Група/призначення:

Холелітолітичні засоби. Урсодезоксихолева кислота (УДХК) є епімером хенодезоксихолевої кислоти, гідрофільною жовчною кислотою без цитотоксичних властивостей. Це найменш агресивна жовчна кислота – природний компонент жовчі людини, становить 1-5 % від загальної кількості жовчних кислот в організмі людини.

Покази: внутрішньопечінковий холестаз, холестаз вагітних.

Внутрішньопечінковий холестаз вагітних проявляється в ІІ та ІІІ триместрах з раптовим початком важкого шкірного свербежу, який починається на долонях та підошвах і швидко поширюється. Свербіж триває протягом вагітності і погіршується вночі. Вторинне ураження включає лінійні та розідрані папули, що розвиваються внаслідок розчісування. Жовтяниця виникає в приблизно 10% пацієнтів внаслідок внутрішньопечінкового холестазу, часто супроводжується потемнінням сечі і світлим глинистим стільцем. Ці пацієнтки мають ризик розвитку стеатореї з мальабсорбцією жиророзчинних вітамінів, включно з вітаміном К, що може призводити до кровотеч та холелітіазу.

Див. статтю Шкірний свербіж та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми:

Урсодезоксихолева кислота, урсохол, урсодекс, урсофальк, урсосан, урдокса.

Діюча речовина: урсодезоксихолева кислота.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Урсодіол ефективний для лікування холестазу при вагітності і ризик для плода здається низьким. Дослідження продемонстрували істотне зниження материнської захворюваності та смертності плодів. Не має пояснення випадку мертвонародження, але такі ускладнення відомі при нелікованому холестазі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні з харчування вагітним щурам в дозі до 200 мг/кг/день не спостерігали несприятливих наслідків. При іншому дослідженні у щурів відзначали ембріотоксичність, але меншу, ніж при використанні близької жовчної кислоти хенодіолу та не виявляли гепатотоксичності. Репродуктивні дослідження у щурів з дозами, які у 22 рази перевищували максимальні рекомендовані для людини, виходячи з площі поверхні тіла, та кролів, з 7-кратними дозами, не виявили ознак порушення фертильності та шкоди для плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Урсодіол всмоктується у тонкому кишечнику та екскретується і зв’язується в печінці. Хоча 30-50% дози може проникнути до системного кровотоку, постійне поглинання печінкою утримує низький рівень урсодіолу в крові, а іншими органами препарат не захоплюється. Цей факт в поєднанні зі щільним зв’язуванням з альбуміном може припускати відсутність плацентарного трансферу.

Випадкове лікування 4 жінок терапевтичними дозами в І триместрі вагітності не вплинуло на плодів/новонароджених.

Кілька повідомлень, згаданих вище, описали відносну безпечність урсодіолу на пізніх термінах вагітності з приводу лікування внутрішньопечінкового холестазу.

Коротке повідомлення 1991 року описало використання урсодіолу в лікуванні внутрішньопечінкового холестазу з пізнім початком в період вагітності. 30-річна першовагітна отримувала 600 мг/день урсодіолу двома дозами протягом 20 днів, починаючи з 37 тижня вагітності. Народилась здорова дівчинка вагою 2670 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно.

Інше повідомлення 1992 року коротко інформувало про успішний результат вагітності 8 жінок з внутрішньопечінковим холестазом, які отримували урсодіол в дозі 1 г/день  протягом 3 тижнів. Лікування почалось після 25 тижнів у 8 випадках, з них 5 жінок приймали 1 г/день роздільними дозами двома курсами по 20 днів, а інші 3 отримували аналогічну дозу двома 20-денними курсами, розділеними інтервалом у 14 днів. Середня доза становила 14 мг/кг/день (12-17 мг/кг/день). У всіх новонароджених оцінка за шкалою Апгар становила понад 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, всі діти нормально розвивались при спостереженні до віку 5 місяців.

У 1994 році повідомили про використання урсодіолу в дозі 450 мг/день при 3 вагітностях (одноплідна, двоплідна, чотириплідна) для лікування внутрішньопечінкового холестазу. Лікування розпочали через безуспішну спробу контролю захворювання холестираміном або адеметіоніном. Одноплідну вагітність лікували з 29 тижня до пологів на 37 тижні, двоплідну – з 27 до 33 тижнів, четвероплідну – з 21 тижня до пологів на 30 тижні. Не спостерігали несприятливих наслідків у 8 новонароджених.

Істотне зниження перинатальної смертності та захворюваності, асоційованої з холестазом при вагітності, при використанні урсодіолу повідомило дослідження 1995 року. 8 жінок з 13 вагітностями в анамнезі та внутрішньопечінковим холестазом звернулись до медичної установи перед заплідненням. Супровід застосували при 12 з 13 вагітностях з 11 несприятливими наслідками: 8 мертвонароджень, 2 передчасні пологи, 1 загибель в перинатальному періоді, 1 ургентний кесаревий розтин через дистрес плода. В наступному 3 жінки знову завагітніли і в кожної з них повторився холестаз. Лікування урсодіолом розпочали на 31, 33 та 37 тижнях дозами 750 мг/день (дві жінки) та 1000 мг/день (одна жінка), відповідно. Першу пацієнтку попередньо лікували адеметіоніном з 16 до 31 тижнів, це була невдала спроба попередити холестаз. Кожна з 3 жінок продемонструвала швидке клінічне покращення, повернення до норми печінкових проб після початку терапії урсодіолом. Здорові діти народились на 35 (двоє) та 38 тижнях, відповідно.

