з – з 116 до 103 мм Hg. Індекс пульсації пупкової артерії значно змінювався, а маткових – ні, що свідчить про вазодилятацію маткових судин і уникнення негативного впливу на фетоплацентарну перфузію.

Повідомлення 1996 року інформує про використання нітрогліцеринових пластирів (всмоктування 10 мг за 24 години) для лікування гестаційної гіпертензії. За 24 години систолічний та діастоличний тиск значно знизились: на 5% та на 7% відповідно.

Токоліз.

Нітрогліцерин використовується для розслаблення матки навколо неправильно вставленої (застряглої) голівки плоду при кесарському розтині та як короткодіючий токолітик.

Повідомляється про обмежену токолітичну ефективність та високу частоту головного болю у 25 пацієнток, яких лікували максимальними дозами нітрогліцерину до 1,2 мг/годину протягом 2-х годин.

Для лікування плацентарної недостатності вивчалось тривале вживання нітрогліцерину.

У невеликої кількості жінок проводилось тестування нітрогліцеринових пластирів для довготривалого токолізу. При подальшому обстеженні дітей у віці 12 та 24-х місяців життя не виявлено несприятливих ефектів від такого лікування.

Мета-аналіз 2013 року щодо використання нітрогліцерину місцево для лікування передчасних пологів відмітив ефективність такого методу, проте жінки часто скаржились на головний біль, а автори не дійшли до висновку щодо виправданого регулярного використання нітрогліцерину для токолізу.

При затримці відділення плаценти після вагінальних пологів внутрішньовенний болюс** нітрогліцерину також виявився ефективним для релаксації матки.

При порівнянні дії ритодрину (β2-адреноміметик, який знижує тонус та скоротливу активність міометрію), введеного внутрішньовенно та сублінгвального нітрогліцерину, останній асоціювався з вищою частотою головного болю, нижчим рівнем артеріального тиску.

Успішність використання нітрогліцерину при проведенні зовнішнього акушерського повороту на голівку дискутується в повідомленні про 2 випадки (друга дитина з двійні) та внутрішнього повороту плода на ніжку (друга дитина з двійні) – в третьому.  Повідомлення 1996 року описує 9 випадків внутрішнього повороту другого плода з двійні на ніжку на фоні внутрішньовенного болюсу нітрогліцерину.

При дослідженнях в рамках спільного перинатального проекту (Collaborative Perinatal Project) виявлено 7 вагітних, які приймали в І триместрі нітрогліцерин та амілнітрит (антиангінальний засіб, вазодилятатор, антидот при отруєнні ціанідами) та 8 пацієнток, які приймали інші вазодилятатори. В цій малій групі з 15 вагітних народилось 4 дітей з вродженими вадами, що є статистично значимим підвищенням частоти. Проте точніша інформація стосовно самого нітрогліцерину та специфікація вроджених вад відсутня.

Застосування препарату під час вигодовування:

40 жінок в період лактації використовували нітрогліцеринову мазь місцево для лікування післяпологових анальних тріщин тривалістю від 1-го до 12-ти місяців. Більшість матерів повідомила про побічні ефекти, проте жоден з них не спостерігався у немовлят. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення в грудне молоко.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Використання нітрогліцеринового пластиру або 2% мазі місцево на статевий член використовується для лікування деяких форм імпотенції. Таке лікування асоціюється з  позитивним ефектом при помірному порушенні ерекції, але не при цукровому діабеті. Детальне плацебо-контрольоване клінічне дослідження у 18 чоловіків не виявило впливу на пружність статевого члену від лікування нітрогліцерином. Побічним ефектом лікування нітрогліцерином є головний біль внаслідок розширення церебральних судин. Головний біль спостерігався і у партнерок чоловіків, які вживали місцево нітрогліцерин, оскільки він абсорбувався через вагіну.

Дисменорея (больовий синдром при менструації).

64 жінки з первинною дисменореєю, які приймали участь в пілотному дослідженні, повідомили про значне зменшення болю при нашкірному використанні нітрогліцерину.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.08.2015 р.
Оновлено 30.08.2016 р.

