Група/призначення:

Неорганічна сполука.Тіоціанат є іонізованою формою тіоціанатної кислоти. Натрію тіоціанат (також відомий як натрію роданід та натрію сульфоціанат) застосовується у виготовленні інших ціанатів. Калію тіоціанат (роданід) використовується у фарбуванні, друкуванні, фотографуванні, як правило, у вигляді натрієвої солі. Тіоціанат амонію (роданід амонію) використовується в сірниках, тканинах, пестицидах і фото індустрії.

Тіоглікозиди, які природно зустрічаються в деяких харчових продуктах, включаючи маніоку, капусту і подібні овочі, можуть метаболізуватися до тіоціанату.

При достатній експозиції тіоціанат є антагоністом щитоподібної залози. Зв’язування тіоціанату з йодом може індукувати зоб, тому тіоціанат назвали “goitrogen” – індуктором зобу, «зобогенним» агентом. Пригнічення концентрації гормонів щитоподібної залози протягом вагітності може призвести до кретинізму. Тіоціанат є основним метаболітом ціаніду.

Альтернативні назви/синоніми:

Тіоціанат натрію, тіоціанат калію, тіоціанат амонію, сульфоціонат натрію.

Діюча речовина: тіоціанат.

Рекомендації при вагітності:

Уникати впливу через антитиреоїдний ефект.

Рекомендації при лактації:

Можливий антитиреоїдний ефект на фоні неправильного харчування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тератологічних досліджень з тіоціанатом не проводилось. Тіоціанати мають антитиреоїдну активність.

Інформація щодо дослідження на тваринах.

Трансплацентарний трансфер при внутрішньовенному введенні був продемонстрований у мишей та щурів.

В дослідженні 2014 року у щурів введення тіоціанату під час вагітності порушило секреторну активність щитоподібної залози в потомства чоловічої статі у віці 1 місяця життя.

Тіоціанати порушують транспорт йоду і потенційно призводять до формування зобу. Тіоціанат калію провокував зоб в новонароджених ягнят, коли вівці піддавались пероральному впливу протягом вагітності.

При введенні високих рівнів дози 5-10 грам/100 грам калію тіоціанат порушував фертильність у самок щурів. Це дослідження не вивчало функцію щитоподібної залози. Друге дослідження з використанням високих рівнів дозування припустило, що цей агент може викликати подібну токсичність у плодів та матерів, але не спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Згідно з документом Європейського агентства з хімічних речовин (ECHA, European Chemicals Agency) при 90-денному повторному введенні амонію тіоціанату щурам спостерігали дегенерацію сім’явиносного епітелію в двох самців при дозуванні 500 мг/кг/день. Не надавалась інформація про зміну ваги тіла в цих тварин, а значимість цього спостереження не зрозуміла.

Інформація щодо впливу на плід.

Іони тіоціанату інколи визначаються в сироватці крові або в сечі як маркер впливу сигаретного диму. Ці іони підвищуються в навколоплідних водах та пуповинній крові у жінок, які палять. Однак, не виявлено кореляції між концентрацією тіоціанату та функцією щитоподібної залози у матерів та немовлят, вагою при народженні у дітей із затримкою розвитку. Дехто вважає, що тіоціанати з сигаретного диму або хмілю є відповідальними за затримку розвитку плода. Це спостереження, ймовірно, є спрощеним і не означає, що вплив всіх солей тіоціанату буде мати такий самий токсичний вплив, як при палінні та вживанні алкогольних напоїв.

У 2004 році дослідження серед 200 вагітних жінок з Таїланду, яким визначали концентрацію тіоціанату в сечі у першому триместрі, виявило низьку концентрацію йоду в сечі, асоційовану з вищим співвідношенням тіоціанату до креатініну.

Вплив тіоціанату з навколишнього середовища позитивно асоціювався з рівнем тиреотропного гормону в жінок з низькою екскрецією йоду.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тіоціанати проникають до грудного молока людини.

Кози та свині, які споживали різні дози калію ціаніду в період лактації, передали підвищену кількість ціаніду потомству. Гістологічні зміни щитоподібної залози були помічені у свиноматок та поросят.

Занепокоєння також було висловлене стосовно можливого «зобогенного» ефекту в потомків при дієті матерів, що базувалась на звичному впливі ціаніду з їжі, такої як маніока. Виявляється, що такий антитиреоїдний ефект може виникати тільки вторинно до дефіциту йоду або ж в особливих умовах, включаючи недостатнє споживання білку або ж високе споживання не повністю детоксикованої маніоки.

Дослідження 2012 року визначало тіоціанат та перхлорат в сечі і молоці 64 годуючих матерів та концентрацію гормонів щитоподібної залози в їхніх немовлят і не повідомило про істотну асоціацію.

Концентрації тіоціанату, перхлорату та нітрату в сечі 284 вагітних жінок на 12 тижні вагітності свідчать про асоціацію індивідуальних хімічних концентрацій з концентраціями тиреотропного гормону та вільного тироксину, але не про лінійний зв’язок.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

У самок мишей, які отримували тіоціанат калію з питною водою 0,1 або 0,3% протягом 12 тижнів, виявили залежне від дози пригнічення нормального розвитку молочної залози. Не було впливу на естральний цикл, структуру яєчників, концентрацію пролактину в плазмі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсиклогії “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано 07.04.2019 р.:
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.04.2019 р.

Група/призначення:

Антидепресанти. До антагоністів рецепторів серотоніну належать кетансерин (суфрексал, антигіпертензивний препарат), ритансерин, міансерин (толвон, антидепресант). З них найбільший досвід накопичено з кетансерином, блокатором НТ2 рецепторів. Відсутні стандартні дослідження з цими препаратами щодо токсичного впливу на розвиток, однак, кетансерин продемонстрував пригнічення диференціації клітин шкіри курячих ембріонів in vitro.

Ці препарати аналізуються разом з історичних причин, оскільки вони експериментально використовувались для дослідження залежної від серотоніну фізіології, але не можна дійти висновку про притаманність їм однакових несприятливих ефектів.

Інший селективний антагоніст серотоніну – алосетрон – розглянутий окремо (також див. статтю Депресія та вагітність).

Альтернативні назви / синоніми:

Міансерин, кетансерин, ритансерин, антагоністи серотоніну, суфрексал, толвон.

Діюча речовина:

Міансерин, кетансерин, ритансерин.

Рекомендації при вагітності: ймовірно сумісні.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кетансерин, ритансерин, міансерин системно не вивчались на предмет впливу при вагітності. Лікування прееклампсії кетансерином може асоціюватись з неонатальною гіпотензією.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Плацентарний трансфер кетансерину повідомлений в овець та людини перед пологами. У вагітних овець індуковане серотоніном підвищення кров’яного тиску в матері та плода ефективно антагонізувалось кетансеріном, чого не відбувалось зі зниженням маткового кровотоку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень. Дані про 5 новонароджених з пренатальним впливом кетансерину включали аналіз наявності первинного метаболіту – кетансеринолу. Період напіввиведення кетансерину у новонароджених варіює в межах 7-56 годин (в середньому 27 годин).

Повідомлено про використання міансерину в якості атидепресанту при 48 вагітностях. Результати були наступними: 5 добровільних абортів, 7 самовільних переривань, 1 мертвонародження, 1 дитина з вродженими вадами. Ці дані відповідають показникам в загальній популяції.

Шведський медичний реєстр народжень ідентифікував 732 жінок, які народили 737 немовлят, а в І триместрі вагітності зазнали впливу наступних препаратів: венлафаксину (N=501 жінка, 505 новонароджених), міртазапіну (N=144 жінок, 145 немовлят), міансерину (N=61 та 61, відповідно), ребоксетину (N=14 та 14, відповідно) або венлафаксину в комбінації з міансерином або міртазапіном, або ребоксетином (N=12 жінок, 12 немовлят). Рівень вроджених вад розвитку в цій групі становив 3,8% (N=28), а в реєстрі в цілому – 4,7%. Скориговане співвідношення для вроджених вад склало 0,85 (95% ДІ 0,58-1,24). Жінки, які приймали один з цих 4 препаратів при порівнянні з тими, що їх не вживали, були старшими 35 років, мали зайву вагу, палили 10 і більше сигарет в день. Не визначена кількість жінок також приймала інші медикаменти, такі як інші антидепресанти, седативні-снодійні, нейролептики, антигістамінні. Співвідношення для передчасних пологів (< 37 тижнів) склало 1,60 (95% ДІ 1,19-2,15), але не відзначали підвищеного ризику малої ваги при народженні або невідповідності ваги гестаційному віку. Не спостерігали підвищеного ризику неонатальних судом або мертвонародження. Дві жінки, які лікувались міансерином (7,5-15 мг/день), починаючи з 14 та 18 тижнів вагітності народили здорових немовлят на 40 тижні.

Використання кетансерину при вагітності та в післяпологовому періоді у жінок з прееклампсією продемонструвало ефективність цього препарату у зниженні кров’яного тиску, хоча при важких передчасних прееклампсіях препарат не зміг попередити прогресування. У випадках з антенатальним застосуванням кетансерину не відзначали несприятливого впливу на плід.

Інше повідомлення інформувало про гіпотензію у 8 з 58 немовлят з пренатальним впливом кетансерину. Однак, кетансерин частіше призначався при найважчій прееклампсії і не можна виключити вплив самого захворювання матері та інших препаратів. Кетансерин зменшував частоту скорочень матки. Ця знахідка відповідає дослідженням, які продемонстрували, що кетансерин знижує скоротливість ізольованої матки щурів і також діяв як токолітик у щурів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Трансфер міансерину до грудного молока повідомили у двох жінок. Використали окремі зразки для визначення співвідношення молоко : плазма для міансерину та його основного метаболіту десметилміансерину і припустили, що до немовляти з молоком потрапляє 2% материнської дози. Слідову кількість активного препарату виявили в сечі одного немовляти. В жодного з двох дітей не відзначили видимого впливу препарату.

У молочної худоби серотонін активує скорочення м’язів молочних залоз і зменшує витік молока. Цей ефект блокується міансерином та кетансерином. Актуальність такої знахідки для жінок в період лактації невідома.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жіночої статі.

Вважається, що розрив фолікула яєчника в момент овуляції та лютеальна продукція прогестерону частково обумовленні серотоніном. Однак, в одному дослідженні у щурів кетансерин не впливав на стимульовану серотоніном овуляцію. Міансерин пригнічував продукцію прогестерону лютеальними клітинами корів. В інтактних щурів кетансерин пригнічував сплеск пролактину в жінок в проеструсі та знижував продукцію жовтого тіла вагітності. Актуальність такої знахідки для жінок не відома.

В чоловічої статі.

У самців щурів серотонін проявляє збудливий та гальмуючий ефект для мускулатури сім’явиносної протоки. Кетансерін пригнічує збудливий, але не гальмівний вплив серотоніну на цей орган. Кетансерин також пригнічує асоційовану з хоріонічним гонадотропіном проникність судин яєчок у щурів.

Ці знахідки мають сумнівне клінічне значення у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 07.04.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.04.2019 р.

Група/призначення:

Ціаністий метал. Солі ціаніду в очищеному вигляді, не часто можна знайти в домі. Пари та водні суміші застосовувались для судової страти (так звана газова камера) та в фашистських концтаборах під час другої світової війни. Багато поширених рослин містять сполуки, що генерують ціаніди, а препарати, виготовлені з кісточок персиків, яблук та вишневого лавра застосовувались багато століть тому для суїциду, вбивств та екзекуцій. Надзвичайно велика кількість фруктів повинна бути спожита, щоб зміг відбутися істотний вплив ціаніду. Вплив ціаніду в індустрії може виникати від застосування газоподібного ціаністого водню як фуміганту та стерилізуючого агенту і при виготовленні та спалюванні деяких пластмас. Ціанід також є продуктом згорання сигаретного диму та палива. Токсичність ціаніду обумовлена спорідненістю ціаніду до тривалентного заліза у мітохондріальній цитохромоксидазі. Внутрішнє дихання таким чином пригнічується, а утилізація кисню порушується. Якщо рівні ціаніду в тканині швидко зростають, смерть може настати за хвилини. Менш пагубний вплив може призводити до токсичності, схожої на отруєння чадним газом (монооксид вуглецю) внаслідок гіпоксії мозку. Ціанід, зазвичай метаболізується до не токсичних форм, таких як тіоціанат.

Альтернативні назви/ синоніми: немає.

Діюча речовина: ціанід.

Рекомендації при вагітності: немає інформації.

Рекомендації при лактації: немає інформації.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ціанід може негативно впливати на розвиток ембріонів в експериментальних тварин. Немає даних щодо впливу на людину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Активний метаболіт тіоціанат досягає навколоплідних вод та молока у щурів та свиней. Ембріотоксичність, включаючи тератогенність, індукується введенням ціаніду в ембріон курчат та вагітним хом’якам. Дослідження репродуктивності проводились на кролях та щурах, яких годували продуктами маніоки, що містять ціаніди; тератогенного впливу від лікування не виявлено. Аномалії зростання, зниження ваги головного мозку та ембріотоксичність були замічені у дослідженнях на щурах. Метаболічне вивільнення ціаніду з інших сполук було асоційоване з вродженими аномаліями у хом’яків, які піддавалися впливу. Дефекти у потомків залучили нервову систему, серце та кінцівки.

Вагітних свиней годували ціаністим калієм дозами до 6 мг/кг від 21 дня вагітності до пологів, відлучені поросята мали гістологічне ураження центральної нервової системи, розширення фолікулів щитоподібної залози, потовщення епітелію щитоподібної залози, колоїдні реабсорбційні зміни та вакуольну дегенерацію тубулярного епітелію нирок. Свині в групі середнього рівня впливу (4 мг/кг) мали підвищення частоти мертвонароджень. Вплив не змінив вагу при народженні і не викликав формування великих вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Не виявлено синдромів вроджених вад розвитку у людини, пов’язаних з ціанід-вмістними сполуками.

