Група /призначення:

Хімічний елемент, метал. Стронцій (Sr) – лужноземельний металічний елемент з атомним номером 38 та атомною вагою – 87,62.

Вплив стронцію на розвиток вивчався щодо радіоактивного нукліду стронцію-90, що пов’язано з радіаційною дозою (Радіонукліди).

Альтернативні назви/синоніми: стронцій-90.

Діюча речовина: стронцій.

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При попаданні в організм людини можливе ураження кісткової тканини. Стронцій використовується у виробництві піротехніки (феєрверків та сигнальних ракет). Стронцій-90 є радіонуклідом стронцію, який міститься в радіоактивному осаді атомних бомб. Через свою хімічну схожість з кальцієм стронцій з навколишнього середовища та його нукліди можуть інкорпоруватися в кістках.

Інформація щодо досліджень на тваринах.

Експерименти над тваринами припустили, що співвідношення  стронцію до кальцію у кістках базується на відносному споживанні двох елементів та залежить від зрілості кишечника і нирок  у конкуруванні між двома катіонами. Стронцію хлорид зазвичай зустрічається у вигляді солі. Інші солі включають карбонат і нітрат.

Стронцій проходить через плаценту у щурів та мишей. У цих тварин плацентарний трансфер посилюється з прогресуванням вагітності. Дослідження 1985 року виявило, що плоди мишей затримують істотно більший процент активності стронцію, ніж плоди щурів.

Ранні тератологічні дослідження, які здебільшого проводились в Японії, показали варіабельні результати зміни кісток плодів або неспецифічні ефекти. Інші ранні тератологічні дослідження використовували стронцій-90 і показали ефекти, властиві впливу радіації на кістки та яєчники.

Призначення стронцію-90 вагітним мишам спровокувало побічний вплив на зародкові клітини нащадків, що відповідає радіаційному ураженню.

Стронцій проникає до молока в експериментальних тваринах та людини, лактаційний вплив є серед найбільш ефективних засобів трансферу стронцію-90 до потомства.

Викиди радіоактивних речовин заводом “Радянський Маяк”, що займався виготовленням плутонію у 1949-1956 роках, забруднили річку Теча різноманітними нуклідами, включаючи стронцій-90. Проводився детальний аналіз комбінованого плацентарного та лактаційного впливу цього металу на новонароджених. Стронцій-90 накопичувався в кістках жінок, які піддавались впливу з викидів у річку протягом вагітності та лактації.

Іонізований кальцій відіграє важливу роль в капацитації* сперми та процесі запліднення. В експериментах зі спермою тварин та людини іn vitro стронцій полегшує капацитацію та реакцію акросом** не гірше або краще за кальцій.

У мишей активація ооцитів за допомогою стронцію була досить швидкою, що призвело до блокування фертилізації ще до проникнення сперматозоїду до яйцеклітини. Цей блок зазвичай утворюється для запобігання поліспермії, однак, процес викликаний стронцієм відрізняється від нормального процесу, що залежить від кальцію за часом  і фертилізація не допускалася.

Інформація щодо впливу на плід: немає даних.

Застосування препарату під час вигодовування:

Немає даних, проникає до грудного молока.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

В одному випадку вважалося, що ооцити жінки з низьким рівнем плідності в процедурі ICSI (запліднення одним сперматозоїдом; допоміжні репродуктивні технології та вагітність), були недостатньо активовані,   тому було проведено активацію ооцитів включно з лікуванням стронцієм в комбінації з ICSI для досягнення повноцінно запліднених ооцитів та наступної вагітності.

Серед 8 пар, яким проводилась активація ооцитів, було 5 успішних вагітностей та 8 здорових дітей з нормальним фізичним та розумовим розвитком від народження до 60 місяців.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 27.12.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.12.2018 р.

Група призначення:

Хімічний елемент, метал. Цезій є лужним металом, який використовують як хлористу сіль в лабораторних роботах та виробництві фотоелементів.

Лікування цезієм вагітних гризунів спровокувало небажаний вплив на потомків при високих рівнях дозування. Оцінка впливу радіонуклідів на вагітність може базуватися на тривалості експозиції.

Альтернативні назви/синоніми: цезій-137, цезій-134.

Діюча речовина: цезій.

Рекомендації при вагітності: уникати впливу.

Рекомендації при лактації: уникати впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Цезій попадає в організм людини і починає опромінювати його зсередини (див. статтю Рентгенівське опромінення та вагітність). Цезій має ряд радіоактивних форм.

