Група/призначення:

Хімічний елемент. Мідь (Сu) є невід’ємним поживним мікроелементом, який, в більшості випадків, міститься в їжі.

Мідь – це складова дротів, труб та арматури, яку використовують в сантехніці, ювелірних виробах та монетах. Мідь є компонентом внутрішньоматкових протизаплідних засобів (внутрішньоматкові контрацептиви з міддю), які виділяють близько 70 мкг міді на день в матку та оточуючі тканини.

Понижений рівень міді присутній при хворобі Менкеса (Menkes’ disease/syndrome; Х-зчеплене рецесивне захворювання), cutis laxa (хвороба при якій шкіра втрачає свою еластичність і висить вільно у вигляді складок) та мармуровості шкіри у мишей з мутаціями.

Підвищений рівень міді спостерігається при хворобі Вільсона (Вільсона-Коновалова, Wilson disease; гепатолентикулярна дегенерація, генетичне захворюванні, при якому мідь накопичується в організмі).

Альтернативні назви/синоніми: купрум.

Діюча речовина: мідь.

Рекомендації при вагітності:

Сумісна в рекомендованих дозах.

Рекомендації при лактації:

Сумісна в рекомендованих дозах.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Надлишок міді в експериментальних тварин може порушити розвиток та життєздатність ембріону. Хвороба Вільсона може бути асоційованою з безпліддям та спонтанними викиднями у людини. Мідь можна приймати при дефіциті в рекомендованих дозах. Слід уникати передозування. При дефіциті міді в організмі, встановлена доза добавок з міді не викликає несприятливого ефекту. Збільшення встановленої дози міді може спричинити викидні.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інкубація рибної ікри з міддю порушувала зростання та розвиток потомства.

Множинні вади розвитку виникали у пташенят після ведення в яйце сульфованого фталоціаніну. Введення хлориду міді, у цьому ж дослідженні, припустило, що мідь була активним компонентом фталоціаніну (фталоціанін міді (фталоціанін синій, купроліновий синій) – це барвник).

Вплив сульфату міді на щурів через дієту протягом семи тижнів до спарювання та протягом вагітності затримував розвиток на другому триместрі при материнському рівні дози 130 мг міді/кг/день.

Дослідження мишей було викладене одним джерелом, яке показало зниження розміру виводка та ваги тіла плодів при дієті матерів з сульфатом міді, дозою 208 мг/кг/день.

Внутрішньовенне введення цитрату міді на 8 день вагітності хом’якам відобразилося в схожій концентрації міді в тканинах ембріону та в материнській крові. Вади розвитку були помічені у плода, починаючи з материнської дози 0,25-1,5 мг/кг цитрату міді та 2,13 мг/кг сульфату міді, хоча статистичне порівняння з контрольною групою плодів не було представлене. Внутрішньоочеревне введення солей міді вагітним хом’якам дозою 2,7 мг/кг на 8 день вагітності спровокувало вади розвитку серця у потомства.

Лікування міддю вагітних самок мишей спровокувало смерть ембріонів та вади розвитку. В дослідженні 1984 року мідь з харчуванням, рівнем дози 0,5-100 мг/кг, посилила тератогенний ефект дефіциту цинку у щурів, в той же час не провокуючи вади розвитку самостійно.

Вагітні щури, яких примусово годували хлоридом міді протягом вагітності мали підвищення випадків жовтяниці та низькорослості у щурят при дозі 20 мг/кг/день та вище. Ця доза була також токсичною для матерів.

Інформація щодо впливу на плід:

Рекомендована щоденна доза міді протягом вагітності становить 2 мг/день; виявлено, що прийом дози до 3 мг/день був безпечним для дорослих. При нормальній вагітності концентрація міді в сироватці матерів зросла до 1,5 – 2,0 мг/л.

Концентрація в пуповинній крові була нижчою, ніж у материнській крові, хоча показник абсолютної кількості міді варіював в залежності від географічного проживання. Концентрація міді у плодів зростала разом зі строком вагітності і більшість досліджень погодилися, що концентрація міді в материнській сироватці перед пологами корелює з вагою плоду, хоча одна стаття повідомляє, що не було кореляції між вмістом міді в плаценті та вагою новонароджених.

У 1985 році наукова стаття зазначила, що дієтичні джерела міді під час вагітності були недостатніми та що додаткове  призначення міді є доцільним.

Підвищення концентрації міді в плаценті та сироватці пуповини було виявлено при прееклампсії. Пониження в пуповинній крові було виявлено у жінок, вагітність яких ускладнилась передчасним розривом мембран. Підвищений вміст міді в материнській сироватці був визначений як прогностичний сигнал вагітності «високого ризику», хоча одне дослідження знайшло, що низька концентрації міді в матерів може прогнозувати «високий ризик». Жодне з цих досліджень не надає чіткої інформації щодо того, чи аномальна концентрація міді може бути причиною описаних вище несприятливих результатів вагітності, в більшій мірі, ніж відображення пов’язаних факторів, включно з харчуванням.

Дослідження зразків меконію першого дня у 132 новонароджених виявило, що середня концентрація міді була вищою у новонароджених з конотрункальними* вадами серця. Така сама асоціація була повідомлена для свинцю, кадмію, заліза та цинку.

Вагітність та надлишок міді.

Надлишок міді в організмі людини, такий як при хворобі Вільсона, проявляється в пошкодженні печінки, нирок та мозку. Нелікована хвороба Вільсона у вагітних жінок була асоційована з плацентарним накопиченням міді, збільшенням печінки у новонароджених та стійким підвищенням печінкових ферментів у віці 1-го року життя. Пеніциламін для лікування хвороби Вільсона був асоційований з cutis laxa та мезенхімальними порушеннями.

Вагітність та дефіцит міді.

Дефіцит міді був асоційований з відкритою артеріальною протокою у новонароджених щурів. У старіших дослідженнях в експериментальних тварин дефіцит міді був асоційований з крововиливами, водянкою, затримкою розвитку плоду, скелетними аномаліями та атаксією. У людини природній дефіцит міді, який не супроводжується дефіцитом інших поживних речовин, вважається малоймовірним. Однак, використання хелатних препаратів, включно з пеніциламіном або триетилентетраміном може специфічно виснажувати запаси міді. Наукова стаття 2010 року приділила увагу важливості адекватного  споживання міді протягом вагітності та лактації.

Вагітність та внутрішньоматкові контрацептиви з міддю.

Запліднення може виникати при наявності внутрішньоматкових спіралей, які містять мідь. Мідь, яка виділяється з цих спіралей пригнічує ріст культивованих клітин. Церулоплазмін був підвищеним в пуповинній крові одного новонародженого після впливу спіралі з вмістом міді. Інші повідомлення щодо впливу на вагітних спіралі з вмістом міді, включали інформацію про викидень плодом з аненцефалією, розщілину піднебіння та інші аномалії, включно з дефектами кінцівок.

Не зустрічалися вади розвитку або надлишок міді в 11 ембріонів при перериванні вагітності за бажанням жінок, які завагітніли в період присутності спіралі з вмістом міді. У випадку вагітності зі спіраллю ризик викиднів істотно зростає, особливо якщо спіраль не можна видалити, якщо вагітність підтвердилася.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мідь проникає в грудне молоко, але її концентрація в молоці не міняється при підвищенні материнського споживання міді, наявності спіралі з вмістом міді, або внутрішньовенному введенні міді.

Згідно з більшістю досліджень концентрація міді в молоці зменшується швидко протягом перших тижнів після народження та більш повільно після того до стабілізації її рівня приблизно 0,2 мкг/мл після 6 тижнів лактації.

Є дослідження щодо жінок, в яких розвинулась галакторея (надлишковий виробіток молока) на фоні спіралей з вмістом міді. В 2013 році огляд щодо впливу внутрішньоматкових спіралей на концентрацію пролактину наводить суперечливі докази. Одне дослідження показало підвищення концентрації пролактину, а інші три такого факту не виявили.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Системний надлишок міді у людей існує при нелікованій хворобі Вільсона і асоціюється з безплідністю або викиднями, хоча наявні повідомлення про успішні вагітності у пацієнтів, які лікувалися. Токсичний вплив міді на сперму використали у  внутрішньоматкових протизаплідних засобах. Концентрація міді в процесі еякуляції значно варіює і немає чіткості в розумінні фізіологічної ролі міді в репродуктивній системі чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології Reprotox”(http://www.reprotox.org).

Адаптовано 22.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.10.2018 р.

Група/призначення:

Синтетичний  препарат стероїдної будови, який належить до гестагенів. Похідне прогестерону.

Медроксипрогестерон доступний для перорального прийому, а також внутрішньом’язово вводиться депо для контрацепції. Депо в дозі 100-150 мг призводить до рівня в сироватці 1-3 нг/мл і пригнічує овуляцію на кілька місяців. Використання депо асоціюється з істотним зниженням мінеральної щільності кісток у молодих жінок віком 18-21 рік, що зникає через 60 тижнів після припинення прийому. Пероральні дози 5-10 мг/день призводять до рівня в сироватці 0,4 нг/мл і також можуть пригнічувати овуляцію, хоча менш надійно. Вважається, що пригнічення овуляції опосередковується пригніченням гонадотропіну. Фертильність після припинення прийому оральних контрацептивів не порушується, але припинення прийому депо медроксипрогестерону асоціюється з подовженням терміну настання зачаття.

Альтернативні назви / синоніми:

Медроксипрогестерону ацетат, Депо-Провера, провера, курретаб, цікрін.

Діюча речовина: медроксипрогестерон.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарату притаманна залежна від дози тератогенність та токсичність у тварин. Хоча цей гормон протипоказаний в період вагітності, ненавмисний вплив терапевтичних доз не асоціювався з істотним ризиком структурних дефектів. При впливі в терміні 4 тижнів після запліднення можливий невисокий ризик затримки розвитку плода, проте ці дані потребують підтвердження.

Немає пов’язаних з вагітністю показів для призначення медроксипрогестерону.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомлення 1977 року описало репродуктивні тести з медроксипрогестерону ацетату в мишей, щурів та кролів. Кожному виду тварин підшкірно один раз на день вводились дози 0,1-3000 мг/кг/день в період органогенезу протягом 3, 6 чи 9 наступних днів. Контрольні групи для кожного виду тварин були сформовані. Не було виявлено вроджених вад розвитку в мишей та щурів. Однак, в двох порід кролів спостерігали залежне від дози підвищення частоти розщілини піднебіння на фоні 3, 10 та 30 мг/кг/день. При дозі понад 30 мг/кг/день не було істотної залежності від дози через смертність. Ці ж дослідники, у спробі пояснити тератогенний ефект, який спостерігали у кролів, вивчали зв’язування медроксипрогестерону з глюкокортикоїдними рецепторами відповідних тканин щурів та кролів. Результати свідчать, що у кролів, але не в щурів медроксипрогестерон був таким же ефективним, як природні глюкокортикоїди, конкуруючи за селективні зв’язуючі сайти. Вчені припустили, що в попередньому експерименті розщілина піднебіння могла виникати внаслідок зв’язування медроксипрогестерону зі специфічними глюкокортикоїдними рецепторами, а не через прогестеронову активність.

У 1982 році повідомили про експеримент, який проводився для з’ясування можливого механізму індукованої прогестероном гіпоспадії. Вагітні щури отримували препарат в дозах, які в 1, 10 або 100 разів перевищували контрацептивну дозу для людини, виходячи з ваги тіла, на 13-20 дні вагітності. Норетистерон, самостійно або в комбінації з етнілестрадіолом вводили іншим вагітним щурам в аналогічних дозах. При порівнянні з нелікованими контролями не виявлено впливу цих агентів на метаболізм дегідроепіандростерону фетальними Вольфовими протоками. Пригнічення цього прекурсора тестостерону, як було показано попередньо, спричиняє важку гіпоспадію у самців щурів і вважається можливим механізмом виникнення аналогічної вади у людини.

У мишей, яким вводили підшкірно медроксипрогестерон (5-900 мг/кг) перед імплантацією (2-й день вагітності) було спорадичне підвищення мертвих та резорбованих плодів, зменшення ваги плодів, підвищення частоти розщілини піднебіння та мальформацій. Ці ефекти не залежали від дози. Лікування дозою 30 мг/кг на 9 гестаційний день асоціювалось з підвищенням рівня дефектів дихальної системи та сечового тракту. Крім того, підвищення частоти розщілини піднебіння спостерігали з цією дозою в різні дні в проміжку 1-12 днів. Методи, які використовувались в цьому дослідженні, піддали критиці.

Вагітним бабуїнам вводили медроксипрогестерон внутрішньом’язово в період органогенезу в дозах, які перевищували рекомендовану для людини в 1, 10 та 40 разів. Тільки дві вищі дози були тератогенними, призводячи до аномалій тільки в таргетних органах: зовнішніх геніталіях самців (короткий пеніс, гіпоспадія, недорозвинутий пеніс, двобічний крипторхізм); зовнішніх геніталіях самок (гіпертрофія клітора, зрощення губ, псевдогермафродитизм); гіпоплазія наднирників (тільки на фоні 40-кратної дози).

Вагітних мишей в період органогенезу лікували підшкірними гранулами, які виділяли медроксипрогестерон щоденними дозами, які у 25, 250 та 2500 разів перевищували рекомендовану для людини. На фоні жодної з доз не спостерігали підвищення частоти негенітальних вроджених вад розвитку, а дві найвищі дози були ембріотоксичними (резорбція та зменшення ваги). Крім того, не виявлено редукційних вад кінцівок навіть при пригніченні ендохондоального росту кісток.