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження в групі жінок з внутрішньопечінковим холестазом при вагітності порівнювало лікування урсодіолом (N=8) з плацебо (N=8). В групі урсодіолу зазначили істотне зниження свербежу та рівня всіх печінкових показників, а в контрольній групі – покращення тільки рівня свербежу та аланін амінотрансферази. Більше того гестаційний вік на момент пологів становив 38 тижнів в основній групі проти 34 тижнів в контрольній (р<0,01), що призвело до більшої середньої ваги новонароджених – 2935 проти 2025 грам. Дистрес плода відзначали в 4 випадках контрольної групи і в жодному в основній, ці діти народились шляхом кесаревого розтину.  В основній групі 6 з 8 дітей народились у вагінальних пологах. Спостереження до віку 5 місяців не виявило відхилень. Ряд інших досліджень виявили безпечність та ефективність урсодіолу для лікування холестазу при вагітності.

Повідомлення 2006 року описало жінку на 28 тижні вагітності з внутрішньопечінковим холестазом. Вона спочатку отримувала холестирамін, який змінили на два окремі курси урсодіолу, що призвело до зменшення рівня трансаміназ та жовчних кислот. Не дивлячись на лікування плід вагою 3400 грам загинув на 39 тижні. Аутопсія виявила меконій в бронхіолах та альвеолах, інших аномалій не виявляли. Причину смерті плоду не встановлено.

Рев’ю 2013 року щодо використання препаратів для лікування холестазу вагітних порівнювало вплив урсодезоксихолевої кислоти та плацебо і виявило невелике, але істотне зменшення свербіння шкіри. Одне з досліджень не виявило підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей у 62 жінок. Крім того даних було недостатньо для визначення ефективності інших препаратів у лікуванні холестазу вагітних. Інші препарати були наступними: S-аденозилметіонін (адеметіонін), гуарова камедь, активоване вугілля, дексаметазон, холестирамін, шалфей, відвар Yinchenghao, Danxioling, Yiganling (самостійно або в комбінації).

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження в групі 20 жінок з внутрішньопечінковим холестазом вагітних виявило, що лікування урсодезоксихолевою кислотою протягом 14 днів в ІІІ триместрі не чинило несприятливого впливу на матерів, плодів чи новонароджених.

Клінічне дослідження 2014 року порівнювало рівень жовчних кислот в сироватці матерів та плодів при 46 вагітностях на фоні лікування урсодезоксихолевою кислотою та 15 нелікованих вагітностях. Таке лікування зменшувало концентрацію жовчних кислот як в материнському, так і в плодовому відділах. Також препарат не викликав клінічно значимого зростання концентрації літохолевої кислоти у плодів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оскільки тільки невелика кількість урсодіолу потрапляє до системної циркуляції і він щільно зв’язується з альбуміном, то до грудного молока проникає невелика кількість препарату.

Повідомляється про жінку, яка приймала 750 мг/день протягом вагітності та в післяпологовому періоді. В грудному молоці препарат не визначався (рівень нижчий за межу визначення). Концентрація цього препарату в грудному молоці 7 жінок була нижчою за показник у жінок з нелікованим первинним біліарним цирозом печінки.

У 2010 році повідомили про нормальний розвиток немовляти на грудному вигодовуванні, мама якого з приводу біліарного цирозу почала приймати урсодезоксихолеву кислоту в дозі 500 мг/день з 5 тижня лактації, а з 11 тижня – 1500 мг/день. Концентрація в грудному молоці була нижчою за 0,5 мкМ протягом періоду лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.12.2017 р.

Група/призначення:

Контактні проносні засоби. Препарати із листя сени містять антраглікозиди (сенидин А і В, реін, алое-емодин), органічні кислоти (пальмітинову, лінолеву, стеаринову та ін.), глікозиди (кемпферол, кемпферин), алкалоїди, стерини, смолисті речовини.

Фармакологічна дія: проносна, яка проявляється через 6-10 годин після прийому, помірна жовчогінна дія. Покази: атонія товстого кишечника, хронічні запори.

Альтернативні назви / синоніми:

Листя сени, сенокот, касія, сеналекс, сенаде, сенадексин.

Діюча речовина: листя сени.

Рекомендації при вагітності: сумісна.

Рекомендації при лактації: сумісна.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин, сена не підвищує частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування щурів та кролів при вагітності не продемонструвало тератогенних наслідків при застосуванні доз, які у 2-500 та 2-20 разів перевищували рекомендовану для людини, відповідно. У вагітних овець доза сенозидів 60 мг/кг, введена в кишечник 1-3 рази за 7-10 днів викликала діарею, але не стимулювала скоротливості матки чи шийки матки; в деяких овець скоротливість  матки незначно пригнічувалась.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані досліджень.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) не виявило підвищення частоти вроджених вад розвитку серед 260 вагітностей, при яких застосовувалась сена для лікування закрепів. Дози коливались в межах 10-30 мг. Повідомляється про збільшення гестаційного віку та зменшення передчасних пологів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метаболіти сени – активні проти проносні агенти – проникають до грудного молока в невеликій кількості. Така кількість не чинить проносної дії у немовлят.

Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування дійшла висновку про безпечність сени в період грудного вигодовування, американська академія педіатрії також вважає сену сумісною з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При тестуванні у щурів не виявляли несприятливих наслідків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 17.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.12.2017 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічні* препарати; інгібітори моноаміноксидази типу В; селективний незворотний інгібітор. Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Покази: монотерапія (без застосування леводопи) при ідіопатичному паркінсонізмі або як ад’ювантна терапія (із застосуванням леводопи) з коливаннями кінцевої дози.