Група/призначення:  

Протигрибковий антибіотик. Покази: кандидоз слизових оболонок, шкіри та внутрішніх органів (погано всмоктується при інтактних шкірі та слизовій, мінімальне всмоктування з кишечника); профілактика кандидозу при тривалій терапії антибіотиками.

Альтернативні назви / синоніми:

Мікостатин, ніотран (ліпосомальна форма для внутрішньовенного введення).

Діюча речовина: ністатин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Спираючись на дані, отримані при експериментах у тварин, місцеве вживання ністатину при вагітності не передбачає зростання ризику вроджених вад розвитку. Внутрішньовенне введення заборонене при вагітності та можливості завагітніти, виходячи з даних, отриманих в експериментах над тваринами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у щурів не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку. Одне з повідомлень інформує про репродуктивну токсичність препарату у щурів та кролів при внутрішньовенному його введенні. Єдиним ефектом, виявленим при цьому, була помірна гідроцефалія, яку спостерігали у 4-х плодів 4-х приплодів при найвищій дозі 3,0 мг/кг/день, яку визнали токсичною для матері. Клінічні дози препарату від 2-х до 4-х мг/кг/день при внутрішньовенному призначенні зазвичай не викликають побічних ефектів у людини. При такій терапії концентрація препарату в сироватці вища, за досягнуту у щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 489 новонароджених, які зазнали впливу ністатину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 20 (4,1%) великих вроджених вад при очікуваній 21. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 3/5 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/1 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/1 розщілина обличчя, 1/1 редукційна вада кінцівки, 2/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

При дослідженнях в рамках спільного перинатального проекту (Collaborative Perinatal Project) не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку при впливі ністатину. 2 окремих когортних дослідження спільної програми нагляду за вживанням медикаментів (Collaborative Drug Surveillance Program) виявили очікувану частоту вроджених вад серед дітей 401 жінки, які отримали рецепт на ністатин в І триместрі вагітності.

Подібне, більш пізнє епідеміологічне дослідження не виявило асоціації між призначенням ністатину в І триместрі та частотою самовільного переривання вагітності чи вродженими вадами.

Використання ністатину вагінально при вагітності вважається безпечним.

Дослідження випадок-контроль проводилось на основі даних угорської програми  нагляду за вродженими вадами випадок-контроль (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities). Не виявлено суттєвої асоціації між вживанням ністатину та зростанням ризику вроджених вад, але припущена можлива асоціація з гіпоспадією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Але, оскільки ністатин не виявляється в материнській плазмі після перорального вживання, не абсорбується через інтактну шкіру чи слизову, включаючи вагіну та кишечник, малоймовірним є його проникнення в грудне молоко.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Застосування ністатину в якості сперміциду вивчається.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.08.2015 р.

Група/призначення:  

Антикоагулянт. Покази: профілактика і терапія тромбозу глибоких вен, фібриляція передсердь, що супроводжується емболізацією, нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарда, емболія легенів, тощо.

Гепарин є глiкозамiноглiкaном (мукoпoлicaxapидoм), який складається iз сульфатованих залишків Д-глюкозаміну та Д-глюкронової кислоти.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: гепарин натрію.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Гепарин може призначатися при вагітності без несприятливого впливу на плід. В комбінації з аспірином застосовується для лікування антифосфоліпідного синдрому. Гепарин, ймовірно, не проникає через плаценту, користь для матері при необхідності такого лікування перевищує ускладнення для плода. Якщо і існує вплив гепарину на плід, то він є непрямим.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів та кролів призначення гепарину не асоціюється з тератогенними ефектами.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Гепарин – це суміш великих полярних молекул, з середньою молекулярною масою приблизно 12000; він через свої великі розміри не проникає крізь плаценту. Хімічна або ферментативна деполімеризація гепарину виробляє низькомолекулярний гепарин, наприклад еноксапарин, дальтепарин (фрагмін), який не має всіх антикоагулянтних властивостей  гепарину.

Хоча клінічні дослідження та дані, отримані в експериментальних тварин, свідчать про непроникнення гепарину через плаценту, одне дослідження в овець припустило, що препарат може впливати на коагуляцію плода.