In vivo модель внутрішньоматкового запалення у вагітних мишей була створена з використанням ліпополісахариду E. сolli. У терміні вагітності, який відповідає 28-29 тижням у людини вагітним тваринам вводили або медроксипрогестерон, або прогестерон перед введенням в матку ліпополісахариду. Рівень передчасних пологів становив 91% (тільки ліпополісахарид), 63% (ліпополісахарид + прогестерон), 0% (ліпополісахарид + медроксипрогестерон). Всі ненароджені плоди перших двох груп померли протягом 48 годин, в той час як плоди з групи ліпополісахариду – медроксипрогестерону вижили. Дослідники дійшли висновку, що прогестеронові та протизапальні властивості медроксипрогестерону попереджали індуковане запаленням передчасне народження та зберігали життєздатність плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хоча FDA санкціонувало вилучення пов’язаних з вагітністю показів для всіх прогестинів кілька років тому через стурбованість щодо вроджених вад розвитку, раніше медроксипрогестерон використовували для попередження ранніх абортів. Повідомлення 1964 року описало використання гормону для цієї цілі 239 жінкам. 203 жінки доносили вагітність, з них 172 були ліковані медроксипрогестероном (перорально або внутрішньом’язово) до 12-го тижня вагітності. Середня добова доза становила 5-50 мг перорально з рівнями дози від 50 мг до понад 7000 мг. В 6 випадках використовували тільки медроксипрогестерон внутрішньом’язово. Серед 174 немовлят (2 двійні) були 92 хлопчики та 82 дівчинки. Результати включали одного мертвонародженого, одну дитину з вродженою вадою розвитку (без уточнення), один випадок помірного транзиторного збільшення клітора. Мама дитини отримувала перорально медроксипрогестерон (25 мг/день) протягом 7 днів на 6 тижні вагітності. У віці 6 місяців життя гіпертрофія клітора зникла.

Незвичний кластер множинних вад розвитку спостерігали у новонародженої дівчинки з пренатальним впливом в І триместрі медроксипрогестерону (призначеного через кровотечу), диетиламіду лізергінової  кислоти (ЛСД), сигаретного диму.

У 1975 році повідомили про 259 випадків впливу медроксипрогестерону в 1 триместрі. Вагітності з впливом    естрогенів або прогестеронів ідентифікували проспективно  за 3- річний період (1966-1968). Жінок опитували при вагітності щодо прийому ліків на ранніх термінах, а результати порівнювали з показниками жінок, яких не лікували статевими гормонами. Серед тих, що отримували медроксипрогестерон 30 немовлят мали вроджені вади розвитку, деякі з яких були малими аномаліями. Серед великих вроджених вад було 8 випадків із залученням геніталій: крипторхізм (N=4), гіпоспадія (N=2), гідроцеле (N=2), а також 4 випадки клишоногості, 2 – вроджених вад серця, 3 – дефекти розвитку кровоносних судин (гемангіома, телеангіектазія (N=2). Не виявлено причинного зв’язку.

Станом на 1981 рік до FDA надано інформацію про 14 випадків неоднозначних геніталій у плодів. Більш того, рев’ю 1979 року припускає, що використання прогестинів в І триместрі можливо є причиною гіпоспадії.

Коротке повідомлення 1982 року описало використання медроксипрогестерону перорально (40 мг/день) для підтримки при процедурі штучного запліднення. Препарат приймався протягом 10 днів після підтвердження запліднення і знову приблизно через 10 тижнів з приводу загрози аборту (вагінальна кровотеча та падіння базальної температури). Другий курс продовжувався до 16 тижня. Доношений хлопчик вагою 2340 грам мав затримку розвитку.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 866 пар мати-дитина з впливом прогестеронів в І триместрі, з них в 130 випадках це був медроксипрогестерон. Для всієї групи препаратів спостерігали підвищення очікуваної частоти кардіоваскулярних вад (нижче наводяться дані FDA) та гіпоспадії. Кардіоваскулярні вади включали дефект міжшлуночкової перетинки та трикуспідальнау атрезіюя. Повторна оцінка цих даних щодо часу впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах, попереднього акушерського анамнезу, однак, не підтримала асоціації між жіночими статевими гормонами та серцево-судинними вадами. Інші дослідження також не виявили жодного зв’язку з негенітальними вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 407 новонароджених з впливом медроксипрогестерону в І триместрі. Всього виявлено 15 (3,7%) великих вроджених вад при очікуваних 13. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-суднної системи – 7/4; полідактилії – 0/0; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 1/1; редукційних вад кінцівок – 0/0; гіпоспадії – 0/0. Тільки стосовно кардіоваскулярних вад можлива асоціація, але інші фактори, такі як материнське захворювання, прийом інших препаратів, випадковість можуть відігравати роль.

Одне немовля з трійні мало додаткове люмбарне ребро та напівхребці на двох рівнях. Крім того у немовляти було мале, деформоване праве вухо. Вагітність наступила внаслідок штучного запліднення після стимулювання овуляції кломіфеном. Через загрозу аборту призначили медроксипрогестерон перорально в дозі 80 мг/день, починаючи з 4 тижня після переносу ембріону і до 30 тижня вагітності. Автори, врахувавши комбінацію ураження вуха, хребта та ребер припустили синдром Гольденхара (окуло-ауріколо-вертебральна дисплазія).

Дослідження 1985 року описало 2754 немовлят від матерів з вагінальною кровотечею в І триместрі. Всього 1608 матерів приймали перорально медроксипрогестерон (20-30 мг/кг) чи 17-гідроксипрогестерон (500 мг/тиждень ін’єкційно) або комбінацію обох. Виключно медроксипрогестерон приймали 1274 (79,2%) жінки основної групи. Контрольну групу становили 1146 немовлят від матерів  з кровотечею, але без лікування. Не виявлено різниці між основною та контрольною групами в загальній частоті вроджених вад (120 проти 123,9/1000, відповідно) або в частоті великих вад (63,4 проти 71,5/1000, відповідно). Інше дослідження 1985 року порівняло 988 немовлят з пренатальним впливом різних прогестеронів з 1976 контролями. Тільки 60 дітей зазнали впливу медроксипрогестерону. Не виявлено асоціації між прогестинами, в першу чергу прогестероном та 17-гідроксипрогестероном, та вродженими вадами.

Повідомлення з Таїланду (1988 рік) описало результати вагітностей 1229 жінок, які приймали медроксипрогестерон до діагностики вагітності і порівняло їх з показниками 4023 жінок, які не застосовували контрацепції (контрольна група) та 3038 жінками, які приймали комбіновані оральні контрацептиви. Не виявлено різниці між групами в частоті мертвонароджень, багатоплідних вагітностей, ваги новонароджених. Жінки, які приймали медроксипрогестерон, мали аналогічну з контрольною групою частоту великих та малих вроджених вад, але в обох групах була істотно підвищена частота таких результатів в порівнянні з жінками, які приймали оральні контрацептивні. Відзначено істотно високу асоціацію полісиндактилії в групі медроксипрогестерону в порівнянні з іншими двома групами (частота на 1000: 8,1 проти 1,7 та 1,2). Однак, тільки 3 з 10 випадків зазнали впливу медроксипрогестерону під час вагітності, а в 5 випадках  остання ін’єкція гормону вводилась більш, ніж за 9 місяців до запліднення. Таким чином, причинна асоціація між медроксипрогестероном та синдактилією вважається малоймовірною. Іншою неочікуваною знахідкою було підвищення числа хромосомних аномалій (N=5) в групі медроксипрогестерону відносно контрольної групи (N=3) та групи з прийомом оральних контрацептивів (N=2). Корекція на вік матері не вплинула на результати. Через незв’язану природу дефектів, відсутність підтверджуючих досліджень, автори дійшли висновку про випадковість виникнення такої асоціації. Використавши цю саму популяцію ці ж дослідники вивчали ефекти пренатального впливу стероїдних контрацептивів на вагу новонароджених. Всього 1573 вагітності знаходились під впливом ін’єкційного медрокесипрогестерону (830 випадкових вагітностей та 743, які наступили до використання стероїдів), 601 з впливом пероральних контрацептивів, 2578 планованих вагітностей (контрольна група). В обох групах (ін’єкційні та пероральні контрацептиви) був підвищений ризик низької ваги при народженні (<2500 грам), але вважається, що ці результати частково залежать від супутніх факторів. Однак, ризик низької ваги новонароджених був значно підвищеним в групі незапланованих вагітностей, коли на 4 тижні призначено медроксипрогестерон (1,9, 95% ДІ 1,4-3,2).

Далі дослідники вивчали вплив стероїдних контрацептивів на виживання немовлят. Як вказано вище, три групи були сформовані і складались з 1431 дитини жінок, що отримували ін’єкційний медроксипрогестерон при вагітності, 565 дітей з пренатальним впливом оральних контрацептивів та 2307 дітей контрольної групи без впливу гормональних контрацептивів. Після корекції (включно з вагою новонароджених) рівень неонатальної смертності у тих, що зазнали впливу медроксипрогестерону був незначним. Однак, був зв’язок між коротшими інтервалами між ін’єкцією та заплідненням і підвищеним ризиком смерті: 2,5 (95% ДІ 1,2-5,7) інтервал ≤4 тижні; 2,1 (95% ДІ 1,0-4,6) інтервал 5-8 тижнів; 0,9 (95% ДІ 0,4-2,4) інтервал ≥9 тижнів. Дослідники дійшли висновку про підвищений ризик низької ваги новонароджених та загибелі у випадку запліднення через 1-2 місяці після ін’єкції медроксипрогестерону. Коментар щодо методології, використаної в цих вищенаведених дослідженнях викликав стурбованість щодо правдивості результатів. Зокрема, критиці піддали порівняльні групи, встановлені за часом концепції та біологічну правдоподібність ефекту на вагу плодів.

Четверте таїландське дослідження не виявило підвищеного ризику впливу на ріст після корекції на соціально-економічні фактори навіть до віку 17 років у дітей з пренатальним впливом медроксипрогестерону в період вагітності (N=1207) та/або в період грудного вигодовування (N=1215). Однак, відзначали затримку появи лобкового оволосіння у дівчат.  Іншого впливу на статевий розвиток не спостерігали.

Інше повідомлення 1988 року сконцентрувалось на потенційній тератогенності медроксипрогестерону. Жінок поділили на 3 групи: субфертильні жінки зі спонтанними  абортами в анамнезі (N=180); загрозою аборту (N=269); відповідні субфертильні контролі (N=464). Жінки в першій групі отримували перорально медроксипрогестерон (80-120 мг/день) з 5 або 7 тижня вагітності і до 18 тижня. Число вагітностей в кожній групі становило 199, 309 та 508, відповідно, а загальна кількість немовлят – 161, 205 та 428, відповідно. Рівень втрати вагітності був високим у всіх групах. Вроджені вади розвитку були діагностовані в 15/366 (4,1%) в лікованих групах та 15/428 (3,5%) в контрольній групі (різниця не значна). Автори дійшли висновку, що медроксипрогестерон не був тератогенним.

У 1991 році повідомили про можливу асоціацію між медросипрогестероном та епіспадіями з або без екстрофії сечового міхура. Серед 20650 немовлят, народжених в одному закладі за 5-річний період 4 хлопчики мали епіспадію, а 2 з них – також екстрофію сечового міхура. В кожному з цих випадків матері приймали медроксипрогестерон для попередження загрози переривання в І триместрі. Діти були доношеними, з середньою вагою 2980 грам.

Дослідження в Західному Єрусалимі подано у листі до редакції, який повідомляє, що використання прогестину при вагітності асоціювалось з підвищенням частоти вроджених вад, однак, дослідження не вивчало захворювання, через які препарати призначалися. Не виявлено характерних вад у дітей з впливом медроксипрогестерону.

Шведське повідомлення порівняло історію призначень медикаментів матерям 35 дітей з вродженими вадами кінцівок та 30 дітей контрольної групи із розщілиною хребта. Діти з аномаліями кінцівок в 7 раз частіше зазнавали пренатального впливу гормональних тестів на вагітність чи гормонального лікування. Хоча ці дані не були статистично значимими, на думку авторів вони претендують на асоціацію. Специфічні препарати не були визначені.

Дослідження вад кінцівок, ідентифікованих за свідоцтвами про народження в північній частині штату Нью-Йорк, проводило опитування матерів щодо впливу гормонів. При комбінації оральних контрацептивів та інших гормонів відмічали істотну асоціацію між таким впливом та дефектами кінцівок. Не спостерігали істотної асоціації між не оральними контрацептивами та вадами кінцівок. Специфічні препарати не були ідентифіковані.

Денверське дослідження виявило 15 дітей з множинними вадами (принаймні, три з асоціації VACTERL*) і порівняло вплив на матерів шляхом опитуванням з 15 дітьми з хромосомними аномаліями. 9 дітей з множинними вадами, які зазнали пренатального впливу естрогенів/прогестинів, порівняли з 2 дітьми з впливом з групи хромосомних аномалій – статистично істотна різниця. Наступне дослідження цієї ж групи виявило дітей з вродженими вадами серця, матері яких приймали естроген/прогестин частіше, ніж діти контрольної групи з хромосомними/генетичними порушеннями або з простим шумом. Проспективне когортне дослідженні цих авторів повідомило результати 118 жінок, які приймали гормональні препарати. Контрольну групу склали ретроспективно за датою народження. Не виявлено статистично істотної асоціації між впливом та вродженими вадами, хоча автори звернули увагу на відносний ризик 2,75 у пацієнтів з аномаліями та відносний ризик 6 для кардіоваскулярних аномалій. Жодне з цих досліджень не ідентифікувало специфічних препаратів.

