Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Покази: ревматизм; ревматоїдний артрит; інфекційний, псоріатичний, подагричний поліартрити; системний червоний вовчак та інші колагенози; алергічні захворювання. Тріамцинолон – синтетичний кортикостероїд з активною протизапальною, антиалергійною, седативною та імунодепресивною дією. Він не призводить до затримки натрію та води і навіть має невеликий діуретичний ефект. При застосуванні у звичайних терапевтичних дозах він не стимулює центральну нервову систему. Діабетогенний ефект виражений у два-три рази менший, ніж у дексаметазону, пригнічуючий вплив на гіпофіз трохи менший, ніж інших кортикостероїдів в однакових дозах. Виведення тріамцинолону відбувається повільніше, тому його достатньо приймати раз на день.

Альтернативні назви / синоніми:

Арістокорт, кеналог, кеналог-40, назакорт, полькортолон, тріамцинолону ацетонід.

Діюча речовина: тріамцинолон.

Рекомендації при вагітності:

Інгаляційна форма: обмежені дані про застосування у людини, ймовірно сумісний; пероральна/парентеральна форми: дані від експериментальних тварин та людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються з несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду. Тріамцинолон за силою дії трохи перевищує преднізолон. Одне дослідження продемонструвало відсутність ризику для плоду при інгаляційному введенні. Призначається при вагітності, якщо користь для матері перевищує ймовірний ризик для дитини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються із несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плода. Тріамцинолон при введенні вагітним мишам, щурам, кролям та хом’якам також асоціюється з розщілиною піднебіння. У макак при введенні тріамцинолону в критичні періоди розвитку тимусу спостерігали його гіпоплазію, виснаження лімфоцитів та зменшення епітеліальних елементів. Лікування тріамцинолоном також асоціювалось з аномаліями центральної нервової системи, краніофаціальними та іншими порушеннями, а також із затримкою розвитку у потомства трьох різних приматів. У мишей тріамцинолон в 200 раз потужніший щодо спричинення розщілин піднебіння, ніж кортизон (кортикостероїд). В експериментах над птахами тріамцинолон пригнічував розвиток оперення, як і інші кортикостероїди, однак, в цій якості він виявився в 10 000 раз сильнішим від гідрокортизону (кортикостероїд). Препарат також викликає гіпоплазію легенів у плодів щурів при введенні вагітним щурам доз в межах терапевтичних для людини. Такі тератогенні ефекти тріамцинолону викликають стурбованість відносно впливу на людину при клінічному застосуванні, однак, різниця в силі дії тріамцинолону та інших глюкокортикоїдів може просто полягати у відмінностях в ефективній дозі, а не в більшій токсичності.

Інструкція до тріамцинолону ацетоніду назального спрею зазначає, що він викликає резорбцію плодів, мертвонародження у щурів та зменшення ваги і виживання щуренят при дозі 5 мкг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

На сьогодні доступними є 16 повідомлень про використання тріамцинолону при вагітності у людини.

Результати одного дослідження припускають, що місцеве використання тріамцинолону  в дозі 40 мг/день для лікування атопічного дерматиту в терміні 12-29 тижнів вагітності могло спричинити внутрішньоутробну затримку розвитку плоду.

Ретроспективне когортне дослідження порівнювало 15 народжень при інгаляційному впливі тріамцинолону з вагітностями, при яких вживався беклометазон (глюкокортикоїд) або перорально теофілін (бронходилятатор) для контролю бронхіальної астми при вагітності.  При цьому порівнянні тріамцинолон виявився ефективнішим та безпечнішим.

Мета-аналіз різних повідомлень щодо використання інгаляційних кортикостероїдів при вагітності не виявив зростання частоти великих вроджених вад розвитку, передчасних пологів, низької ваги новонароджених, гіпертензії вагітних (2006 рік).

Епідеміологічні дослідження асоціюють орофаціальні розщілини з кортикостероїдами на основі невеликої кількості випадків. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево. Аналіз тератологічних досліджень щодо кортикостероїдів дійшов висновку про відсутність зростання частоти вроджених вад розвитку, але асоціація з розщілинами обличчя не може бути виключена. Група авторів зазначає, що така асоціація з часом зменшується і припустила, що кофактором може служити діоксин із навколишнього середовища.

Національна програма попередження вроджених вад розвитку (National Birth Defects Prevention Study) при дослідженні випадок-контроль повідомила, що орофаціальні розщілини не асоціюються з вживанням кортикостероїдів при вагітності. Щодо тріамцинолону та розщілин губи з та без розщілини піднебіння, то співвідношення шансів становить 2,0, 95% ДІ 0,8-5,0, спираючись на 7 випадків.

Аналіз бази даних виписаних рецептів виявив асоціацію між призначенням високих доз інгаляційних кортикостероїдів при вагітності та вродженими вадами у новонароджених. Це були наступні препарати: беклометазон, будесонід, флутиказон, флунізолід та тріамцинолон в дозах, еквівалентних 1000 мг беклометазону. Недоліками даного дослідження були: відсутність інформації про окремі препарати, конкретні вади розвитку, корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) при моніторингу 50 282 пар мати-дитина виявив 56 випадків вживання різних кортикостероїдів в І триместрі, з них 8 пов’язані з тріамцинолоном. Всього виявлено 2 випадки вроджених вад розвитку (3,6%), що свідчить про відсутність асоціації між вживанням кортикостероїдів та вродженими вадами.

У 1996 році описано випадок вагітності у жінки з доброякісним перебігом адреногенітального синдрому*, яка приймала 4-8 мг тріамцинолону протягом вагітності. На 38 тижні народився здоровий хлопчик вагою 2600 г без ознак гіпоадреналізму.

У 1975 році повідомлялось про 70 пацієнток з бронхіальною астмою, яких лікували різними кортикостероїдами при вагітності, 5 з них – інгаляційно тріамцинолону ацетонідом. Серед 5 дітей жодна не мала вроджених вад, правда, одна дитина народилась передчасно. З 70 дітей жодна не мала наднирникової недостатності.

Дослідження випадок-контроль, проведене каліфорнійською програмою спостереження за вродженими вадами (California Birth Defects Monitoring Program) оцінювало асоціацію між окремими вродженими вадами та вживанням кортикостероїдів в периконцепційному періоді (за 1 місяць до запліднення та 3 місяці після). Всього проаналізовано 552 601 народження за період  1987-1989 років. Розглядали народжених живими або мертвими з наступними вадами: орофаціальними розщілинами, конотрункальними дефектами, дефектами нервової трубки, аномаліями кінцівок. Контрольна група дітей без вроджених вад сформована з тієї ж бази даних. Матері дітей були опитані по телефону через 3,7  та 3,8 років після пологів в основній та контрольній групах відповідно. Інформація отримана від наступної кількості випадків: орофаціальні розщілини – 662 (85%), конотрункальні дефекти – 207 (87%), дефекти нервової трубки – 265 (84%), аномалії кінцівок – 165 (82%) та контрольна група – 734 (78%). Орофаціальні розщілини розділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 випадки з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди – одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів складає 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння- 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

Дослідження 2004 року вивчало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зниження ваги плодів, передчасне народження, формування вроджених вад при вживанні вагітними, які хворіють бронхіальною астмою. Це були наступні препарати та кількість вагітних: беклометазон (277), флутиказон (132), тріамцинолон (81), будесонід (43), флунізолід (25). При порівнянні із загальнопопуляційними показниками, це дослідження не виявило зростання частоти малої ваги плодів, малих для гестаційного віку плодів, передчасних пологів та вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Молекулярна вага тріамцинолону передбачає його проникнення в грудне молоко. В одному випадку відмітили швидке зменшення продукції молока після введення депо-ін’єкції тріамцинолону. Відновлення наступило після прийому домперидону (протирвотний засіб) та частого зціджування молока. Одне з повідомлень стверджує, що інгаляційні кортикостероїди для лікування бронхіальної астми не протипоказані при грудному вигодовування. До прикладу, американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Більш того, рев’ю 1997 року визнало кортикостероїди безпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В інструкції до препарату зазначається, що тріамцинолон ацетонід назальний спрей не викликає несприятливих ефектів при тестуванні в дозах до 15 мкг/кг. Ця доза менша за рекомендовану для людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:  

Гормони кори наднирників та їх синтетичні аналоги, глюкокортикоїди. Преднізолон має виражену протизапальну, антигістамінну, імуносупресивну, антиексудативну, антиревматичну та катаболічну дії, а також зменшує свербіж шкіри, підвищує рівень глюкози в крові. Запальні реакції гальмуються шляхом блокування синтезу простагландину; сповільнює вивільнення цитотоксичних лізосомальних ферментів. Преднізолон – це метаболіт преднізону.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: преднізолон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення глюкокортикоїдів при вагітності асоціюється з ризиком розщілини піднебіння і затримки росту плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Стеноз артеріальної протоки спостерігався у потомства щурів, якщо самці при вагітності вводили преднізолон в дозах від 10  до 1000 разів вищих від рекомендованих для людини. Високі дози преднізолону можуть викликати розщілини піднебіння у гризунів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проведено епідеміологічні дослідження для з’ясування впливу кортикостероїдів на формування розщілини піднебіння. Одне з таких досліджень виявило такий вплив тільки місцево застосовуваних  кортикостероїдів. Аналіз цих даних виявив відсутність зростання частоти вроджених вад при вживанні кортикостероїдів, але не виключив можливої асоціації препаратів з розщілинами.