Альтернативні назви / синоніми:

Ельдеприл, депреніл, емсам, сеган, юмекс.

Діюча речовина: селегілін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин передбачають низький ризик – уникнення при вагітності через недостатність даних.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступна інформація тільки про два випадки лікування селегіліном в період вагітності, а в одному з них – протягом всієї вагітності. Хоча не виявлено тератогенності у тварин та в двох випадках застосування у людини, відомо, що селегілін призводить до істотних неврологічних змін у щурів при комбінації з іншими інгібіторами МАО. Поки не буде накопичено достатнього досвіду, використання в період вагітності слід уникати, при можливості.

В цілому, призначення інгібіторів МАО часто уникають при вагітності через потенційний судинозвужуючий ефект та доступність інших більш вивчених препаратів.

Відомо, що інгібіторам МАО властива взаємодія з деякими медичними препаратами, включно з тими, що використовують для загальної анестезії, зі збагаченими тираміном** харчовими продуктами, напоями, дієтичними добавками або амінами, що містяться в безрецептурних медикаментах. Така взаємодія часом може призвести до важкої, іноді фатальної, гіпертензії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у вагітних щурів та кролів з дозами, які перевищували рекомендовану для людини в 35 та 95 разів, відповідно, виходячи з площі поверхні тіла, не виявили тератогенності. Однак, на фоні найвищих доз у щурів відзначали зменшення ваги плодів, у кролів – підвищення частоти резорбції плодів та постімплантаційних втрат, що призводило до народження невеликої кількості живих плодів. При введенні щурам дози 15-кратної та 62-кратної терапевтичній на пізніх термінах вагітності та протягом лактації спостерігали підвищення частоти мертвонароджень, зменшення виживання,  зниження ваги (при народженні та протягом періоду лактації). На фоні 62-кратної терапевтичної дози жодна народжена живою тварина не вижила до 4 дня життя.

При дослідженні 1994 року щурів лікували щодня протягом гестації комбінацією підшкірно введеного селегіліну (3 мг/кг) та хлоргіліну (інгібітор МАО-А, 3 мг/кг). В іншій лікованій групі аналогічні дози призначали протягом вагітності, але після народження добову дозу також вводили новонародженим до загибелі. Для порівння контрольній групі тварин вводили фізіологічний розчин. Тривалість вагітності істотно подовжувалась в основній групі, а розмір дитинчат був однаковим. Інші показники розвитку (відкривання очей, прорізування різців, нюхові реакції) не відрізнялися при порівнянні з контролями. Набирання ваги новонародженими було значно повільнішим в обох групах, де проводилось лікування, в порівнянні з контрольною групою. Жодна тварина з пренатальним впливом не мала змін з боку допамінової системи. Більше того, активність МАО в тканинах головного мозку тварин, які зазанали впливу препарату тільки в період вагітності, суттєво не відрізнялась при порівнянні на 5 день життя з тваринами контрольної групи. На противагу цьому, цей показник у тварин, які постійно знаходились під впливом препарату, був значно нижчим. Тварини в лікованих групах були дуже агресивними, часто кусали дослідників.  Крім того спостерігали істотний дефіцит пасивного уникнення/захисту на 24 день життя, на 30 дні істотно півищувалась активність на відкритому просторі. Ці два результати вважали мірилом імпульсивності. Значне порушення серотонінової системи також спострегіли в гіпокампі, хвості, корі. У дитинчат, які отримували препарат як пренатально, так і після народження, відмічали судоми та порушення зору, чого не спостерігали у тварин тільки з пренатальним впливом селегіліну.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений двома випадками досвід застосування при вагітності.

Невідомо, чи селегілін проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага такий трансфер припускає.

У 1998 році повідомили про 34-річну жінку з 8-річним анамнезом хвороби Паркінсона, яка завагітніла на фоні лікування селегіліном (10 мг/день), леводопою (450 мг/день), бенсеразидом*** (128,25 мг/день). Через недостатність інформації про безпечність селегіліну його відмінили (термін вагітності невідомий). Народився нормальний здоровий хлопчик вагою 3050 грам, ростом 49 см, оцінкою за шкалою Апгар 9, 10 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно.

В другому випадку 39-річна жінка з 5-річним анамнезом хвороби Паркінсона приймала селегілін (10 мг/день), леводопу (400-600 мг/день), бенсеразид (100-150 мг/день) протягом вагітності. Незважаючи на рекомендацію відмінити селегілін жінка продовжувала його приймати. Народився доношений здоровий хлопчик вагою 3800 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів на 1-й та 10-й хвилинах, відповідно. Жінка годувала дитину 3 дні, а далі перевела на штучне вигодовування через побоювання щодо впливу препаратів на немовля. Хлопчика наглядали педіатр та невролог, у віці 10 років розвиток був нормальним.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація за винятком одного описаного вище випадку про годування новонародженого протягом 3 днів. Молекулярна вага селегіліну припускає його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий. Через виражену нейротоксичність, яку спостерігали у тварин, найбезпечнішою рекомендацією є уникнення прийому селегіліну в період грудного вигодовування, поки не буде накопичено більше досвіду.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення самкам щурів селегіліну в дозі 2,5 мг/кг/день інтраперитонеально протягом 30 днів за тиждень до парування продемонструвало затримку оваріального транспорту та зменшення числа ембріонів. Такий шлях введення не застосовується у людини, тому клінічне значення цих знахідок не відоме.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2017 р.