В австралійському дослідженні в клініці з лікування неплідності жінкам з незадовільними репродуктивними результатами або вагінальною кровотечею запропонували лікування медроксипрогестероном. Лікування проводилось 449 жінкам при 508 вагітностях. Контрольну групу склали 508 вагітностей 464 жінок без лікування, відповідного віку та тривалістю неплідності. Лікування починали на 4-5 тижнях вагітності (2-3 тижні після запліднення) у жінок з анамнезом спонтанних абортів та вагінальною кровотечею при загрозі переривання. Схеми лікування відрізнялися, але в цілому становили 80-120 мг/день до 18 тижня.  Не відзначали різниці в частоті вроджених вад при порівнянні з контрольною групою з аналогічними проблемами неплідності, але без лікування медроксипрогестероном. Вроджені вади в групі лікування медроксипрогестероном не припускають переважання урогенітальних чи кардіоваскулярних аномалій.

Масштабне дослідження з охопленням понад 2000 дітей з впливом медроксипрогестерону при вагітності або лактації та 17-річне проспективне дослідження, яке включало 74 хлопчиків і 98 дівчат також з пренатальним впливом медроксипргестерону не виявило істотної різниці в показниках здоров’я та розвитку при порівнянні з контрольною популяцією.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не продемонстровано несприятливого впливу медроксипрогестерону на лактацію. Рев’ю 1981 року дійшло висновку, що використання препарату матір’ю не буде мати істотного впливу на немовля на грудному вигодовуванні. Якщо приймати препарат в післяпологовому періоді, то може зростати продукція молока та подовжуватись тривалість лактації. Цей ефект може бути вторинним до підвищення базального рівня пролактину в сироватці, що виникає при використанні депо-медроксипрогестерону. Якщо жінка обирає грудне вигодовування, то вона може безпечно приймати медроксипрогестерон. Дослідження 1996 року не виявило впливу на гормональні профілі в сечі немовлят чоловічої статі, матері яких використовують ін’єкції депо-медроксипрогестерону.

Американська академія педіатрії класифікує медроксипрогестерон як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Лікування самців експериментальних тварин та чоловіків знижувало концентрацію тестостерону та кількості сперматозоїдів, що свідчить про можливість використовувати препарат в якості чоловічого контрацептиву. Цей препарат також тестували для лікування педофілів для контролю нав’язливої сексуальної поведінки, але було визнано малоймовірним його широке використання. Анти-андрогенний ефект медроксипрогестерону може бути пов’язаним з пригніченням гонадотропіну та/або прямим впливом на яєчка. Використання в якості чоловічого контрацептиву потребує додаткового тестостерону для попередження гіпогонадальних побічних ефектів. Окрім того, ця терапія не була повністю успішною у попередженні вагітності. Обмежена інформація про 6 вагітностей, які наступили на фоні такого лікування чоловіків не свідчить про несприятливі наслідки у дітей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 22.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.10.2018 р.

Група/призначення:

Контрацептивний засіб. Внутрішньоматкові засоби (ВМЗ) – сторонні предмети, які розміщують в матці для попередження вагітності. Сучасні засоби виготовляють з інертного пластику з або без прогестерону, левоногестрелу або міді. Механізм дії полягає у виникненні запальної відповіді в ендометрії. Крім того, вивільнення іонів міді в рідинах статевих шляхів може пригнічувати функції сперми. Наприклад, мідь може іммобілізувати сперму людини in vitro і пригнічувати пенетрацію сперми в цервікальний слиз. Інші спостереження припускають, що ці контрацептиви можуть порушувати запліднення яйцеклітини.

Оскільки індукована ВМЗ маткова кровотеча є основним побічним ефектом, деякі дослідники вивчали потенційну користь ВМЗ з міддю, які також вивільняють протизапальний препарат індометацин. ВМЗ без вмісту металу є безпечним при проведенні магнітно-резонансної томографії (МРТ). При ВМЗ, що містять мідь МРТ можна застосовувати з максимумом 3,0 T. ВМЗ з міддю також використовуються для термінової контрацепції. Огляд з використання міфепристону, левоногестрелу та ВМЗ з міддю дійшов висновку, що ВМЗ з міддю забезпечують найефективнішу ургентну контрацепцію, так само як і тривалу контрацепцію.

Альтернативні назви / синоніми:

Внутрішньоматковий пристрій з вмістом міді, внутрішньоматковий засіб з вмістом міді, внутрішньоматкова спіраль з вмістом міді, paragard, коппер Т.

Діюча речовина:

Мідь на пластиковому носії.

Рекомендації при вагітності:

Підвищений ризик викиднів на фоні ВМЗ.

Рекомендації при лактації:

Не протипоказаний, підвищується ризик перфорації матки при введенні ВМЗ в період лактації.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вагітність при наявності ВМЗ з вмістом міді не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Можливе підвищення ризику самовільного переривання вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин включали імплантацію мідних дротів в матку в період ембріогенезу. Це припустило, що мідні ВМЗ в деяких випадках підвищують ембріолетальність, але не частоту вроджених вад розвитку в потомства мишей, щурів, хом’яків, кролів, овець, яке вижило.

Інформація щодо впливу на плід:

Доступні повідомлення про 3 випадки редукції кінцівок та 2 випадки аненцефалії у дітей, народжених матерями, що мали ВМЗ з міддю.

Дослідження випадок-контроль із залученням 96 випадків редукційних вад кінцівок не виявило асоціації з внутрішньоматковим впливом ВМЗ з міддю.

Ряд повідомлень припускає, що вагітність з ВМЗ з міддю призводить до підвищення частоти спонтанних абортів, але не підвищує частоти вроджених вад розвитку у плодів, що вижили. Одне повідомлення охопило 918 вагітностей. Більшість з цих вагітностей була перервана за бажанням жінок. 275 вагітностей пролонгували, з них у 118 жінок ВМЗ вийшов самостійно або був видалений, а у 157 – залишався в матці. Частота спонтанних абортів була вищою в групі, де ВМЗ залишався в порівнянні з групою жінок, де ВМЗ вже не було. Також повідомили про вищу частоту передчасних пологів у жінок з ВМЗ в матці. Інше ретроспективне повідомлення інформує про підвищений ризик передчасних пологів та хоріоамніоніту навіть у випадку видалення ВМЗ. Рев’ю дійшло висновку, що жінки, в яких  продовжується вагітність з ВМЗ, мають вищий ризик спонтанних абортів, передчасних пологів, хоріоамніоніту. Видалення ВМЗ істотно знижує ризики, хоча не до рівня вагітностей без ВМЗ.

Турецьке дослідження 2014 року припустило, що розміщений в тілі матки ВМЗ з міддю з меншою ймовірністю призводить до ускладнень, аніж розміщені нижче.

Ретроспективне повідомлення ідентифікувало вади розвитку в 21 з 292 жінок, що завагітніли з ВМЗ з вмістом міді. 2/3 вад були кардіоваскулярними, деталі не наводяться. Як здається, деякі кардіоваскулярні вади (наприклад, відкрита артеріальна протока) можуть асоціюватися швидше з недоношеністю, аніж з аномальним розвитком.

В одного новонародженого з внутрішньоутробним впливом ВМЗ з міддю виявили доброякісну пухлину голосових зв’язок. Відсутність впливу ВМЗ з міддю на ембріональний розвиток підтримують знахідки про те, що концентрація міді та церулоплазміну не змінюється в сироватці матері та ембріональних тканинах за наявності ВМЗ з міддю.

Застосування препарату під час вигодовування:

6-річне порівняння наслідків для здоров’я в 2 групах з 220 дітей на грудному вигодовуванні, чиї матері використовували норплант (капсули для підшкірної імплантації, діюча речовина левоногестрел) або ВМЗ з міддю, виявило після першого року, що діти, які знаходились на грудному вигодовуванні з групи норпланта, мали вищу частоту незначних інфекцій та шкірних змін, але набирання ваги та загальний фізичний розвиток були порівняльними в обох групах. При подальшому розвитку в дітей, матері яких використовували ВМЗ з міддю, була вища частота затримки психомоторного розвитку. Відсутність контрольної групи обмежує інтерпретацію цих даних.

Порівняння використання гормональних ВМС проти мідьвмісних у жінок в період лактації не виявило різниці в рівні грудного вигодовування або розвитку і росту немовлят. Бразильське дослідження щодо використання ВМЗ з міддю у жінок в період лактації відзначає відсутність впливу на концентрацію міді в грудному молоці при порівнянні з жінками контрольної групи, хоча виявлено підвищену концентрацію міді в ендометрії.

Системний огляд на основі даних з цих 3 досліджень дійшов висновку про відсутність доказів несприятливого впливу ВМЗ з міддю на грудне вигодовування та розвиток дитини. Серед 61448 жінок, які користувались ВМЗ з міддю або левоногестрелом лактація та час після пологів були незалежними факторами ризику виникнення перфорації матки.

Частота перфорації матки поза періодом лактації на 1000 введень становила 0,6 (95% ДІ 0,4-0,9), в період лактації – 4,5 (95% ДІ 3,0-6,4).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Жінки, яким ввели постплацентарно ВМЗ з левоногестрелом, мали вищий ризик повного випадання ВМЗ, аніж жінки з введеними ВМЗ з міддю. В ряді досліджень вилучення ВМЗ з міддю через ускладнення або щоб жінка змогла завагітніти не порушувало наступної фертильності, хоча одне повідомлення інформує про асоціацію знаходження ВМЗ понад 78 місяців зі зниження фертильності . З цим висновком не всі погоджуються.

Тести in vitro припустили, що наявність ВМЗ з міддю не призводить до істотного нагрівання при МРТ при максимумі 3,0 Т. При використанні 1,5 Т максимальна температура у місці розміщення ВМЗ зростає на 0,4 градуси С. Інше повідомлення повідомляє про відсутність істотного нагрівання ВМЗ з міддю при 3,0 Т МРТ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 18.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 19.10.2018 р.

Група/призначення: хімічний елемент.

Альтернативні назви/синоніми:

Метанарсонова кислота, метиларсонова кислота.

Діюча речовина: монометиларсонова кислота.

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Метанарсонова кислота належить до неорганічного миш’яку. Органічні миш’якові олії, очевидно є менш токсичними ніж неорганічні. Метанарсонова кислота є п’ятивалентною органічною миш’яковою сполукою, яка використовуються як гербіциди.

У повідомленні 1986 року, працівники, які використовували спрей з метиларсоновою кислотою, мали концентрацію миш’яку в крові в межах 0,0 до 0,2 мг/л.

Периферійна нейропатія, анемія та лейкопенія спостерігалися після впливу цієї сполуки та інших миш’якових олій. Метиларсонова кислота зустрічається як детоксикаційний продукт неорганічних миш’якових олій у багатьох видів, включаючи людину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Хронічне пероральне застосування метанарсонової кислоти у овець та кіз відобразилося у повільній акумуляції миш’яку, що тривало більше 3 тижнів та у швидкому виведенні миш’яку з організму тварин після припинення введення. Застосування диметиларсинової кислоти, аналогічної органічної миш’якової олії, у хом’яків дало схожі знахідки.

Застосування неорганічного миш’яку вагітним мишам відобразилося в певному трансфері органічно метильованих метаболітів до плода. Однак, диметиларсинова кислота (більше ніж метанарсонова  кислота) була переважним метаболітом, що відновлювався з концептусу.

Метанарсонова кислота проходила через плаценту в морських свиней.

Неорганічний миш’як є тератогенним серед ряду видів, коли його вводять парантерально високими дозами. Потенційний токсичний вплив на розвиток органічних миш’якових олій є менш зрозумілим.

Дослідження серед хом’яків не показало тератогенності після лікування вагітних тварин метанарсоновою кислотою дозою до 100 або 1000 мг/кг.

Порушення зростання плода зустрічалося в асоціації з високими рівнями дозування при лікуванні, але цей ефект пояснювався помітною материнською токсичністю на фоні такого лікування.

Дослідження щодо токсичного впливу на розвиток щурів та кролів, яке проводилось у 1980 роках відповідно до законодавства, та було опубліковане у 2006 році, показало, що пероральне застосування метанарсонової кислоти в максимальних дозах 500 мг/кг/день у щурів та 12 мг/кг/день у кролів було токсичним для матерів та плода. Не виявлено залежного від лікування токсичного впливу на розвиток при нижчих дозах, навіть при наявності мінімальної материнської токсичності у щурів при дозі 100 мг/кг/день. Спираючись на ці дані, дослідники підсумували, що при релевантному рівні впливу, метанарсонова кислота навряд чи представляє ризик для вагітних жінок та їхніх дітей.

В дослідженні 2012 року до вагітних мишей застосували метиларсонову кислоту через питну воду кількістю 12,5 або 25 ppm (частин на мільйон, parts per million) на 8-18 дні вагітності та оцінювали розвиток пухлин у нащадків до 2 років життя. Внутрішньоутробне лікування не мало впливу на рівень виживання або вагу плода. Випадки розвитку пухлин зростали у потомства чоловічої та жіночої статі подібно до тих, які виникали від гестаційного впливу неорганічного миш’яку.

Інформація щодо впливу на плід:

В когортному дослідженні 56 пар мати-новонароджена дитина в  Нью-Гемпширі, які піддавалися впливу миш’яку з колодязної води чи їжі, виявили 100% підвищення метанарсонової кислоти в сечі, яке асоціювалося з 8,3% зростання концентрації лептину в пуповинній крові (95% ДІ 1,0-18,6).

Застосування препарату під час вигодовування:

Миш’як не накопичується у молоці після перорального введення  вівцям та козам.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Не було знайдено змін в гістології репродуктивних органів самок та самців щурів або мишей  після впливу на них метанарсонової кислоти через дієту протягом 2 років при дозі 1300 ppm (щури) та 400 ppm (миші).

