Група/призначення:

Гестагенний, протипухлинний, антикахетичний засіб. Покази: лікування поширеного раку молочної залози та ендометрію.

Також використовується при лікуванні раку простати як індукція «медичної кастрації»; лікування при цьому комбінувалось з естрогенами, тому не цілком зрозуміло, чи ці антиандрогенні ефекти були зумовлені саме мегестролом.

Мегестрол окрім цього використовується в якості анаболічного агенту в пацієнтів з ВІЛ-інфекцією.

Альтернативні назви / синоніми: мегейс.

Діюча речовина: мегестрол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик, пов’язаний з ймовірним прогестиновим ефектом.

Рекомендації при лактації: сумісний

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється про гіпоспадію після лікування мегестролом в період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти у щурів припустили, що мегестрол не є антиандрогеном і навіть може мати деякі помірні андрогенні властивості. Ця активність узгоджується з висновком про те, що вагітні щури, отримавши мегестрол на пізніх термінах вагітності, народжують дитинчат жіночої статі із зменшеною урогенітальною перегородкою, що вважається маскулінізуючим  ефектом.

Згідно з інструкцією до препарату лікування вагітних щурів дозою 0,02 від рекомендованої клінічної продемонструвало зменшення ваги плодів та кількості народжених живими. Також відзначали фемінізацію плодів чоловічої статі.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Доступне повідомлення про пацієнтку, ліковану мегестролом в дозі 400 мг/день протягом І триместру вагітності. На 38 тижні народився здоровий хлопчик з гіпоспадією ІІ ступеня. Повідомляється про ризик гіпоспадії при впливі в І триместрі прогестинів, хоча інші дані ставлять під сумнів наявність такої асоціації (див. статтю Прогестерон).

Застосування препарату під час вигодовування:

Дані від 5 жінок в період лактації свідчать, що невелика кількість мегестролу проникає до грудного молока. Відносна доза мегестролу в грудному молоці призведе до впливу на немовля на рівні 0,7-1,7% від материнської добової дози, скорегованої на вагу.

Оскільки кількість препарату в молоці невелика, робоча група ВООЗ з лактації дійшла висновку про безпечність мегестролу при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дані двох повідомлень, рев’ю щодо 152 жінок з аденокарциномами ендометрію ранньої стадії продемонструвало повну ремісію після щадної щодо фертильності підтримки (fertility–sparing management) з використанням медроксипрогестерону ацетату або мегестролу ацетату (N=56; 39,7%). Хоча рівень неплідності був високим, використання репродуктивних технологій призвело до настання вагітності у 86% та 70% народжених живими. З 58 народжених живими 56 були здоровими, в однієї дитини спостерігали клишоногість, в другої – полідактилію. Канадські та китайські дослідники також повідомили про 4 успішні народження серед 19 жінок з аналогічним лікуванням з приводу раку ендометрію на ранній стадії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 31.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 31.07.2017 р.

Група/призначення:  

Кортикостероїд для місцевого застосування. Застосовується у вигляді 0,05% крему.

Альтернативні назви / синоніми: халоват, ультрават.

Діюча речовина: галобетазолу пропіонат.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Галобетазол порушує ембріональний розвиток в експериментальних тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ряд досліджень в експериментальних тварин продемонстрували, що кортикостероїди спричиняють токсичний вплив на розвиток плода (затримку розвитку, структурні аномалії, загибель). Сильнодіючі місцеві кортикостероїди також можуть призводити до структурних аномалій після нашкірного нанесення.

Щодо галобетазолу: згідно з інструкцією до препарату при системному призначенні вагіним щурам та кролям доз в 13 та 3 рази вищих від  рекомендованих для людини нашкірну, відповідно. В потомства обох видів тварин відзначали розщілину піднебіння, а у щурів – омфалоцеле.

Після перорального застосування щурам дози до 50 мкг/кг/день не спостерігали несприятливого впливу на фертильність.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини при вагітності.

Згідно з інструкцією до препарату тільки 3% місцево нанесеного галобетазолу абсорбується до системного кровотоку.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2017 р.

Група/призначення:

Кортикостероїд, фторований глюкокортикоїд.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: параметазону ацетат.