Група/призначення:

Протипаркінсонічні* препарати; інгібітори моноаміноксидази типу В. Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Покази: монотерапія (без застосування леводопи) при ідіопатичному паркінсонізмі або як ад’ювантна терапія (із застосуванням леводопи) з коливаннями кінцевої дози.

Альтернативні назви / синоніми: азілект.

Діюча речовина: разагіліну мезилат.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин передбачають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання разагіліну при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин із застосуванням самого разагіліну або в комбінації з леводопою/карбідопою припускають ризик, але відсутність досвіду застосування при вагітності у людини не дозволяє адекватно оцінити ембріо-фетальний ризик. Однак, інгібіторам МАО властива взаємодія з деякими медичними препаратами, включно з тими, що використовують для загальної анестезії, зі збагаченими тираміном** харчовими продуктами, напоями, дієтичними добавками або амінами, що містяться в без рецептурних медикаментах. Така взаємодія часом може призвести до важкої, іноді фатальної, гіпертензії. Найкращою рекомендацією є уникнення призначення разагіліну при вагітності.

В цілому, призначення інгібіторів МАО часто уникають при вагітності через потенційний судинозвужуючий ефект та доступність інших більш вивчених препаратів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились із самим разагіліном або в комбінації з леводопою/карбідопою у щурів та кролів. Введення вагітним щурам добової дози в період від початку органогенезу до 20 дня після пологів призводило до концентрації в плазмі, яка у 10 та 16 разів перевищувала отримувану від максимальної рекомендованої дози для людини, виходячи з AUC***, що спричиняло зменшення ваги та виживання потомства. Концентрація препарату в плазмі при дозі, яка не викликала ефекту, не була визначена, але становила 1/3 від найнижчої дози, що призводила до токсичного впливу на плід та була на рівні максимальної рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. В іншому дослідженні щурам вводили аналогічні дози в комбінації з леводопою/карбідопою в період органогенезу. Спостерігали підвищення частоти хвилястих ребер у плодів на фоні 8-кратної максимальній рекомендованій для разагіліну та на рівні максимальної рекомендованої для леводопи/карбідопи, виходячи з площі поверхні тіла.

Введення вагітним кролям добової дози, що призводила до впливу в 7 та більше разів вищого за такий від максимальної рекомендованої дози для людини, в період органогенезу в комбінації з леводопою/карбідопою призводило до зростання частоти загибелі плодів. При введенні тільки леводопи/карбідопи в дозі, еквівалентній максимальній рекомендованій для людини, спостерігали підвищення частоти кардіоваскулярних ефектів. Такий тератогенний вплив зростав при комбінації з разагіліном в дозах 1-13-кратних максимальній рекомендованій для людини, виходячи з AUC.

Дослідження карциногенності проводились у мишей та щурів протягом 2 років. У мишей відмічали підвищення частоти пухлин легень (комбіновані аденоми/карциноми). Доза, що не викликала ефекту становила 5-кратну максимальну рекомендовану для людини. У щурів не спостерігали підвищення частоти пухлин на фоні всіх тестованих доз. Найвищі дози, тестовані у самців та самок щурів, перевищували максимальну рекомендовану для людини у 33 та 260 разів, відповідно. Разагілін був мутагенним та/або кластогенним в деяких дослідженнях, а при інших результати були негативними. Не спостерігали відхилень в паруванні та плідності самців та самок щурів з впливом доз, що призводили до 30-кратного впливу, виходячи з максимальної рекомендованої для людини дози та AUC.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності.

Середній період напіввиведення препарату становить 3 години, але відсутня кореляція між періодом напіввиведенням та фармакологічним ефектом, оскільки пригнічення МАО-В є незворотнім. Рівень зв’язування з білками, особливо з альбуміном, становить 88-94%. Препарат практично повністю метаболізується в печінці перед виведенням.

Невідомо, чи разагілін проникає через плаценту у людини, його молекулярна вага, зв’язування з білками, період напіввиведення такий трансфер припускають.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про використання разагіліну при лактації у людини. Молекулярна вага, рівень зв’язування з білками (88-94%), період напіввиведення (3 години) припускають проникнення до грудного молока. Разагілін пригнічує пролактин і може гальмувати секрецію молока. Незважаючи на це, потенційний несприятливий вплив на немовля на грудному вигодовуванні свідчить про необхідність відмови від грудного вигодовування у випадку лікування разагіліном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 13.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук., доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори моноаміноксидази типу В, незворотній, використовується як антигіпертензивний препарат. Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: паргілін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання паргіліну при вагітності у людини. При внутрішньоамніотичному введенні призводить до загибелі плодів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Внутрішньоамніотичне введення щурам та людині призводило до загибелі всіх плодів. Лікування мишей на ранніх термінах вагітності попереджає імплантацію, а на пізніх – не спричиняє несприятливих наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців щурів паргіліном призводило до зменшення яєчок та придатків, зниження рівня тестостерону в сироватці. Таку токсичність спостерігали тільки у неповнолітніх тварин до 100 дня життя.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 14.12.2017 р.

Група/призначення:

Протипроносний засіб; симптоматичний засіб для лікування діареї. Лоперамід є синтетичним протипроносним засобом. Він гальмує активність кругового і повздовжнього шару гладких м’язів кишечника, завдяки впливу на неврональні холінергічні і нехолінергічні механізми, що зумовлюють рефлекторну перистальтичну функцію.

Альтернативні назви / синоніми: імодіум.