Рівень вагітності та фертильність самців знижувались в батьківському поколінні та в поколінні F1 у щурів, які піддавалися впливу дози до 76 мг/кг/день протягом 14 тижнів до спарювання та протягом спарювання, періоду вагітності та лактації, хоча показники сперми самців, які піддавалися впливу протягом 14 тижнів з такою самою дозою не були зміненими.

Пониження еструсу спостерігалось у самок собак, які піддавалися впливу дози 35 мг/кг/день протягом одного року.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.10.2018 р.

Група/призначення:

Хімічний елемент. Какодилова кислота є токсичною при попаданні всередину, при її вдиханні або ж контакті зі шкірою.

Альтернативні назви/синоніми:

Какодилова кислота, оксид гідроксидиметил арсену.

Діюча речовина:

Оксид гідроксидиметил арсену.

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Експерименти над тваринами проявили токсичний вплив на плід какодилової кислоти при рівнях впливу, які викликали токсичність у матерів, підвищуючи можливість того, що вплив на матерів є найсуттєвишим в кінцевому результаті.

Какодилова кислота є п’ятивалентною органічною сполукою миш’яку, яка використовується як гербіцид.

Какодилова кислота також є метаболітом, який формується після прийому неорганічного миш’яку експериментальними тваринам та людиною.

Міра метилювання какодилової кислоти сильно варіюєтьєя серед різних видів ссавців та навіть між окремими людьми.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження на хом’яках визначило, що какодилова кислота швидко виводиться організмом з сечею та фекаліями після перорального застосування.

Інформація щодо впливу на плід:

Дослідження у вагітних та новонароджених щурів показало, що підвиди миш’яку проходять через плаценту та гематоенцефалічний бар’єр у щурят. Введення цієї сполуки вагітним мишам призвело до токсичного впливу на матерів при дозі 200 мг/кг/день разом із розщілиною піднебіння у потомства при дозі 400 мг/кг/день. Вагітні щури в цьому ж дослідженні отримали дозу до 60 мг/кг/день. Аномалії в піднебінній складці спостерігалися в потомства при рівні материнської дози 30 мг/кг/день, материнська токсичність спостерігалася при дозі 40 мг/кг/день.

В іншому дослідженні цієї ж групи, токсична доза какодилової кислоти для матерів спровокувала пониження ваги плода в щурів та аномалії у плодів мишей. Аномалії у потомства мишей включали розширення шлуночків головного мозку та ниркових мисок, при рівнях материнської дози 1600 та 2400 мг/кг/день.

Дослідження щодо токсичного впливу на розвиток щурів та кролів, яке проводилось у 1980 роках відповідно до законодавства, та було опубліковане у 2006 році, показало, що пероральне застосування какодилової  кислоти в дозах 36 мг/кг/день підвищувало частоту діафрагмальної кили у потомства.

Рівні дози 48 мг/кг/день у кролів були значно токсичними для матерів і це спровокувало абортування всіх плодів. Не виявлено залежного від лікування токсичного впливу на розвиток плодів та матерів у щурів і кролів при дозі 12 мг/кг/день.

Опираючись на ці дані, дослідники підсумували, що при екологічно релевантних рівнях впливу какодилова кислота навряд чи представляє ризик для вагітних жінок та їхніх дітей

Інформація щодо впливу на плід:

У дослідженні 324 вагітних жінок з Бангладеш, які піддалися впливу миш’яку з питної води та їжі, метаболізм миш’яку до какодилової кислоти оцінювався за екскрецією миш’яку з сечею. Метаболізм істотно зростав протягом вагітності, з найвищим показником в першому триместрі. На рівень метаболізму не вплинув материнський нутрітивний статус, включаючи рівень вітаміну В12 та фолієвої кислоти. Дослідники дійшли висновку, що ефективність метаболізму до менш токсичної какодилової кислоти може зменшити ризик для здоров’я плода.

Один коментатор, аналізуючи токсичний вплив на розвиток миш’яково містких компонентів припустив, що близькість фетотоксичних доз до токсичних для матерів доз цих сполук робить материнську токсичність показником найвищої стурбованості.

В цілому, неорганічні миш’якові олії є більш токсичними ніж органічні.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вплив органічного миш’яку на вагітних щурів протягом вагітності відобразився у низькій концентрації його в молоці щурів в порівнянні з концентрацією, знайденою у печінці та мозку щурят. У дослідженні з Бангладеш какодилова кислота була виявлена у 38 з 79 зразків грудного молока жінок.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Вторинне джерело виявило, що годування лабораторних тварин какодиловою кислотою понизило фертильність. Самці щурів, яких годували дозою 226 мг/кг протягом 3 тижнів, мали понижений виробіток сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2018 р.

Група/призначення:

Гестагени;  гормони статевих залоз та препарати, що застосовуються при патології статевої сфери.

Значна частина літератури про прогестерон заплутана через неточне використання цього терміну для інших гормонів з прогестерон-подібною активністю. Ці гормони, які включають гідроксипрогестерон, правильно називати прогестинами, а не прогестероном. Багато прогестинів відрізняються від гідроксипрогестерону, оскільки вони є похідними тестостерону, тоді як гідроксипрогестерон більш тісно пов’язаний з самим прогестероном.

Альтернативні назви / синоніми:

Кринон (крайнон), прометріум, ендометрит, утрожестан, прожестожель, іпрожін.

Діюча речовина: прогестерон.

Рекомендації при вагітності:

Призначається після 16 тижня для попередження передчасних пологів.

Рекомендації при лактації:

Сумісний, не впливає на лактацію.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Прогестерон є природним гормоном, який не підвищує ризику негенітальних вроджених вад. Повідомляється про асоціацію між впливом прогестину під час вагітності та гіпоспадією.

Прогестерон виробляється жовтим тілом та плацентою. На пізніх термінах вагітності концентрація в матері та плода прогестерону та естрадіолу може підвищуватися в 100 разів в порівнянні з невагітним станом. Прогестерон також синтезується клітинами Шванна і відіграє роль в мієлінізації периферичних нервів. Всі вагітні піддаються впливу ендогенного прогестерону, а деякі – прогестерону, призначеного для лікування безпліддя або звичного аборту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Прогестерон у високій концентрації (в 10-50 раз вищій від виявленої у вагітних жінок) пригнічував ранній розвиток ембріону в мишей та кролів. В цих ембріонів розщілини попереджалися допоки прогестерон не видаляли з культурального середовища. Тератогенні дослідження у щурів та мавп не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку при лікуванні прогестерону.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про псевдогермафродитизм у немовлят чоловічої та жіночої статі при антенатальному впливі прогестинів, включно з гідроксипрогестероном. Невелика кількість випадків із залученням прогестерону самостійно та відсутність контролів не дозволяє використати ці випадки в якості індикатора токсичності розвитку препарату.

Проводились контрольовані дослідження з оцінки асоціації між використанням прогестину та вродженими вадами у людини. Дослідження в Західному Єрусалимі повідомило, що використання прогестину при вагітності асоціювалось з підвищенням частоти вроджених вад, однак, це дослідження не контролювало стани, через які призначався препарат. Тільки двоє дітей з вадами зазнали впливу самого прогестерону.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) включав понад 500 вагітностей з впливом прогестерону і не продемонстрував зв’язку з вродженими вадами. Спільне дослідження із Західної Німеччини включало 186 вагітностей з впливом прогестерону і також не виявило підвищення частоти вроджених вад розвитку. Інші повідомлення з клінічних центрів погоджуються з відсутністю підвищеного ризику вроджених вад розвитку у новонароджених при впливі прогестерону.

В дослідженні випадок-контроль з вивчення гіпоспадій, гестаційне використання гормонів, включно з гідроксипрогестероном, асоціювалось з підвищенням рівня аномалій. Однак, автори дійшли висновку, що їхні знахідки можливо асоціювалось з упередженням інтерв’юера в більшій мірі, аніж продемонстрували істинний ефект препарату. Висновок зроблено, виходячи з відсутності зв’язку між термінами гормональної терапії та розташуванням уретрального отвору, а також відсутністю зв’язку між тяжкістю гіпоспадії та дозами гормональної терапії. Інше дослідження випадок-контроль щодо гіпоспадії ідентифікувало співвідношення шансів для впливу прогестину в період вагітності – 3,7 (95% ДІ 2,3-6,0). Невідомо, при скількох випадках відбувався вплив прогестерону в порівнянні з іншими прогестинами.

Невелике дослідження з охопленням 7 вагітних жінок з нирковою недостатністю повідомило, що діаліз не знижував послідовно рівень прогестерону в сироватці  або щоб це асоціювалось з підвищенням частоти скорочень матки. Хоча в жінок на діалізі як правило підвищується частота передчасних пологів, це дослідження не підтримує того, що зниження рівня прогестерону при діалізі є ймовірною причиною цього.

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження повідомило, що в групі з 72 жінок з високим ризиком передчасних пологів щоденне використання вагінальних супозиторій з вмістом 100 мг прогестерону, починаючи з 24 тижнів вагітності суттєво знижувало частоту маткових скорочень та передчасних пологів.

Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження 2007 року охопило 413 жінок без симптомів, в яких на 22 тижні вагітності діагностували коротку шийку матки. Повідомлено, що використання 200 мг прогестерону вагінально щодня з 24 до 34 тижня знизило рівень спонтанних передчасних пологів. Дослідження 2011 року використовувало вагінальні аплікації 90 мг прогестерону і повідомило аналогічну ефективність у жінок з короткою шийкою матки.

Шотландське дослідження 2009 року не виявило істотного зменшення частоти передчасних пологів при вагітностях двійнею при введенні прогестерону вагінально щоденно після 24 тижня.

Практичний бюлетень 2012 року американської колегії акушерів та гінекологів рекомендує жінкам з одноплідною вагітністю та попередніми спонтанними передчасними пологами (одноплідна вагітність), а також з дуже короткою шийкою матки менше або на рівні 20 мм призначати прогестерон, починаючи з 16-24 тижнів вагітності.

Відсутні факти про те, що призначення прогестерону на пізніх термінах вагітності шкодить плодам, а подальше спостереження за дітьми з впливом гідроксипрогестерону з приводу загрози передчасних пологів  не продемонструвало аномалій, включно з генітальними у віці 4 років (в середньому).

Концентрація в плазмі матері естрадіолу та прогестерону підвищується в 100 разів при Авагітності, а після пологів концентрація в крові немовляти знижується за день в 100 разів. Це є фізіологічним явищем для доношеного новонародженого, але існує підозра, що передчасні пологи викликають синдром відміни від плацентарної підтримки цими гормонами на надто ранній стадії розвитку, що може негативно вплинути на недоношеного новонародженого. Дослідження, спрямовані на підтримку концентрації естрадіолу та прогестерону у новонародженого на рівні, який присутній в матці, не асоціювались з явним покращенням соматичного росту, хоча ріст кісток та розвиток легенів покращувались. Найбільш обнадійливими в цьому дослідженні було те, що немовлята, ліковані гормонами, показали кращі результати при тестуванні психічного та психомоторного розвитку у віці 15  місяців життя. Вагітні, що отримували екзогенний прогестерон мали ембріонів із збільшеним комірцевим простором, що припускає механізм хибно-позитивних результатів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оскільки контрацептиви, що містять тільки прогестини, мають невеликий вплив на лактацію або він взагалі відсутній,  малоймовірно, що використання прогестерону в період лактації порушуватиме продукцію молока.

Рев’ю 2015 року виявило, що вагінальні кільця з прогестероном, які використовують в період лактації не чинили несприятливого впливу на лактацію чи розвиток дитини протягом першого року життя. Припущення, що додавання прогестерону буде відігравати позитивну роль при розладах настрою не підтримується літературними даними.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Аналіз даних Норвезького когортного дослідження мати-дитина не виявив підвищеного ризику тазового болю в період вагітності серед тих, що попередньо приймали комбіновані оральні контрацептиви, але знайшов слабкий зв’язок з попереднім використанням контрацептивів, які містять тільки прогестин та прогестинових внутрішньоматкових контрацептивів. Ці дані отримували за допомогою анкетування менш, ніж 40% досліджуваної популяції і вони потребують подальшого вивчення для перевірки. Лікування прогестероном використовується в різних схемах лікування при екстракорпоральному заплідненні. Деякі дані припускають, що призначення прогестерону перед вилученням ооцитів асоціюється з нижчим рівнем настання вагітності, аніж призначення після вилучення ооцитів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2018 р.

Група/призначення: 

Хімічний елемент. Колись лікування сифілісу включало органічні миш’якові сполуки.

Деякі неорганічні солі миш’яку, які часто зустрічаються, містять тривалентний арсеніт натрію, триоксид миш’яку та п’ятивалентний арсенат натрію.

Арсин є сполукою миш’яку, яку використовують як газ у виробництві напівпровідників (інформація про арсин в кінці статті).

Метиларсонова кислота (монометиларсонова кислота) та диметиларсинова кислота є п’ятивалентними сполуками миш’яку, що містяться в деяких гербіцидах. Ці дві кислоти також є метаболітами неорганічнного миш’яку, які сформувалися внутрішньоклітинно багатьма живими організмами (тваринами, рослинами та бактеріями). У ссавців цей метаболізм має місце переважно в клітинах печінки. Є істотна індивідуальна варіація сечових метаболітів миш’яку, але незначна індивідуальна  варіація з дня на день. Міжіндивідуальні варіації метилювання миш’яку можуть спричинити деякі відмінності в чутливості до токсичності миш’яку. До факторів, які причетні до цієї варіації, можна віднести генетичні особливості, рівень впливу миш’яку, стать (насамперед жінки під час вагітності мають кращу здатність метилювання, аніж чоловіки), куріння, вживання алкоголю та нутрітивний статус.