Базуючись на експериментах з тваринами з препаратом, який генерує ціанід – нітропрусидом натрію існує стурбованість, що деякий вплив ціаніду може спричиняти вищі концентрації цієї речовини у плодів, ніж виявлені в материнській кров’яній системі.

Однак, терапевтичне застосування нітропрусиду натрію при гіпертонії у вагітних не призводить до великого ризику інтоксикації плоду ціанідом. Єдиним наслідком впливу на плід, асоційований з призначенням нітропрусиду натрію протягом вагітності була брадикардія.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тіоціанат є звичайним компонентом молока. Годування ціанідом калію кіз в період лактації підвищувало рівень тіоціанату в тканинах кізлят.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 28.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 29.03.2019 р.

Назва англійською мовою: Topiramate

Група/призначення:

Протисудомний засіб пост-другого покоління (post-second-generation) або новий протиепілептичний препарат.

Топірамат – це сульфаматзаміщений моносахарид, похідне D-фруктози, структурно не пов’язаний з іншими антиконвульсантами. Призначається в якості антиконвульсанта, для лікування психіатричних розладів (біполярний розлад), попередження мігрені. Також використовується для лікування алкоголізму, порушень харчування, треморів.

Комбінація топірамату з фентерміном – ксімія – використовується для лікування ожиріння (інформація про препарат ксімія в кінці статті).

ТЕРАТОГЕН – ПІДВИЩУЄ РИЗИК ВИНИКНЕННЯ ВРОДЖЕНИХ ВАД: персистуюча легенева гіпертензія новонароджених – вроджені вади серця – дефекти нервової трубки – розщілина хребта – мальформації кінцівок – вади легень ЧАСТОТА РОЗЩІЛИНИ ГУБИ ТА/АБО ПІДНЕБІННЯ У 16 РАЗІВ ВИЩА ЗА СЕРЕДНІЙ ПОКАЗНИК (з 2011 року FDA зобов’язала вказувати в інструкції попередження про ризик орофаціальних розщілин та підтверджує ризик для плоду у випадку пренатального впливу)

Топірамат знижує ефективність оральних контрацептивів, що призводить до настання небажаної вагітності

Альтернативні назви / синоніми:

Топамакс, топсавер, тореал, епірамат, трокенди XR, кодекси XR, ксімія, кнекса. Комбінований препарат: ксімія (кнекса) –  (фентермін та топірамат) – інформація в кінці розділу: Інформація щодо впливу на плід.

Діюча речовина: топірамат.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний, особливо у І триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Топірамат продемонстрував тератогенність в 3 видів тварин, а в двох з них на цьому фоні спостерігали також материнську токсичність. Крім того, в щурів спостерігали токсичні прояви у плодів та новонароджених на фоні доз, близьких до використовуваних у людини. Топірамат не продукує епоксидних метаболітів. Оскільки ці проміжні метаболіти ароматичних оксидів асоціюються з тератогенністю (карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота), це може означати нижчий ризик тератогенності в порівнянні з іншими препаратами. Вплив топірамату на рівень та метаболізм фолієвої кислоти невідомий. Допоки така інформація не буде доступною, найбезпечнішою рекомендацією є призначати фолієву кислоту (4-5 мг/день) до запліднення, як це проводиться з іншими антиконвульсантами. Досвід застосування у людини припускає, що монотерапія в І триместрі пов’язана з  ризиком орофаціальних розщілин та гіпоспадії, останнє потребує підтвердження. Відповідно до попередніх досліджень з антиконвульсантами ризик вроджених вад розвитку підвищується при комбінації топірамату з іншими препаратами цієї групи. При можливості слід уникати призначення топірамату в І триместрі, але, якщо виникає потреба в лікуванні, рекомендована монотерапія найнижчою ефективною дозою. Ризик неонатальних гіпоглікемічних судом внаслідок внутрішньоутробного впливу топірамату потребує наступних досліджень.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати доклінічних обстежень, надані FDA та підсумовані в інструкції до препарату, продемонстрували токсичний вплив на розвиток мишей, щурів, кролів. Детальніша інформація доступна в онлайн-рев’ю FDA. У мишей спостерігали мальформації на фоні всіх тестованих доз, найнижча з яких становила 20% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Оглядач FDA стверджує, що краніофаціальні мальформації, включно з розщілиною піднебіння, були найчастішими аномаліями, однак, оглядач об’єднав різні аномалії (розщілину піднебіння, екзенцефалію, відкриті очі) як краніофаціальні мальформації, в той час як вони ембріологічно не пов’язані.

У щурів знижувалась вага тіла на фоні 20% дози для людини, виходячи з площі поверхні тіла, за відсутності материнської токсичності, при дозі 500 мг/кг/день виникали редукційні вади кінцівок (це 10-кратна доза для людини). Ці коефіцієнти здаються некоректними, коли використовується концентрація в плазмі, і можуть бути в три або більше разів вищими при порівнянні плазмових концентрацій. Дефекти кінцівок є типовими аномаліями у щурів при впливі інгібіторів карбоангідрази. Оглядач FDA наголосив, що, хоча топірамат є інгібітором карбоангідрази, такі аномалії не мають виникати у приматів, включно з людиною, при впливі інгібіторів карбоангідрази. Затримку фізичного розвитку спостерігали при високих дозах (500 мг/кг/день) на пізніх термінах вагітності та при лактації у щурів. У щурів доза 500 мг/кг/день була надмірно токсичною для матерів з випадками загибелі. Друге дослідження у щурів використало найвищу дозу 400 мг/кг/день, при цьому відзначали кілька випадків ектродактилії, відповідно до пригнічення карбоангідрази.

У кролів підвищення частоти внутрішньоутробної загибелі концептусу виникало на фоні подвійної дози для людини з підвищенням частоти скелетних аномалій при 6-кратній дозі людини, виходячи з площі поверхні тіла. Надмірну материнську токсичність спостерігали на фоні обох цих доз (25 та 50% материнської смертності, відповідно). Друге дослідження у кролів при деякому зменшенні доз продемонструвало розщілину піднебіння в 4 плодів одного послідку при високих дозах, які так само призводили до материнської смертності. Також відмічали аномалії скелету та ребер.

Дослідження, при якому щури отримували 40, 100 та 200 мг/кг топірамату на 9-12 дні вагітності повідомило про залежні від дози гістологічні зміни в плаценті. Автори стверджують, що спостерігали порушення росту, флексорні деформації кінцівок, синдактилія, ектродактилія, брахідактилія, як і зрощення куприкових хребців та відсутність метатарзальних і тарзальних кісток, але не надали інформації про дозу та інші деталі. В іншому дослідженні вагітним щурам давали топірамат в дозі 50 або 100 мг/кг/день. Відмічали зниження ваги плодів в обох групах та затримку скелетної оссифікації, що часто супроводжує зниження ваги тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат частково метаболізується до 6 метаболітів, жоден з яких не містить більш, ніж 5% дози, а приблизно 70% дози виводиться в незмінному стані з сечею. Тільки 13-17% препарату зв’язується з білками плазми у людини, середній період напівиведення з плазми становить 21 годину. Топірамат є слабким інгібітором карбоангідрази, але ця активність не вважається основним фактором протисудомної дії.

Топірамат проникає через плаценту з приблизно однаковою концентрацією в пуповині та плазмі матері наприкінці вагітності. Дифузія через плаценту до ембріону на ранніх термінах вагітності не вивчена. Молекулярна вага, відносна відсутність зв’язування з білками, низький метаболізм та подовжений період напіввиведення з плазми підтримують трансфер препарату до ембріону та плода.

Виробник повідомив постмаркетинговий досвід: без наведення специфічних деталей стверджується, що випадки гіпоспадії спостерігались у новонароджених хлопчиків з пренатальним впливом топірамату з або без інших антиконвульсантів. Причинно-наслідкового зв’язку з топіраматом не встановлено.

Виникнення орофаціальних розщілин, за даними одного популяційного реєстру, спонукало виробника вказати це в інструкції до препарату. Також про асоціацію між орофаціальними розщілинами та топіраматом повідомило одне дослідження випадок-контроль. Мета-аналіз 2015 року інформував про відносний ризик орофаціальних розщілин на рівні 6,26, 95% ДІ 3,13-12,51. Жінки з впливом топірамату під час вагітності супроводжуються відповідними реєстрами. Концентрація топірамату в плазмі знижується зі збільшенням терміну вагітності, що інколи потребує корекції дози. Препарат проникає через плаценту з досягненням концентрації в пуповині приблизно на рівні материнської плазми.

Клінічні випадки та серії випадків.

• Жінка, приймаючи топірамат в дозі 1400 мг/день, народила дитину з множинними малими аномаліями, аналогічними до асоційованих з іншими антиконвульсантами (затримка росту, гірсутизм, короткий ніс, вивернуті ніздрі, притуплені або короткі нігті).
• Жінка, яка приймала топірамат в дозі 300 мг/день, народила дитину з гіпоплазією чи відсутністю великих пальців, синдактилією двох пальців, гіпоплазією прямого кругового м’язу рота.
• У жінки, яка приймала топірамат в дозі 100 мг та окскарбазепіну 300 мг/день, стався викидень плодом з редукційними вадами кінцівок, аплазією та гіпоплазією нирок, гіпоплазією прямої кишки та сечового міхура, розщілиною губи та піднебіння.
• Серія випадків: серед 15 вагітностей з впливом топірамату, часто в комбінації з іншим антиконвульсантом були наступні результати: 1 спонтанний аборт, 1 дитина з несталим дефектом міжшлуночкової перетинки, 1 передчасні пологи, 12 нормальних дітей.

Тератологічна інформаційна служба повідомила про відсутність характерних ознак «антиконвульсивного фенотипу» у 5 дітей, матері яких приймали топірамат при вагітності. Дітей оглядав досвідчений дизморфолог.

Інша тератологічна служба повідомила про народження 3 нормальних дітей та 1 переривання вагітності серед 4 вагітностей з впливом топірамату з доступним наступним спостереженням. Результати вагітностей повідомлялись матерями.

Післямаркетинговий нагляд виробника включав повідомлення про множинні вади розвитку у дітей з пренатальним впливом топірамату в комбінації з іншими препаратами, такими як вальпроєва кислота та фенітоїн. На фоні монотерапії не відзначали вроджених вад. Підсумок від 2003 року щодо постмаркетингового досвіду наводить наступні дані: з 139 вагітностей 87 закінчились народженням живих дітей, 23 перервані за бажанням родин, 29 втрачені з-під нагляду. Виявлено 5 випадків гіпоспадії. До 18 липня 2005 року ці дані були доступні в абстракті – щодо 29 проспективно контрольованих вагітностей з впливом монотерапії топіраматом. В однієї дитини була мікрогнатія, в іншої – фімоз, який виявився сімейним.

Доступне 161 ретроспективне повідомлення, де невизначена кількість випадків включала політерапію. Серед цих випадків виявлено 8 розщілин губи/піднебіння та 7 гіпоспадій.

Стаття щодо 15 вагітностей в клінічних дослідженнях з ксімією відзначає відсутність вроджених вад. Доза топірамату не наводилась, але в цих жінок вона повинна була бути меншою від 100 мг/день.

Двоє дітей однієї жінки, яку лікували топіраматом (400 мг/день при одній вагітності, 200 мг/кг при іншій) мали гіпокальціємію, що відповідало зниженню фосфору. Автори припустили, що топірамат може спричиняти гіпопаратиреоз в цих дітей.

Добровільні повідомлення 1163 жінок, які приймали топірамат в якості монотерапії в період вагітності було взято з бази даних виробника та оцінено відносно показів до використання топірамату. Жінки, які застосовували топірамат з приводу епілепсії при вагітності повідомили про більшу кількість аномалій у плодів та новонароджених, ніж жінки, що приймали цей препарат за іншими показами.

Реєстри вагітностей.

Британський реєстр епілепсії та вагітності був створений у 1996 році і включає вагітних з епілепсією, незалежного від того, чи вони приймають один або більше антиконвульсантів. Жінки були включені до реєстру ще до відомого результату вагітності, який надалі отримували від лікарів, що наглядали за новонародженими. Перший звіт по реєстру включав інформацію до 31 березня 2005 року. Повідомили про 28 інформативних вагітностей з впливом топірамату в якості монотерапії. Дві вагітності закінчились народженням дітей з великими вродженими вадами. В однієї дитини була розщілина губи та піднебіння, в іншої – гіпоспадія. До 31 серпня 2007 року описано 70 вагітностей з впливом монотерапії топіраматом, в 3 дітей були великі вроджені вади розвитку. Третя дитина, яку додали до попереднього списку, мала розщілину губи та піднебіння. Автори включили 13 дітей з великими вродженими вадами від 108 вагітностей з впливом політерапії, яка включала і топірамат. В 2 з цих 13 були орофаціальні розщілини, одна дитина зазнала впливу топірамату з вальпроатом, друга – топірамату та фенобарбіталу. І вальпроат, і фенобарбітал незалежно асоціюються з орофаціальними розщілинами. Британські автори зазначили, що загальна частота розщілини губи/піднебіння становить 2,2%, що припускає, що третя дитина з впливом монотерапії повинна була мати розщілину губи/піднебіння. Автори стверджують, що частота розщілини губи/піднебіння і гіпоспадії (5,1%) була значно вищою від загальнопопуляційних показників. Щодо розщілини губи/піднебіння, то не було згадано прийом інших антиконвульсантів, які незалежно асоціюються з цими вадами. Наступна публікація цього реєстру повідомляє частоту вроджених вад у дітей жінок, щодо яких містилась інформація в реєстрі про попередню дитину з вадами. Таких жінок, які приймали топірамат було 6. Три з них мали другу дитину з вадами, дві жінки з трьох знаходились на політерапії.

