ПЕНІЦИЛАМІН

Група/призначення:

Хелатний агент. Пеніциламін − синтетичний препарат, продукт розпаду пеніциліну; від цистеїну відрізняється наявністю двох метильних груп. Це хелатний агент для важких металів, використовується в лікуванні хвороби Вільсона (Вільсона-Коновалова, Wilson disease; гепатолентикулярна дегенерація, генетичне захворювання, при якому мідь накопичується в організмі), ревматоїдного артриту, цистинурії. Хелатна функція пеніциламіну також використовується для зняття навантаження від ртуті, кадмію, свинцю.

Альтернативні назви / синоніми:

Купреніл, диметил цистеїн, D-пеніциламін.

Діюча речовина: пеніциламін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та невелика кількість повідомлень про використання у людини припускають, що вроджені порушення сполучної тканини, включно із в’ялістю шкіри (сutis laxa) та паховими килами виникали в асоціації з лікуванням матері пеніциламіном.

Хоча інформація по препарату обмежена, підтримка добової дози ≤500 мг може знизити частоту пеніциламін-індукованої токсичності у новонароджених. Виробник рекомендує обмежувати дозу до 1 граму/день, а при плануванні кесаревого розтину  – до 250 мг/день протягом 6 тижнів перед пологами і в післяопераційному періоді до повного загоєння рани.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Високі дози у вагітних щурів асоціювались з підвищенням частоти дефектів скелету, піднебіння, легенів у потомства. Однак, інше дослідження не виявило підвищення частоти вроджених вад розвитку на фоні високих доз. Зазначені дефекти асоціювалися зі зниженням в тканинах рівнів міді, а, при певних дозах, і цинку. Окрім того, добавки міді можуть знижувати тератогенні ефекти препарату. В деяких дослідженнях у мишей (але не у всіх) пеніциламін асоціювався з аномаліями сполучної тканини та нервової системи у потомства, ці ефекти також попереджалися додатковим введенням міді. Було припущено, що порушення розвитку сполучної тканини є основою асоційованих з пеніциламіном аномалій.

Інформація щодо впливу на плід:

Застосування пеніциламіну спостерігали при понад 100 вагітностях. Матерів лікували з приводу ревматоїдного артриту, цистинурії, хвороби Вільсона. Більшість вагітностей закінчились народженням здорових дітей з нормальним наступним розвитком, аномалії відзначали у 8 новонароджених:

• Cutis laxa (синдром в’ялої шкіри), гіпотонія, перерозгинання кульшових та плечових суглобів, пілоростеноз, ламкість венозних судин, варикозит, порушення заживання ран, смерть (доза 2 г/день, цистинурія в матері);
• Cutis laxa, затримка розвитку, пахова кила, поперечна борозна на долоні, перфорація кишківника, смерть;
• Cutis laxa;
• Cutis laxa, помірна мікрогнатія, низько розташовані вуха, пахова кила;
• Cutis laxa, пахова кила;
• Значні флексорні деформації кінцівок, вивих кульшових суглобів, гідроцефалія, внутрішньо шлуночкові крововиливи, смерть;
• Дитячий церебральний параліч, сліпота, двобічна клишоногість, раптова неонатальна смерть у віці 3 місяців;
• Гідроцефалія;
• Малий дефект міжшлуночкової перетинки;
• Двобічна розщілина губи з повною розщілиною піднебіння;

У випадку сutis laxa матері приймали дози 900-1500 мг/день.

Зв’язок останніх вищеперерахованих 5 випадків з пеніциламіном суперечливий, оскільки не включають дефекти сполучної тканини. Препарат може частково відповідати за такі наслідки, але інші фактори, такі як інфекція у матері та хірургічне втручання можуть суттєвіше впливати на формування вад.

Рев’ю 2000 року навело дані літератури щодо 111 жінок з хворобою Вільсона, які мали 153 вагітності. Результати включали 144 здорових новонароджених (1 недоношений), 4 медичні аборти, 1 спонтанний аборт, 4 випадки вроджених вад розвитку (маннозидоз; розщілина губи та піднебіння; 2 випадки транзиторної cutis laxa).

Пеніциламін проникає до плода через плаценту. Повідомляється про жінку, ліковану з приводу цистинурії протягом вагітності пеніциламіну гідрохлоридом в дозі 1050 мг/день (843 мг пеніциламіну). Препарат виявлявся в сечі новонародженого. Дитина розвивалась нормально, фізично та розумово, у віці 3 місяців.

Повідомлення 1993 року описує вплив нелікованої хвороби Вільсона на плід. 23-річна жінка з діагностованою хворобою Вільсона у віці 12 років проходила лікування пеніциламіном, але припинила його у віці 15 років. В ІІ триместрі вагітності розвинулись цироз печінки, тромбоцитопенія, низький рівень протеїну в сироватці і повторно було встановлено діагноз хвороби Вільсона (пацієнтка приховала інформацію про попередні обстеження та встановлений раніше діагноз). Проведено плановий кесаревий розтин на 36 тижні вагітності. У новонародженого хлопчика вагою 2380 грам була гепатомегалія, підвищені рівні печінкових ферментів, незначно знижений рівень церулоплазміну в сироватці, висока екскреція міді з сечею. Дитина нормально розвивалась протягом 1 року життя, концентрація церулоплазміну була нормальною, але рівень печінкових ферментів залишався підвищеним, можливо, за рахунок акумуляції міді в печінці плода.

Коротке клінічне повідомлення з Ізраїлю описало транзиторний гіпотиреоз із зобом в двох сибсів від матері з хворобою Вільсона, яка приймала D-пеніциламін. Також повідомили про субклінічний гіпотиреоз в невеликої кількості пацієнтів з хворобою Вільсона, які приймали D-пеніциламін. Автори припустили, що цей препарат може порушувати функцію щитоподібної залози шляхом пригнічення активності тиреопероксидази.

Кілька суперечливих рекомендацій з’явились в літературі стосовно використання пеніциламіну в період вагітності. Автори одного рев’ю вважають, що слід заборонити використання препарату при вагітності. На думку інших терапію пеніциламіном потрібно продовжувати протягом вагітності у випадку хвороби Вільсона і припиняти лікування у жінок з ревматоїдним артритом. Існує також думка, що хворобу Вільсона слід лікувати в період вагітності, за винятком І триместру.

Застосування препарату під час вигодовування:

Декілька повідомлень описують  використання пеніциламіну в період лактації. Рев’ю 2000 року інформує про відсутність несприятливих наслідків у немовлят на грудному вигодовуванні зі слів матерів, які приймали пеніциламін, навіть хоча одне дослідження виявило нижчий рівень цинку та міді в грудному молоці.

Аналіз молока від жінок з хворобою Вільсона припустив, що пеніциламін може знижувати концентрацію міді і цинку. Автори рекомендують призначати добавки немовлятам, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні. Повідомлення 1983 року описало жінку, яка приймала 1500 мг пеніциламіну щодня з приводу цистинурії і годувала дитину протягом 3 місяців без несприятливих наслідків для немовляти. Згідно з іншим повідомленням мама з хворобою Вільсона успішно годувала дитину протягом 3 місяців протягом 2 вагітностей, приймаючи пеніциламін. В підсумку японської публікації від 2012 року стверджується, що не було виявлено пеніциламіну в грудному молоці 4 жінок, які приймали препарат в дозах 500-800 мг/день.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.11.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.11.2018 р.