Діюча речовина: лоперамід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, в той же час досвід застосування у людини при вагітності дуже обмежений, що не дозволяє адекватно оцінити ембріо-фетальний ризик. Незважаючи на це, ризик для плода при вагітності вважається низьким. Одне з двох досліджень повідомило про можливе підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Лоперамід доступний без рецепту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з використанням 30-кратних терапевтичних доз. Не виявлено порушень фертильності, тератогенності, інших ускладнень.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності обмежений.

Лоперамід проявляє деякі властивості наркотичного (опіоїдного) анальгетика меперидину, діючи в кишечнику. Лопераміду оксид є неактивними проліками* і може метаболізуватися до лопераміду. Дуже мала кількість лопераміду проникає до центральної нервової системи, тому на відміну від опіатів малоймовірною є виникнення залежності.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 108 новонароджених, які зазнали впливу лопераміду в І триместрі. Зареєстровано 6 (5,6%) великих вроджених вад розвитку при очікуваних 5, з них 3 кардіоваскулярні вади (1 очікувана). Число кардіоваскулярних вад може припускати асоціацію, але слід враховувати інші фактори, такі як захворювання матері, прийом інших препаратів.

Повідомлення 1999 року інформує про результати вагітностей 89 жінок з пренатальним впливом лопераміду в І триместрі, порівнявши їх з контрольною групою вагітних. Не виявлено істотної різниці між групами щодо малих та великих вад розвитку, спонтанних та медичних абортів, передчасних пологів, ваги новонароджених. Однак, у немовлят 21 жінки, яка приймала лоперамід протягом вагітності, вага при народженні була нижчою (200 грам).

Інше дослідження виявило підвищення ризику вроджених вад розвитку в групі 683 вагітностей з пренатальним впливом лопераміду. Співвідношення шансів, виходячи з 43 уражених дітей становило 1,41 (95% ДІ 1,03-1,93). Ризик для гіпоспадії становив 3,2 (95% ДІ 1,3-6,6), виходячи з 7 випадків. Автори наголошують, що такі дані можливі внаслідок великої кількості порівнянь при цьому дослідженні і вимагають окремого підтвердження.

Застосування препарату під час вигодовування:

Лоперамід проникає до грудного молока в невеликій кількості. 6 жінок прийняли дві дози лопераміду оксиду (4 мг) з інтервалом у 12 годин і грудне молоко містило лоперамід. Співвідношення молоко:плазма було нестабільним і становило 0,3. Немовля на грудному вигодовуванні отримає менше, ніж 1/2000 рекомендованої дорослої дози.

Американська академія педіатрії вважає лоперамід сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Згідно з інструкцією до препарату пероральне введення самкам щурів дози 20 мг/кг/день (приблизно 11-кратна рекомендована для людини доза, виходячи з площі поверхні тіла) порушувало фертильність. Пероральне призначення 5-кратної дози не викликало подібних наслідків. При пероральному введенні самцям щурів дози 40 мг/кг/день (приблизно 12-кратна терапевтична доза) спостерігали порушення фертильності, чого не відзначали на фоні дози 1 мг/кг/день.

Дослідження in vitro продемонстрували, що додавання лопераміду гідрохлориду до зразку сперми людини призводило до загибелі всіх сперматозоїдів при концентрації 1 мМ. Інше дослідження in vitro продемонструвало, що концентрація лопераміду 10 мкМ потенціює відповідь сперматозоїдів людини на прогестерон (підвищення гіперактивації рухливості). Невідомо, чи ці знахідки мають клінічне значення, також відсутня інформація про негативний вплив лопераміду на плідність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 07.12.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.12.2017 р.

Група/призначення:

Стимулятори моторики шлунково-кишкового тракту, гастроінтестинальні прокінетики. Це антагоніст серотоніну, який вивільняє ендогенний ацетилхолін та стимулює гастроінтестинальну моторику.

Покази: шлунково-стравохідний рефлюкс, діабетичний, ідіопатичний та медикаментозний гастропарез, анорексія, функціональний та ідіопатичний запори, синдром дистальної кишкової непрохідності, постпрандіальна функціональна диспепсія, гіпокінезія жовчного міхура, синдром зригування у новонароджених.

Альтернативні назви / синоніми:

Перістил, препульсид, коордінакс.

Діюча речовина: цизаприд.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат не був тератогенним у двох видів тварин, хоча спостерігали ембріо-фетальну токсичність на фоні 10-кратної максимальної рекомендованої для людини дози. Вважається, що цизаприд не є великим тератогеном для людини. Однак, дані про використання у людини обмежені, що не дає можливості адекватно оцінити безпечність. Більше того, дослідження не мало чутливості для ідентифікації малих аномалій через відсутність стандартизації. Також можливий пропуск великих вроджених вад розвитку, які пізніше діагностуються в зв’язку з терміном опитування.

Цизаприд вилучено з фармацевтичного ринку в США в липні 2000 року через ризик важкої аритмії та смерті.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин – кролів та щурів – цизаприд був ембріотоксичним та фітотоксичним при дозах, які у 12 та 100 разів перевищують максимальну рекомендовану для людини, відповідно. Також зазначали затримку внутрішньоутробного розвитку та неонатальну смертність. Дослідження у щурів після 2000 року з одноразовою дозою на 13 гестаційний день продемонстрували підвищення частоти редукційних вад пальців та зменшення виживання плодів. Ці ефекти віднесені до гіпоксії, яка супроводжувала аритмії у ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування при вагітності у людини.