Австралійський реєстр протиепілептичних препаратів у вагітних було створено у 1999 році. До нього включені жінки, які приймають протисудомні препарати з приводу хронічного болю або епілепсії. Інформацію про результат вагітності отримували при телефонному опитуванні матерів в пологах та через 1 рік. Перше повідомлення реєстру інформує про відсутність вроджених вад серед 15 вагітностей з впливом топірамату. Наступне повідомлення відзначило вагітність з впливом топірамату, яка була перервана через вроджені вади розвитку, проте ні інформації про ваду, ані кількість вагітностей з впливом топірамату не наводиться. Список вроджених вад, через які переривались вагітності не містить орофаціальні розщілини. Повідомлення цього реєстру від 2012 року інформує про 1 дитину з гіпоспадією серед 31 вагітності з монотерапією топіраматом. Стаття 2013 року описала 117 вагітностей з впливом топірамату (44 монотерапія), принаймі, в І триместрі з діагностикою 11 наступних вроджених вад: 1 розщілина хребта (спинномозкова кила; spina bifida), 2 вади серця/великих судин, 4 гіпоспадії, 2 вади сечового тракту, 1 вада черепа, 3 вади головного мозку. Спостерігали статистично істотний зв’язок між виникненням гіпоспадії та впливом топірамату між гіпоспадією та дозою топірамату.

Північноамериканський реєстр протиепілептичних препаратів та вагітності супроводжує вагітних, які приймають протиепілептичні препарати та групу друзів і членів сімей, які не приймають таких препаратів і служать контролями. Результати отримували шляхом телефонного опитування і підтверджували медичною документацією. Повідомлення 2010 року інформувало про великі вади в 11 з 289 вагітних з впливом топірамату в І триместрі. Відносний ризик при порівнянні з контрольною групою становив 2,8, 95% ДІ 1,0-8,1, статистично не значимий. 4 немовлят мали розщілину губи без розщілини піднебіння. Новонароджені з впливом топірамату були на 307 грам легшими за дітей з контрольної групи. В наступній повній версії повідомлення первинною референтною групою були вагітні з впливом ламотриджину, найчастішого препарату в реєстрі. Другу референтну групу становили друзі та члени родини. Зовнішню референтну групу становили 206224 немовлят, народжених в Брігамі та жіночому госпіталі в Бостоні і оцінюваних до віку 5 днів життя. Топіраматом в якості монотерапії лікувались 359 вагітних, 15 дітей (4,2%) мали вроджені вади розвитку. Співвідношення шансів у порівнянні з групою ламотриджину становить 2,2, 95% ДІ 1,2-4,0, а з контрольною групою – 3,8, 95% ДІ 1,4-10,6. У 5 дітей з впливом топірамату були орофаціальні розщілини – частота 1,4%, які автори порівняли з базовою частотою 0,1%. Автори також відмітили, що діти з впливом топірамату були меншими в порівнянні з контрольною групою, з частотою малості для гестаційного віку на рівні 21,1% проти 4,0% в контрольній групі.

Наступні дані з реєстру щодо 347 немовлят з впливом топірамату свідчать про асоціацію з істотно нижчою вагою та ростом (на 1 см) новонароджених при порівнянні з групою ламотриджину. Поширеність малості для гестаційного віку становила 17,9% для топірамату, що перевищує показник для ламотриджину та зонісаміду.

Виходячи з даних Північноамериканського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності FDA опублікувала засторогу щодо можливої асоціації топірамату з орофаціальними розщілинами. FDA презентувала результати аналогічного Британського реєстру як підтверджуючі, хоча одночасне застосування фенобарбіталу та вальпроєвої кислоти у, принаймі, двох випадках ослаблювало це твердження. В підсумковому документі провідні автори Північноамериканського реєстру протиепілептичних препаратів при вагітності рекомендували консультування з метою попередження жінок, що приймають топірамат про підвищення загального ризику вроджених вад розвитку в 2-3 рази, головним чином за рахунок розщілини губи з або без розщілини піднебіння.

Норвезький медичний реєстр народжень є популяційним реєстром, який містить інформацію про всі пологи в країні, про дані, отримані при першому пренатальному візиті до лікаря загальної практики у 12 тижнів вагітності або пізніше, інформацію про здоров’я матері до вагітності, ускладнення при вагітності, перинатальні результати від лікаря та акушерки в пологах. В Норвегії також працює реєстр медичних переривань вагітностей після 12 тижня, де міститься інформація про вроджені вади та захворювання матерів, включно з епілепсією. Цей реєстр повідомив про 777785 народжень за період 1999-2011 років та 1577 індукованих абортів через вроджені вади/хромосомні дефекти у плодів за період 2006-2011. Основна група включала 2600 народжень (1989 жінок, 2559 вагітностей) з впливом протиепілептичних препаратів (моно- або політерапія). Більшість жінок (N=2086) отримувала таке лікування з приводу епілепсії. Результати порівняли з усіма дітьми контрольної групи, матері яких не мали епілепсії і, відповідно, не отримували лікування, та 3773 народженнями від жінок з епілепсією в анамнезі, але які не отримували протиепілептичного лікування. Топірамат в якості монотерапії приймали 48 жінок, політерапії – 42. Час прийому препарату відносно терміну вагітності чітко не був визначений. Немовлята з впливом топірамату продемонстрували підвищений ризик затримки росту із середнім зниженням ваги на 393 грами (95% ДІ 259-526 грам; p<0,001), росту на 2,2 см (95% ДІ 1,6-2,9 см; p<0,001), окружності голови на 1,5 см (95% ДІ 1,1-1,9 см; p<0,001). Ризик малості для гестаційного віку був підвищеним (24,4 проти 8,9%; відносний ризик 3,1, 95% ДІ 1,9-5,3), як і ризик мікроцефалії (11,4 проти 2,5%, 4,8, 95% ДІ 2,5-9,3). Вплив топірамату не асоціювався з підвищенням частоти вроджених вад розвитку; при монотерапії 1,66, 95% ДІ 0,40-6,85, виходячи з 2 уражених дітей, при політерапії 2,62, 95% ДІ 0,81-8,53, виходячи з 3 уражених дітей.

Інші контрольовані дослідження.

Ізраїльська тератологічна інформаційна служба порівняла 52 вагітності, при яких матері звернулись з приводу лікування топіраматом, та 212 вагітностей, при яких жінки повідомили про не тератогенний вплив. Джерело отримання інформації не повідомили. В групі топірамату – 41 народжена живою дитина – середня вага новонароджених була знижена майже на 400 грам. В двох дітей діагностовано генетичні порушення (синдроми Ді-Джорджі та Прадера-Віллі), а в двох – вроджені вади розвитку (стеноз легеневої артерії і множинні кісти головного мозку). Мати останньої дитини також отримувала вальпроат.

Мета-аналіз 427 вагітностей з впливом топірамату оцінив дані реєстрів Австралії, Ізраїлю, Великої Британії, США. Результати повідомили у 2011 році, вони продемонстрували відносний ризик великих вроджених вад на рівні 1,03, 95% ДІ 0,55-1,98. Три з чотирьох авторів мета-аналізу працювали на виробника ксімії.

Когортне дослідження всіх народжених живими в Данії за період від січня 1996 року до вересня 2008 року пов’язало базу даних виписаних рецептів для виявлення передбачуваного впливу з національним реєстром клінічних діагнозів для визначення результатів вагітностей. Всього виявлено 19960 народжень з вродженими вадами серед 837795 народжень. Щодо топірамату: 5 дітей з вродженими вадами у 108 жінок, яким призначили топірамат в період вагітності, поширеність – 4,6%, скорегований коефіцієнт поширеності – 1,44, 95% ДІ 0,58-3,58, що не є статистично істотним.

Інше пов’язане з виписаними рецептами дослідження оцінювало страхові претензії для виявлення впливу топірамату та інших препаратів, а також діагнозів матерів та новонароджених. Не виявлено статистично значимої асоціації між передбачуваним впливом топірамату та загальною кількістю вроджених вад або орофаціальних розщілин. Як і з іншими страховими претензіями оцінка виписаних рецептів на топірамат може не представляти справжній вплив препарату.

Дослідження випадок-контроль щодо розщілини губи з або без розщілини піднебіння від епідеміологічного центру Slone (Slone Epidemiology Center Birth Defect) та CDC ( CDC National Birth Defects Prevention Study). В І триместрі дози топірамату, коливались від 25 до 15 мг/день, асоціювались з об’єднаним відносним ризиком орофаціальних розщілин 5,2, 95% ДІ 1,4-19,5; в дослідженні Slone – 10,13, 95% ДІ 1,09-129,21; в дослідженні CDC – 3,63, 95% ДІ 0,66-20,00. Не виявлено статистично істотного підвищення ризику для всіх великих вроджених вад в окремих дослідженнях та об’єднаних даних.

Повідомляється про дослідження, яке використало адміністративну базу даних для підрахунку впливу топірамату та вроджених вад розвитку. Порівнянні проводили з двома контрольними групами: 1) жінки, які раніше приймали топірамат; 2)жінки з аналогічними діагнозами, які не лікувались топіраматом. Автори наголошують, що використали не скореговану оцінку ризику та групування діагнозів за вадами розвитку в якості експерименту. Статистично істотні асоціації включали підвищення частоти дефектів міжпередсердної та міжшлункової перетинок, гіпоспадії, відкритої артеріальної протоки при порівнянні жінок, які отримували топірамат з жінками з обох контрольних груп. Орофаціальні розщілини асоціювались з впливом топірамату, хоча статистична значимість втрачалась при оцінці монотерапії топіраматом при корекції на супутні фактори. Проте, автори дійшли висновку, що їхні знахідки співставні з іншими дослідженнями, які продемонстрували асоціацію між використанням топірамату та орофаціальними розщілинами.

Мета-аналіз 2015 року визначив співвідношення шансів для орофаціальних розщілин при вживанні топірамату в І триместрі на рівні 6,26, 95% ДІ 3,13-12,51.

Ізраїльське повідомлення 2012 року оцінювало поведінковий та когнітивний розвиток 9 дошкільнят (3-6 років), які зазнали пренатального впливу різних доз топірамату в якості монотерапії при порівнянні з контрольною групою з 18 дітей. Це попереднє дослідження повідомило, що в групі топірамату більшість показників були гіршими. З 9 дітей 3 мали діагноз дистрес-синдром плода, а 5 народились в результаті кесаревого розтину. В 6 матерів з групи топірамату при вагітності були великі судомні напади (grand mal). В групі топірамату батьківський вік був вищим, а дохід сімей міг бути нижчим. На думку авторів ці попередні дані не є достатніми для висновків.

Рекомендовано призначати вітамін К (10 мг/день) перорально в останні 4 тижні вагітності жінкам, які приймають топірамат або інші антиконвульсанти, які впливають на печінкові ферменти (фенітоїн, фенобарбітал, примідон, карбамазепін, окскарбазепін), хоча така практика є обмеженою, оскільки не існує адекватних доказів на підтвердження або спростування такої тактики у попередженні крововотечі у новонароджених (протисудомні препарати при вагітності та геморагічна хвороба новонароджених).

Ксімія (кнекса) – комбінований препарат (топірамат і фентермін). Препарат схвалений FDA у 2012 році, але не схвалений для продажу в Євросоюзі. Згідно з коротким документом, наданим виробником до FDA, комбінація фентерміну/топірамату не була тератогенною у щурів при дозі, яка в 6 разів перевищувала рекомендовану для людини або в кролів – в 13 разів. Також виробник повідомив про 24 вагітності у жінок, які приймали ксімію в ході клінічних досліджень з наступними результатами: 13 здорових дітей, 5 спонтанних абортів, 4 медичні аборти, 1 ектопічна вагітність, 1 втрачена з-під нагляду вагітність.

Ксімія протипоказана при вагітності, виходячи з можливого несприятливого ефекту – втрати ваги (Баріатрична хірургія).

Застосування препарату під час вигодовування:

Середнє співвідношення концентрації молоко : плазма матері у 5 жінок на топіраматі становило 0,86 (діапазон 0,67-1,1) через 2-3 тижні після пологів, а через 1 та 3 місяці – аналогічні – 0,86 та 0,69, відповідно. Через 2-3 тижні після пологів в 2 малюків були визначальні концентрації топірамату в плазмі (>0,9 мкМ), хоча і нижчі за межу кількісного визначення (2,8 мкМ), а в однієї дитини препарат взагалі не визначався. Не спостерігали несприятливих наслідків у немовлят. Повідомляється про двох здорових малюків, чиї матері приймали топірамат в дозі 300 мг/день в період грудного вигодовування, а одна з матерів також отримувала додаткові препарати. Також повідомляється про новонародженого віком 40 днів, в якого розвинулась діарея, його мама приймала 100 мг топірамату щодня з концентрацією в молоці. Після відміни топірамату діарея зникла через 24 години.     

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Доклінічні дослідження у щурів показали відсутність несприятливого впливу на фертильність у самців та самок, які отримували дозу, що у 2,5 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Опубліковане дослідження виявило зниження фертильності у самок щурів, лікованих дозою 100 мг/кг/день протягом 12 тижнів, але не 4 тижнів. Серед 10 самок спостерігали 1 випадок материнської смерті на фоні лікування протягом 12 тижнів. Лікування самців щурів топіраматом призводило до несприятливих ефектів в яєчках та зниження фертильності, однак, це дослідження було ненадійним через неоднозначність повідомленої дози (або 100 мг/кг ваги тіла, або 100 мг/кг питної води) і тому, що доза призвела до втрати ваги тіла з пригніченням сироваткової концентрації фолікулостимулюючого гормону та тестостерону. Ці знахідки припускають неспецифічну стресову відповідь, що упереджує інтерпретацію результатів.

В абстракті відносно 33 жінок з епілепсією описано втрату ваги та покращення циклічності менструацій і фертильності після старту терапії топіраматом. Ці неконтрольовані спостереження не були надалі повністю опублікованими в статті.

Доступна інформація про випадки аноргазмії у жінок та еректильної дисфункції у чоловіків, асоційовані з лікуванням топіраматом.

Топірамат використовувався з очевидним успіхом для полегшення болючої ​​еякуляції.