Американська колегія акушерів та гінекологів (American College of Obstetricians and Gynecologists) вважає, що при вагітності слід віддавати перевагу низькомолекулярним гепаринам.

Вживання гепарину при вагітності асоціюється із зростанням частоти самовільного переривання вагітностей, мертвонароджень,  передчасних пологів, внутрішньошлуночкових крововиливів. Однак вища частота несприятливих ефектів у плода в зв’язку з вживанням гепарину можлива за рахунок частішого призначення гепарину при вагітностях, які самі по собі асоціюються з несприятливими наслідками. Після виключення з аналізу таких вагітностей частота несприятливих ефектів у плода не перевищувала популяційний рівень.

Довготривале вживання гепарину асоціюється з остеопенією, яка може бути особливо важкою при вагітності. Демінералізація залежить від дози, але як низькі дози гепарину (10000 одиниць/день), так і високі, спричиняють такий ефект, особливо якщо терапія триває понад 25 тижнів. При поєднанні з режимом bed rest* порушений кістковий метаболізм виявляли вже через 12 тижнів прийому низьких доз гепарину.

Хоча патогенез остеопенії, асоційованої з гепарином незрозумілий, відомо, що гепарин змінює метаболізм вітаміну D, пригнічує синтез колагену та ДНК в  культурі плодів щурів. Крім того,  при впливі гепарину на мезодермальну бруньку кінцівки курячого ембріона** in vitro продемонстровано залежний від дози вплив на хондрогенез, ймовірно обумовлений пов’язаним з гепарином зниженням концентрації  цАМФ (циклічного аденозинмонофосфату) та синтезу ДНК. Згідно з окремими повідомленнями цей вплив на кісткову тканину є зворотним, зникає після припинення терапії гепарином.

Хоча існує підвищений ризик ускладнень під час вагітності, без ускладнень протікає 60-70% таких вагітностей.

Призначення епідуральних анестетиків протипоказано при всіх видах лікування гепарином через ризик травмування судин, що може призвести до компресії спинного мозку. Якщо існує загроза тромбозу в пологах і вагітній показана епідуральна анестезія, пропонується вводити внутрішньовенно декстран (багатофункціональний, плазмозамінний розчин), як інгібітор тромбоутворення.

Центри контролю захворювань (Centers for Disease Control, CDC) висловили стурбованість стосовно потенційно летального поєднання аспірину та гепарину в спробі лікування неплідності без показів до такого використання. Повідомлення 2010 року наголошує на відсутності доказів того, що гепарин сам по собі або в комбінації значно покращує народжуваність або зменшує ризик самовільного переривання у жінок з незрозумілими повторними репродуктивними втратами. Однак, у 2014 році у повідомленні з Лівії зазначено зниження рівня репродуктивних втрат при вживанні низьких доз аспірину та низькомолекулярних гепаринів у жінок із звичним невиношуванням вагітності. У новонароджених після такої терапії при вагітності не виявлено вроджених вад розвитку.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 65 новонароджених, які зазнали впливу гепарину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 7 (10,8%) великих вроджених вад при очікуваних 3-х. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 4/0,6 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/0 полідактилія,0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 1/0 гіпоспадія. Частота вроджених вад в загальному та вроджених вад серцево-судинної системи припускає можливу асоціацію з іншими факторами, особливо захворюваннями матері, але можливо на це також впливають комбінації  з іншими препаратами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Гепарин не проникає в грудне молоко і є сумісним з грудним вигодовуванням. Більш того, він не абсорбується після перорального введення.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення гепарину самкам щурів в дозах від 144 до 400 МО/кг/день підшкірно не впливає на фертильність. Дослідження 2014 року припустило, що комбінація перорального преднізолону та низькомелекулярного гепарину може асоціюватися з незрозумілою невдачею після екстакорпорального запліднення.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.08.2015 р.