Група дослідників виявила, що зв’язок між кортикостероїдами та розщілинами обличчя не є значним і припустила, що кофактором цього впливу може бути діоксин з навколишнього середовища.

Дослідження випадок-контроль, проведене в Угорщині, не виявило асоціації між вродженими вадами та впливом кортикостероїдів.

Каліфорнійська програма моніторингу вроджених  вад розвитку (California Birth Defects Monitoring program) у дослідженні випадок-контроль оцінювала асоціацію між вродженими аномаліями та вживанням глюкокортикоїдів в період за 1 місяць до вагітності та до 3-го місяця вагітності (периконцепційний період). За період від 1987 до 1989 років спостерігали за 553601 народженням. Були діагностовані наступні вроджені вади у народжених живими та мертвими: орофаціальні розщілини, конотрункальні дефекти (“сині” вроджені вади серця), дефекти нервової трубки, аномалії кінцівок. В матерів дітей брали інтерв’ю по телефону в середньому через 3,7 років після пологів та через 3,8 років в контрольній групі для з’ясування будь-яких впливів в периконцепційний період.  Інформацію отримали від наступної кількості матерів дітей з вродженими вадами: орофаціальними розщілинами (N=662, 85% від всіх випадків розщілин), конотрункальними дефектами (N=207, 87%), дефектами нервової трубки (N=265, 84%) та від 734-х жінок з контрольної групи (78%). Орофаціальні розщілини поділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди: одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів складає 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння – 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

У 2000 році повідомили про проспективне когортне дослідження та мета-аналіз вживання кортикостероїдів при вагітності. Були розглянуті  результати 184 вагітностей (з них 3 двійні – 187 дітей), при яких діяв преднізон в порівнянні з контрольною групою (188 випадків). Діти, які зазнали впливу препарату народились швидше – у 38 тижнів проти 39,5 тижнів в контрольній групі і мали меншу вагу – 3112 проти 3429 кг відповідно. Не було значної різниці в частоті вроджених вад розвитку в 3,6% проти 2%. Також не було вад, для яких можливо припустити спільну етіологію. Були описані наступні вади в групі з вживанням преднізону: хвороба Гіршпрунга; подвійний вихід правого шлуночка, клапанний та підклапанний стеноз легеневої артерії,  гіпотиреоідизм, гіпоспадія; крипторхізм; розщілина піднебіння, гіпоспадія. Два випадки виключили з аналізу, оскільки причини вад були відомі – анамнез та материнська інфекція.  Автори в своєму мета-аналізі виявили незначне зростання частоти вроджених вад розвитку – 3,03 (ДІ 95%) при дії кортикостероїдів в І триместрі. На додаток, дослідження випадок-контроль показало суттєву асоціацію з орофаціальними розщілинами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершених вагітностей  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено новонароджених, які в І триместрі зазнали впливу наступних препаратів: 143 преднізолону, 236 преднізону, 222 метилпреднізолону. Кількість виявлених вроджених вад, очікувана кількість та відсоток для кожного з цих препаратів були наступними: 11/6 (7,7%), 11/10 (4,7%) та 14/9 (6,3%) відповідно. Ці дані не підтримують думку про зв’язок цих препаратів із зростанням частоти вроджених вад, за винятком преднізолону. В останньому випадку певну роль відіграють інші фактори, такі як основне захворювання матері та вживання інших ліків одночасно.

Повідомляється про новонародженого з вродженою катарактою, який при вагітності зазнав впливу преднізону. Цей дефект був подібний до описаного в дорослих, які приймають кортикостероїди (субкапсулярна катаракта).

Деякі дослідники повідомляють про успішне лікування преднізолоном блювання вагітних, хоча один випадок асептичного некрозу голівки стегнової кістки пов’язують саме з цим. Призначення метилпреднізолону для лікування блювання в невеликій групі вагітних не викликало зниження ваги новонароджених. Дані, отримані з експериментів у тварин та клінічні спостереження, припускають сповільнення росту та зниження ваги плоду при дії преднізолону пренатально.

В деяких випадках результат вагітності залежить від основного захворювання, з приводу якого і призначався преднізолон (як правило це колагенози та судинні захворювання). Однак, інші автори спостерігали сповільнення росту плода у пацієнток після трансплантації нирки, яких лікували глюкокортикоїдами, незважаючи на нормальні функції трансплантату  та нормальний або незначно підвищений артеріальний тиск.

Автори 2 повідомлень припустили, що мертвонародження можуть частіше траплятися у жінок, які лікуються преднізолоном. Наступні спостереження інших науковців описали сприятливі результати вагітностей у жінок, які отримували таке лікування до вагітності та протягом вагітності.

Повідомляється про ефективність преднізолону та низьких доз аспірину у жінок з підвищеним рівнем антитіл до фосфоліпідів.

Метилпреднізолон та інші глюкокортикоїди призначають для зниження ймовірності розвитку респіраторного дистрес-синдрому у передчасно народжених дітей між 28 та 36 тижнями гестації. Таке лікування не підвищує ризику нерозпізнаних внутрішньоутробних інфекцій або передчасних пологів. В даний час для лікування прискорення дозрівання легенів у плода препаратами вибору вважаються бетаметазон та дексаметазон.

Лікування високими дозами метилпреднізолону в пізніх термінах вагітності з приводу хвороби Крона та протягом всієї вагітності  від ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури асоціювали з пригніченням функції наднирників у 2 новонароджених.

В невеликій групі пацієнток після трансплантації нирок, які приймали кортикостероїди як частину імуносупресивної терапії, секреція попередників естрогену наднирниками плода була зменшена. Незважаючи на такий вплив на наднирники, новонароджені були здоровими.

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні преднізолону в період лактації невелика кількість його потрапляє в грудне молоко. При материнських дозах понад 20 мг/день деякі клініцисти рекомендують призупинити годування принаймні на 4 години. Навіть при дозі 80 мг/день в молоко потрапляє еквівалент менш ніж 10% ендогенного кортизолу самого немовляти і, малоймовірно, що така доза може спричинити клінічно значимий ефект. Як американська академія педіатрії, так і робоча група ВООЗ по лактації відносять преднізон та преднізолон до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Короткотривале лікування преднізолоном призначається при імунологічній неплідності у чоловіків. Частина дослідників не вважають таку терапію ефективною. Тривале лікування високими дозами може порушити сперматогенез і на відновлення може знадобитися 6 місяців. Таке використання кортикостероїдів, однак, не впливає на кількість хромосом або морфологію сперматозоїдів.

У жінок.

Зазначали покращення імплантації ембріону у пацієнток з хворобою  Шегрена після лікування низькими дозами преднізолону.  Але проспективне рандомізоване дослідження 313 пацієнток  не виявило суттєвого впливу на вагітність або імплантацію низьких доз преднізолону, отриманих до та після імплантації.

Група вчених з’ясовувала наявність користі від лікування преднізолоном  після пологів HELLP-синдрому* і не знайшла значного позитивного ефекту.

У 2014 році подвійне сліпе дослідження із залученням 160 пацієнток з нез’ясованим звичним невиношуванням показало зростання кількості вагітностей протягом 20 тижнів після комбінованого лікування преднізолоном перорально, низькими дозами аспірину в порівнянні з групою жінок, які отримували тільки гепарин, тобто: 70,3% успішності від преднізолону, гепарину та низьких дох аспірину та 9,2% від прийому тільки гепарину. При цьому дослідженні не проводилось спостереження протягом вагітності та не повідомляється про стан новонароджених.

Подібне повідомлення інформує про 148 жінок, в яких в анамнезі є 1 або 2 невдалі імплантації і які отримували перорально преднізолон в дозі 20 мг/день в поєднанні з гепарином низької молекулярної ваги до 8 тижня вагітності. Рівень імплантації був вищим в порівнянні з контрольною групою: 23,9% проти 14,7%. Продовження вагітності за 12 тиждень перевищувало  показник в контрольній групі – 38,6% проти 24,6%.

Були створені 2 реєстри вагітних для отримання інформації про жінок з аутоімунними захворюваннями або після трансплантації, яких лікували преднізолоном або іншими глюкокортикоїдами.

Жінки з аутоімунними захворюваннями можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Жінки після трансплантації можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://www.jefferson.edu/ntpr/.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:

Кортикостероїди для системного застосування, глюкокортикоїди. Покази: бронхіальна астма, гіперреактивність бронхів, хронічний бронхіт з бронхоспазмом, алергічний риніт.