Оскільки метаболізм естрогенів може підвищуватись від топірамату та інших антиконвульсантів, розроблено спеціальні рекомендації щодо одночасного використання контрацептивів для попередження вагітності. Для жінок, які використовують оральні контрацептиви, рецептура повинна містити, принаймні, 50 мкг етинілестрадіолу. Через випадки невдач, імпланти з левоногестрелом не рекомендуються. Медроксипрогестерон можна вводити кожні 10 тижнів, а не кожні 12 тижнів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 20.03.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.05.2023 р.

Група/призначення:

Неорганічна сполука, сіль металу срібла з тіосірчаною кислотою.

Альтернативні назви/ синоніми: срібло.

Діюча речовина: тіосульфат срібла.

Рекомендації при вагітності:

Уникати надмірного впливу.

Рекомендації при лактації:

Уникати надмірного впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У невеликому епідеміологічному дослідженні при впливі металічного срібла не виявлено істотного підвищення ризику вроджених аномалій розвитку.

Срібло є металом. Присутність срібла у внутрішньоматкових контрацептивах не підвищило частоту вроджених вад у щурів. In vitro срібло було токсичним для відмитої сперми людини, що призвело до зниження рухливості та споживання кисню.

Довготривала інтоксикація сріблом та його солями відома як аргірія (відкладання сульфіду срібла в шкірі), ознаками якої є блідо-сіре забарвлення шкіри, кон’юнктиви та внутрішніх органів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В дослідженні ембріональних стовбурових клітин людини та щурів наночастини срібла порушували розвиток нейрональних клітин. Вагітні щури, які піддавалися впливу наночастин срібла мали потомків чоловічої статі із порушеним просторовим сприйняттям. Вплив на вагітних щурів наночастин срібла, дозою до 1000 мг/кг/день не призвів до морфологічних змін або іншого токсичного впливу на розвиток.

Інформація щодо впливу на плід:

Хоча епідеміологічне дослідження повідомило про асоціацію між виявленим сріблом в питній воді та частотою аномалій вуха, обличчя та шиї (3,3, 95% ДІ 0,9-12,2), ця асоціація не була статистично значимою. Не виявлено асоціації з іншими аномаліями.

Застосування препарату під час вигодовування:

В одному дослідженні, доступному в тезах, концентрації срібла в грудному молоці людини коливалась в межах менших, ніж 0,13-42 нг/л; середнє значення було 0,41 нг/л. Це ж дослідження виявило, що в дитячих сумішах елементарні концентрації срібла були на порядок вищими, ніж в грудному молоці людини.

Вплив на фертильність чоловіків:

Наночастини срібла, 15 нм в діаметрі, були тестовані in vitro на предмет цитотоксичності з клітинною лінією, отриманою зі сперматогоній 6-денних мишей. Найвища тестована концентрація була 100 мкг/мл в культуральному середовищі. Вплив на клітини концентрації 10 мкг/мл і вищих показав некроз та апоптоз.

Зниження мітохондріальної функції та життєздатності клітин також спостерігались, ЕС50 становила 8,75 мкг/мл (напівмаксимальна ефективна концентрація). На противагу цьому, ЕС50 карбонату срібла, тестованого в тих самих клітинах була 408 мкг/мл.
Наночастини срібла пригнічували дозрівання ооцитів в гаметах свиней.

Дослідження у самців кролів підмітило, що наночастинки срібла проникають в яєчка та негативно впливають на рухливість сперматозоїдів, форму та функції акросом і мітохондрій. У самців мишей 1 мг/кг/день протягом 12 днів не вплинув негативно на вагу яєчка, концентрацію сперми або ж рухливість, фертильність, концентрацію фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого гормонів, але викликав істотне підвищення рівня тестостерону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 20.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2019 р.

Група/призначення:

Неорганічна сполука, натрієва сіль тіосульфатної кислоти. Тіосульфат натрію застосовується при отруєнні ціанідами та сріблом (антидот), місцево як протигрибковий препарат, антихлорний агент при відбілюванні, при фотографуванні.

Альтернативні назви/ синоніми: немає.

Діюча речовина: тіосульфат натрію.

Рекомендації при вагітності: ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації: немає інформації.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Спираючись на експерименти над тваринами від терапії з тіосульфатом натрію не очікується зростання ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У дослідженнях, які проводились для Управляння по нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA), тіосульфат натрію не був ембріотоксичним або ж тератогенним у мишей, щурів, хом’яків або кролів при материнських дозових рівнях до 500, 400, 400 та 580 мг/кг/день, відповідно.

Не виявлено тератогенного впливу в потомства хом’яків, які лікувались повторно протягом вагітності тіосульфатом натрію дозовими рівнями, подібними до внутрішньовенних для лікування отруєння ціанідом у людини. У хом’яків було виявлено, що таке лікування зменшує тератогенні ефекти від отруєння ціанідом материнського організму.

Дослідження у вагітних овець також припустило, що тіосульфат натрію в перинатальному періоді для контролю токсичності ціаніду можна безпечно використовувати. Ця група дослідників далі повідомила, що тіосульфат натрію не проникає через плаценту в овець, а отруєння плода ціанідом, ймовірно, запобігається зниженням всмоктування ціаніду з материнської циркуляції після введення цього агенту.

Інформація щодо впливу на плід: немає інформації.

Застосування препарату під час вигодовування: немає інформації.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає інформації.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 20.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2019 р.

Розглядається питання, чи існує зв’язок між геморагічною хворобою новонародженого та лікуванням матері антиепілептичними препаратами, що індукують печінкові ферменти (карбамазепін, фенобарбітал, топірамат).

Альтернативні назви / синоніми:

Антиепілептичні препарати при вагітності та геморагічна хвороба новонароджених.

Коротка інформація.

Жінок з епілепсією, які приймають антиепілептичні препарати, що індукують ферменти, слід попереджати про відсутність адекватних доказів, які б підтверджували або спростовували ефект вітаміну К на пізніх термінах вагітності у запобіганні кровотечі в новонароджених.

В той час, як докази тератогенності протиепілептичних препаратів є досить послідовними, залишається незрозумілим питання існування підвищеного ризику геморагічної хвороби новонароджених, вторинної до лікування матері цими препаратами.

Новонароджені схильні до геморагічних порушень через обмежений трансплацентарний трансфер вітаміну К та обмежене зберігання цього вітаміну в плода. Поточна частота виникнення дефіциту вітаміну К в перший тиждень життя в дітей, які не отримували профілактику вітаміном К, оцінюється в 0,01-0,44%. Однак, клінічна картина кровотечі в новонароджених часто важка, смертність становить 20%, внутрішньочерепні крововиливи виникають в 50%, частими є також стійкі неврологічні порушення. Частота геморагічних ускладнень у немовлят, які знаходяться на виключно грудному вигодовуванні і які не отримували вітаміну К при народженні, становить 1:15000 та 1:20000 народжень.

У 1961 році почали широко застосовувати профілактику геморагічних ускладнень вітаміном К незабаром після пологів всім новонародженим. Однак, було визнано, що «аналоги вітаміну К, призначені матері, часто можуть бути неефективними у попередженні аномалій коагуляції у немовлят» (American Academy of Pediatrics, Committee on Nutrition. Vitamin K compounds and their water-soluble analogues. Pediatrics 1961;28(3):501–7).

Результати досліджень.

В 1970 та на початку 1980 років декілька досліджень описали можливу асоціацію між лікуванням матері антиепілептичними препаратами та геморагічною хворобою новонароджених. Ці невеликі дослідження припустили, що використання антиепілептичних припаратів, які індукують ферменти (карбамазепін, фенобарбітал, топірамат) може індукувати печінкові ферменти плода, що призводитиме до дефіциту вітаміну К і, таким чином, підвищуватиме ризик неонатальних кровотеч. У 1882 році невелике дослідження порекомендувало рутинну профілактику вітаміном К всім жінкам з епілепсією незадовго до пологів. Було запропоновано добову дозу 20 мг вітаміну К, проте не було доведено її ефективності.

Після узагальнення всіх наявних даних американська академія неврології у 1998 році дійшла висновку, що «пренатальне призначення перорально вітаміну К вагітним жінкам з епілепсією, які приймають протисудомні препарати, для попередження ранніх кровотеч новонароджених (в перші 24 годин життя) є теоретично корисним. Додавання вітаміну К пренатально в дозі 10 мг/день, починаючи з 36 тижня вагітності і до пологів було запропоновано. Хоча такі рекомендації не були підтримані жодним специфічним дослідженням, вони стали загальноприйнятими.

У 2002 році група вчених провела перше доказове дослідження щодо антиепілептичних препаратів, що індукують ферменти, у вагітних, проаналізувавши 667 дітей 452 жінок, яких лікували цими препаратами. Жодна з матерів не приймала вітамін К в період вагітності, але всі новонароджені отримали 1 мг вітаміну K₁ внутрішньом’язово при народженні. Контрольну групу становили 1324 жінки без епілепсії (1334 новонароджених) з відповідними показниками віку, кількості плодів, дати пологів. Геморагічні ускладнення спостерігали в 5 (0,7%) немовлят з пренатальним впливом антиепілептичних препаратів, індукторів ферментів, та у 5 (0,04%) дітей контрольної групи (p=0,3). Після логістичної регресії геморагічні розлади асоціювались з народженням до 32 тижня вагітності (співвідношення шансів 13, 95% ДІ 2,7-64), зловживанням алкоголю матір’ю (17, 95% ДІ 1,8-162), але не впливом антиепілептичних індукуючих ферменти препаратів (1,1, 95% ДІ 0,3-4,6). Це дослідження не підтримало гіпотези про підвищення ризику неонатальних геморагічних ускладнень від використання антиепілептичних, індукуючи ферменти препаратів.

Ретроспективне дослідження 2004 року проаналізувало 169 немовлят з впливом антиепілептичних препаратів та 77 немовлят контрольної групи без такого впливу. Тільки одна жінка отримала добавку вітаміну К на останньому тижні вагітності. Незважаючи на відсутність добавок вітаміну К у всіх жінок, крім однієї, дослідження не підтвердило тенденцію до кровотечі у немовлят з впливом протисудомних препаратів: 12 (7,1%) немовлят в основній групі та 10 (12,9%) в контрольній.

Висновки.

Американська академія неврології оновила свої рекомендації в квітні 2009 року. Оцінили «наявні докази, виходячи з огляду структурованої літератури та класифікації відповідних статей за період між 1985 роком та жовтнем 2007 року». У висновках стверджується, що «немає адекватних доказів для визначення, чи новонароджені матерів з епілепсією, які приймають антиепілептичні препарати, що індукують ферменти, мають підвищений ризик геморагічних ускладнень». Крім того, немає достатніх доказів того, що пероральний прийом добавок вітаміну К жінками з епілепсією зменшує неонатальні геморагічні ускладнення. В клінічному аспекті цей аналіз підкреслює практику призначення вітаміну К в пологах новонародженим з пренатальним впливом фермент-індукуючих протисудомних препаратів, що і є звичайною практикою для всіх новонароджених.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “Motherisk: Treating the Mother – Protecting the Unborn” (http://www.motherisk.org/).

 

Адаптовано 18.03.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 21.03.2019 р.

Група/призначення:

Хімічний елемент, галоген, газ. Цей високо каустичний, блідо жовтий газ не зустрічається у своєму елементарному стані в природі, але він виготовляється для промислового застосування, включаючи травлення скла. Фториди, різноманітні іонні солі фтору, широко розповсюджені в навколишньому середовищі та зазвичай додаються у малих кількостях до питної води в багатьох громадах.

Повідомляється про зменшення частоти карієсу зубів у людей, які приймали фтор під час процесу розвитку зубів. Солі фтору також часто додають до зубних паст та ополіскувачів ротової порожнини.

Гостра інтоксикація фтором (для прикладу, від отрути комах) провокує нудоту, блювання, біль в животі, діарею та судоми, що часто призводить до смерті від кардіоваскулярного колапсу. Хронічне отруєння фтором (флюороз) характеризується втратою ваги, слабкістю, анемією, ламкістю кісток та жорсткістю суглобів. Плями на зубах є раннім індикатором інтоксикації фтором, але цей симптом можна визначити тільки тоді, коли вплив триває в період формування емалі. Чітко виражена частота флюорозу асоціюється з прийомом фтору дозою 20 мг/день у дорослих. У дітей фтор дозою 4 мг/день може спровокувати плями на зубах.

Альтернативні назви/ синоніми: флуор.

Діюча речовина: фтор.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Рекомендації при лактації:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не очікується підвищення ризику несприятливого результату вагітності від концентрації фтору в питній воді. В експериментальних тварин токсичний вплив фтору на матерів асоціюється з несприятливим результатом вагітності. Вплив на вагітну питної води з концентрацією фтору, що у 12-18 разів перевищує рекомендовану, асоціюється із порушенням розвитку молочних зубів у малюків.

Безпечна та адекватна доза фтору для дорослих становить 1,5 – 4 мг/день.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Деякі дослідження не виявили зростання токсичного впливу на розвиток, якщо вагітні щури та кролі були під впливом фтористого натрію дозою у 100 разів вищою від встановленої норми в їжі та фторованій (1 ppm; parts per million; частин на мільйон) питній воді, скорегованої на вагу. Фетотоксичні ефекти у щурів були виявлені при рівні фтору, токсичному для матерів.

В іншому повідомленні потомство щурів показало негативний вплив на навчання, пам’ять, координацію та рівень кров’яного тиску тільки у самців після впливу на матір фтористого натрію дозою 5 мг/кг/день (масивна доза). Вплив на тварин фтористого натрію в дозі 4,5 ppm протягом вагітності та лактації викликав пониження сперматогенезу та стероїдогенезу в потомства чоловічої статі.

Інформація щодо впливу на плід:

В одному дослідженні, яке брало до уваги 25 жінок, концентрація фтору в пуповинній крові становила 60% від концентрації у матерів. При концентрації у материнській крові вищій за 0,4 ррm (мг/л) плацента спрацьовує як селективний бар’єр для фтору.