Недоношені немовлята, малі для гестаційного віку, здається, є особливо чутливими до аритмогенних властивостей цизаприду.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Вважають, що при 831 (78%) вагітності новий препарат приймався в І триместрі. Виявлено 14 вроджених вад (2,5%) серед 557 одноплідних вагітностях (10 двієнь). Крім того в обох абортованих плодів виявили вроджені вади розвитку. Однак, тільки невелика кількість абортусів була обстежена. Цизаприд приймався в І триместрі при 12 вагітностях з наступними результатами: 2 медичні аборти, 1 втрачена з-під нагляду вагітність, 10 доношених новонароджених (1 двійня). В інших двох випадках цизаприд приймали у ІІ та/або ІІІ триместрах.

Проспективне мультицентрове дослідження порівняло результати вагітностей 129 жінок, які приймали цизаприд в період вагітності з двома групами відповідних контролів. Оцінювали великі та малі аномалії, вагу новонароджених (включно з меншою за 2500 грам), число народжених живими (включно з недоношеними), спонтанні та індуковані аборти, дистрес плода, гестаційний вік при народженні. Всі жінки основної групи та контрольних звертались до однієї з 10 антенатальних консультативних служб. Середня добова доза цизаприду становила 25 мг (5-120 мг), середня тривалість лікування 4,6 тижнів (0,14-41 тиждень). Із 113 жінок (87,6%), які приймали ципразид, 88 (68,2%) робили це в період органогенезу. Не виявлено істотної різниці в результатах між основною та контрольними групами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Цизаприд проникає до грудного молока людини. Так, 10 жінок безпосередньо після пологів (в середньому через 1,2 дні), які вирішили не годувати своїх дітей, отримували перорально 20 мг препарату кожні 8 годин протягом 4 днів. Зразки молока аналізували за 3 та 4 дні перед та через годину після отримання дози. Однократний зразок сироватки отримали на 4 день через годину після дози. Середня концентрація в грудному молоці безпосередньо перед дозою на 3 та 4 день становила 4,2 нг/мл та 4,8 нг/мл, відповідно. В молоці в ці два дні концентрація через годину після дози становила 6,2 нг/мл. На цей час рівень в сироватці становив 137 нг/мл, співвідношення молоко:сироватка – 0,063. Підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає дозу препарату 1 мкг/кг/день, тобто, 0,1% материнської дози, що в 600-800 разів нижче від звичайної терапевтичної дози для дитини.

Американська академія педіатрії класифікує цизаприд як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату доза 40 мг/кг/день у самок щурів знижує фертильність, а у потомства жіночої статі щурів, які пренатально зазнали впливу дози 10 мг/кг/день відзначали несприятливий вплив на плідність. Не виявлено впливу на фертильність у самців щурів, лікованих пероральними дозами до 160 мг/кг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 06.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.12.2017 р.

Група/призначення:

Це хімічна речовина, складний ефір оцтової кислоти та холіну, нейромедіатор (периферичної та центральної нервової систем) багатьох живих організмів, включно з людиною; перший відкритий фізіологами нейротрансмітер.

Нейромедіатори, або нейротрансмітери – це біологічно активні хімічні речовини, за допомогою яких здійснюється передача електричного імпульсу з нервової клітини через  синаптичний простір.

Використовується в основному в лабораторній практиці, іноді як судинорозширювальний засіб при спазмах периферичних судин, ендартеріїті, переміжній кульгавості (симптом порушення кровообігу нижніх кінцівок), спазмах артерій сітківки; при проведенні фармакологічних і фізіологічних досліджень.

Також входить до складу офтальмологічних розчинів та гомеопатичних продуктів.

Альтернативні назви / синоніми:

Ацетилхоліну гідрохлорид, ацетилхолін хлорид, ацеколін, міохол, цитохолін.

Діюча речовина: ацетилхолін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про вплив екзогенного ацетилхоліну.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про вплив екзогенного ацетилхоліну.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ацетилхолін діє як парасимпатичний агоніст, цей вплив швидко усувається холінестеразою. Входить до складу офтальмологічних розчинів та гомеопатичних продуктів. Відсутня інформація про вплив екзогенного ацетилхоліну.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ідентифікація мускаринових* рецепторів у приматів та гранульозних клітин в гризунів припустила, що не нервова холінергічна система може бути залучена до регуляції клітинної проліферації яєчників. У мишей ацетилхолін спричиняє переорієнтацію піднебіння, що необхідно для його злиття. Введення курчатам до 2,85 мг/яйце не спричиняло аномалій.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутня інформація про вплив екзогенного ацетилхоліну.

Ацетилхолін відіграє певну роль в репродукції. Наприклад, ацетилхолін опосередковує розширення артеріол головного мозку та легенів у плодів барана. Місцевим посередником цього процесу може бути оксид азоту. В експериментах продемонстровано, що ацетилхолін-асоційована легенева вазодилятація відіграє роль в дозріванні легенів плода.

Ацетилхолін виробляється плацентою і може служити локальним вазодилятатором. Також припускається певна роль ацетилхоліну в процесі пологів, сполука підвищує активність матки.

Роль ацетилхоліну в ембріональному розвитку не цілком зрозуміла.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.        

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків найважливішою функцією ацетилхоліну в репродукції є медіація ерекції. Цей ефект також може виникати через оксид азоту. Продемонстровано, що ацетилхолін індукує скорочення сім’явиносних канальців у людини in vitro. У самок щурів концентрація ацетилхоліну в гіпоталамусі змінюється з фазами естрального циклу. Ці знахідки припускають роль нейротрансмітерів в репродуктивній циклічності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 06.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.12.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори протонної помпи, засоби для лікування пептичної виразки.