Альтернативні назви / синоніми:

Пульмікорт, пульмікорт турбугалер (порошок для інгаляцій), тафен назаль (назальний спрей), тафен новолайзер (порошок для інгаляцій). Комбіновані препарати: симбікорт (формотерол та будесонід).

Діюча речовина: будесонід.

Рекомендації при вагітності:

Інгаляційна форма: сумісний, користь для матері перевищує ризик для плоду; пероральна форма; відсутня інформація про використання у людини, дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід використання будесоніду при вагітності був обнадійливим і його рекомендували призначати при вагітності. Системні глюкокортикоїди при вагітності асоціюються з несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду. Будесонід призначається місцево, назально, перорально, ректально для лікування різного виду алергії та запалень. Неконтрольована при вагітності бронхіальна астма призводить до численних ускладнень, тому, якщо стан жінки вимагає лікування, не слід його відміняти при вагітності, треба зважити користь для матері. У затвердженому положенні спільної комісії американської колегії акушерів та гінекологів і американської колегії щодо алергії, астми та імунології, опублікованому в 2000 році, препаратами вибору для лікування бронхіальної астми при вагітності визнано інгаляційні форми беклометазону (глюкокортикоїд) та будесоніду. Це положення також включено у рев’ю американського національного інституту здоров’я за 2004 рік.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічне тестування у кролів продемонструвало самовільне переривання вагітності при дозі будесоніду 0,29 нмоль/кг/день. При нижчих дозах до 0,01 нмоль/кг відмічали загальну затримку розвитку та розвитку скелету (затримка оссифікації хребців та черепу). У щурів спостерігали аналогічні ефекти і їх відсутність при інгаляційному введенні.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Три аналізи Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) не виявили суттєвої асоціації між вживанням при вагітності будесоніду та вродженими вадами (включаючи орофаціальні розщілини) на основі спостереження за 10000 вагітностями з таким впливом. Один з аналізів включав 2014 вагітних з інгаляційним вживанням препарату, за якими почали спостерігати ще при вагітності. Серед цих жінок 1675 також приймали агоністи β2-адренорецепторів, 16 жінок додатково до будесоніду використовували ще й інший інгаляційний кортикостероїд, а 316 жінок інші препарати не вживали. Всього зареєстровано 76 випадків вроджених вад (3,8%) в порівнянні з 3,5% у дітей народжених за період 1995-1997 років. У 41 новонародженого виявлено великі вроджені вади, у 35 – малі аномалії розвитку. Серед великих вроджених вад зареєстровано 5 хромосомних аномалій, які навряд чи були викликані впливом препаратів. 4 випадки з групи великих вроджених вад (при очікуваних 3,3) були орофаціальними розщілинами: серединна розщілина піднебіння (N=2), однобічна розщілина губи (N=1), однобічна розщілина губи та піднебіння (N=1). Серед всіх вад (76) 18 становили вроджені вади серцево-судинної системи, включаючи двох недоношених немовлят з відкритою артеріальною протокою, що було кваліфіковано як малі аномалії. Інші вади серця були наступними: дефекти міжшлуночкової перетинки з або без інших аномалій (N=11), дефекти міжпередсердної перетинки з або без інших аномалій (N=4), невідомий дефект (N=1). Тільки про дві вроджені вади серцево-судинної системи надійшла інформація до шведського дитячого кардіологічного реєстру, тому автори вирішили, що інші випадки були з невеликими клінічними проявами. Цими двома успішно лікованими вадами були наступні: транспозиція магістральних судин та атрезія трикуспідального клапану. Вищенаведений реєстр при оновленні даних у 2003 році включав 2968 випадків лікування будесонідом на ранніх термінах вагітності, при аналізі не було виявлено пов’язаних з препаратом змін гестаційного віку, ваги плодів, частоти мертвонароджень або багатоплідності.

Дослідження випадок-контроль, результати якого повідомлено у 2003 році і яке проводилось на основі 3 шведських медичних реєстрів, також визначало асоціацію кортикостероїдів з кардіоваскулярними аномаліями. Порівнювали випадки вад серцево-судинної системи без хромосомних порушень (N=5015) з контрольною групою, якою служили всі новонароджені в Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Було визначено асоціації для кількох препаратів, проте це може бути пов’язано з основним захворюванням, хоча істинні ефекти препаратів також були відслідковані.   Всього зареєстровано 66 випадків вживання інгаляційних кортикостероїдів, з них будесонід – в 16. Виявлено певну асоціацію назального  бутесоніду з кардіоваскулярними вадами.

Проводилось дослідження з порівнянням ваги, росту, окружності голови новонароджених 41 жінки з бронхіальною астмою при вживанні наступних препаратів: будесонід (N=14), флутиказон (глюкокортикоїд) (N=18), комбінація флутиказону з сальметеролом (протиастматичний засіб, селективний агоніст β2-адренорецепторів) (N=9) з 20 дітьми жінок без бронхіальної астми. Не було виявлено несприятливих наслідків в результаті вживання будесоніду та флутиказону.

Діти 96 жінок, які приймали 400 мкг будесоніду двічі на день для лікування алергічних проявів, не мали  помітних негативних наслідків від такого впливу при вагітності.

Епідеміологічні дослідження асоціюють орофаціальні розщілини з кортикостероїдами на основі невеликої кількості випадків. Одне з них виявило асоціацію тільки при вживанні кортикостероїдів місцево.

Аналіз бази даних виписаних рецептів виявив асоціацію між призначенням високих доз інгаляційних кортикостероїдів при вагітності та вродженими вадами у новонароджених. Це були наступні препарати: беклометазон, будесонід, флутиказон, флунізолід та тріамцинолон в дозах, еквівалентних 1000 мг беклометазону. Недоліками даного дослідження була відсутність інформації про окремі препарати, конкретні вади розвитку, корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів.

Данське національне когортне дослідження народжень (Danish National Birth Cohort) повідомляє, що діти в середньому віці 6,1 року на момент аналізу, які зазнали пренатального впливу будесоніду, що було визначено шляхом опитування матерів у терміні 12 та 30 тижнів вагітності, а також через 6 місяців після пологів, більш схильні до розвитку ендокринних, метаболічних та харчових розладів.

У 2005 році проведено огляд літературних даних щодо результатів вагітностей після вживання будесоніду, а у 2006 році – мета-аналіз щодо використання інгаляційних кортикостероїдів. Було зроблено висновок, що дані про пероральне призначення будесоніду та більш обмежені дані про інтраназальне його використання не свідчать про зростання ризику вроджених вад або інших несприятливих наслідків, включаючи передчасні пологи, малу вагу при народженні, гіпертензію вагітних.

Дослідження 2004 року вивчало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зниження ваги плодів, передчасне народження, формування вроджених вад при вживанні вагітними, які хворіють бронхіальною астмою. Це були наступні препарати та кількість вагітних: беклометазон (N=277), флутиказон (N=132), тріамцинолон (N=81), будесонід (N=43), флунізолід (N=А25). При порівнянні із загальнопопуляційними показниками, це дослідження не виявило зростання частоти малої ваги плодів, малих для гестаційного віку плодів, передчасних пологів та вроджених вад розвитку.

Повідомлення 2007 року описало вживання інгаляційного будесоніду 42 вагітними. Не виявлено несприятливих наслідків у новонароджених. Визначено, що всі синтетичні кортикостероїди частково метаболізуються плацентарними ферментами, а будесонід – ні.

Застосування препарату під час вигодовування:

При пероральному вживанні біодоступність будесонілу становить 9%, і у немовляти є також низькою при отриманні з грудним молоком. У 8 жінок, які вживали інгаляційно будесонід в дозі 200 мкг (N=4) та 400 мкг (N=4) двічі на день, пік концентрації складав 168 нг/л та 335 нг/л при двох дозах відповідно. Середнє співвідношення концентрації в молоці та плазмі склало 0,46. Концентрація в плазмі новонародженого була меншою за межу кількісного визначення. Немовля отримувало середню концентрацію будесоніду 6,8 та 14,2 нг/кг в день при материнських дозах 200 та 400 мкг відповідно, що становить 0,3% за умови 100% біодоступності препарату при пероральному введенні.  Рецензенти та групи експертів класифікують інгаляційні кортикостероїди як сумісні з грудним вигодовуванням. В той же час виробник рекомендує припинити грудне вигодовування, якщо мама змушена лікуватись пульмікорт турбугалером. При пероральному вживанні будесонід в 25 раз ефективніший за гідрокортизон, а клінічні прояви цього впливу у новонародженого, який знаходиться на грудному вигодовуванні невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:  

Глюкокортикоїд. Покази: бронхіальна астма (в якості профілактичного лікування), хронічний обструктивний риніт, алергічні риніти. Препарат не знімає бронхоспазму.

Альтернативні назви / синоніми:

Синафлан (мазь), флуцинар (мазь).