Існують суперечливі повідомлення щодо значення добавок фтору при вагітності. Надлишкова кількість фтору протягом вагітності може порушити формування молочних зубів у потомків. Цей вплив досліджувався у щурів та повідомлений клінічно в дітей, чиї матері пили джерельну воду, що містила від 12 до 18 ppm фтору.

Одна група дослідників вивчала рівень розповсюдженості карієсу молочних та постійних зубів дітей з постнатальним впливом оптимальної кількості фтору у питній воді (1 ppm), але з різними моделями пренатального впливу. Дослідники підвели підсумки, що не було істотних додаткових переваг від прийому фтору з водою вагітними жінками, якщо діти приймали фторовану воду від народження.

На противагу цьому, інше дослідження повідомило на 99% нижчу частоту карієсу в дітей, чиї матері приймали фторид натрію дозою 2,2 мг щоденно протягом вагітності в порівнянні з тими дітьми, чиї мами вживали лише фторовану воду. Вони порекомендували приймати щоденно фтор, починаючи з третього місяця вагітності.

Пізніше дослідження показало, що 1 мг добавок щоденно протягом останніх 6 місяців вагітності істотно не понижував частоту карієсу в дітей у віці 3 та 5 років. Однак, відсоток дітей без карієсу в обох групах, із застосуванням добавок фтору та групою з плацебо, був дуже високим (92% та 91%, відповідно), що робить виявлення ймовірного істотного покращення малоймовірним. М’який флюороз було виявлено у 26 із 798 лікованих дітей.

Одне дослідження припустило, що фторування води у чилійських містах підвищило рівень малюкової смертності та вроджених вад до 288%. Це повідомлення не включало задокументованих даних щодо параметрів впливу фтору з такими серйозними наслідками, проте, немає ознак того, щоб добавки фтору в дозі 1 ppm асоціювались з такими наслідками.

Інші дослідники не виявили асоціації між частотою синдрому Дауна та фторуванням води, хоча такі припущення обговорювались.

В мексиканському дослідженні було виявлено зворотну асоціацію між концентрацією фтору в сечі матері в першому та другому триместрах та показниками психомоторного розвитку Бейлі (Bayley Scales of Infant Development)  у дітей віком 3-15 місяців. У віці 4 та 6-12, концентрація фтору в сечі матерів протягом вагітності також асоціювалась з нижчими оцінками когнітивного тестування. Підвищення концентрації фтору в сечі матері на 0,5 мг/л (приблизно 1 міжквартильний діапазон) асоціювалось з трохи менше половини стандартного зниження результату когнітивних тестів. На час проведення досліджень вода в Мексиці регулярно не фторувалася.

Застосування препарату під час вигодовування:

Фтор виділяється у грудне молоко людини в невеликій кількості. Кількість фтору в молоці людини не сильно відрізняється, навіть коли годуюча мама приймає добавки фтору, малюк, який споживає грудне молоко отримає дозу фтору між 5 та 19 мкг/день. На противагу цьому, малюки, яких годують сумішами, приготованими з фторованої питної води отримують дозу фтору від 160 до 800 мкг/день.

Рекомендована щоденна доза коливається між 100 та 1000 мкг/день протягом першого року життя та 500-1500 мкг/день протягом наступних двох років. Деякі автори запропонували рутинне використання добавок фтору для всіх немовлят у районах без фторування питної води.

Фторид натрію F-18 використовується при позитронно-емісійній томографії (ПЕТ) для візуалізації ділянок зміненої остеогенної активності. Згідно інструкції у випадку проведення такої діагностичної процедури рекомендовано призупинити грудне вигодовування на 24 години після введення препарату.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

В чоловічої статі.

Дані від експериментальних тварин щодо можливого впливу фтору на сперматогенез є спірними. У самців щурів не було виявлено несприятливих наслідків навіть після прямого введення фтору в яєчка. Вплив на самців мишей дози 100 ppm або на щурів дози 2 ppm фтору через питну воду, що вдвічі перевищує використовувану концентрацію у питній воді для людини, протягом 6 місяців спровокував зниження якості сперми та ваги репродуктивного органу. Аномалії сперми були описані у кролів після довготривалого впливу фтору. Разом з токсичним впливом на різні інші системи органів, експерименти над тваринами припустили, що флюороз, ймовірно, включає патологічний вплив на яєчка.

У жіночої статі.

Китайські дослідники повідомили, що 6- місячний вплив дози 100, 150 або 200 ppm фтору через питну воду затримує продукцію гонадотропіну та понижує фертильність у самок щурів. Не було надано інформації щодо споживання їжі або ваги тіла у тварин, а загальна токсичність може бути причиною несприятливого репродуктивного ефекту.

Присутність фториду натрію у питній воді тварин зменшує споживання ними води. У самок щурів доза 100 або 200 ppm фтору у питній воді індукувала апоптоз у клітинах яєчників через окислювальний стрес. Вплив фториду натрію на мишей дозою 50-200 мг/л через питну воду протягом 5 тижнів зменшив кількість зрілих ооцитів, що стало причиною нижчого рівня фертильності у лікованих самок, коли вони спарювалися з нелікованими самцями.

Негативна асоціація була виявлена між загальним рівнем фертильності та концентраціями фтору в декількох округах США. Ці знахідки залучили середній рівень фертильності великої кількості населення і не обов’язково поширюються на фертильність окремих жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 10.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено: Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2019 р.

Назва англійською мовою: Thalidomide.

Група/призначення:

Седативний препарат; імуномодулятор. Один з перших препаратів, який визнаний тератогеном для людини.

ТАЛІДОМІД  Є  ВИЗНАНИМ ТЕРАТОГЕНОМ  ДЛЯ  ЛЮДИНИ

Драматична та трагічна історія талідоміду в деталях описана на сайті I.B.I.S. Вроджені вади розвитку: Міжнародні інформаційні системи – Талідомід: спеціальне видання.

Альтернативні назви / синоніми:

Контегран, диставал, кевадон, таломід, мірин, софтенон.

Діюча речовина: талідомід.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний, включно з періодом планування вагітності.

Рекомендації при лактації:

Протипоказаний, допоки не має інших даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це потужний тератоген для людини. Вживання талідоміду вагітними асоціюється з вродженими вадами у плода в 20-50% випадків – талідомідна ембріопатія. Вроджені вади включають дефекти кінцівок, осьового скелету, голови та обличчя, очей, вух, язика, зубів; центральної нервової, респіраторної, кардіоваскулярної, сечової, статевої систем, шлунково-кишкового тракту. Неврологічні ускладнення полягають у важкій затримці розумового розвитку, вторинній до сенсорної депривації.

Критичним періодом впливу талідоміду є 34-50 дні після першого дня останньої менструації (20-36 дні після запліднення).

Термінологія:

Амелія – повна відсутність кінцівки, крім тазу та плечового поясу.

Мікромелія – ненормально зменшені кінцівки.

Фокомелія – «тюленяча кінцівка», розвинені кисті і стопи (або гомілки і передпліччя) починаються безпосередньо від тулуба, нагадуючи ласти тюленя.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Велика кількість (>30) репродуктивних досліджень у тварин (мишей, щурів, кролів та мавп) була переглянута у праці 1976 року. Ембріолетальність та тератогенність, зазвичай, відзначали в деяких видів. Свідчення істотної тератогенності талідоміду виявили у мавп, але у мишей та щурів не спостерігали редукційних вад кінцівок і, в деяких випадках, проявів тератогенності. Амелію та мікромелію відзначали в двох плодів миші та вади кінцівок в іншого, дуже схожі на ті, що спостерігали у людини, проте ці повідомлення були визнані недоказовими. Однак, при дослідженні у щурів у 1983 році спостерігали підвищення рівня ембріолетальності та вроджених вад із залученням скелету (ребер та хребта) і очей (офтальморексис (розрив очного яблука) та мікрофтальмію). Автори спекулювали, що різниця між результатами їхніх та попередніх досліджень у щурів була, можливо, обумовлена гідролізом препарату перед призначенням, використанням токсичних розчинників, які замаскували тератогенні ефекти талідоміду, або низькою розчинністю талідоміду в розчиннику, що попередило потрапляння ефективної дози до таргетного сайту.

Експерименти у кролів постійно виявляли вади кінцівок у плодів, дуже схожі на дефекти в немовлят з пренатальним впливом талідоміду. Інші аномалії у кролів включали гемангіоми носа, дефекти черепа, ніздрів, зовнішніх геніталій, хвоста. При іншому дослідженні у кролів спостерігали аномалії кінцівок, артрогрипоз, дисплазію нирок та жовчного міхура, розщілину піднебіння, кили, гіпоплазію шлунку. Досліди з курячими ембріонами продемонстрували індукцію талідомідом кардіоваскулярних аномалій.

Дослідження 2014 року у кролів, чутливого до талідоміду виду, продемонструвало, що вроджені вади не виникають після вагінального впливу на вагітних тварин дози, яка у 10000 разів вища від очікуваної в спермі людини.

Механізм тератогенного впливу талідоміду:

Механізм виникнення індукованих талідомідом вроджених вад невідомий. Це питання обговорювалось в рев’ю 1988 та 2000 років. 4 інші статті розвинули гіпотези додаткових поясненнь виникнення вад від впливу талідоміду. В рев’ю 1988 року перераховано 24 можливі механізми тератогенності талідоміду. 8 гіпотез було відкинуто авторами з різних причин. 16 запропонованих механізмів, що залишились, класифікували, як такі, що пов’язані з біохімічними або молекулярними механізмами (N=9), клітинними (N=2) або тканинними (N=5) механізмами. Однак, відсутність чітких експериментальних доказів поданих механізмів призвела до висновку, що жоден не може адекватно врахувати тератогенність талідоміду. Дослідження 1981 року вважає, що токсичний метаболіт оксиду арену відіграє роль в тератогенності талідоміду. В експерименті in vitro токсичність метаболіту талідоміду для лімфоцитів людини посилювалась в присутності інгібіторів епоксидгідролази та зникала при додаванні чистого ензиму. Токсичний метаболіт талідоміду не продукувався мікротомами печінки щурів, але вироблявся в препаратах печінки крольчих та плодів кролів, мавп і людини. Ці результати узгоджуються з відсутністю чутливості до тератогененності талідоміду у щурів, на відміну від чутливості кролів, мавп, людини. Зниження рівнів аскорбінової кислоти (вітаміну С) запропоновано, як можливий механізм тератогенності талідоміду. Двома важливими наслідками дефіциту вітаміну С у плодів є пригнічення синтезу колагену та дизрупція розвитку нервових гангліїв, що іннервують зародки кінцівок.

Дослідження 1996 року використало ембріони курчат, що розвиваються, для тестування гіпотези, яка полягає в тому, що елімінація мезонефросу за відсутності рубцювання буде призводити до аномалій кінцівок, аналогічних тим, що спостерігаються з талідомідом. Було використано бар’єри з танталової фольги на різних рівнях проміжної мезодерми для попередження каудального подовження мезонефросу. Редукційні вади кінцівок виникали у випадку перешкоджання формування з мезонефросу 14 соміту. Типи та відсоток дефектів кінцівок у цих ембріонів були наступними: тільки верхні кінцівки (57%), верхні і нижні кінцівки (31%), тільки нижні кінцівки (12%). Для порівняння, аналогічний відсоток редукційних вад кінцівок у 1252 випадках талідомідної ембріопатії у людини був наступним: 64%, 2%, 2%, відповідно. Виходячи з цих результатів та попередніх досліджень, вчені дійшли висновку, що дизрупція мезонефросу (або факторів, що виробляються в мезонефросі) призводить до редукційних вад кінцівок і що механізм індукованих талідомідом аномалій кінцівок, ймовірно, також включає дизрупцію мезонефросу.

В дослідженні, яке прямо порівнювало талідомід-стійких щурів та талідомід-чутливих кролів, було використано культуру цілих ембріонів. Продемонстровано, що різні концентрації талідоміду істотно знижували концентрацію глутатіону у вісцеральних жовткових мішках кролів, але не щурів. Концентрація цистеїну в обох видів не змінювалась, але рівні цистеїну в контрольних кролів були на 65% нижчими від такого показника у контрольних щурів. Тому було зроблено припущення про можливу роль глутатіону.

У дослідженні, опублікованому у 1996 році, високо тератогенне похідне талідоміду (ЕМ 12) використали в експерименті на не людиноподібних приматах (мармозетках). ЕМ 12 був обраний, оскільки він є потужнішим за талідомід тератогеном, більш стійким до гідролізу і має бизько 100% тератогенність у мармозеток. Більше того, паттерн мальформацій у мармозеток ідентичний до виявленого у людини після пренатального впливу талідоміду. Дані свідчать, що талідомід викликає статистично значиму даун-регуляцію (знижуючу регуляцію), в деяких випадках повне зникнення певних поверхневих адгезивних рецепторів, виявлених в клітинах ранніх зачатків кінцівок та інших органів. Ідентифіковані адгезивні рецептори були рецепторами сімейства інтегринів, імуноглобулінів, селектинів. Ці рецептори залучені до розвитку кінцівок, серця, голови, тіла. Даун-регуляція цих рецепторів, яка була найбільш вираженою в розвитку кінцівок, як очікувалось, порушує взаємодію клітина-клітина і клітина-позаклітинний матрикс.

У повідомленні 1998 року було запропоновано, що механізм виникнення редукції кінцівок, індукований талідомідом, пов’язаний з пригніченням мезенхімальної проліферації в зародках кінцівок. В моделі зони прогресу (шар мезодермальних клітин) проксимальні та дистальні структури кінцівок визначаються послідовно безперервним сигналом (вважаються фактором росту фібробластів [FGF]) з апікальної ектодермальної гряди. Мезенхіма на верхівці зародку кінцівки респецифікується FGF для отримання дистальних структур, тоді як ті, що не отримують безперервний сигнал FGF, розвиваються як проксимальні структури. Якщо талідомід блокує ріст мезенхімальних клітин, всі клітини зони прогресу залишаються під впливом FGF і програмуються для фомування тільки дистальних елементів (фокомелія).