І неорганічні солі миш’яку, і органічні сполуки проходять через плаценту людини на пізніх термінах вагітності та накопичуються в плаценті та в плоді експериментальних тварин та людини. Тривалентна сполука миш’яку проявляє більшу активність при аналізі цитотоксичності, аніж п’ятивалентна сполука миш’яку.

Метаболізм миш’яку протягом вагітності людини вивчався в жінок невеликої андської популяції (північний захід Аргентини), де питна вода містить 200 ppb (мкг/л; 1 частина на мільярд; parts per billion) миш’яку. У цих вагітних жінок та їхніх нащадків, по суті, весь миш’як в плазмі був у вигляді п’ятивалентної деметиларсинової кислоти, звичайного кінцевого продукту метаболізму неорганічного миш’яку.

Альтернативні назви/синоніми:

Арсен. Арсин – в кінці статті.

Діюча речовина: миш’як.

Рекомендації при вагітності:

Уникати впливу, професійного та з питною водою.

Рекомендації при лактації:  уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Є дослідження впливу миш’яку у високих дозах, що небезпечно для розвитку вагітності, але немає даних щодо впливу миш’яку в малих дозах.

Сполуки, які містять миш’як спричиняють аномальний результат вагітності в екпериментальних тварин при достатньо високих рівнях дози.

Випадки аномальних результатів вагітності, включаючи викидні, мертвонародження та смерть новонароджених були повідомлені у громадах, які вживали питну воду з концентрацією миш’яку понад 50 ppb та часто вище цього рівня.

Інші дослідження не показали аномального результату вагітності, асоційованого з впливом миш’яку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Невелике дослідження щодо миш’яку серед вагітних овець не показало несприятливого впливу на потомство, однак, вивчення лише 4 тварин в дослідженні обмежує припустимі висновки цього повідомлення. Гестаційний вплив газів миш’яку концентрацією до 2,5 ppm (частин на мільйон, parts per million) не спровокував токсичності у мишей та щурів. Деякі дослідження повідомили, що миш’як та його солі тератогенні у хом’яків, мишей та щурів, якщо їх вводити пренатально у дозах, близьких до летальних для матерів. Багато з уражених плодів мали дефекти нервової трубки.

У курчат цей ефект міг бути асоційований з окислювальним стресом та зміною метилювання ДНК. В інших дослідженях застосування сполук миш’яку перорально або способом інгаляції не було пов’язане зі зростанням вроджених вад розвитку в щурів або кролів. Запропоновано, що дуже висока концентрація в крові, яка досягається парентеральними ін’єкціями, може сприяти виникненню мальформацій. На противагу більшості пероральним дослідженням, пероральне введення арсенатів вагітним мишам на 2 дні протягом вагітності викликало зростання частоти дефектів нервової трубки та аномалій осьового скелету.

Частота дефектів нервової трубки була істотно підвищена при рівні дози у матерів 14,4 мг/кг. Також виявлено істотну тенденцію для випадків дефектів нервової трубки при дозі 4,8 та 9,6 мг/кг. Материнська токсичність включала зниження ваги печінки без пониження ваги тіла. Дослідження вагітних мишей, яким давали миш’як в питній воді, прийшли до висновку, що рівень впливу 42,5 та 85 ppm протягом вагітності підвищив випадки доброякісних та злоякісних пухлин в потомства. Спостереження за тим, що ці пухлини зустрічаються в контрольній групі нащадків стало перешкодою для прийняття висновків, отриманих від цих дослідників.

Зростаючий ризик непереносимості глюкози самками щурів та потомками жіночої статі повідомлений після впливу арсеніту натрію з питною водою дозою 50 мг/л протягом вагітності та протягом наступних 2 місяців, та після відлучення до досягнення ними 8 місяців. Толерантність до глюкози повернулась до норми у матерів після 2 місяців після пологів. Щурята мали понижену вагу тіла при народженні та на 4 і 8 тижнях життя з непереносимістю глюкози у тварин жіночої статі в дорослому віці.

Інформація щодо впливу на плід:

Були повідомлені випадки отруєння жінок миш’яком протягом вагітності. Всі з доступних повідомлень брали до уваги вагітність вже поза І триместром.

У 1948 році огляд 5 випадків, в яких у вагітних жінок розвинулась токсична енцефалопатія після лікування миш’яковими оліями від сифілісу, всі з нащадків, які піддалися впливу були, як вважалось,  здоровими. Два випадки неонатальної смерті були повідомлені після отруєння миш’яком вагітних жінок. В одному із випадків миш’як став фатальним для матері та плода. Хоча миш’як не можна з впевненістю виключати як причину смерті новонародженого в іншому випадку, швидше за все причиною смерті була недоношеність. В одному звіті здорова дитина народилася після того, як мати спожила 340 мг арсенату натрію.

В 2014 році італійське дослідження описало вагітності 3 жінок, яких лікували триоксидом миш’яку та третиноїном від гострої промієлоцитарної лейкемії між 5 та 12 місяцями до зачаття. Троє з нащадків були здоровими.

Доступне повідомлення щодо 4 чоловіків і 2 жінок, які отримали триоксид миш’яку від гострої проммієлоцитарної лейкемії і потім стали батьками хоча б однієї здорової дитини після лікування. Пацієнти отримували дози від 280 до 1330 мг, інтервал між завершенням терапії та зачаттям був меншим, ніж 1 рік у трьох випадках та 1-1,5 і 7 років в інших трьох випадках. Найскоріше зачаття відбулося через три місяці після лікування. За дітьми наглядали протягом різних проміжків часу, від 2,5 до 9,5 років; всі діти розвивались нормально. В іншому випадку 35-річна жінка, яка лікувалась триоксидом миш’яку завагітніла через 9 місяців після завершення терапії та народила здорову дитину з нормальною вагою.

Забруднена питна вода.

В Бангладеш та сусідній Західній Бенгалії, трубні свердловини встановлювалися для питної води через мікробне забруднення джерел поверхневих вод. Згодом було виявлено, що багато з цих трубних свердловин мали високу концентрацію природнього миш’яку. Допустимий максимальний рівень забруднення миш’яком становить 10  ppb (Агенція із захисту довкілля, Environmental Protection Agency, EPA). Деякі бангладешські свердловини містили воду з концентрацією миш’яку 1000 ppb. Оглядач висловив занепокоєння щодо надійності оцінки впливу в дослідженнях в Бангладеш. Одне дослідення оцінило результати вагітностей жінок Багладеш, які піддавалися впливу дози 1000 ppb миш’яку або вищої  у питній воді за 5-10 років до своєї вагітності. Незважаючи на наявність хвороби шкіри через хронічний вплив миш’яку, наявний в більш ніж 20% цієї популяції, результат вагітності істотно не відрізнявся від того, що показала контрольна група.

Інше дослідження презентувало дані, які при статистичному аналізі не показали зростання частоти викиднів, мертвонароджень, передчасних пологів, низької ваги при народженні або ж смерті новонародженого, асоційованої з вмістом миш’яку в питній воді при дозі аж до 1200 рpb.

Додаткові досілдження в Бангладеш та Західній Бенгалії повідомили про асоціацію впливу миш’яку з низькою вагою новонароджених, втратою плода та/або смертю новонародженого, хоч не всі дослідження наводять статистично значущі результати для всіх показників. Нижча вага при народженні була асоційована в одному дослідженні зі зменшенням гестаційного віку та нижчим набиранням ваги матерями протягом вагітності.

Інтерв’ю-дослідження жінок з трьох бангладешських общин зібрало інформацію щодо матерів і повідомило про вроджені вади та проблеми при зростанні дитини. Концентрація миш’яку у воді коливалась від нижчої за межу визначення до 668 ppb. Середні значення були: 73 ppb у Фарідпур-Садар, 139 ppb у Матлаб та 24 ppb у Шахрасті. Спостерігали залежий від дози тренд для миш’яку та низькорослості або постнатальної недостатньої ваги дітей, хоча кореляційний коефіціент був низьким. Скориговані показники були статистично істотними щодо вроджених вад розвитку (1,005, 95% ДІ 1,001-1,010), але не для мертвонароджених, низькорослості або низької ваги. Низький рівень вроджених вад розвитку (менше 1%) підняв питання вірогідності повідомлень матерів. Ульразвукове оцінювання розміру плода протягом вагітності не корелювало з коцентрацією миш’яку в сечі матері.

На противагу цьому в 2005 році дослідження в Бангладеш показало, що концентрація у питній воді вища за 50 ppb, асоціювалась з викиднями (скоректоване співвідношення шансів 2,5, 95% ДІ 1,5-4,3), мертвонародженнями (2,5, 95%  ДІ 1,3-4,9) та неонатальною смерттю (1,8, 95% ДІ 0,9-3,5). Хоча ризик втрати плода зростав, коли концентрація миш’яку була поділена на дві частини – вище і нижче показника 50 ppb, не було підвищення  загибелі плоду при концентрації нижчій за 166 ppm, припускаючи, що ефект при показнику вище 50 ppb залежав від впливу на верхню межу вимірювального діапазону.

Дослідження в Західгій Бенгалії показало асоціацію між рівнем миш’яку в питній воді вище 200 ppb в порівнянні до концентрації нижче 50 ppb та мертвонародженістю, але не виявило істотної асоціації щодо викиднів, неонатальної або дитячої смертності.

Інші бангладешські дослідження не повідомили про істотні затримки розвитку в 1799 немовлят, яких обстежували у віці 7 місяців у зв’язку з концентрацією миш’яку в сечі матерів на 8 та 30 тижнях чи у 2112 дітей у віці 18 місяців життя. В іншому дослідженні в цій популяції концентрація миш’яку в сечі матерів вимірювалась на 8 та 30 тижнях вагітності і була асоційована із зміною протизапальних цитокінів у плаценті та пуповинній крові, виміряних під час пологів. Клінічна значимість цих знахідок невідома, якщо взагалі існує. В Західній Бенгалії концентрація миш’яку в питній воді не була асоційована з інтелектуальною функцією дітей у віці 5-15 років. Миш’як в пуповинній крові асоціювався у бангладешському дослідженні з наступними низькими показниками психомоторного розвитку Бейлі (Bayley Scales of Infant Development) у маленьких дітей, можливо через асоціацією з марганцем.

У 2015 році дослідження населення США, яке користувалося побутовими свердловинами, в деяких з яких концентрація миш’яку перевищувала максимальний показник згідно EPA (агенція із захисту довкілля (Environmental Protection Agency) повідомило, що підвищений рівень миш’яку в сечі матерів був асоційований з підвищеним систолічним тиском та пульсовим тиском під час вагітності. В Огайо вплив миш’яку в питній воді був відрегульований в 2017 році до максимального рівня  забруднення 10 мкг/л і був асоційований з дуже низькою вагою при народженні та передчасними пологами у тих, хто піддався впливу. Асоціації в цьому дослідженні були отримані з середньорічної концентрації миш’яку в питній воді з кожного округа Огайо протягом 2006-2008 років та свідоцтвами про народження за цей самий період.

В 1958 році нове водопостачання було запроваджене в Антофагасті (Чилі), вода постачалась з річки, в якій згодом знайшли вміст миш’яку концентрацією біля 800 ppb. В 1970 році устаткування для видалення миш’яку було запущено. На відміну від цього, у Вальпараїсо (Чилі) не було даних про забруднення миш’яком. До 1958 року середній вміст миш’яку в Антофагасті був 90 ppb; у 1958-1970 середня концентрація миш’яку у воді становила 860 ppb. Після того як устаткування по видаленню миш’яку було запущено, концентрація миш’яку впала до 110 ppb, в 1971-1979 роках, 70 ppb в 1980-1987 роках, 40 ppb в 1988-1996 роках та стала близькою до 50 ppb після 1996. Концентрація миш’яку у воді у Вальпараїсо була менше 5 ppb протягом цього періоду. Група дослідників також повідомила про негативну асоціацію між концентрацією миш’яку у воді та вагою при народженні в Антофагасті, однак ці знахідки не були статистично значимими. З розвитком вагітності поширеність анемії різко зросла серед жінок, які живуть в Антофагасі відносно Вальпараїсо.

Загальний рівень захворюваності на анемію в кожному з двох міст був 49% проти 17%. Дорослі, народжені в Антофагасті протягом періоду високого рівня миш’яку мали високий відсоток смертності від раку легень та бронхоектазії в порівнянні з дорослими з інших частин Чилі. Можливо, що цей результат виник у зв’язку з багаторазовими порівняннями випадків смерті серед цього населення.

Ендемічне отруєння миш’яком з питної води у Тайвані викликало гангрену нижніх кінцівок, відому як хвороба чорних ніг (Blackfoot disease). Порівняння результатів вагітності 99 жінок з хворобою чорних ніг та 99 контрольної групи не показало різниці між групами в акушерськи результатах, включаючи втрату плоду та передчасне народження. При порівнні двох тайванських сіл з помітними різницями в концентрації миш’яку у воді діти, народжені у селищі з вищою концентрацією миш’яку (до 3590 ppb) були в середньому на 30 грам легшими за дітей, народжених в селі з низькою концентрацією миш’яку.

Концентрація миш’яку в материнській крові була негативно співвіднесена до ваги та росту новонароджених в Китаї.

Результати вагітностей та ливарне виробництво.