Діюча речовина: флунізолід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини, дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глюкокортикоїди при вагітності асоціюються з несиндромальними розщілинами піднебіння та затримкою розвитку плоду. Флунізолід підвищує ризик орофаціальних розщілин в експериментальних тварин. При назальному застосуванні флунізолід слабо всмоктується, на відміну від деяких інших глюкокортикоїдів. Згідно з інструкцією, назальний флунізолід не пригнічує ендогенний кортизол навіть при передозуванні. У затвердженому положенні спільної комісії американської колегії акушерів та гінекологів та американської колегії щодо алергії, астми та імунології, опублікованому в 2000 році, препаратами вибору для лікування бронхіальної астми при вагітності визнано інгаляційні форми беклометазону та будесоніду (глюкокортикоїди). Це положення також включено у рев’ю американського національного інституту здоров’я за 2004 рік.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, флунізолід демонструє аналогічні іншим глюкокортикоїдам тератогенні та ембіотоксичні ефекти в експериментальних тварин. Японське дослідження виявило зростання частоти розщілини піднебіння у мишей та щурів, яких при вагітності лікували флунізолідом в дозах у 5 та 2,5 разів вищих від терапевтичних для людини. При нижчих дозах в обох видів тварин не спостерігали тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи флунізолід проникає через плаценту, його молекулярна вага це передбачає, проте швидкий метаболізм та короткий період напіврозпаду обмежують кількість, отриману плодом.

Аналіз бази даних виписаних рецептів виявив асоціацію між призначенням високих доз інгаляційних кортикостероїдів при вагітності та вродженими вадами у новонароджених.

Це були наступні препарати: беклометазон, будесонід, флутиказон, флунізолід та тріамцинолон в дозах, еквівалентних 1000 мг беклометазону. Недоліками даного дослідження була відсутність інформації про окремі препарати, конкретні вади розвитку, корекції на вживання тютюну, алкоголю, заборонених препаратів.

Мета-аналіз різних повідомлень щодо використання інгаляційних кортикостероїдів при вагітності не виявив зростання частоти великих вроджених вад розвитку, передчасних пологів, низької ваги новонароджених, гіпертензії вагітних (2006 рік).

Дослідження 2004 року вивчало вплив інгаляційних кортикостероїдів на зниження ваги плодів, передчасне народження, формування вроджених вад при вживанні вагітними, які хворіють бронхіальною астмою. Це були наступні препарати та кількість вагітних: беклометазон (N=277), флутиказон (N=132), тріамцинолон (N=81), будесонід (N=43), флунізолід (N=25). При порівнянні із загально-популяційними показниками, це дослідження не виявило зростання частоти малої ваги плодів, малих для гестаційного віку плодів, передчасних пологів та вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи флунізолід проникає в грудне молоко. Його молекулярна вага це передбачає, проте швидкий метаболізм та короткий період напіврозпаду обмежують кількість препарату, отриману новонародженим. До прикладу, американська академія педіатрії відносить преднізолон до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням. Більш того, рев’ю 1997 року визнало кортикостероїди безпечними при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

В інструкції до препарату зазначається, що флунізолід порушує фертильність у самок щурів при дозі 200 мкг/кг/день, яка в 4 рази перевищує максимальну рекомендовану для людини інтраназальну дозу. Порушень фертильності не виявляли при дозі 40 мкг/кг/день, яка приблизно еквівалентна інтраназальній дозі для дорослих.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.09.2015 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічний засіб. Ерголіновий агоніст дофамінових рецепторів, стимулює постсинаптичні дофамінові рецептори (D₁ и D₂) нігро-стріарної системи мозку, подавляє секрецію пролактину, викликає транзиторне підвищення концентрації гормону росту в сироватці (у пацієнтів з акромегалією — зниження), зменшує рівень лютеїнізуючого гормону в крові. Покази: лікування хвороби Паркінсона* та гіперпролактинемії.

Альтернативні назви / синоніми: пермакс.

Діюча речовина: перголід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний / не сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Враховуючи дані, отримані в експериментах над тваринами та невелику кількість спостережень при вагітності у людини, не очікується зростання частоти несприятливих результатів вагітностей при впливі перголіду в період вагітності. Для лікування хвороби Паркінсона часто поєднується з карбідопою/леводопою. Стан, який вимагає призначення такого лікування, не часто зустрічається у жінок репродуктивного віку. Більш того, перголід не є препаратом вибору для лікування гіперпролактинемії. Поки не накопичено більше інформації щодо впливу перголіду при вагітності краще уникати його призначення в І триместрі. Однак, ненавмисне вживання перголіду в І триместрі не є показом до переривання вагітності. Можлива асоціація препарату з індукцією ураження серцевих клапанів спричинила вихід його з фармацевтичного ринку США у березні 2007 року.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Пероральне введення 60 мг/кг перголіду мишам на 6-15 дні гестації призводило до зниження ваги плодів, але не підвищувало частоту вроджених вад. Також препарат не впливав на постнатальний розвиток та фертильність. Нижчі дози призначені з безглютеновою дієтою (до 50 частин на міліон глютену в дієті (50 ppm, 50 parts per million)  у самців за 9 тижнів до парування та у самок за 2 тижні до парування не порушували процес парування та фертильність у самців, також не підвищували частоти вроджених вад у потомства. Відповідно до фармакологічного ефекту дофамінового агоніста дієтичний рівень 50 ppm блокував настання вагітності, а у дитинчат на грудному вигодовуванні рівень 15-50 ppm (приблизно 1,5-5 мг/кг/день) спричиняв залежне від дози зниження ваги тіла. Зростання частоти смертності на рівні дієти 50 ppm пов’язане з недостатністю лактації. Кролі при дозі перголіду до 0,5 мг/кг на 6-18 дні гестації не набирали нормально вагу, але ця доза не була тератогенною і не впливала на розвиток та виживання плодів. Тривале вживання (2 роки) з дієтою мишами та щурами доз, що в 12 разів перевищують рекомендовану для людини, спричиняло розвиток маткових пухлин внаслідок зростання співвідношення естроген/прогестерон в результаті інгібування пролактину перголідом. У людини цей ендокринний механізм відсутній, відповідно відсутня інформація про такі ефекти у жінок. Інструкція до препарату інформує, що дози, які в 6 разів вищі за рекомендовані для людини, не викликають несприятливих ефектів у мишей та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Домаркетингові дослідження включали 39 вагітностей з впливом перголіду. Результати їх наступні: 33 здорові новонароджені, 3 дітей з великими вродженими вадами розвитку (7,7%), що перевищує популяційний рівень, 3 дітей з малими аномаліями. До прикладу, інший агоніст дофаміну бромокриптин не асоціюється з вродженими вадами. У 2002 році повідомлено про 35-річну жінку, яка лікувала хворобу Паркінсона перголідом в дозі 3 мг/день та леводопою 200 мг/день в комплексі з іншими препаратами за 3 роки до вагітності. Вона продовжила терапію в період вагітності і народила здорове немовля, в якого при обстеженні у віці 13-ти місяців також не виявлено відхилень. Невідомо, чи перголід проникає через плаценту, його молекулярна вага таке припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Перголід інгібує секрецію пролактину і тому впливає на лактацію. Відсутня інформація про застосування препарату при лактації. Ймовірно, у випадку годування дитини при лікуванні перголідом, слід моніторувати стан дитини на предмет ускладнень, які зустрічаються у дорослих, а саме: нудота та закрепи. Перголід пригнічує секрецію пролактину і може пригнічувати лактацію. Поки протилежне не доведено, слід уникати вживання перголіду при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.08.2015 р.

Група/призначення:

Броміди – солі бромисто-водневої кислоти. Відносяться до седативних засобів. Мають заспокійливу і протисудомну дію. Під впливом бромідів посилюються процеси гальмування в корі головного мозку. У медичній практиці використовують броміди натрію, калію, амонію. Застосовують броміди при неврастенії, неврозах, істерії, підвищеній дратівливості, безсонні, гіпертонічній хворобі, епілепсії, хореї.

Альтернативні назви / синоніми:

Натрію бромід, калію бромід, амонію бромід. Комбінований препарат адоніс-бром (екстракт адонісу густого 0,06907 грам, калію броміду 0,25 грам).

Діюча речовина: бромід.