Рекомендації при вагітності:

Дуже обмежені дані про використання у людини; дані про інші глюкокортикоїди припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини обмежений одним непоказовим випадком (наводиться нижче), інші частіше вживані глюкокортикоїди асоціюються з ризиком (див. статтю Преднізолон).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ряд досліджень в експериментальних тварин продемонстрували, що кортикостероїди спричиняють токсичний вплив на розвиток плодА (затримку розвитку, структурні аномалії, загибель). Відсутня інформація про експерименти з параметазоном.

Інформація щодо впливу на плід:

Дуже обмежений досвід застосування у людини при вагітності.

Повідомляється про 39-річну жінку, якій люмбарно перидурально ввели декстран (26 мл; багатофункціональний, плазмозамінний розчин) та параметазон (80 мг). Вона народила здорового доношеного хлопчика. При подальшому спостереженні дитина розвивалась нормально. Цей випадок не є показовим для висновків щодо впливу параметазону.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення жінкам в період менопаузи параметазону та естрогенів продемонструвало властивість параметазону проявляти антагонізм до активності естрогенів в тканинах статевих органів. При введенні чоловікам параметазон не впливав на продукцію тестостерону, гонадотропіну, пролактину, хоча концентрація дигідротестостерону, андростендіону, естрадіолу була знижена. Невідомо, чи такі знахідки мають клінічне значення.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 26.07.2017 р.

Група/призначення:  

Кортикостероїд для місцевого застосування. Доступний у вигляді мазі, крему, гелю, розчину в концентрації 0,05-0,1%.

Альтернативні назви / синоніми:

Лідекс, флуоцинолон ацетонід, флуцинар, сінафлан, синалар.

Діюча речовина: флуоцинонід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Єдине повідомлення про використання флуоциноніду при вагітності у людини стосується жінки в ІІІ триместрі. Проникнення місцево нанесеного флуоцинолону до системного кровотоку є непевним, але пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи спостерігають у невагітних пацієнтів. Більше того, невідомо чи така кількість абсорбованого препарату може призводити до вроджених вад чи затримки розвитку, що спостерігається при застосуванні системних кортикостероїдів. Один виробник рекомендує призначати лікування не довше, ніж на 2 тижні із загальною дозою 60 г/тиждень. Якщо жінка в період лактації потребує тривалого місцевого лікування кортикостероїдами, перевагу слід надати менш потужним препаратам цієї групи

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ряд досліджень в експериментальних тварин продемонстрували, що кортикостероїди спричиняють токсичний вплив на розвиток плода (затримку розвитку, структурні аномалії, загибель). Сильнодіючі місцеві кортикостероїди також можуть призводити до структурних аномалій після нашкірного нанесення.

Призначення флуоцинолону ацетоніду вагітним кролям асоціювалось з підвищною частотою резорбції плодів. Як в кролів, так і в щурів доза 50 мкг/кг знижувала вагу плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Системна абсорбція відбувається при місцевому застосуванні, її об’єм залежить від вираженості запалення, цілісності епідермісу, використання оклюзійного/герметичного одягу/покриття. Потенційним ускладненням є пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи. Нанесення 0,1% крему двічі на день дітям та дорослим асоціюється з таким пригніченням.

Невідомо, чи флуоцинонід проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага такий трансфер припускає. Плацента містить фермент, який знижує концентрацію ліків (деградує), але якась кількість активного препарату таки переходить до плода. Кількість флуоциноніду, яка досягає системного кровотоку невиміряна, але клінічно продемонстровано, що її достатньо для пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи.

Повідомлення 2006 року інформує про 21-річну жінку в ІІІ триместрі вагітності з діагнозом гострий харчовий екзентематозний пустульоз. Її успішно лікували кремом флуоциноніду 0,05% та поступово знижуваними дозами системного метилпреднізолону (доза та тривалість не наводяться). На 40 тижні вагітності народився здоровий хлопчик.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання препарату в період лактації. У випадку досягнення флуоцинонідом системного кровотоку, виходячи з його молекулярної ваги припускається проникнення до грудного молока. Проникнення місцево нанесеного флуоциноніду до системного кровотоку є непевним, але пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи спостерігають у невагітних пацієнтів. Через цю непевність, якщо жінка в період лактації потребує тривалого місцевого лікування кортикостероїдами перевагу слід надати менш потужним препаратам цієї групи.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація. 