Протоновий насос, він же протонна помпа – це ферментний білок, який сприяє виробленню соляної кислоти в шлунку, що необхідно для процесу перетравлювання їжі. Проте часто трапляється так, що кислота починає вироблятися у великих кількостях, що тягне за собою неприємні і хворобливі відчуття в шлунку.

Інгібітори, або блокатори протонної помпи – лікарські препарати, за допомогою яких здійснюється лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з підвищеною кислотністю.

Альтернативні назви / синоніми: аціфекс.

Діюча речовина: рабепразол.

Рекомендації при вагітності

Дані  про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання рабепразолу при вагітності у людини. Досвід застосування двох інших, більш вивчених, інгібіторів протонної помпи – омепразолу та лансопразолу – не продемонстрував асоціації з вродженими вадами розвитку. Дослідження, яке припустило асоціацію між пренатальним впливом препаратів, що пригнічують кислотність шлунку та алергією дитячого віку потребує підтвердження [перевірки]. Найбезпечнішою рекомендацією є уникнення призначення рабепразолу при вагітності, особливо в І триместрі.

Якщо жінка потребує призначення рабепразолу або приймала його випадково на ранніх термінах ще не діагностованої вагітності, ембріо-фетальний ризик видається низьким (виходячи з досвіду застосування інших інгібіторів протонної помпи).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів з внутрішньовенними дозами, які у 13 та 8 разів перевищували рекомендовану для людини, відповідно. Не спостерігали порушень фертильності та шкоди для плода. У самок та самців щурів препарат викликав гіперплазію клітин слизової оболонки шлунку, у самок щурів – пухлини шлунку (на фоні всіх доз).

Тест Еймса in vitro (Ames) – генетичний тест з використанням бактерій Salmonella typhimurium в якості об’єкту; призначений для оцінки мутагенного потенціалу хімічних сполук; позитивний результат в тесті демонструє можливу канцерогенність) був позитивним у мишей та хом’яків, як і деякі інші тести на мутагенність.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини. Невідомо, чи рабепразол проникає до плаценти, його молекулярна вага це припускає. Відомо, що омепразол з аналогічними властивостями проникає через плаценту.

Популяційне обсерваційне когортне дослідження використало дані 3 Шведських національних медичних реєстрів за 10-річний період (1995-2004 роки) і повідомило результати у 2009 році. Основним завданням було визначення алергічних захворювань та аналіз виписаних рецептів на препарати для лікування астми чи алергічних станів. Аналізували вплив наступних препаратів: антацидних, включно з антагоністами Н₂-рецепторів, простагландинів, інгібіторів протонної помпи, комбінацій для лікування Helicobacter pylori, для лікування пептичних язв та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби*. З 585716 дітей діагноз встановили 29490 (5%), а 5645 (1%) зазнали впливу антацидних препаратів при вагітності. З цих дітей 405 (0,07%) отримували лікування з приводу алергії. Для виникнення алергії співвідношення шансів становило 1,43 (98% ДІ 1,29-1,59), незалежно від препарату та материнського алергологічного анамнезу. Для виникнення астми дитячого віку, але не інших алергічних захворювань співвідношення шансів становило 1,51, 95% ДІ 1,35-1,69, незалежно від типу антацидного препарату та терміну впливу при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Через позитивні карциногенні тести та потенційне пригнічення секреції шлункової кислоти у немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, ймовірно, слід уникати призначення рабепразолу в період грудного вигодовування, допоки не буде отримано клінічних даних.

Згідно з інструкцією до препарату рабепразол та його метаболіти концентруються в молоці щурів. Призначення 400 мг/кг/день на пізніх термінах вагітності та в період лактації призводило до зменшення ваги дитинчат. Проте невідомо, чи це є наслідком прямого впливу препарату.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

При доклінічних дослідженнях, результати яких наводяться в інструкції, введення 30 мг/кг/день самцям та самкам щурів не порушувало фертильності. Такі дози призводили до концентрації в плазмі, яка в 10 разів перевищувала отримувану на фоні лікування у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 03.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.12.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори протонної помпи, засоби для лікування кислотозалежних захворювань.

Протоновий насос, він же протонна помпа – це ферментний білок, який сприяє виробленню соляної кислоти в шлунку, що необхідно для процесу перетравлювання їжі. Проте часто трапляється так, що кислота починає вироблятися у великих кількостях, що тягне за собою неприємні і хворобливі відчуття в шлунку.

Інгібітори, або блокатори протонної помпи – лікарські препарати, за допомогою яких здійснюється лікування захворювань шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з підвищеною кислотністю.

Альтернативні назви / синоніми: протонікс, сомак.

Діюча речовина: пантопразол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежений досвід застосування у людини припускають низький ризик. Досвід застосування двох інших, більш вивчених, інгібіторів протонної помпи – омепразолу та лансопразолу – не продемонстрував асоціації з вродженими вадами розвитку. Дослідження, яке припустило асоціацію між пренатальним впливом препаратів, що пригнічують кислотність шлунку та алергією дитячого віку потребує підтвердження [перевірки]. Крім того, дослідження не були чутливими до малих аномалій через відсутність стандартизації. Також можливий пропуск великих вад, що проявляються пізніше через відсутність більш тривалого спостереження. Якщо жінка потребує призначення пантопразолу або приймала його випадково на ранніх термінах ще не діагностованої вагітності, ембріо-фетальний ризик видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів з дозами, вищими за рекомендовану для людини у 88 та 16 разів, відповідно, виходячи з площі поверхні тіла. Не виявлено порушень фертильності та шкоди для плода. Як і інші інгібітори протонної помпи пантопразол є карциногенним у мишей та щурів (шлунково-кишковий тракт, печінка, щитоподібна залоза).