Рекомендації при вагітності:

Дані отримані у людини та експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини ; потенційно токсичні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Введення дуже високих доз бромідів щурам спричиняє несприятливі результати вагітності, але у людини не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Бром (Br) – це хімічний елемент, галоген з атомним номером 35 і атомною вагою 79,904. Бром є природнім елементом, що потрапляє з їжею. Бромід калію, фотографічний елемент свого часу почали використовувати як заспокійливий засіб та для лікування епілепсії. На сьогодні FDA не надала дозволу на медичне використання бромідів. При використанні в пізніх термінах перед пологами може розвинутись неонатальний бромізм*.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Годування щурів олією збагаченою бромом порушувало репродуктивну функцію та викликало материнську та фетальну токсичність у випадку, якщо це проводилось при вагітності. Також у щурів пренатальний вплив броміду калію спричиняв значну затримку постнатального розвитку, постійний дефіцит маси тіла, ваги головного мозку та вмісту білку в тканинах головного мозку. При дослідженні двох поколінь, яких годували дієтою з вмістом загального брому 500 частин на мільйон (500 ppm, 500 parts per million) не виявили несприятливого впливу на репродукцію.При іншому дослідженні три покоління щурів годували бромідом натрію в дозі до 19200 мг/кг. Неплідність спостерігалась при найвищих дозах препарату, народжуваність та виживання потомства були значно знижені при дозі на рівні 4800 мг/кг. Не виявлено негативного впливу при дозі до 1200 мг/кг з харчуванням. При  жодній із зазначених доз бромідів не виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1987 році вивчали концентрацію броміду в пуповинній крові при 1267 народженнях (США, штат Нью-Йорк). Середня концентрація складала 8,6 мкг/мл (діапазон 3,1–28,5 мкг/мл), що значно нижче за визнаний токсичним рівень в сироватці >720 мкг/мл. Друга найвища концентрація виявлена у жінки, яка була фотографом-аматором (21,4 мг/л). Жодна вагітна в цьому дослідженні не вживала бромідів, не спостерігалась асоціація між відносно низьким рівнем бромідів в пуповинній крові та показниками новонароджених, включаючи шкалу Апгар, наявність вроджених вад, неонатальні ускладнення.Описується клінічний випадок підвищеного рівня бромідів в сироватці новонародженого, мама якого обробляла фотоплівки. Немовля при народженні мало гіпотонію, однак, ранній розвиток не був порушений. У 2 новонароджених, чия мама приймала препарат з вмістом бромідів для лікування, описано затримку внутрішньоутробного розвитку та мікроцефалію (на 2 та більше 2 перцентилів відповідно). Одна дитина також  мала вроджену ваду серця – дефект міжпередсердної перетинки. Ця жінка не приймала препарат при 3 інших вагітностях – одній до народження описаних вище дітей та 2 після. Всі інші 3 дітей не мали затримки розвитку.Подібний випадок спостерігали коли жінка приймала броміди протягом вагітності і дівчинка народилась із затримкою (всі параметри нижче 10 перцентиля). При обстеженні у віці 2,5 років також спостерігалась затримка розвитку.У 4 немовлят спостерігали неонатальну інтоксикацію бромідами. Мами 3 дітей приймали броміди, а 4 мама працювала в фотолабораторії. Концентрації бромідів у 3 немовлят складали 3650, 2000 та 2420 мкг/мл на 6-й, 5-й та 5-й дні відповідно. В 4-ї дитини визначення проводилось на 18-й день і концентрація складала 150 мкг/мл. Всім 4 дітям поставлено діагноз неонатального бромізму, оскільки були наявні наступні симптоми: в’яле смоктання,  слабкий плач/крик, знижений рефлекс Моро, летаргія, гіпотонія. В одного немовляти також був ціаноз, велика голова, дизморфічне обличчя. Подальше спостереження за дітьми виявило нормальний розвиток 3-х з них, а 4-та дитина мала помірну залишкову гіпотонію м’язів шиї у віці 6 та 9,5 місяців. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) проводив спостереження за 50282 парами мати-дитина, з яких 986 жінок приймали броміди в І триместрі, а 2610 – в будь-якому терміні вагітності. В жодній з цих груп не виявлено  зростання частоти вроджених вад розвитку у новонароджених. Виявлено 4 можливі асоціації, які потребують незалежного підтвердження: полідактилія (14 випадків), вади шлунково-кишкового тракту (10), клишоногість (7), вроджений вивих кульшового суглобу (92).

Застосування препарату під час вигодовування: 

Про проникнення бромідів в грудне молоко відомо з 1907 року. У 1938 році це підтверджено і продемонстровано у 10 матерів. Доступні 3 повідомлення з початку 90-х років, які припускають, що броміди потрапляють в грудне молоко в кількості, достатній для спричинення шкірних висипів та неврологічного пригнічення у немовлят .

У 1935 році визначено концентрацію бромідів в грудному молоці у 2 жінок на рівні 1666 мкг/мл, яких лікували протягом місяця щоденною дозою в 5 грам.

У немовлят, які перебували на грудному вигодовуванні, при вживанні мамами бромідів виявляли висипку та седацію різного ступеня вираженості. В США не призначають броміди в лікувальних цілях.

Виходячи з вищенаведеного, жінкам, що приймають, броміди слід з обережністю підходити до годування немовлят.  Проте американська академія педіатрії вважає броміди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

8 рятувальників, які вдихнули пари брому в результаті аварії були обстежені щодо можливих репродуктивних порушень. Було виявлено легке пригнічення сперматогенезу.  Ці дані не дозволяють встановити причинно-наслідковий зв’язок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.08.2015 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічний, противірусний засіб; трициклічний симетричний адамант амін, що блокує глутаматні NMDA-рецептори, знижуючи надмірний стимулюючий вплив кортикальних глутаматних нейронів на неостріатум, який розвивається на фоні недостатнього виділення дофаміну; зменшуючи надходження іонізованого Са2+ у нейрони, знижує можливість їх деструкції; значною мірою впливає на скутість (ригідність та брадикінезію); противірусна дія, можливо, пов’язана зі здатністю амантадину блокувати проникнення вірусу грипу типу А до клітин.

Покази: хвороба Паркінсона*, паркінсонізм різної етіології; невралгія при оперізуючому лишаї (Herpes zoster); профілактика та лікування грипу (спричиненого вірусом грипу А).

Альтернативні назви / синоніми: глудантан, мідантан.

Діюча речовина: амантадин.

Рекомендації при вагітності:

 Обмежені дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється про зростання частоти несприятливих результатів вагітності у щурів при материнській дозі 50 мг/кг/день. Однак,  результати цих досліджень недостатньо деталізовані та обґрунтовані. Щодо застосування у людини, то доступні кілька повідомлень: про вроджені вади серця в 3 випадках та в 5 – інші вроджені вади розвитку. Краще уникати вживання амантадину в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Проводились репродуктивні дослідження у 3 виводках щурів, яким з харчуванням додавали амантадин в дозах 10 та 32 мг/кг/день. Не було виявлено зростання частоти порушеного розвитку, однак результати та методологія необґрунтовані. Ці ж дослідники без уточнюючих даних опублікували інформацію про підвищення частоти вроджених вад у щурів при дозах 50 та 100 мг/кг/день на 7–14 днях гестації. Не спостерігалось вроджених вад при материнській дозі 37 мг/кг/день. Жодне з досліджень не виявило тератогенного впливу амантадину у кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, але його молекулярна вага це припускає.

Одне з повідомлень описує комбіновану ваду серця (єдиний шлуночок з атрезією легеневої артерії) у дитини, мама якої приймала амнтадин в дозі 100 мг/кг/день в І триместрі для лікування паркінсоноподібних симптомів.В іншому випадку жінка лікувала симптоми парагрипу амантадином в дозі 100 мг/день протягом 7-ми днів між 4 та 6 тижнями вагітності. Народилась дитина з тетрадою Фалло та гемімелією великогомілкової кістки (повна або часткова відсутність великої гомілкової кістки).Ретроспективне повідомлення 1987 року охопило 4 вагітності з впливом амантадину в І триместрі: 1 міхурцевий занесок, 1 нормальне народження, 1 прееклампсія і народження дитини з паховою килою (жінка також приймала леводопу/карбідопу – притипаркінсонічний засіб), самовільний викидень у 4 місяці без вроджених вад, також комбінація з леводопою. У 1991 році повідомили про жінку, яка приймала амантадин протягом 2 послідовних вагітностей для лікування розсіяного склерозу. В обох випадках були передчасні пологи, на 34 та 36 тижнях з вагою немовлят 2640 г та 2954 г відповідно. 34-тижневе немовля мало проблеми пов’язані з недоношеністю. У віці 2,8 років та 3-х місяців відповідно діти були здоровими.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 51 новонародженого, що зазнали впливу амантадину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 5 (9,8%) великих вроджених вад при очікуваних 2. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/0,5 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 1/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Хоча частота вад висока, даних недостатньо для того, щоб робити висновки. У 1994 році автор розширив цю інформацію  до 6 категорій вад, які постійно моніторували додали вади очей та нервової системи.  Серед 333000 вагітностей в 64 випадках призначено амантадин в І триместрі. Знову зареєстровано 5 вроджених вад при очікуваних 3,1. Виявлено  1 вроджену ваду серця і не виявлено вад кінцівок, на відміну від попереднього аналізу.  Автор відмічає, що в досліджуваній групі вроджені вади серця зустрічаються з частотою  1:98 народжень, тому навіть якщо амантадин спричинив ваду серця, то ризик не є підвищеним враховуючи популяційну частоту.