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2017 р.

Група/призначення:  

Противірусний препарат. Це аналог нуклеозиду гуанозину з потужною та селективною активністю відносно НВV-полімерази; фосфорилюється з утворенням активного трифосфату (ТФ), що має внутрішньоклітинний період напівжиття 15 годин; внутрішньоклітинна концентрація трифосфату прямо пов’язана з позаклітинним рівнем ентекавіру, не відзначається значного накопичення препарату після початкового рівня «плато»; шляхом конкуренції з природним субстратом, деоксигуанозину-ТФ, ентекавіру-ТФ інгібує усі функціональні активності вірусної полімерази; слабкий інгібітор клітинної ДНК-полімерази.

Покази: хронічний гепатит В у дорослих. Див. також статтю ВІЛ-інфекція та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: бараклюд.

Діюча речовина: ентекавір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріофетальний ризик.

Рекомендації при лактації:

Протипоказаний (ВІЛ) – відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний (гепатит В).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Не повідомляється про структурні аномалії. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. Якщо жінка потребує лікування препаратом, його не слід відміняти з настанням вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Пероральні дози, що призвели до системного впливу, у 28 та 212 разів вищого, ніж досягається у людини після максимальної рекомендованої дози 1 мг/кг, відповідно, не викликали токсичності ані у матерів, ані у плодів. У щурів дози, у 31000 разів вищі від максимально рекомендованих для людини, призводили до токсичності у матері, ембріофетальної токсичності (резорбція), зниження ваги плодів, мальформацій хвоста та хребців, зниження осифікації (хребців, ребер, фаланг), додаткових поперекових хребців та ребер. У кролів вплив у 883 рази вищий за отримуваний від максимальної рекомендованої дози для людини викликав ембріофетальну токсичність (резорбцію), зниження оссифікації (підязикової кістки), збільшення частоти наявності 13-го ребра. У щурів пери-постнатальне дослідження з системним впливом, в 94 рази вищим за такий від максимальної дози для людини, не виявило несприятливого впливу на потомство. Результати довготривалих досліджень на карциногенність у мишей та щурів були позитивними. У мишей вплив у 3-42 рази вищий за отримуваний від максимальної рекомендованої дози для людини, призводив до різноманітних пухлин із залученням легенів (це може бути видовим ефектом), гепатоцелюлярних карцином, гемангіосарком селезінки. У самок щурів гепатоцелюлярні аденоми, комбіновані карциноми та аденоми спостерігали на фоні доз, які у 24 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини, в той час як шкірні фіброми індукувались при дозі, в 4 рази вищій від максимально рекомендованої терапевтичної. У самців та самок щурів гліоми головного мозку розвивались при дозах у 35 та 24 рази вищих від максимальної терапевтичної, відповідно. Ентекавір не був мутагенним в різних дослідженнях, але кластрогенність спостерігали в культурі лімфоцитів людини.

Не спостерігали ознак порушення фертильності у самців та самок щурів, які отримували дози, що призводили до впливу, в 90 разів вищого за отримуваний внаслідок дії максимальної рекомендованої для людини дози. Однак, при інших дослідженнях вплив у 35 разів вищий призводив до дегенерації сім’яних канальців у гризунів та собак, чого не відзначали у мавп.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Зв’язування з білками плазми є низьким (біля 13%) і тільки малі метаболіти ідентифіковано. Кінцевий період напівиведення становить приблизно 28-149 годин.

Невідомо, чи ентекавір проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, мінімальний метаболізм, довгий період напіввиведення припускають такий трансфер.

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату. Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату на будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо ентекавіру, то він приймався у 10 випадках (9 в І триместрі, 1 – в ІІ-ІІІ) в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Не було діагностовано вроджених вад розвитку. Реєстр дійшов висновку про відсутність характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання ентекавіру при лактації у людини. Молекулярна вага, мінімальний метаболізм, довгий період напіввиведення припускають такий трансфер. Вплив на немовля невідомий. Діти HBsAG-позитивних жінок повинні отримати імуноглобулін проти гепатиту В при народженні з наступною вакцинацією. Після введення дитині першої дози імуноглобуліну грудне вигодовування дозволяється. Однак, ВІЛ-інфікованим жінкам грудне вигодовування протипоказане.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація. 