Ряд статей щодо ливарні (плавильні) у північній Швеції повідомили про нижчу вагу при народженні та вищий рівень викиднів у жінок, які жили поблизу виробництва. В межах самої ливарні вага новонароджених була нижчою в дітей, народжених в лабораторних працівників в порівнянні з працівниками виробництва чи адміністрації. Рівень вроджених вади розвитку був вищим серед дітей жінок, які працювали протягом вагітності, але не жінок, які жили поблизу ливарні. Орофаціальні розщілини мали нижчу частоту у жінок, які живуть близько до ливарні. Дослідники не представили статистичні аналізи та не зкорегували дані на куріння, соціальноекономічний статус або ж інші потенційні фактори. Роль миш’яку, якщо вона є, серед кількох інших забруднюючих речовин, асоційованих з ливарними операціями не відома.

З медичних карточок 66 вагітних паціенток, які жили близько мідного ливарника у Болгарії, виявлено, що з них 24 жінки були із загрозую аборту (кровотечею або черевним болем), 16 – з анемією, 2 – з токсикозом, 17 – з токсемією та 19 без ускладнень. Не було різниці у концентрації миш’яку в сечі у різних групах з ускладненнями.

Цей документ містив результати 5-річного ретроспективного дослідження з порівняння частоти токсемії у місті ливарництва (7,95%) з іншою частиною Болгарії (2,45%). Дослідники не аналізували статистично дані по захворюваності. За іншими підрахунками, грубий відносний ризик становив 3,43, 95% ДІ 2,79-4,23. Можлива роль миш’яку, якщо така і є, в оцінці цього підвищеного ризику невідома.

Інші повідомлення про перебіг та результати вагітностей.

Дослідження випадок-контроль щодо вроджених вад розвитку в цілому та вроджених вад серця, асоційованих із забрудниками, що містилися в питній воді у штаті Массачусетс, не показало асоціації з виявленою концентрацією миш’яку. Середня концентрація миш’яку в цих зразах була 0, а найвища визначена концентрація була менша 3 ppb.

Дослідження випадок-контроль щодо дефектів нервової трубки в Техасі не виявило асоціацію між вмістом миш’яку в сечі матерів чи анамнезом професійного впливу миш’яку.

Підвищений ризик мертвонародження був повідомлений серед латиноамериканців (на основі моделі розподілу повітря) з високим рівнем впливу миш’яку з техаського заводу, який виробляє миш’якововмісні сільськогосподарські хімікати. Висновки дослідження були суперечливими в неуспіху виявлення асоціації між визначеним впливом миш’яку та мертвонародженістю в інших расових/етнічних групах. Детальна дискусія щодо цього та інших документів була опублікована.

Дослідження випадок-контроль з Китаю повідомило про залежне від дози підвищення ризику для більшості підтипів вроджених вад серця серед плодів жінок з концентрацією миш’яку у волоссі 62,03 нг/г або вище.

Дослідження, яке використовувало інформацію Медікейд (безкоштовна медична страховка в США), свідоцтва про народження та медичні записи пар мати-дитина з Південної Кароліни повідомило про статистично істотне нелінійне співвідношення між концентрацією миш’яку в грунті та розумовою відсталістю (n=277) або затримкою розвитку (n=1213). Грунт був взятий на території проживання матерів. Випадки розумової відсталості та затрики розвитку не мали відомої генетичної причини або очевидної хвороби матері, травми або зловживання алкоголем. Це дослідження не змогло зкорегувати дані щодо паління, вживання заборонених  препаратів, домашнього середовища.

Дослідження 532 жінок, які жили близько Tar Creek Superfund site штату Оклахома (найтоксичніше місце в США) співставили концентрацію миш’яку в крові та волосі матерів в пологах та результати їхнього тесту на толерантність до глюкози через годину після прийому між 24 та 28 тижями вагітності. Концентрація миш’яку в крові та волоссі не була істотно корельована одна з одною. Після корегування деяких кофакторів дослідники повідомили, що жінки з найвищим квартилем концентрації миш’яку в крові мали порушену переносимість глюкози (2,8, 95% ДІ 1,1-6,9). Миш’як в крові матері був негативно асоційований з вагою при народженні (-77,5 г, 95% ДІ – 127, 8 – 27,3), окружністю голови (-0,22 см, 95% ДІ – 0,42, -0,03), та вагою для гестаційного віку (-0,14, 95% ДІ – 0,24 – 0,04).

Огляд літератури на тематику впливу миш’яку на людину та тварину протягом вагітності групою дослідників дійшов висновку, що екологічно релевантний вплив миш’яку на людину навряд чи призведе до токсичності розвитку. Ці дослідники підвели підсумок, що доступні дослідження у тварин не показали остаточно, що неорганічний миш’як асоціюється  з дефектами нервової трубки, навіть при високому рівні дозування. Увага, спрямована на можливу асоціацію антенатального впливу миш’яку з раком, респіраторними та кардіоваскулярними захворюваннями, може базуватися на відомому ефекті миш’яку щодо зниження ваги при народженні  та наступних несприятливих наслідків.

Огляд 2013 року підвів підсумки щодо більшості доступних джерел відносно тварин та епідеміологічних даних. Як підмітили автори, більшість з відомих джерел на цю тематику базуються на високому рівні впливу на людину  та тваринну модель, залишаючи відкритим запитання щодо того, чи може бути знайдений ризик, якщо такий є, при більш характерних рівнях впливу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Аргентинські жінки мали низький рівень концентрації миш’яку в грудному молоці (приблизно 3 мкг/кг), не зважаючи на високий рівень концентрації миш’яку в місцевій питній воді. Оскільки концентрація миш’яку  в молоці була низькою, концентрація миш’яку в сечі новонароджених, які були годовані виключно грудним молоком, знизилась протягом перших 4 місяців життя. Новонародженні також годувалися сумішами, які готували з використанням  місцевої питної води і в них не спостерігали пониження концентрації миш’яку в сечі. Дослідження 140 вагітних бангладешських жінок визначило концентрацію миш’яку в сечі, яку зібрали між 6-10 тижнями та на 30 тижні вагітності та в молоці на 2, 6 та 12 місяцях після народження дитини.

Дослідження повідомило, що вплив миш’яку протягом вагітності був асоційований з нижчим рівнем концентрації в грудному молоці іммунних маркерів IL-7 та Ltf та зменшеним розміром тимуса у дітей.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Тривають дебати на тему існування будь- яких несприятливих ефектів на репродукцію в експериментальних тварин, опосередкованих материнським захворюванням радше, аніж прямим токсичним впливом металу на ембріон/плід. Одна група дослідників повідомила про знахідки щодо проліферативного ураження  матки, яєчок та печінки в мишей, які неодноразово отримували ін’єкції натрію арсенату. Ці дослідники припустили можливий естрогенний механізм дії на проліферативний ефект від натрію арсенату.

Оксид миш’яку, який вводили інтратрахеально самцям щурів та хом’якам дозою 1,3 мг/кг двічі на тиждень протягом 8 тижнів не призвів до  токсичного впливу на яєчка. Натрію арсенат спровокував гіперплазію інтерстиціальних клітин яєчок у самців мишей після ін’єкцій одноразово на тиждень проягом 20 тижнів. Вплив натрію-мета-арсеніту з питної води при дозі 30-40 мг/л викликав зниження відносної ваги  яєчок та призводив до токсичного впливу на клітини Лейдига у самців мишей, які піддалися впливу та порушив сперматогенез у мишей після 35-ти днів впливу. Не було визначень фертильності або рівня андрогенів в сироватці, що зробило спостереження важким для інтерпретації.

Повідомляється про клінічні випадки щодо чоловіків та жінок, які лікувалися триоксидом миш’яку і мали змогу успішно завагітніти через місяці після лікування і народити здорових дітей. Серед чоловіків та жінок, які зрештою завагітніли, преконцепційна концентрація миш’яку в сечі не була асоційована з втратами вагітностей.

Арсин.

Арсин є тригідридом миш’яку, також його називають арсенідом водню і він є промисловим хімікатом. Виходячи з досліджень в експериментальних тварин не очікується зростання ризику вроджених вад розвитку при нормальній промисловій діяльності. Допустимий професійний ліміт впливу арсину в США становить 0,05 ppm. Вагітні миші та щури піддалися впливу атмоcферної концентрації арсину на 6-15 день вагітності (дозою 0,025, 0,5 або 2,5 ppm) і це викликало збільшення розміру селезінки у матерів, а помірна концентрація арсину в крові матері не показала токсичного впливу на розвиток. У дослідженні щодо 303 жінок, які працюють з електронікою  не виявлено зростання спонтанних абортів при впливі арсину. Немає додаткових посилань щодо можливого впливу на фертильність, однак, низькі дози люізиту, похідного арсину, який використовується як хімічна зброя, не призвів до  несприятливого впливу на репродуктивність або розвиток у двох поколіннях щурів. Короткотривалі дослідження у кролів показали токсичність для плоду, але не тератогенність на фоні токсичних для матері доз. Відсутня інформація про вплив у людини при лактації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.10.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2018 р.

Група/призначення:

Контрацептивний засіб. Внутрішньоматкові засоби – сторонні предмети, які розміщують в матці для попередження вагітності. Сучасні засоби виготовляють з інертного пластику з або без прогестерону, левоногестрелу або міді (внутрішньоматкові контрацептиви з вмістом міді). Механізм дії полягає у виникненні запальної відповіді в ендометрії. Відсутність запалення відзначали в тих випадках, коли засіб не справився з попередженням вагітності, що підтверджує цей механізм. Іншим правдоподібним механізмом контрацепції є запобігання транспорту сперматозоїдів до верхніх статевих шляхів. ВМЗ (внутрішньоматковий засіб) без вмісту металу є безпечним при проведенні магнітно-резонансної томографії (МРТ). При ВМЗ, що містять мідь МРТ можна застосовувати з максимумом 3.0 T.

Альтернативні назви / синоніми:

Внутрішньоматковий пристрій, внутрішньоматковий протизаплідний засіб, внутрішньматкова система, щит далькон, lippes loop, мірена, внутрішньоматкова спіраль.

Діюча речовина: прогестерон, левоногестрел на пластиковому носії.

Рекомендації при вагітності:

Підвищений ризик викиднів на фоні ВМЗ.

Рекомендації при лактації:

Непротипоказаний, підвищується ризик перфорації матки при введенні ВМЗ в період лактації.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вагітність при наявності ВМЗ не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Можливе підвищення ризику самовільного переривання вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин не спостерігали підвищення ризику вроджених вад розвитку в більшості досліджень. Однак, одне дослідження у щурів виявило підвищення частоти вад, асоційоване з гестаційним впливом силастичних ВМЗ.

Інформація щодо впливу на плід:

Біль.

Аналіз даних Норвезького когортного дослідження мати-дитина (2013 рік) не виявив підвищеного ризику тазового болю в період вагітності серед тих, що попередньо приймали комбіновані оральні контрацептиви, але знайшов слабкий зв’язок з попереднім використанням контрацептивів, які містять тільки прогестин та прогестинових внутрішньоматкових контрацептивів. Ці дані отримували за допомогою анкетування менш, ніж 40% досліджуваної популяції і вони потребують подальшого вивчення для перевірки.

Викидні (самовільне переривання).

При вагітностях з ВМС є вищий ризик ускладнень, особливо ектопічної вагітності, викиднів, септичного аборту. Вивчення можливих зв’язків між використання ВМЗ та частотою передлежання плаценти не дало переконливих результатів. В деяких повідомленнях 50-77% вагітних жінок з ВМЗ мали викидень.

Дослідження 1981 року випадок-контроль виявило 25-кратне підвищення наявності ВМЗ при втраті вагітності ІІ триместру серед всіх втрат в цьому терміні. Асоціація була особливо сильною для втрат, асоційованих з внутрішньоматковим сепсисом. Ані використання ВМЗ перед заплідненням, ані видалення їх у І триместрі не асоціювались з втратами вагітності в ІІ триместрі.

Порівняння результатів вагітностей між групою жінок, в яких ВМЗ можна легко видалити в І або ІІ триместрі та групою з 44 жінок, в яких ВМЗ було залишено, виявило, що залишений ВМЗ асоціювався з передчасними пологами. Видалення під контролем ультразвуку важких для видалення пристроїв у 82 жінок продемонструвало вищий показник успішності вагітностей з невеликим ризиком викидня протягом перших 3 тижнів після процедури. Інше ретроспективне повідомлення інформує про вагітності з ВМЗ з підвищеним ризиком передчасних пологів та хоріоамніоніту, навіть у випадку видалення ВМЗ.

Мета-аналіз 2012 року дійшов висновку, що раннє видалення ВМЗ покращує результати, але повністю не усуває ризики. Турецьке дослідження 2014- року припустило, що збережена мідна ВМС, розташована в тілі матки, набагато рідше спричиняє ускладнення вагітності, ніж та, яка розташована низько.

Вроджені вади розвитку.

Оцінка 11 ембріонів людини І триместру з впливом ВМЗ з вмістом міді не виявила підвищення частоти вроджених вад при порівнянні з контрольною групою з 7 ембріонів. Повідомляється про 10 вагітностей з ВМЗ, де одна дитина з 3 народжених мала розщілину губи. Повідомлення 1976 року інформує про аналогічну частоту вроджених вад при вагітностях з ВМЗ в порівнянні із загальною популяцією.

Клінічний випадок описує вагітність, при якій ВМЗ було видалено на 7 тижні вагітності, а дитина народилась з редукційною вадою правої нижньої кінцівки. У відповідь на повідомлення про вади кінцівок у двох дітей при вагітностях з ВМЗ наступне дослідження не продемонструвало асоціації між цими вадами та ВМЗ.

Дослідження випадок-контроль 1983 року, розглянувши всі вади розвитку, не виявило істотної асоціації між використанням ВМЗ та вродженими аномаліями.