Окрім того, препарат продемонстрував позитивні результати при оцінці хромосомних аберацій в лімфоцитах людини in vitro, при деяких мутагенних тестах у мишей, щурів, хом’яків. Тест Еймса in vitro (Ames) – генетичний тест з використанням бактерій Salmonella typhimurium в якості об’єкту; призначений для оцінки мутагенного потенціалу хімічних сполук; позитивний результат в тесті демонструє можливу канцерогенність) був негативним.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пантопразол екстенсивно метаболізується до неактивних метаболітів. Термінальний період напіввиведення становить 1 годину, а у пацієнтів з порушеним метаболізмом («повільні метаболізатори») – 3,5-10 годин. Рівень зв’язування з білками, в основному з альбуміном, становить 98%.

Невідомо, чи пантопразол проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага такий трансфер припускає, але короткий період напіввиведення та високий рівень зв’язування з білками обмежуватимуть кількість препарату, яка проникне до плода. У «повільних метаболізаторів» період напіввиведення довший і вплив на плід більш значний. Відомо, що омепразол з аналогічними властивостями проникає через плаценту.

Дослідження 2002 року проводило мета-аналіз щодо використання інгібіторів протонної помпи в період вагітності. Проаналізовано 5 когортних досліджень з охопленням 593 немовлят, переважно з впливом омепразолу, але також і лансопразолу та пантопразолу. Відносний ризик для великих вроджених вад розвитку становив 1,18 (95% ДІ 0,72-1,94).

Дослідження 2005 року від Європейської мережі тератологічних інформаційних служб повідомило результати вагітностей з впливом омепразолу (N=295), лансопразолу (N=62), пантопразолу (N=53). В групі пантопразолу середня тривалість лікування становила 14 днів (7-23 дні), доза становила 40 мг/день. Результати були наступними: 1 спонтанний аборт, 3 медичні аборти (без вроджених вад), 1 випадок мертвонародження, 48 народжених живими. В одного немовляти з впливом на ранніх термінах вагітності (2-8 тиждень) діагностували вроджений токсоплазмоз. При порівнянні з контрольною групою без впливу препаратів не виявлено різниці в частоті великих вроджених вад з групою з впливом пантопразолу (відносний ризик 0,95, 95% ДІ 0,46-1,98). Аналогічні результати виявлено для лансопрозолу.

Популяційне обсерваційне когортне дослідження використало дані 3 Шведських національних медичних реєстрів за 10-річний період (1995-2004 роки) і повідомило результати у 2009 році. Основним завданням було визначення алергічних захворювань та аналіз виписаних рецептів на препарати для лікування астми чи алергічних станів. Аналізували вплив наступних препаратів: антацидних, включно з антагоністами Н₂-рецепторів, простагландинів, інгібіторів протонної помпи, комбінацій для лікування Helicobacter pylori, для лікування пептичних язв та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. З 585716 дітей діагноз встановили 29490 (5%), а 5645 (1%) зазнали впливу антацидних препаратів при вагітності. З цих дітей 405 (0,07%) отримували лікування з приводу алергії. Для виникнення алергії співвідношення шансів склало 1,43 (98% ДІ 1,29-1,59), незалежно від препарату та материнського алергологічного анамнезу. Для виникнення астми дитячого віку, але не інших алергічних захворювань співвідношення шансів становило 1,51, 95% ДІ 1,35-1,69, незалежно від типу антацидного препарату та терміну впливу при вагітності.

Другий мета-аналіз використання інгібіторів протонної помпи при вагітності повідомив результати у 2009 році. Порівняли 1530 вагітностей з впливом препаратів з 133410 з контрольної групи. Співвідношення шансів для великих вроджених вад склало 1,12, 95% ДІ 0,86-1,45. Також не виявлено підвищеного ризику спонтанних абортів (1,29, 95% ДІ 0,84-1,97) та передчасних пологів (1,13, 95% ДІ 0,96-1,33). При проведенні аналізу для самого омепразолу співвідношення шансів для великих вад склало 1,17, 95% ДІ 0,90-1,53). Ці дані підтримують думку про низький ризик при застосуванні інгібіторів протонної помпи при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невелика кількість пантопразолу проникає до грудного молока. 43-річна жінка, здорова дівчинка якої віком 10 місяців, вагою 8,2 кг знаходилась на змішаному вигодовуванні, отримала одноразово 40 мг пантопразолу. Зробивши перерву в грудному вигодовуванні відібрали 9 зразків сироватки матері та 6 грудного молока за 24-годинний період. Зразки молока відбирали після дози одразу (0 годин), на 2-й, 4-й, 6-й, 8-й та 24-й годинах. Пантопразол виявили тільки у 2-годинному (0,036 мкг/мл) та 4-годинному (0,24 мкг/мл) зразках, що призвело до AUC* 0,103 мг·год/л. Препарат не виявлявся (<0,01 мкг/мл) на 6-й, 8-й та 24-й годинах. AUC в молоці становив приблизно 28% від такого показника в плазмі. Пік концентрації в плазмі матері (1,65мкг/мл) наступив через 2 години, а на 8-й та 24-й годинах був меншим за 0,025 мкг/мл після дози. Підраховано, що немовля отримало б ≤0,14% скорегованої на вагу материнської дози.

Ці результати співставні з відносно низькою молекулярною вагою, яка припускає проникнення до грудного молока. Пантопразол є нестабільним в кислотному рН, тому отримана немовлям доза буде навіть меншою за розраховану.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 03.12.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.12.2017 р.