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикнології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 25.07.2017 р.

Група/призначення:  

Глюкокортикоїд, респіраторний препарат. Це проліки*, які гідролізуються до активного агенту дез-циклесоніду (RM1)

Альвеско – це аерозоль для дозованих інгаляцій, омнаріс – інтраназальний спрей для лікування алергічного риніту.

Альтернативні назви / синоніми: альвеско, омнаріс.

Діюча речовина: циклесонід.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний  ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування при вагітності у людини. Не достатньо контрольована бронхіальна астма (див. статтю бронхіальна астма та вагітність) при вагітності призводить до несприятливих наслідків для матері, плода, новонародженого. Материнські ускладнення включають підвищений ризик прееклампсії, гестаційну гіпертензію, токсикоз вагітних, вагінальні кровотечі, індуковані та важкі пологи. Плід та новонароджений мають підвищений ризик перинатальної загибелі, затримки внутрішньоутробного розвитку, недоношеності, низької ваги при народженні, неонатальної гіпоксії. Більше того, найновіші дослідження повідомляють, що загострення астми в І триместрі істотно підвищує ризик вроджених вад розвитку. Позаяк контроль перебігу астми при вагітності може пом’якшити або попередити вищеперераховані ускладнення, користь від терапії перевищує потенційний ризик індукованої препаратами тератогенності або токсичності. Якщо стан жінки потребує використання інгаляційних кортикостероїдів, таких як циклесонід, це лікування не слід відміняти у випадку вагітності, поінформувавши жінку про користь та ризик такої терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Пероральні дози, які в 10 разів перевищували максимальну інгаляційну для людини, виходячи з площі поверхні тіла, не призводили до тератогенних або інших наслідків у плодів. Аналогічно не спостерігали несприятливих ефектів при введенні щурам дози, яка в 35 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини інтраназальну, виходячи з площі поверхні тіла. При введенні кролям підшкірно дози, меншої від максимальної для людини, токсичний вплив на плід полягав у загибелі, зменшенні ваги, розщілині піднебіння, скелетних аномаліях, включно з неповною осифікацією, шкірних проявах.

Дворічні дослідження у мишей та щурів не продемонстрували карциногенності. Циклесонід не проявив мутагенного впливу при двох аналізах, але був кластогенним при одному з трьох. Аналогічні знахідки спостерігали при використанні дексаметазону (еталонного кортикостероїду). Окрім того, не спостерігали порушення фертильності у самок та самців щурів, які отримували пероральні доз, в 10 або 35 разів вищі від максимально рекомендованих для людини.

Згідно з аналізом FDA даних, отриманих від спонсора, спостерігали незначний плацентарний трансфер циклесоніду у щурів на 14 день вагітності, що відповідає останній частині І триместру в людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пероральна біодоступність циклесоніду та дез-циклесоніду (RM1) є незначною. RM1 притаманна протизапальна активність зі спорідненістю до рецепторів глюкокортикоїдів, яка в 120 разів перевищує цей показник у циклесоніду та в 12 разів – у дексаметазону.

При порівнянні з внутрішньовенною дозою 800 мкг абсолютна біодоступність циклесоніду після інгаляції дози 1280 мкг (4-кратна рекомендована) становила 22%, а відносний системний вплив RM1 – 63%. Зв’язування з білками плазми циклесоніду та RM1 становило ≥99%. Після внутрішньовенного введення середній період напіввиведення циклесоніду та RM1 становив 0,71 та 6-7 годин, відповідно, але в рев’ю зазначено показник 0,38 та 3,5 годин, відповідно. Після використання інтраназального спрея в сироватці визначався тільки RM1  і тільки при добовій дозі ≥400 мкг.