Два огляди 2000 року цієї ж групи дослідників оцінили 30 механістичних гіпотез талідомідної ембріопатії. З них 14 відкинули через необгрунтованість або не доведену життєздатність. 16 гіпотез згрупували до 6 категорій з ураженням талідомідом а) синтезу або транскрипції ДНК, синтезу та/або функції в) факторів росту (інсуліноподібний фактор росту та FGF) або с) інтегринів; d) ангіогенезу, е) хондрогенезу або f) клітинної смерті або ураження. Гіпотези не вважалися обов’язково взаємовиключаючими, згодом могли бути вбудовані в єдину модель. Посилаючись на докази з літератури, було запропоновано, що талідомід, або метаболіт, інтеркалює в ДНК специфічних промоторних областей генів, які кодують білки, що беруть участь у нормальному розвитку кінцівок. Зв’язування з талідомідом пригнічує транскрипцію цих генів, що призводить до втручання в розвиток нових кровоносних судин і до трункації (зрізу) кінцівки.

Останні дослідження припустили, що талідомід спричиняє дизрупцію специфічних генів, відповідальних за нормальний розвиток кінцівок. Якби цей механізм був повністю зрозумілим, було б можливим створення нетератогенних похідних.

У 2007 році McCredie підсумував теорію, яка з’явилась багато років тому і полягає в тому, що талідомідна ембріопатія виникає внаслідок недостатності трофічного впливу чутливих нервів відповідно до нейротоксичних властивостей цього препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Вплив талідоміду при вагітності асоціюється з вродженими вадами розвитку (талідомідна ембріопатія).

Критичним періодом формування вроджених вад при впливі талідоміду є 20-36 (21-37) дні після запліднення або 34-50 днів після початку останньої менструації. 20-50% вагітностей з впливом препарату в цей період закінчуються народженням дітей з вродженими аномаліями, інші діти з таким пренатальним впливом народжуються мертвими або помирають в ранньому дитячому віці (див. статтю “Критичні періоди розвитку плоду та вплив різних факторів”).

Ризик вроджених вад розвитку у випадку прийому талідоміду після І триместру невідомий.

Щодо критичного періоду (найбільш чутливого періоду впливу): вади, які асоціюються з приблизним періодом часу протягом цього 17-денного інтервалу є наступними (дні після першого дня останньої менструації; не всі автори погоджуються зазначати два вищенаведені діапазони терміну впливу): анотія (34-38 дні), мікротія (39-43 дні), подвоєння великого пальця (35-38 дні), аплазія великого пальця (35-43 дні), гіпоплазія великого пальця (38-40 дні), трифаланговий великий палець (46-50 дні), дефекти очей (35-42 дні), кардіоваскулярні дефекти (протоки, конотрункальні* вади, вади перетинок; 36-45 дні), подвоєння вагіни (35-39 дні), параліч черепних нервів (35-37 дні), амелія верхніх кінцівок (38-43 дні), фокомелія верхніх кінцівок (38-47 або 49 дні), амелія нижніх кінцівок (41-45 дні), фокомелія нижніх кінцівок (40 або 42-47 дні), атрезія хоан (43-46 дні), атрезія дванадцятипалої кишки (40-47 дні), атрезія ануса (41-43 дні), аплазія жовчного міхура (42-43 дні), пілоростеноз (40 – 47 дні), стеноз дванадцятипалої кишки (41-48 дні), стеноз прямої кишки (49-50 дні), ектопія нирок або гідронефроз (38-43 дні), інші сечостатеві дефекти (45-47 дні), аномальна лобуляцію легенів (43-46 дні).

Напевно, найкращий опис спектру вроджених вад, спричинених талідомідом, надав Newman. Редукційні вади кінцівок є двобічними, дуже симетричними, а аномалії верхніх кінцівок часто асоціюються з дефектами нижніх кінцівок. Зі збільшенням важкості дефектів верхніх кінцівок виникають аномалії плеча та стегна. Аномалії хребців включають підвищення частоти прогресуючої оссифікації передніх спинномозкових зв’язок, що перетворює тіла крижових та поперекових хребців в одну кісткову масу, втрату дистального сегменту крижу та спонділолістезу. Підвищується частота закритої розщілини хребта (Spina bifida occulta) та менінгомієлоцеле. Може виникати неспецифічна асиметрія обличчя, як і гіпоплазія зубів та зменшення їх кількості. Можлива гіпоплазія перенісся з розширенням кінчику носа, атрезія хоан одно- або двобічна. Спостерігаються аномалії гортані та трахеї, аномальна лобуляція легенів. Вади очей включають порушення рефракції, аномалії зіниці, дисфункцію м’язів, колобому, мікрофтальм, катаракти, аномалії всіх 3-х складових окуломоторного нерву. Дефекти вух часто асоціюються з аномаліями очей, як і паралічом лицевого нерву. Дефекти вух включають аномалії зовнішнього, середнього та внутрішнього вуха, які часто асоціюються з глухотою (кондуктивною, сенсонеавральною, або одразу обидва види). Описані капілярна гемангіома середньої лінії або невус носа та ділянки фільтру, що може зникати з ростом дитини. Вади серця, особливо конотрункальної ділянки, виникають часто і є основною причиною ранньої смерті (30% при народженні, 6% у тих, що вижили). Дефекти шлунково-кишкового тракту включали атрезію та стеноз, відсутність жовчного міхура і апендиксу. Можливі пахові кили. Сечостатеві вади залучають нирки (ектопія, підковоподібна, гідронефроз, подвійний уретер), дуплікація вагіни, крипторхізм.

Найважчою та найбільш відомою вадою в результаті пренатального впливу талідоміду є редукція кінцівок, проте талідомідна ембріопатія цим не обмежена. Відредагована доктором М.Кіда доповідь 16 японських експертів наводить вичерпні дані та перспективи щодо вираженості впливу талідоміду на японських дітей (“Thalidomide Embryopathy in Japan”, 1987, Ed. M.Kida, Teikyo Univ School of Med Press) – на основі дослідження 137 пацієнтів з 309 випадків вроджених вад розвитку (цитовано за http://www.ibis-birthdefects.org/start/ukrainian/uthal4.htm) – наводить повний спектр вроджених вад, індукованих талідомідом.

Ріст:

• коротка статура – 23%
• карликовість – 8%

Кінцівки:

• вади кінцівок – 74%
• вади тільки верхніх кінцівок – 58%
• вади тільки нижніх кінцівок – 15%

Обличчя:

• параліч нерва – 28%
• синдром Дуейна (Duane Syndrome; вроджений рідкісний тип косоокості, нездатність ока рухатись назовні) – 23%
• косоокість – 12%
• мальформації вуха – 41%
• поєднання з вадами кінцівок – 85%

Інші:

• аномальна електроенцефалограма – 60%
• аритмія – 47%
• втрата слуху – 26%
• вади хребта та центральної нервової системи – 76%
• сколіоз – 59%

Найчастіше зустрічається поєднання вад слуху та кінцівок. Ізольовані вади кінцівок зустрічаються досить рідко.

Доступний ще один детальний перелік уражених органів при талідомідній ембріофетопатії на основі багатьох джерел (Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0).

Дефекти кінцівок

• Верхні та нижні: двобічна амелія або фокомелія, відсутність або гіпоплазія променевої/ліктьової та/або великої/малої гомілкової кістки, гіпоплазія стегна, преаксіальна аплазія верхніх та нижніх кінцівок, відсутність пальців кисті та/або стопи, дефекти великих пальців кисті, такі як подвоєння, гіпоплазія та трифалангові, подвоєння великого пальця стопи та трифаланговий палець.
• Остеохондроз голівки стегна: хвороба Пертеса (можливо, пізнє ускладнення внаслідок порушення росту верхнього кінця стегнової кістки, виникає в ранньому дитинстві.
• Колінні суглоби: слабкість хрестоподібних зв’язок.

Інші скелетні дефекти.

• Хребет: оссифікація крижових та поперекових хребців, втрата дистального сегменту крижа, спондилолістез, сколіоз.
• Плече: гіпоплазія/дисплазія суглобової западини лопатки, дисплазія шийки лопатки, змінена голівка плечової кістки.
• Стегно/таз: вивих, гіпоплазія тазового поясу.
• Щелепа.

Краніофаціальна область.

• Очі: аномалії рефракції, зіниці, рухливості; колобоми райдужки, судинної оболонки, кришталика, мікрофтальм, катаракта, глаукома, синдром крокодилячих сліз (синдром Богорада; сльозотеча під час їжі).
• Вухо: аномія, мікротія, низько розташоване, глухота, ураження середнього та внутрішнього вуха.
• Обличчя/череп: асиметрія обличчя, ромбовидної форми череп.
• Язик: дисплазія вуздечки язика у формі анкілоглосії (коротка у формі сухожилка вуздечка), роздвоєний кінчик язика.
• Ніс: гіпоплазія перенісся, широкий кінчик носа.
• Атрезія хоан.
• Зуби: гіподнтія, гіпердонтія, мальформація коронок, гіпоплазія емалі, знебарвлення, мальоклюзія, відсутні зуби.
• Серединна гемангіома або невус: ніс, верхня губа, чоло.

Центральна нервова система.

• Параліч лицевого нерву: часто асоціюється з аномаліями ока та вуха.
• Гідроцефалія.
• Розщілина хребта закрита (spina bifida occulta).
• Менінгомієлоцеле.
• Аутизм.
• Епілепсія.
• Феномен/синдром Маркуса Гунна (аномальний рух повік, однобічний птоз, який зникає при відкриванні рота або русі щелепи в протилежний бік).
• Синдром крокодилячих сліз (див. Очі).

Основні системи органів.

• Респіраторна: аномалії гортані та трахеї, аномалії лобуляції легень.
• Серцево-судинна: дефект міжшлуночкової перетинки, дефект міжпередсердної перетинки, тетрада Фалло, трикамерне серце, випот у перикард, гіпертрофія передсердь та шлуночків, коарктація аорти, систолічні шуми.
• Шлунково-кишковий тракт: атрезія стравоходу, атрезія дванадцятипалої кишки, атрезія загальної жовчної протоки, атрезія анусу, ректо-промежинний свищ, мальротація, стеноз, аномальна лобуляція печінки, аплазія апендикса, аплазія сліпої кишки, аплазія жовчного міхура.

Сечостатева система:

• Аномалії нирок
• Вади та подвоєння сечоводу
• Аплазія фаллопієвих труб
• Дефекти матки та/або піхви
• Недорозвиток статевого члену
• Крипторхізм.

Інші

• Надмірне потовиділення
• Пахові кили

Розщілина губи з або без розщілини піднебіння спостерігається у новонароджених з талідомідною ембріопатією, але не вважається, що це пов’язано з впливом талідоміду.

Необхідно диференціювати вроджені вади кінцівок, викликані талідомідом від подібних вад, спричинених іншими факторами. Доктор К. Хаманіші обстежив 70 пацієнтів із вродженим вкороченням стегнової кістки, (49 випадків однобічного вкорочення і 21 двобічного). Результати дослідження показали суттєву різницю між цими вадами, залежно від того, виникли вони через талідомід чи з інших причин (журнал “J. Bone and Joint Surg.”.- 1980.- т.62.- с.307), цитовано за http://www.ibis-birthdefects.org/start/ukrainian/uthal13.htm.

Неталідомідні вади кінцівок:

• мала і велика гомілкові, ліктьова кістки (Ч:Ж=37:19)
• варусні деформації ніг
• постаксіальні вади пальців

Талідомідні вади кінцівок:

• мала і велика гомілкові, променева кістки (Ч:Ж=8:6)
• вальгусні деформації ніг
• преаксіальні вади пальців

Ураження вух.

Дослідження, опубліковане у 1965 році наголосило на важливості раннього обстеження на предмет аномалій вуха для визначення ураження слуху. Автор спостерігав 14 випадків двобічної вродженої атрезії слухового каналу в дітей з пренатальним впливом талідоміду в своєму центрі, а також мав інформацію про 50 таких випадків по всій Англії. В 11 з цих випадків (3 не підлягали оперативному втручанню) було проведено або двобічну, або однобічну хірургічну реконструкцію звукопровідного механізму. Рентгенологічне обстеження та томографія виявили великі вади в 14 випадках (28 вух) із залученням кісточок (32%), середнього вуха (21%), лабіринту (25%). Пізніше дослідження, опубліковане у 1976 році, оцінило аномалії вух у 18 дітей віком 12-16 років з індукованими талідомідом вродженими вадами. У 15 дітей (83%) виявили порушення слуху та вестибулярну гіпофункцію або відсутність функції. В 11 з 18 знайдено аномалії зовнішнього та середнього вуха, включно з двобічною мікротією (N=5), двобічною мікротією та двобічною атрезією слухового каналу (N=5), двобічною мікротією та однобічною атрезією слухового каналу (N=1). В однієї 13- річної дівчинки хірургічне дослідження виявило, що стремінця та овальне і кругле вікна внутрішнього вуха не розвинуті, довга ніжка коваделка була у формі полоски, молоточок був майже нормальний.

Рентгенологічне обстеження виявило мальформації внутрішнього вуха у 15 випадках (83%), що включало аплазію (N=9), кістозну деформацію переднього півколового каналу (N=4), великий кістозний дефект (N=1), двобічне звуження слухового каналу (N=1). Окрім вад вуха в 12 дітей відзначали порушення рухливості очей – двобічний параліч відвідного нерву (N=5), двобічний параліч відвідного нерву та двобічне порушення аддукції (N=6), однобічний параліч відвідного нерву (N=1). Також спостерігали двобічний (N=3) або однобічний (N=3) параліч лицевого нерву та синдром крокодилячих сліз (сльозотеча під час їжі; N=7).

Ураження щелепи та зубів.