Група/призначення:

Пероральні контрацептиви; комбіновані оральні контрацептиви (КОК) містять два гормони – естроген та прогестин  у різних поєднаннях. Класифікація КОК:

• за складом: монофазні(активні таблетки містять однакову кількість естрогену та прогестагену (Е/П); двофазні (активні таблетки містять 2 різні комбінації Е/П; багатофазні (активні таблетки містять декілька різних комбінацій Е/П);
• за дозою естрогенних стероїдів: високодозовані, низькодозовані, мікродозовані;
• за типом естрогенних стероїдів: містять етинілестрадіол; містять естрадіолу валерат;
• за типом прогестагену: 1-го покоління – норетистерон; 2-го покоління – левоноргестрел; 3-го покоління – норгестимат, дезогестрел, гестоден, дієногест, дроспіренон.

Альтернативні назви / синоніми:

Марвелон, мерсилон, регулон, новінет, ліндинет 30, ліндинет 20, фемоден, логест, ярина, джаз, жанін, ригевідон, ригевідон 21+7, мікрогінон, мінізистон, сілест, белара, діане 35.

Діюча речовина:

Естроген та прогестин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказані перш за все тому, що немає ніякої користі від їх використання при вагітності.

Рекомендації при лактації: сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Якщо призначаються в кінці І триместру, то в 1% плодів жіночої статі виникає гіпертрофія клітора. Прогестин в деяких дослідженнях асоціюють з підвищеним ризиком гіпоспадії, проте дослідження випадок-контроль не виявило такого поєднання. Малоймовірно, що ці препарати можуть викликати якісь інші вроджені вади.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Певний час оральні контрацептиви асоціювали з вродженими вадами по типу асоціації VACTERL (ураження хребців, атрезія анусу, вади серця, атрезія стравоходу та трахео-стравохідна нориця,  аномалії нирок та кінцівок) за результатами, представленими двома групами науковців. Ці дані піддались критиці за методологічні помилки: невизначені препарати, які призначались, деякі з них використовувались щоб зупинити аборт, що розпочався або були тестами на вагітність. Цілком ймовірно, що кровотеча на ранніх термінах вагітності є ознакою порушеного розвитку ембріона, а препарати, які призначають для лікування, не відповідають за такий неминучий процес, який розпочався до призначення цих препаратів. Ця думка відносно прогестинів була висловлена групою вчених, які не знайшли різниці в частоті вроджених вад у жінок із загрозою переривання вагітності з та без призначення оральних контрацептивів.  Дослідження впливу оральних контрацептивів не повинно включати групу жінок, яким призначають ці препарати при кровотечах в І триместрі за відсутності адекватної контрольної групи.

Навіть якщо оральні контрацептиви викликають множинні вади по типу асоціації VACTERL, то її частота становить 0,07%.

Прогестини, отримані з андрогенів, як, наприклад, ноетиндрон, викликають маскулінізуючий ефект у 1% плодів жіночої статі, що проявляється псевдогермафродитизмом.  Такий самий ефект спричиняють також норетинодрел, гідроксипрогестерон, медроксипрогестерон, діетилстильбестрол. Однак, видається, що «маскулінізація» полягає тільки в гіпертрофії клітора, причому цей ефект виникає при дії препаратів від 8-го до 10-го тижнів вагітності. Аномалії чоловічих статевих органів, в основному гіпоспадія, на думку деяких авторів, пов’язані з оральними контрацептивами. Однак результати 8-ми моніторингових програм, які охопили 2000 хлопчиків з гіпоспадією, не встановили асоціації з вживанням оральних контрацептивів матерями.

У 1995 році мета-аналіз опублікованих даних  щодо впливу статевих гормонів в І триместрі вагітності не виявив асоціації з вадами статевої ситеми у плодів.

Ретроспективне когортне дослідження 1999 року із залученням понад 2000 немовлят, які пренатально піддалися впливу статевих гормонів в період між 1954 та 1963 роками, виявило, що в порівнянні з контрольною групою загальна кількість вроджених вад та вад статевих органів у хлопчиків були вищими. Ці випадки пов’язані з впливом вищих доз препаратів, ніж призначаються в наш час.

Дослідження випадок-контроль щодо гіпоспадії виявило співвідношення з прогестином на рівні 3,7 (95% ДІ 2,3-6,0).