Аналіз використання ремантадину (противірусний препарат проти грипу типу А) та амантадину у 108 жінок не виявив зростання частоти несприятливих результатів вагітностей. Єдиною великою вродженою вадою був випадок синдрому Дауна. Майже всі жінки вживали препарат після І триместру. Ретроспективне когортне дослідження за період 2003-2008 років охопило 239 вагітностей з використанням противірусних препаратів. 104 жінки отримували інгібітори М2 протонного каналу (ремантадин, амантадин або обидва), 135 – осельтамівір. Результати вагітностей порівнювали з 82097 контролями всіх вагітних популяції. Препарати приймалися в І триместрі (13%), в ІІ – 32%, в ІІІ – 55%. Не виявлено різниці в основній та контрольній групах, крім збільшення кількості багатоплідних вагітностей в групі жінок, які приймали інгібітори М2 протонного каналу. В групі противірусних препаратів виявлено підвищений ризик розвитку некротизуючого ентероколіту.

Повідомляється, що 2 спроби лікування галактореї амантадином у пацієнтки з біполярним розладом асоціювалися з манією.

Хоча інформація про вживання амантадину та інших противірусних препаратів при вагітності обмежена, вагітність не є протипоказом до призначення цих ліків щоб мінімізувати прояви грипу.  Препарат слід вибирати відповідно до штаму грипу. Так, грип H1N1 (“свинячий грип”), визначений у квітні 2009 року резистентним до амантадину та ремантадину, але чутливим до занамівіру та осельтамівіру.

Повідомляється про успішне використання амантадину для лікування аноргазмії, спричиненої флуоксетином (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну).

Застосування препарату під час вигодовування:

Амантадин проникає в грудне молоко в низьких концентраціях. Відсутні повідомлення про вживання амантадину при лактації. Попередня інструкція до препарату рекомендувала призначати його з обережністю через можливі затримку сечі, блювоту, шкірні висипи у новонародженого. Діюча інструкція рекомендує уникати призначення амантадину в І триместрі або взагалі при вагітності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вживання амантадину чоловіком зменшувало успішність запліднення ооцитів при екстракорпоральному заплідненні. Попередні 3 цикли до розпочатого лікування цієї пари були успішними. Амантадин не впливав на показники спермограми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 31.08.2015 р.

Група/призначення: 

Інгібітор декарбоксилази ароматичних амінокислот, немає самостійного фармакологічного ефекту, використовується тільки в комбінації з леводопою¹ як протипаркінсонічний засіб. Така комбінація препаратів сприяє зменшенню побічних периферичних ефектів леводопи, оскільки карбідопа пригнічує декарбоксилювання екстра церебральної (периферичної леводопи). Для лікування хвороби Паркінсона² використовується комбінація карбідопа/леводопа 1:4 – як правило леводопи 250 мг, карбідопи 25 мг (варіанти написання: леводопа/карбідопа, леводопа+карбідопа, леводопа і карбідопа).

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: карбідопа.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини, дані від експериментальних тварин передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні про використання у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Стан, який вимагає призначення карбідопи (в комбінації з леводопою) не часто зустрічається у жінок репродуктивного віку. Сама карбідопа не має тератогенного впливу у тварин, крім в комбінації з леводопою.  В одного виду тварин призводить до загибелі плоду. Призначення карбідопи дозволяє знизити дозу леводопи при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози леводопи та дофаміну (антагоніст дофамінових рецепторів, гіпертензивний, кардіотонічний, діуретичний засіб) 125–250 мг/кг/день асоціюються з кардіоваскулярними аномаліями у кролів, затримкою розвитку у мишей, ранніми неонатальними втратами у щурів, іноді з розвитком катаракти, гнійним запаленням очей, полідактилією. Доза карбідопи у 10-20 разів перевищувала рекомендовану для людини.

У 1978 році були опубліковані результати дослідження щодо ефектів карбідопи (20 мг/кг підшкірно кожні 12 годин протягом 7-ми днів) та леводопи в комбінації з карбідопою (200/20 мг/кг підшкірно кожні 12 годин тривалістю 7 днів) протягом вагітності у щурів. Тільки комбінація препаратів викликала 10-18-ти годинну затримку пологів.

У щурів пероральна доза карбідопи 10-100 мг/кг/день призначена з 1 до 21 тижнів гестації викликала крововиливи в бурій жировій тканині та вазодилятацію у новонароджених. Такий самий ефект викликав і дофамін. У мишей 10-кратне збільшення доз по відношенню до рекомендованої для людини не викликало тератогенних ефектів. У щурів карбідопа в невеликій кількості проникає через плаценту і виявляється в тканині плодів. Рівень карбідопи визначали після внутрішньовенного введення дози в 20 мг/кг наприкінці вагітності (19-й день) через 1, 2 та 4 години. Найвищій рівні в материнській плазмі, плаценті,  амніотичній рідині та тканинах плоду  були наступними: 9,9 мкг/мл (через 1 годину), 2,35 мкг/мл (1 година), 0,32 мкг/мл (2 та 4 години), 0,65 мкг/мл (2 години) відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомлення 1995 року інформує про плацентарний трансфер леводопи та можливий метаболізм в організмі плоду до активного метаболіту дофаміну. 34-річна жінка з ювенільною хворобою Паркінсона отримувала леводопу/карбідопу (200/800 мг/день) протягом 2 вагітностей. Обидві вагітності закінчились перериванням: одна в терміні 8 тижнів, друга – 10 тижнів. Середня концентрація карбідопи (виражено в нг/мг білка) у материнській сироватці, тканині плаценти (включно з пуповиною), периферичних органах плоду (серці, нирках, м’язах), нервовій системі плоду (головний та спинний мозок) складала 2,05; 8,0; 0,14; <0,15 відповідно.  Низький рівень карбідопи у плода по відношенню до материнського та плацентарного можна пояснити плацентарним бар’єром.

Оскільки хвороба Паркінсона не часто зустрічається у жінок репродуктивного віку всього кілька повідомлень описують використання карбідопи, завжди в комбінації з леводопою, при вагітності.

У 1985 році повідомлено про жінку з 7-річною історією хвороби Паркінсона, яка  завагітніла на фоні лікування карбідопою/леводопою (5 таблеток в день) та амантадином (100 мг двічі на день) (амантадин – протипаркінсонічний, противірусний засіб; трициклічний симетричний адамант амін, що блокує глутаматні NMDA-рецептори). За 6 років до цього жінка народила здорову дитину без лікування при вагітності. Як тільки була діагностована вагітність, про яку йде мова, відмінили амантадин. Єдиним ускладненням цієї вагітності була незначна кровотеча в І триместрі. Народилась здорова дитина, без відхилень також і у віці 1,5 років.

Повідомлення 1987 року інформує про ретроспективний аналіз результатів 7 вагітностей у 5 жінок при лікуванні карбідопою/леводопою, розпочатим до вагітності. Одна вагітність була перервана в І триместрі, інші закінчились народженням здорових дітей, які також є здоровими і у віці 1-5-ти років. Шість вагітностей з прийомом леводопи та амантадину закінчились самовільним перериванням у терміні 4-х місяців.

Повідомляється про 27-річну жінку, ліковану від неходжкінської лімфоми хіміо- та радіотерапією, в якої за 4 роки до цього розвинувся прогресуючий паркінсонічний синдром, в зв’язку з чим проводилось лікування леводопою/карбідопою. Вона завагітніла через 5 місяців після розпочатого лікування і народила здорового хлопчика вагою 3540 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9 на 1-й та 10-й хвилинах. Лікування не припинялось протягом вагітності.

Жінка з 12-річним анамнезом хвороби Паркінсона отримувала наступне лікування: леводопа, карбідопа, ентакапон³ та бромокриптин⁴. Народилась здорова дівчинка вагою 3175 кг, за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів відповідно. На 1 годині життя розвинулись генералізовані судоми, протягом дня відмічали епізоди тремтіння у відповідь на діазепам. На 1 тижні була присутня гіпотонія, також діагностована пневмонія. У віці 1 року дитина розвивалась нормально, судоми більше не повторювались.

У 2005 році повідомлено про жінку з хворобою Паркінсона, яка отримувала леводопу/карбідопу 330 мг/день та каберголін 1 мг/день (інгібітор секреції пролактину) і народила здорову дівчинку. Через кілька років, у 34-річному віці знову наступила вагітність на фоні наступного лікування: леводопа/карбідопа 625 мг/день та каберголін 4 мг/день. Здорова дівчинка народилась в результаті кесарського розтину у терміні 32 тижнів через передчасне відшарування плаценти.