Невідомо, чи циклесонід та RM1 проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага циклесоніду такий трансфер припускає, але високий рівень зв’язування з білками плазми та дуже короткий період напіввиведення свідчать, що тільки мінімальна кількість препарату проникне через плаценту. На противагу цьому, період напіввиведення RM1 припускає вплив на ембріон/плід більшою за циклесонід кількістю препарату.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання циклесоніду в період вагітності. Молекулярна вага циклесоніду припускає проникнення його до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками плазми та дуже короткий період напіввиведення обмежуватимуть такий трансфер до мінімального. На противагу цьому, період напіввиведення RM1 припускає вплив на ембріон/плід більшою за циклесонід кількістю. Хоча проліки та активний метаболіт мають незначну біодоступність після інгаляційного прийому (обидва <1%), відносна протизапальна активність  RM1 в 12 разів перевищує аналогічний показник для дексаметазону. Вплив на немовля невідомий, але, як у випадку з усіма кортикостероїдами, можливим ускладненням є пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 21.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.07.2017 р.

Група/призначення:

Антибіотик пеніцилінового ряду, напівсинтетичний.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбінований препарат: тиментин (1 флакон містить тикарциліну 1,5 або 3 грами, клавуланової кислоти 0,1 або 0,2 грами).

Клавуланова кислота має бета-лактамну структуру, подібну до пеніцилінів. Присутність клавуланової кислоти у складі комбінованих препаратів захищає антибіотик від розпаду під дією ферментів бета-лактамаз і розширює спектр антибактеріальної дії. Таким чином, комбіновані препарати виявляють властивості антибіотика широкого спектру дії та інгібітору бета-лактамаз.

Діюча речовина: тикарцилін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча досвід застосування при вагітності обмежений, відсутня інформація про асоціацію з вродженими вадами. Всі пеніциліни вважаються препаратами низького ризику для плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у мишей та щурів не виявили тератогенного впливу.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Тикарцилін швидко проникає через плаценту до фетального кровотоку та амніотичної рідини. Після внутрішньовенної дози 1 грам аналіз навколоплідних вод 6 пацієнток через 15-76 хвилин після введення виявив концентрацію на рівні 1,0-3,3 мкг/мл. Аналогічне вимірювання тикарциліну в пуповинній сироватці визначило рівень в межах 12,6-19,2 мкг/мл. Дослідження з використанням перфузованої плаценти людини повідомляє про співвідношення концентрації плід: мати на рівні 0,91.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина ідентифікував 3546 випадків впливу пеніциліні у І триместрі та 7171 випадок при лікуванні в будь-якому терміні вагітності. В жодній з груп не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тикарцилін проникає до грудного молока в низькій концентрації. Після внутрішньовенної дози 1 грам, введеної 5 жінкам, визначались тільки слідові концентрації з інтервалами протягом 6 годин. Хоча ця кількість, ймовірно, не є значимою, існують 3 потенційні проблеми для немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні: модифікація кишкової флори, прямий вплив на дитину (алергічні реакції), труднощі інтерпретації результатів посівів культури у випадку такої необхідності при гіпертермії.

Американська академія педіатрії відносить тикарцилін до препаратів, сумісних з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до тиментину він не порушував фертильності у щурів, яким вводили половину рекомендованої для людини дози, виходячи з площі поверхні тіла. Тикарцилін використовується в наповнювачах сперми у коней без побічних наслідків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.07.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 19.07.2017р.

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Трандолаприл – це проліки*, які гідролізуються до активного агенту трандолаприлату.

Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: гоптен, мавік.

Діюча речовина: трандолаприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування, рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Трандолаприлу притаманні всі властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату репродуктивні дослідження проводились у щурів, кролів, мавп з дозами 1000, 0,8 та 25 мг/кг/день, що у 2564, 3 та 108 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи трандолаприл або трандолаприлат проникає через плаценту у людини, але їхня молекулярна вага такий трансфер припускає.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Окрім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Трандолаприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія. Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок, так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Трандолаприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому трандолаприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування трандолаприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плода. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи трандолаприл проникає до грудного молока, але його молекулярна вага це припускає. Іншим інгібіторам АПФ притаманний такий трансфер, а американська академія педіатрії вважає їх сумісними з грудним вигодовуванням (див. каптоприл, еналаприл).

Призначення радіоактивно міченого препарату щурам в період лактації призводило до виявлення мітки у молоці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У самок та самців щурів доза до 300 мг/кг/день не асоціювалась з несприятливим впливом на фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 17.07.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми:

Алтаце, амприл, амприлан, тритаце, хартил.