Ретроспективне повідомлення ідентифікувало вади розвитку в 21 з 292 жінок, що завагітніли з ВМЗ з вмістом міді. 2/3 вад були кардіоваскулярними, деталі не наводяться. Як здається, деякі кардіоваскулярні вади (наприклад, відкрита артеріальна протока) можуть асоціюватися радше з недоношеністю, аніж з аномальним розвитком.

Прееклампсія.

Британське дослідження випадок-контроль виявило, що використання ВМЗ до вагітності знижувало ризик прееклампсії. Коротший інтервал між видаленням ВМЗ та заплідненням асоціювався з більшим зниженням ризику прееклампсії, а невелике зниження ризику прееклампсії – з вилученням ВМЗ в межах року до запліднення. Ці результати ґрунтувались на основі 2744 випадків прееклампсії. Два інші дослідження серії вагітностей з ВМЗ відзначили зниження прееклампсії в цих жінок.

Використання після пологів.

Негайне введення ВМЗ після пологів може зменшити настання випадкової вагітності через короткий інтервал, хоча рівень втрати/відторгнення ВМЗ є вищим.  У жінок з ВМЗ з левоногестрелом була більша ймовірність повного відторгнення, ніж у тих, кому встановили ВМЗ з вмістом міді.

Післяпологове введення ВМЗ з вмістом міді не асоціювалось з істотним підвищенням церулоплазміну в сироватці або міді в грудному молоці. Повідомляється про жінку, якій було введено ВМЗ одразу після пологів, а надалі наступила перфорація апендикса.

Використавши дані 18 випадків з перфорацією матки після введення ВМЗ група дослідників дійшла висновку, що краще відкласти введення ВМЗ до 6 місяців після пологів для зниження ризику перфорації.

Європейське активне спостереження за внутрішньоматковими  засобами (European Active Surveillance Study on Intrauterine Devices) моніторувало 61000 жінок з ВМЗ з левоногестрелом та міддю і виявило 81 випадок перфорації матки. Грудне вигодовування на момент введення ВМЗ асоціювалось з підвищеним ризиком перфорації. Коротший період між пологами та введенням ВМЗ також асоціювався з підвищеним ризиком перфорації. Перфорація не призвела до серйозних захворювань або пошкодження внутрішньочеревної чи тазової структур.

Застосування препарату під час вигодовування:

Грудне вигодовування на момент введення ВМЗ асоціювалось з підвищеним ризиком перфорації матки.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Доступно багато джерел щодо асоціації між ВМЗ та  запальними захворюваннями органів малого тазу, які призводять до неплідності, та підвищеним ризиком ектопічної вагітності. Автори рев’ю наголошують, що ряд кофакторів та упередження в деяких дослідженнях можуть припускати, що справжнє підвищення ризику таких ускладнень є сумнівним. Підвищення частоти інфекцій органів малого тазу асоціювалось зі старішими моделями ВМЗ, особливо такою як щит далькон (Dalkon Shield), які в даний час вже не використовуються. Ефективність та безпечність нових ВМЗ, з міддю або левоногестрелом, широко рекламуються спонсорами та групами, які працюють з ВООЗ. Особливо наголошується на користі застосування у ВІЛ-позитивних жінок.

Інше рев’ю погоджується, що при відсутності запальних захворювань органів малого тазу немає видимих причин неспроможності завагітніти після видалення ВМЗ, хоча одне новіше дослідження виявило асоціацію зі зниженням фертильності після тривалого (понад 78 місяців) використання ВМЗ. Ця асоціація існує, якщо брати до уваги інші кофактори, включно з віком матері, але інші недоліки цього дослідження можуть обмежувати висновки.

Огляд показів, протипоказів, ускладнень, асоційованих з ВМЗ надано у 1992 році американською колегією акушерів та гінекологів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 15.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2018 р.

Група/призначення:

Гестагени; синтетичний аналог гормону жовтого тіла.

Це метаболічний продукт прогестерону. Значна частина літератури про прогестерон заплутана через неточне використання цього терміну для інших гормонів з прогестерон-подібною активністю. Ці гормони, які включають гідроксипрогестерон, правильно називати прогестинами, а не прогестероном. Багато прогестинів відрізняються від гідроксипрогестерону, оскільки вони є похідними тестостерону, тоді як гідроксипрогестерон більш тісно пов’язаний з самим прогестероном.

Деякі прогестини розглянуті в окремих статтях: дезогестрел, дроспіренон, дідрогестерон (дуфастон), етистерон, етоногестрел, левоногестрел, медроксіпрогестерону ацетат, мегестрол, норетиндрон, норелгестромін (норелгестромін в 100-кратній підшкірній дозі для людини призводить до мальформацій у кролів (аномалії лап та розщілина піднебіння), відсутні дані щодо людини. Норегестромін – це оксим левоногестрелу, деацетований продукт норгестимату. Норелгестромін використовується в якості прогестину в контрацептивному трансдермальному патчі (Ortho Evra та Xulane).

В цілому огляд надано також в статті Комбіновані оральні контрацептиви.

Альтернативні назви / синоніми:

Гідроксипрогестерон, делалутін, пролютон, макена, оксипрогестерону каптроат.

Діюча речовина: 17-оксипрогестерон.

Рекомендації при вагітності:

Ризик в терміні 0-16 тижнів, сумісний після 16 тижня.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини, ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Гідроксипрогестерон є ефективним та безпечним у профілактиці передчасних пологів за умови застосування після 16 тижня вагітності. Використання до цього терміну вагітності пов’язано з невеликим ризиком маскулінізації плодів жіночої статі та гіпоспадії і/або неоднозначних геніталій у чоловічої статі. Розвиток статевого члену відбувається між 7 та 16 тижнями вагітності. Використання 17-оксипрогестерону після цього терміну не може спричинити гіпоспадію, оскільки уретральний жолоб на цей час вже зливається. Американська колегія акушерів та гінекологів у 2008 році видала рекомендацію щодо використання добавок з прогестероном: слід обмежити жінками з одноплідною вагітністю та попередніми передчасними пологами внаслідок спонтанних початку пологів або передчасного розриву мембран.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення гідроксипрогестерону капроату вагітним мишам в 200-кратних рекомендованих для людини дозах, виходячи з площі поверхні тіла, призводило до підвищення частоти резорбції, але не частоти вроджених вад у плодів, що вижили.  Також спостерігали материнську летальність на фоні таких високих доз. Призначення доз до 50 мг/кг/день (приблизно 70-кратна рекомендованій для людини) вагітним мишам не призводило до підвищення частоти розщілини піднебіння, зовнішніх аномалій, скелетних дефектів, не змінювались вага та виживання плодів. Дослідження в багатьох поколіннях щурів не продемонструвало несприятливого впливу на фертильність, результати вагітностей, розвиток новонароджених до статевого дозрівання на фоні доз до 150 мг/кг/день. Ці дози приблизно в 5 разів перевищують рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Високі концентрації гідроксипрогестерону in vitro перешкоджають перетворенню прегненолону лютеїнових клітин людини на прогестерон. Такі концентрації не досягаються при використанні типових клінічних доз гідроксипрогестерону.

Інформація щодо впливу на плід:

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 866 пар мати-дитина з впливом в І триместрі прогестантних агентів (включно з 162 випадками впливу 17α-гідроксипрогестерону). Підвищення очікуваної частоти кардіоваскулярних дефектів та гіпоспадії спостерігали як з естрогенами, так і з прогестогенами. Перегляд цих даних щодо терміну впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах вагітності, акушерського анамнезу матері, однак, не зміг підтримати асоціації між жіночими статевими гормонами та вадами серця.

Dillon повідомив про 6 новонароджених з вадами з впливом 17α-гідропрогестерону на різних термінах вагітності. Вроджені вади включали розщілину хребта, аненцефалію, гідроцефалію, тетраду Фалло, спільний артеріальний стовбур, катаракту, дефект міжшлуночкової перетинки. Повна відсутність обох великих пальців кисті та дислокація голівки правої променевої кістки в дитини асоціювалась з 17α-гідропрогестероном. Однак, прийом при цій вагітності на ранніх термінах діазепаму та відсутність аналогічних повідомлень робить таку асоціацію сумнівною.

У 2000 році Schardein проаналізував ризик маскулінізації жінок та фемінізації чоловіків від прогестогенів  при вживанні після І триместру. Він відзначив 7 випадків маскулінізації жінок на фоні 17-α гідроксипрогестерону. Хоча, припускаючи, що зв’язок між прогестогенами та фемінізацією чоловіків є незначним, серед 78 випадків було 7 гіпоспадій та/або невизначених геніталій, асоційованих з 17-α гідропрогестероном та 2 випадки гіпоспадії, пов’язані з прогестероном.

Дослідження 1985 року описало 2754 новонароджених від матерів з вагінальними кровотечами в І триместрі. З них матері 1608 дітей приймали в І триместрі або перорально медроксипрогестерон (20-30 мг/день), 17-гідроксипрогестерон (500 мг/тиждень ін’єкційно) або комбінацію обох препаратів. Лише медроксипрогестерон приймався в 1274 (79,2%) випадків основної групи. Контрольна група складалась з 1146 немовлят від матерів з кровотечею в І триместрі без лікування. Не виявлено різниці між основною та контрольною групами в загальній частоті вроджених вад (120 проти 123,9 на 1000, відповідно) та частоті великих вроджених вад розвитку (63,4 проти 71,5 на 1000, відповідно).

Інше дослідження 1985 року порівняло 988 немовлят з пренатальним впливом прогестеронів з відповідною когортою від 1976 року без впливу  (контрольна група). Не виявлено асоціації між використанням прогестинів, переважно прогестерону та 17-α гідроксипрогестерону і вродженими вадами розвитку.

Зміни психосексуальної поведінки хлопчиків пов’язують з пренатальним впливом 17-α гідроксипрогестерону. Матері отримували схему естроген-прогестоген через діабет. Хлопчики з впливом гормонів продемонстрували тренд меншої схильності до гетеросексуального досвіду та менший маскулінний інтерес в порівнянні з контрольною групою.

Ряд досліджень повідомили про використання 17-α гідроксипрогестерону при вагітності та переваги цього у попередженні передчасних пологів. Гормон не є ефективним при багатоплідній вагітності. Мета-аналіз 2005 року щодо рандомізованих контрольованих досліджень відносно прогестаційних препаратів, у 80% – 17-α гідропрогестерон, дійшов висновку, що ці препарати знижували частоту передчасних пологів та малої ваги новонароджених. Інше рев’ю 2005 року підсумувало клінічне використання 17-α гідропрогестерону в профілактиці передчасних пологів та його безпечність.  Не виявлено підвищення частоти несприятливих наслідків для плода. Отримані дані підтримують використання 17α-гідроксипрогестерону (250 мг внутрішньом’язово щотижня) починаючи наскільки можливо після 16 тижня і до 36 тижня.

17–гідроксипрогестерон використовується на ранніх термінах вагітності для попередження спонтанного аборту, але результати не показові.

Гідроксипрогестерон та прогестеронові добавки подовжують вагітність у жінок з передчасними пологами в анамнезі.

У 2003 році американська колегія акушерів та гінекологів рекомендувала обмежити використання 17-гідроксипрогестерону до жінок з підтвердженим анамнезом спонтанних пологів до 37 тижня вагітності. Мета-аналіз 2007 року дійшов висновку, що використання гідроксипрогестерону між 16 та 36 тижнями не попереджає самовільних переривань, але це знижує рівень передчасних пологів.

Шотландське дослідження 2009 року не виявило, щоб вагінальне призначення прогестерону щоденно після 24 тижнів суттєво знижувало частоту передчасних пологів при вагітності двійнею. Не має доказів шкоди від призначення цього препарату або прогестерону на пізніх термінах вагітності. Наступне спостереження за дітьми з впливом гідроксипрогестерону з приводу попередження передчасних пологів не продемонструвало аномалій, включно з генітальними аномаліями, в середньому до віку 4 років. Одне повідомлення описало розвиток адренокортикальної карциноми у новонародженого з впливом гідроксипрогестерону внутрішньоутробно, але не встановлено причинної асоціації.

Виходячи в основному з досвіду з прогестинами, похідними тестостерону, склалося враження, що всі прогестерон-подібні препарати можуть викликати маскулінізацію зовнішніх статевих органів плодів жіночої статі. Повідомляється про псевдогермафродитизм у немовлят чоловічої та жіночої статі при антенатальному впливі прогестинів, включно з гідроксипрогестероном. Невелика кількість випадків із залученням прогестерону самостійно та відсутність контролів не дозволяє використати ці випадки в якості індикатора токсичності розвитку препарату.

Доступні контрольовані дослідження з оцінки асоціації між використанням прогестину та вродженими вадами у людини. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) був нездатним продемонструвати остаточний зв’язок між цією групою препаратів та вродженими вадами, хоча автори вірили, що можуть виявити зростання частоти вроджених вад серця у немовлят з пренатальним впливом прогестинів в цілому.

Дослідження вроджених вад розвитку від клініки Mayo включило 649 випадків з пренатальним впливом гідроксипрогестерону з негативними результатами. Західнонімецьке колаборативне дослідження включало 462 випадки впливу гідроксипрогестерону в І триместрі і також було негативним. Контрольоване дослідження результатів вагітностей оцінювало жінок, які отримували або прогестини (в основному медроксипрогестерон або гідроксипрогестерон) з приводу генітальних кровотеч в порівнянні з жінками з кровотечею без лікування. Не виявлено різниці між групами в частоті індивідуальних та комбінованих вроджених вад, включно з аномаліями геніталій. В дослідженні з аналогічним дизайном, 150 вагітних, лікованих гідроксипрогестероном через схильність до невиношування порівняли з нелікованими жінками з аналогічними факторами ризику. Спостерігали зниження частоти ранніх викиднів та аномалій плоду в групі, лікованій гормоном та не виявлено підвищення частоти вроджених вад, асоційованих з такою терапією.