У 2014 році повідомлено про 37-річну ізраїльтянку, якій лікували хворобу Паркінсона прямими дуоденальними інфузіями гелю леводопа/карбідопа (levodopa-carbidopa intestinal gel infusion, LCIG), на фоні чого вона завагітніла. Лікування продовжувалось протягом вагітності, пологів, лактації, на 39 тижні вагітності народилась здорова дитина. На першому році життя була стурбованість щодо нормального розвитку дитини. Ця сама жінка при попередній вагітності народила дитину з такими ж проблемами на першому році життя. Перша дитина народилася до початку протипаркінсонічного лікування, а після року дитина мала нормальний розвиток.

Застосування препарату під час вигодовування:

В щурів невелика кількість карбідопи потрапляє в грудне молоко. Молекулярна вага препарату припускає проникнення в грудне молоко у людини, проте в невеликій кількості. Відомо про 2 випадки, коли жінки відмовились від грудного вигодовування через стурбованість щодо впливу на плід, оскільки одночасно лікувались карбідопою/леводопою та амантадином.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2015 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонійний засіб, лівообертаючий ізомер ДОПА, безпосередній попередник дофаміну, в який перетворюється в результаті декарбоксилювання. Зменшує ригідність, гіпокінезію, тремор, дисфагію, слинотечію, збільшує об’єм рухів, відновлює здатність до концентрації уваги. Протипаркінсонічна дія обумовлена перетворенням в дофамін безпосередньо в ЦНС, що призводить до усунення його дефіциту. Більша частина перетворюється в дофамін в периферичних тканинах, але утворений тут дофамін не приймає участі в реалізації протипаркінсонічного ефекту леводопи (леводопа проникає через гематоенцефалічний бар’єр, а дофамін – ні) і спричиняє більшість побічних ефектів препарату. Покази: хвороба Паркінсона¹.

Для зменшення побічних ефектів леводопи для лікування хвороби Паркінсона призначають комбіновані препарати.

Альтернативні назви / синоніми:

L-допа; комбіновані препарати: мадопар (леводопи 200 мг, бенсеразиду² 50 мг), карбідопа/леводопа – 250 мг леводопи, 25 мг карбідопи³ (варіанти написання: карбидопа/леводопа, леводопа+карбідопа, леводопа і карбідопа)

Діюча речовина: леводопа.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Стан, який вимагає призначення леводопи не часто зустрічається у жінок репродуктивного віку. Леводопа спричиняє несприятливі результати вагітності у тварин після введення високих доз. Невелика кількість повідомлень щодо лікування жінок при вагітності не містить інформації про порушений розвиток ембріонів та плодів при пренатальному впливі леводопи.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози леводопи та дофаміну (антагоніст дофамінових рецепторів, гіпертензивний, кардіотонічний, діуретичний засіб) – 125–250 мг/кг/день асоціюються з кардіоваскулярними аномаліями у кролів, затримкою розвитку у мишей, ранніми неонатальними втратами у щурів, іноді з розвитком катаракти, гнійним запаленням очей, полідактилією.

У 1978 році були опубліковані результати дослідження щодо ефектів карбідопи (20 мг/кг підшкірно кожні 12 годин протягом 7-ми днів) та леводопи в комбінації з карбідопою (200/20 мг/кг підшкірно кожні 12 годин тривалістю 7 днів) протягом вагітності у щурів. Тільки комбінація препаратів викликала 10-18 годинну затримку пологів.

Використання будь-яких доз леводопи призводило до зниження ваги плодів.

У щурів пероральна доза леводопи 1-100 мг/кг/день призначена на 1-му тижні гестації викликала крововиливи в бурій жировій тканині та вазодилятацію у новонароджених. Такий самий ефект викликав і дофамін, проте в комбінації з карбідопою він значно знижувався. Таким чином, відповідальним за таку токсичність є дофамін.У мишей 10-кратне збільшення доз по відношенню до рекомендованої для людини не викликало тератогенних ефектів. У щурів карбідопа в невеликій кількості проникає через плаценту і виявляється в тканині плодів. Рівень карбідопи визначали після внутрішньовенного введення дози в 20 мг/кг наприкінці вагітності (19-й день) через 1, 2 та 4 години. Найвищі рівні в материнській плазмі, плаценті,  амніотичній рідині та тканинах плоду  були наступними: 9,9 мкг/мл (через 1 годину), 2,35 мкг/мл (1 година), 0,32 мкг/мл (2 та 4 години), 0,65 мкг/мл (2 години) відповідно.

При введенні вагітним мишам леводопи з питною водою з 11 дня гестації до пологів відзначали зміни в поведінкових тестах потомства на 60 день життя.  Тварини отримали високі дози препарату –  біля 1000 мг/кг/день, а про материнську токсичність автори не згадують.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проникнення леводопи через плаценту продемонстровано у 1989 році. 34-річна повторно вагітна жінка з 6-річним анамнезом хвороби Паркінсона отримувала мадопар (леводопа, бенсеразид) по 3 таблетки в день (250 мг). Як тільки діагностували вагітність в терміні 15 тижнів лікування продовжили тільки леводопою  (≤500 мг/день). Після 5 місяця вагітності через погіршення симптомів хвороби Паркінсона знову повернулись до мадопару  по 6 таблеток в день. Здорова дівчинка вагою 3070 кг народилась без ускладнень, була здоровою до 8  дня життя, коли була оглянута повторно. Оцінка за шкалою Апгар на 1-й, 3-й, 5-й хвилинах становила 2, 7 та 10 балів відповідно. Рівень леводопи в пуповинній крові складав 0,38 мг/мкл, в материнській сироватці – 2,7 мкг/мл, співвідношення склало 0,14.

Повідомлення 1995 року інформує про плацентарний трансфер леводопи та можливий метаболізм в організмі плоду до активного метаболіту дофаміну. 34-річна жінка з ювенільною хворобою Паркінсона отримувала леводопу/карбідопу (200/800 мг/день) протягом 2-х вагітностей. Обидві вагітності закінчились перериванням: одна в терміні 8-ми тижнів, друга – у 10. Середня концентрація леводопи (виражено в нг/мг білка) у материнській сироватці, тканині плаценти (включно з пуповиною), периферичних органах плоду (серці, нирках, м’язах), нервовій системі плоду (головний та спинний мозок) складала 8,5; 33,6; 7,4; 7,7 відповідно.  Відповідна середня концентрація дофаміну складала 0,10; <0,03; 0,29 та 1,01. Рівні леводопи та дофаміну в плаценті та тканинах плоду були значно вищі, ніж в контрольних зразках. Більш того, відносно високі рівні дофаміну в периферичних органах плоду свідчать про метаболізування леводопи плодом. Автори попереджають, що оскільки відомо, що нейромедіатори порушують ранній розвиток нервової системи та культури тканин, тривале вживання леводопи при вагітності може пошкодити нервову систему плода.

У 1985 році повідомлено про 3 вагітності 2 жінок, лікованих леводопою або карбідопою/леводопою під час вагітності. Перша жінка з 7-річною історією хвороби Паркінсона  завагітніла на фоні лікування карбідопою/леводопою (5 таблеток в день) та амантадином (100 мг двічі на день) (амантадин – протипаркінсонічний, противірусний засіб; трициклічний симетричний адамант амін, що блокує глутаматні NMDA-рецептори). За 6 років до цього жінка народила здорову дитину без лікування при вагітності. Як тільки була діагностована вагітність, про яку йде мова, відмінили амантадин. Єдиним ускладненням цієї вагітності була незначна кровотеча в І триместрі. Народилась здорова дитина, без відхилень також і у віці 1,5 років. Друга жінка з хворобою Паркінсона, діагностованою у віці 23 років отримувала леводопу в дозі 4 мг/день, коли діагностували вагітність у терміні 6 місяців. Спроби зменшити дозу леводопи не мали успіху. Здоровий хлопчик народився вагою 3235 кг. Через 2 роки, продовжуючи лікування леводопою, жінка народила здорову дівчинку вагою 2951 кг. Діти залишались здоровими у віці 7 та 5 років відповідно.

Повідомлення 1987 року інформує про ретроспективний аналіз результатів 7 вагітностей 5 жінок при лікуванні карбідопою/леводопою, розпочатим до вагітності. Одна вагітність була перервана в І триместрі, інші закінчились народженням здорових дітей також і у віці 1-5-ти років. Шість вагітностей з прийомом леводопи та амантадину закінчились самовільним перериванням у терміні 4 місяців.

Повідомляється про 27-річну жінку, ліковану від неходжкінської лімфоми хіміо- та радіотерапією, в якої за 4 роки до цього розвинувся прогресуючий паркінсонічний синдром, в зв’язку з чим проводилось лікування леводопою/карбідопою. Вона завагітніла через 5 місяців після розпочатого лікування і народила здорового хлопчика вагою 3540 кг з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 10-й хвилинах. Лікування не припинялось протягом вагітності.

В короткому повідомленні описується нормальний результат 3-ї вагітності жінки з леводопа-чутливою дистонією⁴, яка отримувала леводопу в дозі 500 мг/день протягом вагітності. Народився здоровий хлопчик вагою 2350 кг. Дві попередні вагітності, при яких лікування включало леводопу 100 мг, карбідопу 10 мг закінчились самовільним перериванням у терміні 6 та 12 тижнів вагітності відповідно.