Діюча речовина: раміприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування, рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Раміприлу  притаманні всі властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату він не призводив до тератогенних наслідків у потомства лікованих щурів, кролів, мавп при дозах, в 400 разів (щури та мавпи) та вдвічі (кролі) вищих від рекомендованих для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи раміприл проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага це припускає.

У 2005 році повідомили результат вагітності 33-річної жінки, лікованої раміприлом протягом перших 8 тижнів не планованої вагітності. Вагітна страждала гіпертонією, хворобливим ожирінням, цукровим діабетом ІІ типу, гіперхолестеринемією. Окрім цього жінка приймала інші препарати: глімепірид (антидіабетичний), орлістат (для лікування ожиріння), тіоколхікозид (міорелаксант), симвастатин (гіполіпідемічний), метформін (протидіабетичний), ципрофлоксацин (фторхінолоновий антибіотик), аспірин. При діагностиці вагітності на 8 тижні всі препарати відмінили і призначили метилдопу (антиадренергічний засіб) та інсулін. На 38 тижні народилась дівчинка вагою 3470 грам з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В дитини не діагностовано ані малих, ані великих вроджених вад розвитку.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Окрім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

У 2005 році описали 28-річну жінку з хронічною нирковою недостатністю та гіпертензією. Вона звернулась у терміні 25,5 тижнів, приймаючи (до та протягом вагітності) раміприл (50 мг/день), ніфедипін (60 мг/день; блокатор кальцієвих каналів), атенолол (50 мг/день; бета-адреноблокатор), гідроксихлорохін (200 мг/день; антималярійний/антиревматичний препарат). Було діагностовано важке маловіддя, вага плоду визначена на рівні 15-го перцентиля. Раміприл відмінили, а дозу атенололу підвищили. Через 3 тижні кількість навколоплідних вод відновилась до норми (індекс 15,3). На 30 тижні проведено кесаревий розтин через погіршення гіпертензії та функції нирок з народженням дівчинки вагою 880 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів. У немовляти спостерігали дистрес без ознак внутрішньо мозкових крововиливів, а функція нирок покращувалась.

У 2009 році повідомили про 42-річну жінку з діабетом ІІ типу та гіпертензією, яка отримувала протягом перших 17 тижнів вагітності гліклазид (30 мг/день; гіпоглікемічний препарат) та раміприл 10 мг/день. Цю терапію відмінили і призначили інсулін та метилдопу. На 36 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 3200 грам та оцінкою за шкалою Апгар 8 та 10 балів. Вроджених вад розвитку не виявлено, немовля нормально розвивалось у віці 1,5 років життя.

Шведські клініцисти повідомили про новонароджену двійню, в якої розвинулась ретинопатія недоношених (retinopathy of prematurity). Мама отримувала раміприл між 11-27 днями після менструації та кандесартан (антагоніст рецепторів ангіотензину) до кінця вагітності. Автори висловили припущення, що відомі стимулюючі ефекти ангіотензину II на фактор росту ендотелію судин можуть бути заблоковані препаратами під час вагітності та відіграли певну роль у розвитку ретинопатії недоношених у близнюків. Цей факт потребує подальшого дослідження.

Раміприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія. Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Периндоприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому раміприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування раміприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плода. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи раміприл проникає до грудного молока, але його молекулярна вага це припускає. Іншим інгібіторам АПФ притаманний такий трансфер, а американська академія педіатрії вважає їх сумісними з грудним вигодовуванням (див. каптоприл, еналаприл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 17.07.2017 р.

Група/призначення:

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). *Проліки моексиприл швидко метаболізуються до активного препарату моексиприлату.

Покази: артеріальна гіпертензія.

Альтернативні назви / синоніми: моекс, уніваск.

Діюча речовина: моексиприл.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інгібітори АПФ можуть призводити до ураження та загибелі плодів при використанні в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Одне з досліджень припустило також вплив на плід в І триместрі, але це не було підтверджено іншими. Жінок, які завагітніли на фоні такого лікування, рекомендується перевести на інші альтернативні антигіпертензивні препарати.

Починаючи з 1992 року FDA вимагає враховувати фетотоксичний вплив інгібіторів АПФ в ІІ та ІІІ триместрах.

Моексиприлу  притаманні всі властивості інгібіторів АПФ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. Дози, які становили 90,9 та 0,7 від максимальної рекомендованої для людини, відповідно, не призводили до ембріотоксичних, фетотоксичних чи тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Невідомо, чи моексиприл проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага це припускає.