В дослідженні випадок-контроль з вивчення гіпоспадій, гестаційне використання гормонів, включно з гідроксипрогестероном, асоціювалось з підвищенням рівня аномалій. Однак, автори дійшли висновку, що їхні знахідки можливо асоціювалось з упередженням інтерв’юера в більшій мірі, аніж продемонстрували істинний ефект препарату. Висновок зроблено, виходячи з відсутності зв’язку між термінами гормональної терапії та розташуванням уретрального отвору, а також відсутністю зв’язку між тяжкістю гіпоспадії та дозами гормональної терапії. Інше дослідження випадок-контроль щодо гіпоспадії ідентифікувало співвідношення шансів для впливу прогестину в період вагітності – 3,7 (95% ДІ 2,3-6,0).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання гідроксипрогестерону при лактації у людини. Оскільки він використовується для попередження передчасних пологів, малоймовірно, що такі повідомлення з’являться. Тим не менше, прогестерон класифікується як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.10.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат мединих наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.10.2018 р.

Група /призначення: хімічний елемент.

Цинк є одним з найважливіших елементів для життєдіяльності людини. Він міститься в морепродуктах (особливо устрицях), м’ясі, цільному зерні, горіхах та бобових.

Таблетки від кашлю містять близько 13 мг цинку, оскільки глюконат цинку зменшує  симптоми та важкість простуди. Наприклад, зікам є запатентованим препаратом проти простуди, в якому активним компонентом є цинк. Фіксодент – це фіксатор зубних протезів, який містить цинк.

Можливе отруєння їжею з великою кількістю солей цинку. Як правило, такий вплив цинку може бути результатом неналежного зберігання кислотної їжі або рідини в оцинкованих банках чи відрах, коли кислота розчиняє металевий цинк покриття.

Альтернативні назви/синоніми: 

Зікам, цинку бромід, цинку фосфат, цинку глюконат,  цинку хлорид, цинку сульфат, цинкіт.

Діюча речовина: цинк.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний, рекомендована щоденна норма для вагітних 11 мг.

Рекомендації при лактації:  

Сумісний, рекомендована щоденна норма для жінок в період лактації 12 мг.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча несприятливий вплив на результат вагітності був асоційований з високим та низьким вмістом цинку в тканинах або концентрацією в крові, роль надмірного споживання цинку в утворенні аномалій не була визначена.

Доза 225 мг цинку сульфату може викликати нудоту, а великі дози – черевний біль, діарею, шок, колапс, можливо смерть.

Рекомендована щоденна норма для вагітних та жінок в період лактації 11 та 12 мг, відповідно.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Деякі експериментальні дослідження у тварин виявили, що вплив на вагітність високого рівня з дієтою цинку або цинкових добавок був асоційований з дефектами скелету та порушенням репродуктивної продуктивності у мишей та щурів, екзенцефалією в хом’яків та зростанням випадків вроджених вад розвитку у щурів.

Однак інше дослідження показало, що хоча високі дієтичні рівні цинку сульфату понизили рівень запліднення у щурів, не було несприятливих ефектів лікування на ріст та розвиток плода.

Внутрішньовенне застосування цинку на восьмий день вагітності не підвищив частоту вад розвитку у хом’яків. Експериментальні дослідження на тваринах повідомили про несприятливий вплив дефіциту цинку на репродукцію самок та самців, розвиток і поведінку потомства.

Дві групи дослідників опублікували дані від експериментальних тварин на підтвердження їхньої гіпотези, що певний вплив, який спричинив токсичність розвитку, включав 2-етилгексанову кислоту, 2-етилгексанол, вальпроєву кислоту та діетилгексилфталат (DEHP), які діяли, частково впливаючи на метаболізм цинку в ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

В зразках пуповинної крові 9 новонароджених з аненцефалією та 3 новонароджених із спинномозковою килою виявлено підвищену концентрацію цинку, але концентрація у матерів була в нормі. Невідомо, чи аномальна концентрація цинку у доношених новонароджених з дефектами нервової трубки могла відігравати роль у спричиненні дефектів або це просто відображає фізіологічні аномалії, які супроводжують ці вади розвитку. Інші повідомлення стосовно людини також припускали зв’язок між підвищеним рівнем цинку у матерів та дефектом нервової трубки у потомства.

При 12 вагітностях з відкритим дефектом нервової трубки та 1 з гастрошизисом виявлено підвищений рівень цинку в амніотичній рідині. Ці знахідки передбачаються через витік цинк-зв’язуючого білку в амніотичну рідину

Інше дослідження надало інформацію про концентрацію цинку в сироватці, яка була вищою в групі 69 вагітних жінок з пренатально підтвердженим дефектом нервової трубки у плодів в порівнянні з контрольною групою з 592 жінок. Зниження концентрації цинку в сироватці та в лейкоцитах відзначали у жінок, які мали плоди з дефектами нервової трубки. Парадоксально, але в цих жінок був підвищений рівень  цинку у волоссі та нігтях. Ці знахідки розцінювались як можливі докази аномальної секверстації цинку в цих тканинах матері з наступною втратою цинку в концептусі.

Було припущено, що вторинним ефектом дефіциту цинку є зниження поглинання фолатів та їх дефіцит з наступним підвищенням ризику дефектів нервової трубки (фолієва кислота).

Деякі дослідники не знайшли асоціації між концентрацією цинку та частотою дефектів нервової трубки.

Два дослідження випадок-контроль виявили зв’язок між низькою концентрацією цинку у матерів та розщілиною піднебіння. Одне з цих досліджень виявило двократне підвищення ризику розщілини губи/піднебіння при низькому рівні цинку в еритроцитах.

Інше дослідження проаналізувало концентрацію цинку в крові жінок на Філіппінах в середньому через 5 років після пологів та знайшло співвідношення шансів найвищого квартиля в порівнянні до найнижчого квартилю цинку в плазмі 0,26 (95% ДІ 0,10-0,70), що відповідає 4-кратному зростанню ризику, асоційованому з низьким цинком в плазмі матерів. В наступному дослідженні ця група дослідників не знайшла асоціації між вмістом цинку в плазмі матерів та ризиком розщілин  при дослідженні популяції США.

Клінічні повідомлення про дефіцит цинку в людини зустрічаються рідко.

Деякі дослідники припускають, що цинк в харчових добавках може відігравати особливо важливу роль в індукованій діабетом тератогенності, що спостерігалось у щурів.

Можливе співвідношення між аномально низькою концентрацією цинку та гіпертонією протягом вагітності або ж передчасним розривом мембран на пізніх строках також припускається.

Огляд сучасного розуміння гомеостазу цинку під час вагітності та лактації був опублікований у 2012 році. Рівень цинку в плазмі за нормальних умов зменшується протягом вагітності; однак, значимість цього спаду як індикатора дефіциту цинку в тканинах не є загальноприйнятою. Деякі дослідники припустили, що зниження цинку в плазмі протягом вагітності радше відображає зміни у розповсюдженні цинку по всьому тілу, аніж свідчить про абсолютний дефіцит. Ця думка була підтримана даними, які показують, що призначення добавок цинку вагітним жінкам істотно не підвищує концентрацію цинку в плазмі чи покращує результат вагітності.

Інші дослідження повідомили про підвищення ваги тіла та окружності голови у новонароджених, чиї матері приймали добавки цинку під час вагітності.

В когортному дослідженні 476 жінок низька концентрація цинку в сироватці (між 7 та 12 мкМ) була пов’язана з випадками  низької ваги новонароджених. Ці дослідники запропонували, що існує межа (поріг) концентрації цинку в матерів, нижче якого значно зростає частота малої ваги при народженні. Інші фактори, які можуть корелювати з концентрацією цинку в сироватці, включаючи гіпоальбумінемію, можна буде дослідити в майбутніх дослідженням, щоб оцінити цю гіпотезу.

Жінки з індукованою вагітністю гіпертонією мали нижчу концентрацію в сироватці цинку, магнію та кальцію ніж вагітні з нормальним кров’яним тиском.

Cochrane*-аналіз 2012 року 20 вибіркових контрольних досліджень щодо цинкових добавок, які залучили 15000 вагітностей виявив 14 % зменшення передчасних пологів, але не виявив впливу на вагу, гіпертонію у матерів або інші несприятливі результати вагітностей. Так як зменшення частоти передчасних пологів відбувалось насамперед у жінок з низьким доходом, дослідники відчули, що асоціація з передчасним народженням відображала загальний недостатній нутрітивний рівень.

В 2015 році популяційне когортне дослідження з Китаю зауважило, що низька концентрація цинку в матерів протягом вагітності була асоційована з ризиком затримки розвитку плоду та низькою вагою при народженні та обернено асоційована з ризиком передчасного народження.

Комерційне просування добавок цинку протягом вагітності занепокоїло деяких оглядачів, так як популярність та увага сфокусована на цинкових добавках може призвести до випадків надмірного споживання цинку при вагітності. Рутинне споживання добавок цинку під час вагітності піддалося критиці як непотрібне.

Біодоступність дієтичного цинку істотно обмежена фітиновою кислотою та клітковиною в зернах, бобовими та картоплею. Дефіцит цинку в деяких країнах Близького Сходу відносять до дієт з високим вмістом фітинової кислоти, але клінічне значення цього або інших харчових факторів в біодоступності цинку є спірним. Хоча застосування добавок заліза може також понизити біодоступність дієтичного цинку, використання добавок заліза протягом вагітності не було асоційоване з клінічно значимим дефіцитом цинку.

При дослідженні в Єгипті здоровим вагітним жінкам до 16 тижнів вагітності з низьким рівнем цинку в сироватці призначали добавки цинку (30 мг сульфату цинку) з або без додавання мультивітамінів.

Добавки цинку самостійно або в комбінації з мультивітамінами зменшували ускладнення в другій та третій стадії пологів. Відсоток мертвонароджених та передчасно народжених був нижчим в обох групах, які приймали добавки цинку в порівнянні з групою, де приймали плацебо. Рання неонатальна смертність також була істотно нижчою у групах, де жінки приймали добавки цинку.

Дослідження 2004 року щодо використання добавок цинку протягом вагітності рандомізувало 242 вагітних перуанських жінок із збіднілих районів Ліми для призначення щоденної дози добавки, яка включала 60 мг заліза та 250 мкг фолієвої кислоти, з або без 25 мг цинку, починаючи з 10-16 тижнів вагітності. Були проведені різні вимірювання плодів на 20, 24, 28, 32, 36 та 38 тижнях вагітності. Довжина діафізу стегнової кістки була більшою у плодів, чиї матері отримували добавки цинку. Не виявлено істотної різниці відповідно до типу добавок при вимірі інших анатомічних розмірів. Клінічна релевантність цих даних не була доведена. В наступному дослідженні  повідомлено, що нейронний контроль функції серця покращився у дітей, які приймали добавки цинку на 54 місяці життя.

Ацетат цинку в дозах 25-50 мг 2-3 рази на добу використовували як допомогу в зменшенні накопичення міді у пацієнтів з хворобою Вільсона.

Одне повідомлення описало результати 26 вагітностей 19 жінок, які отримували цинк протягом вагітності. Серед 26 новонароджених, які були під впливом, один мав ваду серця, яку можна було корегувати хірургічним шляхом та один мікроцефалію. Ця група була занадто малою, щоб оцінити, чи вплив цинку може відігравати якусь роль у виникненні виявлених дефектів.

При хворобі Вільсона (Вільсона-Коновалова) добавки цинку можуть спровокувати утворення білків, що зв’язують мідь для зменшення надлишку міді. Деякі коментатори припустили, що використання хелаційних речовин, включно з пеніциламіном  для зв’язування надлишку міді, є кращим за  цинк у лікуванні хвороби Вільсона протягом вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування.

Цинк виявлено в молоці жінок, він швидко поглинається новонародженими.

Доступні поодинокі повідомлення про дефіцит цинку в годованих грудьми новонароджених, який проявлявся ураженням шкіри та діареєю. Цей стан спостерігався в доношених новонароджених, але частіше проявлявся в недоношених, чий цинковий запас міг бути крайнім та у новонароджених з ентеропатичним акродерматитом (аутосомно-рецесивне захворювання, пов’язане з порушенням обміну цинку). Добавки цинку матерям значно не змінювали концентрацію цинку в молоці і не можуть бути ефективними для лікування новонароджених з дефіцитом цинку.

Розвиток між 3 та 4 місяцями покращувався в малій групі грудничків, які отримували щоденно 5 мг добавки цинку. Ці дослідники запропонували, що серед новонароджених, яких годують більше ніж 4 місяці, зменшення швидкості розвитку частково було результатом невідповідного приймання цинку.

У дослідженні з Таїланду груднички віком 4-6 місяців мали ризик дефіциту цинку, асоційований з материнським цинковим статусом  та концентрацією цинку в молоці.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок.

У чоловіків.

Роль цинку в фертильності чоловіків невідома. Деякі безплідні чоловіки мають низьку концентрацію цинку в спермі. Корекція цього рівня пероральним введенням цинку не мало ефекту і не покращувало показників сперми та фертильності. Ці дослідження не були добре проконтрольовані і тому не можливо зробити висновок щодо ролі, якщо вона є, яку цинк відіграє у лікуванні безплідних чоловіків.

Простата накопичує цинк і деякі дослідники мають підозру, що радіоактивний Zn-65, який виробляється на об’єктах атомної енергетики, може бути фактором ризику раку простати серед робітників з таким впливом.

Введення цинку глюконату в яєчка порушувало сперматогенез у собак та котів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 23.09.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.09.2018 р.