Про успішну вагітність 27-річної жінки з синдромом Сегава повідомили у 2009 році. Лікування включало 1250 мг леводопи на день; хлопчик вагою 2298 кг народився здоровим у терміні 36 тижнів і не мав відхилень у віці 6 місяців. Автори повідомляють про 8 інших випадків вагітностей на фоні цього захворювання з монотерапією леводопою, які закінчились народженням здорових дітей. Дві попередні вагітності однієї з пацієнток на фоні лікування карбідопою/леводопою закінчились абортами. 9-та вагітність протікала без лікування, а немовля з вираженою асфіксією померло після народження.

Жінка з 12-річним анамнезом хвороби Паркінсона отримувала наступне лікування: леводопа, карбідопа, ентакапон⁵ та бромокриптин⁶. Народилась здорова дівчинка вагою 3175 кг, за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів відповідно. На 1-й годині життя розвинулись генералізовані судоми, протягом дня відмічали епізоди тремтіння у відповідь на діазепам (транквілізатор). На 1 тижні була присутня гіпотонія, також діагностована пневмонія. У віці 1 року дитина розвивалась нормально, судоми більше не повторювались.

Повідомлення 2002 року інформує про використання леводопи та перголіду⁷ при вагітності 35-річною жінкою протягом вагітності. Лікування розпочато за 3 роки до вагітності в об’ємі леводопи 200 мг/день та перголіду 3 мг/день. Такий курс лікування продовжувався до народження здорової дитини з оцінкою за шкалою Апгар 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах. Дитина була здоровою і при огляді у віці 13-ти місяців.

У 2005 році повідомлено про жінку з хворобою Паркінсона, яка отримувала леводопу/карбідопу 330 мг/день та каберголін 1 мг/день (інгібітор секреції пролактину) і народила здорову дівчинку. Через кілька років, у 34-річному віці знову наступила вагітність на фоні наступного лікування: леводопа/карбідопа 625 мг/день та каберголін 4 мг/день. Здорова дівчинка народилась в результаті кесарського розтину у терміні 32 тижнів через передчасне відшарування плаценти.

У 1973 році проводилось дослідження для з’ясування інгібуючого впливу леводопи на пролактин. 4 жінки в ІІІ триместрі отримували леводопу в дозі 1000 мг/день перорально. Виявлено статистично значиме зниження рівня пролактину в сироватці, найнижче значення через 4 години після прийому, але ще через 2 години рівень повернувся до нормального значення. При вимірюванні наступні 3 дні рівень пролактину не знижувався. Всі жінки народили здорових дітей.

Леводопа застосовується для лікування коми при гострій печінковій недостатності, що виникає при вагітності. 22-річна жінка на 6 місяці вагітності перенесла важкий вірусний гепатит. Кому успішно лікували леводопою (1 грам перорально кожні 6 годин), неоміцином, вітамінами та парентерально гідрокортизоном (1000 мг/день). Вихід з коми почався через 24-48 годин після призначення леводопи. Через 3 місяці народилась здорова дитина.

В іншому випадку 30-річна жінка на 5-му місяці вагітності отримувала леводопу перорально в дозі 1 грам кожні 6 годин для лікуваня коми також після вірусного гепатиту. Пацієнтка почала приходити до тями через годину після 1-ї дози леводопи, а через 24-48 годин повністю відновилась свідомість. Здорова дитина народилась в передбачений термін.

У 2014 році повідомлено про 37-річну ізраїльтянку, якій лікували хворобу Паркінсона прямими дуоденальними інфузіями гелю леводопа/карбідопа (levodopa-carbidopa intestinal gel infusion, LCIG), на фоні чого вона завагітніла. Лікування продовжувалось протягом вагітності, пологів, лактації, на 39 тижні вагітності народилась здорова дитина. На першому році життя була стурбованість щодо нормального розвитку, ця сама жінка при попередній вагітності народила дитину з такими ж проблемами на першому році життя. Перша дитина народилася до початку протипаркінсонічного лікування, а після року дитина мала нормальний розвиток.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оскільки дофамін пригнічує лактацію блокуючи нейрогуморальну секрецію пролактину, призначення леводопи, його попередника не рекомендується при лактації. Однак, повідомляється про успішне грудне вигодовування на фоні лікування леводопою. Леводопа не виявлялась у вимірюваній кількості в грудному молоці. Аналіз вмісту леводопи в молоці та плазмі проводили в 1 пацієнтки, яка приймала 200 мг з 50-ма мг карбідопи через 4,5 місяців після пологів. Співвідношення вмісту препарату в молоці та плазмі становило 0,32. Доза, отримана немовлям становила 0,127 мг або менше, ніж 0,06% материнської дози. Відхилень в розвитку дитини не виявляли.

В іншому дослідженні повідомляється про часткове або повне припинення лактації на фоні лікування леводопою, але коли прийом препарату припинявся, лактація повністю відновлювалась.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2015 р.

Група/призначення:  

Протипаркінсонічний засіб, діє на периферичну нервову систему, пролонгує клінічну відповідь на леводопу¹; належить до нового терапевтичного класу інгібіторів катехол-о-метилтрансферази (КОМТ), є оборотним, специфічним інгібітором КОМТ, що переважно діє на периферичну нервову систему, розроблений для сумісного застосування з препаратами леводопи; ентакапон зменшує метаболізм леводопи до 3-о-метилдопи (3-ОМД) шляхом інгібування ферменту КОМТ, що приводить до підвищення біодоступності леводопи, завдяки чому, більша кількість леводопи надходить до мозку; пролонгує клінічну відповідь на леводопу, інгібує фермент КОМТ переважно в периферичних тканинах; інгібування КОМТ в еритроцитах тісно пов’язано з концентрацією ентакапону в плазмі, що чітко вказує на оборотну природу інгібування КОМТ. Покази: хвороба Паркінсона² (як додатковий засіб до терапії препаратами леводопа/бенсеразид³ або леводопа/карбідопа⁴ при малій ефективності вищезазначених комбінацій препаратів).

Альтернативні назви / синоніми: комтан.

Діюча речовина: ентакапон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання в людини; дані в експериментальних тварин передбачають середній ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини, потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Завжди призначається з леводопою /карбідопою, а останні не є значними тератогенами для плода. Ці препарати не часто призначаються жінкам репродуктивного віку, це стосується і ентакапону. Експериментальні дослідження у тварин не припускають підвищення ризику вроджених вад, хоча у кролів спостерігали материнську токсичність при низькому рівні препарату в сироватці, а у щурів – вроджені вади розвитку очей при введенні високих доз.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату інформує про результати преклінічних досліджень: вагітних щурів лікували дозами до 1000 мг/кг/день (34-кратна людська доза) і спостерігали збільшення числа варіацій, але невроджених вад розвитку. Також не відмічали материнської токсичності.

Окреме дослідження інформує про лікування самок мишей ентакапоном в дозі 160 мг/кг/день (7-кратна людська доза) перед спарюванням та на ранніх стадіях вагітності. При цьому спостерігали зростання частоти наступних вроджених вад розвитку у потомства: мікроофтальмію, анофтальмію. При лікуванні вагітних кролів дозою 0,4 від рекомендованої для людини спостерігали зростання частоти абортів, резорбції плодів, зниження ваги та материнську токсичність і відсутність зростання частоти вроджених вад. Ще одне дослідження на щурах при дозах до 700 мг/кг/день, яка у 28 разів  перевищує рекомендовану для людини, в пізніх термінах вагітності та при лактації не виявило порушень розвитку у потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту, молекулярна вага це передбачає, але швидкий період напіввиведення зменшує тривалість впливу.

Жінка з 12-річним анамнезом хвороби Паркінсона отримувала наступне лікування: леводопа, карбідопа, ентакапон та бромокриптин⁵. Народилась здорова дівчинка вагою 3175 кг, за шкалою Апгар: 9, 10 та 10 балів відповідно. На 1-й годині життя розвинулись генералізовані судоми, протягом дня відмічали епізоди тремтіння у відповідь на діазепам. На 1-му тижні була присутня гіпотонія, також діагностована пневмонія. У віці 1-го року дитина розвивалась нормально, судоми більше не повторювались.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату ентакапон виявляється в грудному молоці, проте відсутня інформація про несприятливий вплив на плід.

Невідомо, чи ентакапон потрапляє в грудне молоко людини, це передбачається молекулярною вагою, але швидкий період напіввиведення знижує вплив препарату.

Оскільки ентакапон завжди призначається з леводопою/карбідопою, то немовля буде з грудним молоком отримувати 3 препарати. Ефекти такого впливу на сьогодні невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату  не виявлено впливу на фертильність та репродукцію у щурів при пероральній дозі до 700 мг/кг/день. Затримку спарювання у самок щурів спостерігали при аналогічній дозі препарату.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2015 р.