У 1968 році описали результати клінічного, ортодонтичного та рентгенологічного обстеження обличчя та щелепи дітей з талідомідною ембріопатією. Знахідки у 127 дітей (приблизний вік 4-6 років) з талідомідною ембріопатією (група 1) порівняли з 57 дітьми з не індукованою талідомідом дизмелією (група 2) та 120 дітьми без мальформацій кінцівок (група 3). Талідомід не впливнув ні на форму, ні на кількість молочних та постійних зубів. Однак, в 103 дітей групи 1 з постійними зубами спостерігали підвищення частоти аномалій верхньої та/або нижньої щелепи. Іншими важливими знахідками були мальформації основи черепа, асиметрія черепа, дисплазія кінчика язика та вуздечки. Один дослідник категоризував вади, виявлені у 154 дітей з талідомідною ембріопатією, використавши розроблену ним систему класифікації основних дефектів. Типи вад були аналогічні переахованим вище для талідомідної ембріопатії. У 8 групах переважали дефекти кінцівок, але інші вади часто були присутні, в той час як у 2 групах вади кінцівок були мінімальними або взагалі відсутні. Класифікація вад та їх кількість і середній відсоток дітей в кожній групі були наступними: амелія верхніх кінцівок або фокомелія з нормальними нижніми кінцівками (N=60, 39%); амелія або фокомелія верхньої кінцівки з іншими дефектами нижніх кінцівок (N=18, 12%); дефекти передпліччя з нормальними нижніми кінцівками (N=17, 11%); фокомелія всіх кінцівок (N=15, 10%); аномалії вух (N=16, 10%); важкі дефекти нижніх кінцівок з менш вираженими вадами верхніх кінцівок (N=10, 6%); інші вади кінцівок (N=9, 6%); дефекти передпліччя з дефектами нижніх кінцівок (N=5, 3%); дефекти нижніх кінцівок з нормальними верхніми кінцівками (N=3, 2%); інші аномалії (N=1, <1%). До опису додавався аналіз випадків.

Ураження очей.

В центрі уваги восьми досліджень були індуковані талідомідом мальформації очей. Повідомлення 1964 року описало 4 дітей з вадами очей та типовою талідомідною ембріопатією. Ці вади очей були наступними: диск лівого оптичного нерву з дуже глибоким фізіологічним заглибленням; двобічна колобома райдужки, однобічна колобома судинної оболонки та сітківки із залученням диску зорового нерву, однобічний мікрофтальм; однобічна колобома судинної оболонки та сітківки; двобічна колобома райдужки, судинної оболонки, сітківки із залученням диску зорового нерву з одного боку, однобічний мікрофтальм. В одному офтальмологічному центрі в деяких дітей виявили [малі] аномалії очей, а саме: пігментну ретинопатію, значне порушення рефракції, зниження гостроти зору.

Дослідження 1963 року оцінило 20 дітей з вадами кінцівок внаслідок відомого або запідозреного впливому талідоміду щодо аномалій очей. У 13 дітей зафіксували нормально анатомічно розвинуті очі з нормальною функцією, а в 7 (35%) – порушення зору. У 5 з цих 7 дітей були структурні вади: одно- або двобічні колобоми райдужки, судинної оболонки, кришталика, інколи із залученням макули чи диску, мікрофтальм. Інші двоє дітей з анатомічно нормально розвинутими очима мали порушення зору. Прогноз щодо зору було розцінено як хороший в 3 випадках, поганий у двох, незрозумілий у двох.

Шведське дослідження 1966 року обстежило 38 дітей з аномаліями зору та індукованими талідомідом дефектами. Параліч відвідного нерву виявлено у 17 дітей, в 13- двобічний, у 4 – однобічний. Двобічний параліч окорухового нерву виявлено в двох з цих випадків, однобічний – в одному. Інші супутні аномалії включали косоокість, нерівні зіниці (реактивні до світла), не реактивні до світла зіниці, мікрофтальм (двобічний та однобічний), анофтальм одного ока і важкий мікрофтальм іншого; колобома судинної оболонки, двобічна аплазія макули з ністагмом, двобічна епіфора (сльозостояння та сльозотеча; з вільними слізними каналами та в цілому нормальною дренажною системою). Окрім того, в понад половини дітей було порушення слуху різного ступеня вираженості.

У повідомленні 1967 року переглянуто попередньо описані випадки індукованих тіладомідом вад очей і представлено додаткові дані щодо 21 канадської дитини (віком 3-4,5 років) з пренатальним впливом талідоміду. Тільки в 4 з них були мальформації очей і жодна не мала колобоми.

Про аномалії очей, асоційовані з талідомідною ембріопатією, повідомили у 1991 році – дослідження в групі 21 шведського пацієнта віком 28-29 років. Горизонтальна косоокість, зазвичай по типу синдрома Дуейна, була найчастішою руховою аномалією очей, але інші також виявлялись. Аномальна сльозотечія, параліч лицевого нерву (VII черепний нерв), аномалії вуха також були присутні в деяких випадках. Посилаючись на попередні дослідження параліч лицевого нерву та аномалії вух вважалися наслідком впливу талідоміду на 20-29 дні після запліднення. Це співпадає з інтервалом 34-43 дні після першого дня останньої менструації. Через два роки ці ж автори повідомили результати офтальмологічного дослідження, проведеного у групі 86 зі 100 шведів із задокументованим впливом талідоміду. Вік суб’єктів, 49 чоловіків та 37 жінок, коливався в межах 27-30 років. 46 (54%) мали одну або більше аномалій очей, які включали: а) рухові порушення (N=43, 50%), з них 37 з горизонтальною косоокістю (26 із синдромом Дуейна, 4 зі значним обмеженням аддукції, 7 з парезом погляду) та 6 з горизонтальною косоокістю (у всіх езотропія (одне або обидва ока повертаються всередину); в) параліч лицевого нерву (N=17, 20%); с) аномальна сльозотечія (N=17, 20%); d) колобома судинної оболонки та оптичного диску (N=1, 1%) або тільки оптичного диску (N=2, 2%); е) мікрофтальм (N=2, 2%); f) по одному: вроджена глаукома, ліподермоїд кон’юнктиви, гіпертелоризм. В наступній статті автори знову переглянули наведені вище дані про ураження очей, але також включили до аналізу інші множинні індуковані талідомідом вади, виявлені у 86 суб’єктів. Дефекти та число випадків (наголошується, що всі випадки включали більше, ніж одну ваду) були наступними: великі пальці (трифалангові, відсутні, неправильно розміщені, гіпопластичні, додаткові) – N=70 (81%); верхні кінцівки за виключенням пальців – N=(69%); нижні кінціки – N=21 (24%); вуха/слух – N=33 (38%); параліч лицевого нерву – N=17 (20%); нирки (відсутні, підковоподібні, гідронефроз, дисфункція) – N=12 (14%); кардіоваскулярні (дефект міжшлуночкової перетинки, аритмія, боталова протока, шум) – N=7 (8%); грудна клітина/легені (легенева атрезія, збільшена грудна клітина або структурні аномалії) – N=4 (5%); геніталії (відсутня матка та вагіна, подвійна вагіна) – N=3 (3%); атрезія анусу – N=4 (5%); атрезія хоан N=2 (2%); аномалії зубів – N=4 (5%); затримка розумового розвитку (від помірної до вираженої) – N=5 (6%); аутизм (всі із затримкою розумового розвитку) – N=4 (5%). Автори також розширили перелік аномалій ока двома випадками мієлінізації нервового волокна, двома випадками птозу, по-одному випадку колобоми та мікрофтальму.

Ураження нервової системи.

Неврологічні ускладнення при талідомідній ембріопатії включають епілепсію. В дослідженні 1976 року частоту епілепсії визначали, виходячи з бази даних всіх дітей з підтвердженою талідомідною ембріопатією в Об’єднаному королівстві, які вижили (N=408). В 7 дітей (1,7%) виявлено критерії епілепсії, їх розділили на 2 групи: а) з нормально розвинутими вухами (в 4 дітей були дефекти верхніх кінцівок, в двох – порушення розумового розвитку, в однієї – аномалії очей, параліч лицевого нерву та нормальний розумовий розвиток; N=4); в) діти з аномальними вухами (крім того, в однієї дитини вади очей та параліч лицевого нерву, в однієї – дефекти великих пальців, в однієї дитини параліч лицевого нерву та двобічний параліч шостої пари нервів; N=3). В третій групі з кардіоваскулярними аномаліями діагноз епілепсії був сумнівним. В двох дітей з цієї групи також були амелія верхніх кінцівок, пілоростеноз, вади очей та вух (одна дитина) і вади верхніх кінцівок в другої. Ці два випадки виключили з розрахунків поширеності. Поширеність епілепсії у різному віці була істотною при порівнянні із загальною популяцією: активна епілепсія – 5 випадків, 12,5/1000 проти 2,7/1000 (р<0,01); епілепсія в період від народження і до 9 років життя – 7 випадків, 17,2/1000 проти 2,42/1000 (р<0,0001); нові випадки в перші 7 років життя – 6 випадків, 2,1/1000 проти 0,43/1000 (p<0,01). Епілепсія в першій групі (нормальні вуха), як вважається, була пов’язана зі структурними вадами кори головного мозку. Більше того, в двох дітей з цієї групи була рефрактерна епілепсія з поширеністю 5/1000 проти 0,5/1000 в загальній популяції. Нелокалізовані або генералізовані судоми в другій групі (аномалії вух) припускають ураження стовбуру мозку. 5 суб’єктів із значними проблемами з навчанням (IQ <20 – 70-84) були виявлені в групі зі 100 пацієнтів, яких до цього обстежували з приводу аномалій очей. Цих пацієнтів оцінили щодо наявності аутизму (вік 30-31 рік, три чоловіки, 2 жінки). У всіх були фізичні стигми (порушення руху очей, інші дефекти черепних нервів, вух та верхніх кінцівок), характерні для талідомідної ембріопатії внаслідок пренатального впливу препарату на 20-24 дні після запліднення (34-38 дні після першого дня останньої менструації). В 4 (2 чоловіки, 2 жінки) виявлено аутизм. Виходячи з частоти 4% в порівнянні з приблизно 0,08% в загальній популяції, дослідники визначили, що частота аутизму при талідомідній ембріопатії в 50 разів перевищує загально популяційний показник.

Ураження хребта.

Повідомлення 1977 року надало оцінку деформації хребта у 28 дітей віком 10-14 років з талідомідною ембріопатією. Ці дефекти вперше обстежили у віці 4-8 років в рамках постійної оцінки загального статусу. Початкова група включала 32 випадки, але 4 були або втрачені з-під нагляду, або померли. Всі мали характерні вади кінцівок. Аномалії хребта класифікували за 5 типами. Початковими та поточними (в дужках) знахідками в кожній групі були наступні: а) окремі аномалії розвитку кісток (розщілина хребта (спинномозкова кила; spina bifida) (N=3); зрощення сусідніх остистих відростків хребців (N=2); дефекти рефлекторної дуги більш очевидні, підвищення числа малих змін; в) сколіоз (N=18), 20 дітей зараз мають сколіоз; c) клиноподібна деформація тіл окремих хребців (N=4), погіршення в 4 випадках); d) кальцифікація дискового простору (N=3); е) дефекти диску (N=16), два додаткові випадки злиття хребців, поширення злиття в двох інших, зменшення поперекового лордозу в 10 випадках.

З історії.

Талідомід було впроваджено в клініках Західної Німеччини у 1956 році, первинно він призначався в якості седативного та транквілізатора. Через зв’язок з вродженими вадами талідомід було вилучено з ринку більшості країн наприкінці 1961 року. У 1961 році на конференції педіатрів повідомили про два випадки вроджених вад кінцівок. На цьому заході Ленц (Lenz) запропонував вважати причиною цих дефектів талідомід. Коротке повідомлення 1961 року було першим англомовним описом вроджених вад, причиною яких підозрювали талідомід. McBride відзначає приблизно 20% частоту полідактилії, синдактилії, редукції кінцівок у вигляді аномально короткого стегна та ліктьової кістки у немовлят з пренатальним впливом талідоміду. На початку 1962 року Ленц підрахував, що у Західній Німеччині народилось 2000-3000 дітей з впливом талідоміду, починаючи з 1959 року. У 1962 році Ленц та Кнапп проаналізували відомий на той час вплив талідоміду. З 293 випадків, відомих авторам або опублікованих, середній відсоток кожної вади/ураження був настпуним: тільки руки (52%), руки і ноги (28%), руки, ноги, вуха (3%), руки і вуха (6%), тільки вуха (7%), тільки ноги (2%), інші вади (3%). У 8 немовлят аномалії розцінили як «інші вади», що включало по одному випадку правобічного полікістозу нирок з аплазією лівої нирки; аплазію лівої маткової труби та лівого рогу матки; мультикістоз нирок; стеноз анусу з гідронефрозом; шийний свищ; вроджену ваду серця; атрезію хоан; атрезію анусу. Крім того, вади кінцівок та вуха супроводжувались пілоростенозом, стенозом дванадцятипалої кишки, атрезією дванадцятипалої кишки, вадами серця, мікрофтальмом, анофтальмом, атрезією анусу, атрезією хоан. Два додаткові рев’ю Ленца щодо індукованих талідомідом вад з’явились у 1966 та 1971 роках, одне з них з коментарями Варкані (Warkany).

У 1963 році японські дослідники повідомили про фокомелію та інші вади в 10 випадках (5 живих немовлят та 5 мертвонароджених/ з ранньою малюковою смертністю). Інший вчений оцінив 160 випадків талідомідної ембріопатії в Японії. 99 з цих випадків мають добре задокументовану історію вживання талідоміду на ранніх термінах вагітності. 70% з цих дітей мали тільки вади рук, 14% – рук та ніг, 5% – рук, ніг, вух, 5% – тільки вух, 3% – рук і вух, 3% – інших органів. В 41 випадку ураження верхніх кінцівок та вух автопсія виявила множинні вади інших органів та систем, подібних до повідомлених Ленцом та Кнаппом.