Ретроспективне дослідження  2006 року від страхової компанії в програмі Tennessee Medicaid ідентифікувало 209 немовлят, народжених в період 1985-2000 років з впливом інгібіторів АПФ в І триместрі. З дослідження виключили новонароджених від матерів з цукровим діабетом (діагностованим як до, так і в період вагітності), від жінок, які приймали антагоністи рецепторів ангіотензину, інгібітори АПФ не в І триместрі та відомі тератогени. Окрім основної групи сформували 2 групи для порівняння: з прийомом інших антигіпертензивних препаратів (N=202) та без лікування антигіпертензивними препаратами (N=29096). Діагностовано наступну кількість великих вроджених вад розвитку в кожній з 3 груп: 18 (8,6%), 4 (2%) та 834 (2,9%), відповідно. При порівнянні з групою без вживання антигіпертензивних препаратів вплив інгібіторів АПФ асоціювався з істотним підвищенням ризику великих вад (відносний ризик 2,71, 95% ДІ 1,72-4,27). При деталізації типів дефектів найвища частота виявлена для кардіоваскулярних вад: 9, 2 та 294, відповідно (відносний ризик 3,72, 95% ДІ 1,89-7,30) та вад центральної нервової системи: 3, 0 та 80, відповідно (відносний ризик 4,39, 95% ДІ 1,37-14,02). В основній групі виявлено наступні великі вади: дефекти міжпередсердної перегородки (N=6; включено 3 випадки зі стенозом легеневої артерії та/або 3 з персистуючою артеріальною протокою, дисплазією нирок (N=2), тільки персистуюча артеріальна протока (N=2), по одному випадку дефекту міжшлуночкової перетинки, розщілини хребта, мікроцефалії з аномалією очей, колобомою, гіпоспадією, атрезією хоан та кишківника, хворобою Гіршпрунга, діафрагмальної кили. Дослідження не враховувало індексу маси тіла жінок.

Моексиприл та інші інгібітори АПФ є тератогенами для людини у випадку використання в ІІ та ІІІ триместрах, призводячи до зниження тиску крові та порушення  функції нирок у плодів, навіть до маловіддя, затримки розвитку, гіпокальварії (гіпоплазія кісток черепа), ниркової недостатності. В деяких випадках функція нирок порушувалась в дитинстві, навіть після її відновлення в неонатальному віці. Ураження сечової системи може спричинити важку, інколи фатальну анурію, як в плода, так і в новонародженого. Асоційоване з анурією маловіддя може викликати гіпоплазію легенів, контрактури кінцівок, персистуючу артеріальну протоку, краніофаціальні деформації, неонатальну загибель. Також можливі внутрішньоутробна затримка розвитку, недоношеність, важка гіпотензія.  Два рев’ю з вивчення функції нирок плодів та новонароджених виявили, що як перфузія нирок так і гломерулярний кровотік є низькими при вагітності і що високі рівні ангіотензину ІІ можуть бути фізіологічно необхідними для підтримки клубочкової фільтрації при низькому перфузійному тиску. Моексиприл перешкоджає конверсії ангіотензину І в ангіотензин ІІ і тому призводить до внутрішньоутробної ниркової недостатності. Оскільки препарат виводиться первинно нирками, ураження сечової системи новонароджених ослаблює виведення препарату, що призводить до тривалої гіпотензії.

Необхідно ретельно моніторувати функцію нирок та кров’яний тиск новонароджених. У випадку виникнення маловіддя припинення прийому моексиприлу може вирішити проблему, але може не покращити результату для немовляти через незворотні зміни функції нирок. В тих випадках, коли захворювання матері вимагає лікування моексиприлом, слід призначати найнижчу дозу на фоні моніторингу амніотичної рідини та стану плода. Доступні рекомендації для лікарів, які консультують вагітних з пренатальним впливом інгібіторів АПФ.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи моексиприл проникає до грудного молока, але молекулярна вага його та метаболіту це припускає. Іншим інгібіторам АПФ притаманний такий трансфер, а американська академія педіатрії вважає їх сумісними з грудним вигодовуванням (див. каптоприл, еналаприл).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.07.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 17.07.2017 р.