Аналіз  2006 року на основі звітів угорської програми нагляду за вродженими вадами випадок-контроль за період 1980 – 1996 років включав 3038 хлопчиків з гіпоспадією. В порівнянні з контрольною групою не виявлено зростання частоти гіпоспадії при вживанні матерями оральних контрацептивів в ранніх термінах вагітності. Подальший аналіз випадок- контроль цією ж групою дослідників за період 1996-2005 років виявив 28 хлопчиків з гіпоспадією, матері яких приймали оральні контрацептиви за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру вагітності. Серед відібраних нормальних народжень 307 (2,8%) зазнали подібного впливу, що відповідає співвідношенню 0,85 (95% ДІ: 0,57-1,27).

Ймовірності асоціації оральних контрацептивів з вродженими вадами у новонароджених присвячено ряд повідомлень та публікацій. Крім асоціації VACTERL, яка вже згадувалась вище, найчастіше дискутують про вроджені вади серця.  Наприклад, ретроспективний аналіз реєстрації народжень виявив значно більший відсоток дітей з вродженими вадами серця під впливом гормонів в порівнянні з контрольною групою здорових дітей. Серед 18 уражених дітей 2-є зазнали пренатального впливу оральних контрацептивів.

Спільний перинатальний проект продовжив проспективне спостереження і виявив зростання частоти вроджених вад серця асоційованих з вживанням оральних контрацептивів навіть після проведення багатофакторного аналізу можливих причин вад. Цей висновок зроблено виходячи з обстежень 6-ти уражених дітей в результаті дії на них оральних контрацептивів пренатально.

Група дослідників повідомила про підвищений ризик  вроджених вад розвитку сечової системи у матерів, які приймали оральні контрацептиви після запліднення. Така асоціація не була підтверджена наступними епідеміологічними дослідженнями, але автори вважають за доцільне продовжити пошуки в цьому напрямку.

Дослідження безпечності гормональних тестів на вагітність проведено на основі оцінки його використання в Німеччині та повідомлень про вроджені вади розвитку в популяційному реєстрі. Тест Duogynon* (а в Британії Primodos) містив 10 мг норетистерону та етинілестрадіол. Значне зростання частоти екстрофії сечового міхура, агенезії нирок, дефектів нервової трубки асоціювали з цим тестом.

На відміну від попередніх повідомлень, інші дослідження не змогли знайти зв’язку між оральними контрацептивами/прогестином, які діяли безпосередньо перед або під час вагітності та вродженими вадами серця чи іншими вродженими аномаліями. Багато повідомлень щодо цього питання доступні. Аналіз, проведений Wilson та Brent, особливо корисний у висвітленні цієї проблеми, наголошував на малій ймовірності того, що оральні контрацептиви та інші «жіночі статеві гормони» підвищують частоту вроджених вад розвитку.

Оцінка впливу оральних контрацептивів при вагітності, проведена в Таїланді, виявила значне зниження ваги новонароджених (<2500 кг) в порівнянні з контрольною групою запланованих вагітностей. Хоча жінки з незапланованими вагітностями мали вищий рівень ускладнень, автори цього дослідження вважають, що ці ускладнення не можуть повністю пояснити малу вагу плодів. Суміжне дослідження не виявило зростання перинатальної або малюкової смертності.

Одне з повідомлень описує жінку, яка через незнання вживала оральні контрацептиви до 30-го тижня вагітності. Немовля народилося з хореоатетозом, який пройшов на 17 день життя. На основі цих даних автори вирішили, що оральні контрацептиви спричиняють хорею у новонароджених.

Аналіз даних норвезького когортного дослідження матері та дитини не виявив зростання частоти больового синдрому в  тазовій ділянці при вагітності у жінок, що вживають комбіновані оральні контрацептиви, але незначне зростання було виявлено при вживанні контрацептивів, які містять тільки прогестин та внутрішньоматкових контрацептивів також з  вмістом прогестину. Цю інформацію отримано шляхом анкетування жінок, але вдалося опитати 40%  і це потребує подальшого дослідження.