Хоча талідомід вилучили з фармацевтичних ринків Англії та Європи наприкінці 1961 року, препарат залишався доступним у 8 з 10 країн Південної Америки для лікування лепри. Він виробляється в Аргентині і Бризилії і є доступним або через аптеки (Бразилія), або державні установи охорони здоров’я (Бразилія і Аргентина).

Бразильське клінічне повідомлення 1987 року описало плід в терміні 17 тижнів вагітності, в якого при пренатальному ультразвуковому дослідженні виявили деформації, вторинні до талідоміду. Після переривання вагітності аутопсія виявила фокомелію верхніх кінцівок, відсутність великої та малої гомілкових кісток (обидві стопи були сполучені зі стегновою кісткою), відсутність великих пальців на стопах, відсутність зовнішніх вух. Цей випадок був, очевидно, першим повідомленим пренатально встановленим діагнозом талідомідного синдрому.

Інше повідомлення інформує про 34 дітей з талідомідною ембріопатією, які народились в Південній Америці після 1965 року і були виявлені латиноамериканським колаборативним дослідженням вроджених вад (ECLAMC, the Latin American Collaborative Study of Congenital Malformations) в ендеміних для лепри зонах. Наведено типові індуковані талідомідом вади в 11 з цих випадків.

Дослідження, результати якого були опубліковані у 1988 році, проаналізувало історію талідомідної ембріопатії і послалось на 4336 ідентифікованих в різних країнах випадків. Однак, кількість випадків була неповною, мінімальною, бо не було враховано мертвонародження та випадки ранньої пренатальної смерті, також статистика в багатьох країнах щодо тих, що втижили, була неповною. Наводиться перелік країн та кількість уражених плодів/немовлят (жоден випадок зі США не включено): Австралія – 26, Австрія – 7, Бельгія – 35, Бразилія – 99, Канада – 122, Данія – 20, Фінляндія – 8, Ірландія – 51, Італія – 86, Японія – 299, Мексика – 4, Нідерланди – 34, Норвегія – 11, Португалія – 8, Іспанія – 5, Швеція – 153, Швейцарія – 12, Тайвань – 36, Об’єднане Королівство – 271, Західна Німеччина – 3049.

За 17 років до цього повідомлення рев’ю медико-соціальних наслідків талідомідної трагедії визначило, що всього було уражено від 5000 до 6000 дітей, біля 4000 з них – у Західній Німеччині.

Критичною дозою для вагітної є, принаймні, 100 мг. Однак, зареєстровано нормальні результати вагітності навіть у випадку прийому талідоміду в критичний період. Окрім того, інші випадки редукційних вад кінцівок та вад серця, такі як синдром Холта-Орама (синдром «рука-серце», аутосомно-домінантний тип успадкування; Holt-Oram syndrome), можуть імітувати індуковані талідомідом мальформації.

Ризик вроджених вад після впливу в критичний період становить 20-50%. Великий ступінь невизначеності оцінюваного ризику є наслідком відсутності епідеміологічних досліджень та будь-якої організованої спроби визначити кількість нормальних дітей з пренатальним впливом талідоміду.

Частота специфічних мальформацій вважається в наступному порядку: тільки руки > руки і ноги > тільки вуха > руки і вуха > руки, ноги, вуха > тільки ноги. Частота інших аномалій, асоційованих з талідомідом невідома, частково через те, що багато з них визначаються на аутопсії або тільки в в більш пізньому віці і в спеціалізованих групах, або не проаналізовані повністю.

На щастя, талідомід не отримав дозвіл в США через настороженість FDA. І хоча він не був схвалений для використання в США на момент виявлення талідомідної ембріопатії, принаймі 17 таких дітей народились в США жінками, які отримали препарат з іншої країни. Повідомляється про близнюків, народжених в США, з різного ступеня важкості вираженою талідомідною ембріопатією. Дівчинка вагою 2244 грами народилась з атрезією дванадцятипалої кишки, ректоперитонеальним свищем, гіпопластичними неправильно розміщеними великими пальцями (більш виражено справа). Хлопчик вагою 2240 грам мав фокомелію верхніх кінцівок та серединну гемангіому чола, відсутні або гіпопластичні пальці обох рук.

Зараз талідомід призначений (схвалено FDA) для лікування шкірних ускладнень лепри (вузлова еритема; erythema nodosum leprosum), але він також може застосовуватись при інших важких станах, таких як хронічна реакція «трансплантат проти хазяїна», висипка при системному червоному вовчаку, синдром Бехчета, запальні захворювання кишечника, рак простати, метастатичний рак молочної залози, ревматоїдний артрит, уремічний свербіж, важка атопічна еритродермія, втрата ваги при туберкульозі, ускладнення набутого імунодефіцитного синдрому (афтозні виразки, діарея при мікроспоридіозі, макулярна дегенерація, виснаження, саркома Капоші, реплікація вірусу імунодефіциту людини).

FDA схвалило продаж талідоміду під торговою назвою таломід у червні 1998 року під системою суворого контролю для попередження впливу при вагітності (програма STEPS (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety (програма впровадження системи талідомідної освіти та безпеки його вживання), надалі програма REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy). Вимоги STEPS полягали в наступному: перевірка на вагітність, контроль за пологами, навчання лікарів, обов’язкове навчання пацієнтів, реєстрація, розписка пацієнта про усвідомлення можливих наслідків лікування талідомідом.

В доповіді до FDA у серпні 2000 року зазначено відсутність вагітностей з впливом талідоміду в США в результаті такого маркетингу.

Проаналізовано пацієнтів, зареєстрованих в програмі STEPS за період з вересня 1998-го року до 31 грудня 2004 року. За період від 30 липня 2001 року до 31 грудня 2004 року в 3 жінок відзначено позитивний тест на вагітність. В однієї пацієнтки був негативний тест на вагітність на 8 день менструального циклу і було призначено талідомід. Протягом першого місяця лікування два тести на вагітність були негативними. На 35-36 дні лікування виявлено позитивний бета-хоріонічний гонадтропін людини в сироватці, тому на 35 день від початку лікування талідомід відмінили. Вагітність закінчилась самовільним перериванням. Протокол STEPS запобіг прийому талідоміду іншими двома пацієнтками при вагітності. Призначення талідоміду обмежене тими лікарями, які зареєстровані та погодились приймати участь в програмі REMS.

Діти батьків з талідомідною ембріопатією.

Шведське дослідження не виявило підвищення частоти вроджених вад або функціональних аномалій у дітей 38 батьків з талідомідною ембріопатією. Частоту кесаревого розтину при 68 народженнях в порівнянні з контрольною групою пояснили вищою частотою вад тазових органів та матки у жінок з талідомід-індукованими вродженими вадами. Автори відзначили, що їхнє дослідження, яке включало тільки 14 жінок та 20 чоловіків було обмеженим у здатності ідентифікувати споріднені вроджені вади у потомків. Випадки дефектів кінцівок у потомства батьків з впливом талідоміду були результатом генетичних розладів, які неправильно діагностували як наслідок впливу талідоміду на батьків.

Результати вагітностей жінок з талідомідною ембріопатією були представлені в публікації 1988 року і обговорені у 1989 році. Вагітність однієї жінки описана детально. Це 24-річна першовагітна з амелією верхніх кінцівок та фокомелією нижніх. Хоча було багато технічних ускладнень (вимірювання артеріального тиску, забір крові, ожиріння), жінка успішно народила здорову доношену дівчинку вагою 3,4 кг, без видимих аномалій. При першому постнатальному огляді дитина була в порядку. В процесі кесаревого розтину виявлено, що лівий рудиментарний ріг матки не був з’єднаним з порожниною матки. ОКрім того, автори описали результати 70 вагітностей 35 жінок з талідомідною ембріопатією, які проживали в Англії (8 з відсутністю верхніх та/або нижніх кінцівок; 27 з мінімальними дефектами верхніх кінцівок та вух). Повідомлено про 6 самовільних переривань (9%). У 64 народжених живими не виявлено вроджених вад. Ниркова недостатність ускладнила 5 вагітність 26-річної жінки з фокомелією верхніх кінцівок та мальформацією нирок і сечоводу, вторинною до впливу талідоміду. У віці 11 років в неї діагностували двобічний рефлюкс, мегауретер з розширенням ниркових чашечок та потоншенням кори нирок внаслідок хронічних інфекцій сечового тракту, було проведено двобічні антирефлюксні процедури. Перша вагітність у віці 19 років була нормотерзивною, але ускладненою протеїнурією, гематурією та передчасними пологами, що вважалось обумовленим інфекцією сечового тракту. Народилась дівчинка вагою 660 грам, яка надалі нормально розвивалась. Наступні 3 вагітності закінчились спонтанним абортом та 2 медичними абортами. На 24 тижні останньої вагітності ускладнення включали нормохромну нормоцитарну анемію, гіпертензію, протеїнурію, гематурію, інфекцію сечових шляхів, ниркову недостатність (кліренс креатиніну 11 мЛ/хвилину). Ультразвукове дослідження виявило зменшені нирки з дифузним злиттям чашечок, дуже тонкою паренхімою, розширеними сечоводами. Було проведено окрім гіпотензивної, антібіотикотерапії та препаратів заліза перитонеальний діаліз з токолізом** ритодрином. Через 2 тижні, однак, виявили відсутність розвитку плода, а гіпертензія та ниркова недостатність погіршувалися. Проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 460 грам, який помер через 6 годин. Через наростаючу ниркову недостатність пацієнтці здійснили трансплантацію нирки.

Застереження.

Талідомід протипоказаний при вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують два надійні методи контрацепції, принаймні, за місяць до початку лікування і протягом місяця після закінчення терапії (хоча період напіввиведення становить 8,7 годин). Талідомід може знижувати ефективність оральних контрацептивів. Окрім того, препарат протипоказаний жінкам, які не відповідають конкретним вимогам програми STEPS (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety)/REMS. Програму створив виробник для обмеження призначення та використання до жорстко контрольованих ситуацій для попередження випадкового впливу на вагітних. Про будь-яку підозру щодо впливу талідоміду на плід необхідно повідомляти FDA (програма Medwatch) та/або виробника.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вплив препарату при грудному вигодовуванні не вивчався.

Молекулярна вага припускає екскрецію до грудного молока. Нічого невідомо про проникнення метаболітів талідоміду до грудного молока. Жінкам, які приймають талідомід, не слід годувати дитину, оскільки вплив як талідоміду, так і метаболітів невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату тестування самців кролів дозою 1,5- кратною максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, продемонструвало легкий патологічний вплив на яєчка.

Чи може талідомід затруднити настання вагітності? Одне невелике дослідження у жінок із запальними захворюваннями кишечника, які приймали талідомід, припустило, що препарат може зменшувати число яйцеклітин в яєчниках, але невідомо чи це впливатиме на фертильність.

Дані щодо невеликої кількості чоловіків припустили, що талідомід виводиться зі спермою і, можливо у вищій концентрації, ніж в плазмі. Така інформація спонукала рекомендувати чоловікам, які лікуються талідомідом, використовувати бар’єрні контрацептиви, однак вагінальної абсорбції тератогенної концентрації талідоміду не продемонстровано у людини та інших видів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Талідомід і здоров’я (Thalidomide and Health) – Інформація для батьків.
4. Талідомід. Спеціальне видання.
5. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 11.03.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.03.2019 р.

Назва англійською мовою: belimumab

Група/призначення:

Антинеопластичні та імуномодулюючі лікарські засоби. Селективні імуносупресанти. Белімумаб – моноклональне антитіло людини, що пригнічує фактор активації В-лімфоцитів, застосовується для лікування системного червоного вовчака.

Альтернативні назви/ синоніми: бенліста, лімфостат-В.

Діюча речовина: белімумаб.

Рекомендації при вагітності: немає даних.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дослідження у мавп не показало несприятливого впливу белімумабу при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Преклінічні дослідження проводили на макаках циномолгус, яких лікували дозою 0 мг, 5 мг та 150 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні, починаючи з 20 до 150 днів вагітності. Це дослідження підсумовано в інструкції до препарату і детальніше на сайті Управління по контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (FDA). Крім того, це дослідження опубліковане у рецензованій літературі. Високорівневі дози, за визначенням FDA, у 9 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з AUC*.

Не спостерігали материнської токсичності, хоча було не значне пониження числа В-клітин на пізніх термінах вагітності при обох рівнях дози в порівнянні з контролями. Відзначали втрату плодів та новонароджених при всіх рівнях доз, включаючи контрольну групу. Маркування FDA означає, що неонатальні втрати можуть бути пов’язані з лікуванням. Опубліковане дослідження відзначає, що втрати були в межах очікуваної частоти неонатальної смерті для цих видів. Концентрація белімумабу в пуповинній крові становила приблизно ¼ від концентрації в крові матері, припускаючи, що цей препарат проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності. Не було зростання частоти випадків вроджених вад, виходячи з результатів обстеження 8-9 плодів з кожної групи в залежності від дози. Така сама кількість плодів народилась і знаходилась під наглядом до 1 року життя. Не було випадків аномального розвитку або змін в імунній відповіді новонароджених. У новонароджених мавп після пологів концентрації препарату в крові знижувалась, а число В-клітин зростало, не зважаючи на потенційно триваючий вплив через молоко.

Інформація щодо впливу на плід: обмежені дані.

Дані, зібрані від непланованих вагітностей людини протягом ІІ та ІІІ фаз клінічних досліджень бенлісти повідомляють наступні результати 83 вагітностей, для яких результати відомі: 24% медичних переривань вагітностей, 27% спонтанних абортів, 42% народжених живими дітей. Вроджені вади не спостерігалися серед цих вагітностей.

Створено реєстр вагітних з впливом белімумабу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Белімумаб визначався в молоці 2 або 4 мавп з преклінічного дослідження. Концентрація була дуже низькою. Невідомо, чи цей незначний вплив буде мати якесь значення для новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 03.03.2019 р.
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.03.2019 р.