За вказівками FDA в інструкції до всіх оральних контрацептивів мусить міститися інформація про можливу взаємодію з іншими ліками. У відповідь на таку вимогу в інструкціях до багатьох контрацептивів вказано наступне: «ефективність контрацепції може бути знижена при одночасному вживанні антибіотиків», хоча огляд медичної літератури виявив, що єдиним антибіотиком, який змінює рівень статевих гормонів є рифампін. Також є повідомлення про зміну ефективності контрацепції при вживанні протигрибкового антибіотика гризеофульвіна.

Повідомляється про гіпербілірубінемію у немовлят, якщо матері приймали оральні контрацептиви і, особливо, прогестогени до та після запліднення.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Було виявлено, що оральні контрацептиви змінюють кількість та склад грудного молока (зменшення вмісту азоту та білку). Ця зміна є незначною і навряд чи впливатиме на харчування малюка, за винятком матерів з порушеним харчуванням (недоїданням). Препарати, які містять тільки прогестин, мають слабкий вплив на лактацію або взагалі не впливають.

Автори огляду рандомізованих досліджень (2007 р.) щодо вживання оральних контрацептивів при лактації дійшли висновку, що коректне дослідження з цього приводу ще не проводилось.

Рандомізоване сліпе порівняльне дослідження комбінованих оральних контрацептивів з оральними контрацептивами, які містять тільки прогестин не виявило відмінностей в тривалості грудного вигодовування у 6 місяців або впливу на зростання малюка. Це дослідження охопило невелику групу сімей і тривалість вигодовування до 6-ти місяців була невисока в обох групах. Однак з врахуванням таких обмежень, було припущено, що якщо оральні контрацептиви знижують ефект лактації, то прогестинвмісні препарати мають таку саму дію.

Дослідження 2013 року порівнювало показники споживання молока та показники росту дітей до 9-ти тижнів у 40-ка жінок, які використовували різні контрацептиви: комбіновані, тільки прогестинові та внутрішньоматкові  із вмістом міді.  Не було знайдено зниження споживання молока та  ваги дітей при використанні в будь-якій контрацепції.

Всі гормони, що містяться в оральних контрацептивах проникають в грудне молоко в невеликій кількості. Повідомляється про один випадок гінекомастії у хлопчика, мама якого при лактації вживала оральні контрацептиви.

Американська академія педіатрії вважає оральні контрацептиви сумісними з грудним вигодовуванням. Однак існує думка, що ці препарати таки можуть знижувати продукцію грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі лікарі вважають, що частота функціональних оваріальних кист яєчників може зростати у жінок, які вживають низько дозовані оральні контрацептиви. Гіпотетичним механізмом такого зв’язку є нездатність низько дозованих оральних контрацептивів пригнічувати продукцію фолікулостимулюючого гормону в окремих жінок, хоча вони успішно контролюють народжуваність змінюючи інші ланки репродуктивного циклу.

Інші дослідники вивчали зв’язок між виникненням кист та тривалістю прийому цих контрацептивів. Окремі з них висловили стурбованість стосовно того, що низько дозовані препарати не мають захисного ефекту проти раку ендометрію та яєчників, який притаманний  конрацептивам  з вмістом етинілестрадіолу понад 50 мкг.

Тривале використання оральних контрацептивів не порушувало фертильності після припинення прийому. Однак коректних великих досліджень з цього питання не проводилось.

Етиніл естрадіол використовували для призупинення росту у високих дівчат. Як правило прогестин призначають на протязі кількох днів щомісяця для індукції менструації. Короткотривалі побічні ефекти при цьому наступні: нерегулярні менструації, галакторея, тромбози та кисти яєчників. Одне з досліджень припускає можливість пригнічення фертильності в майбутньому. Видається, що вживання високих доз естрогенів в підлітковому віці не впливає на лактацію при майбутніх вагітностях.

Проводяться наукові дослідження щодо створення чоловічих оральних контрацептивів. Планується використовувати прогестини  (наприклад, норетиндрон) для пригнічення гонадотропін-релізингу та аналогів тестостерону для підтримки лібідо та статевих ознак.

За оглядом інформації станом на 2010 рік малоймовірним вважався вихід на фармацевтичний ринок чоловічих оральних контрацептивів в  найближчий час.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.08.2015 р.