Цезій-137 (період напіврозпаду 30 років) є штучним нуклідом, складовою частиною радіоактивних опадів. Цей нуклід є доступним у великій кількості від переробки горючих елементів ядерного реактору і використовується в місцях скупчення кобальту 60 для виробництва інкапсульованих джерел енергії.

Цезій-134 має період напіврозпаду 2 роки. Вагітні жінки можуть піддаватися впливу цих радіонуклідів з харчуванням при споживанні забруднених рослинних та тваринних продуктів.

Інформація щодо досліджень на тваринах.

В одному російському дослідженні цезій (як арсенат) спровокував вроджені вади розвитку у щурів, але лише при рівнях доз, які викликають істотну токсичність у матерів.

У мишей концентрація 1 мгекв/л цезію хлориду в питній воді протягом вагітності спровокувала істотне пониження ваги потомків щурів чоловічої статі, але не жіночої. Це дослідження не визначило концентрацію цезію у тканинах матерів чи плодів та не мало достатньої кількості детальної інформації, що дозволило б зробити аналіз.

Інформація щодо впливу на плід.

Цезій-134 та цезій-137 були виявлені в плаценті людини. 9 з 10 жінок, в плацентах яких виявили цезій-134 чи цезій-137 народили здорових дітей.

Один клінічний випадок стосується жінки, яка неумисно прийняла цезій-137, дозою 35,5 кБк* одноразово із стравою з грибів. Через 7 місяців жінка завагітніла. Загальний вміст цезію-137 та калію-40 в організмі регулярно вимірювався лічильником для визначення радіоактивності всього тіла ще три роки після споживання нею грибів. Виділення цезію протягом вагітності було приблизно вдвічі вищим від рівня, який був виміряний до і після вагітності (період напіврозпаду цезію становить 58 днів при вагітності проти 102 днів поза періодом вагітності).

Через викид радіонуклідів цезію при Чорнобильській ядерній катастрофі було розроблено детальні моделі оцінки впливу цього елементу в період вагітності та елімінації його з організму.

У грецькому дослідженні вплив, який оцінювався за забрудненим цезієм сполуками, виявився набагато нижчим, що не може виправдати понад 2500 переривань вагітностей після аварії.

Викиди радіоактивних речовин заводом “Радянський Маяк”, що займався виготовленням плутонію у 1949-1956 роках, забруднили річку Теча різноманітними нуклідами, включаючи цезій-137. «Когорта потомків річки Теча» була створена для моніторингу наслідків цього забруднення. На 2003 рік повідомили  лише про оцінку дози для плодів. Концентрація цезію в крові матерів протягом вагітності, пов’язана із  забрудненою цезієм питною водою, була обернено асоційованою концентрації у матерів вільного та загального трийодтироніну.

Не виявлено асоціації між вмістом цезію потягом вагітності та концентрацією тиреотропного гормону у матерів.

Застосування препарату під час вигодовування.

Описана в попередньому розділі жінка, яка неумисно прийняла цезій-137, дозою 35,5 кБк в одній страві з грибів мала співвідношення концентрації цезію в грудному молоці до всього тіла 15% на першому місяці годування.

Діюча доза для матері як результат цього споживання була визначена на рівні 0,5 мЗв**, а  доза поглинання для плода – 0,06 мГр. Протягом періоду дослідження несприятливих наслідків цього впливу не було помічено.

Застосовуючи італійські дані одна група дослідників погодилася, що модель для визначення радіонуклідів цезію у грудному молоці, яка описана міжнародною комісією захисту від радіації, була об’єктивною.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок.

Цезій-137 викликає домінантні летальні мутації в статевих клітинах самців мишей.

В Гоянії (Бразилія) у 1987 році стара установка для телетерапії, яка  містила цезій-137  була викрадена з покинутої лікарні через її потенційну цінність як металобрухту. Установку розібрали, а розжарений вміст радіоактивного джерела поділити між людьми в громаді. Захворювання і 4 смерті від радіаційного отруєння, як результат перорального, шкірного та інгаляційного впливу цезію були зареєстровані.  В деяких чоловіків внаслідок впливу виявлено зменшення кількості сперматозоїдів.

Французьке дослідження 2008 року повідомило про те, що самці щурів, які піддавалися впливу низького рівня дози цезію-137 у питній воді (6500 Бк/л = 610 Бк/кг/день) протягом 9 місяців мали зменшену концентрацію циркулюючого 17-бета-естрадіолу та підвищену концентрацію кортикостерону. Також у 2008 році французькі дослідники повідомили, що відносно низькі рівні дози цезію-137 (в порівняні з впливом на людей Чорнобильської катастрофи) змінюють печінковий метаболізм холестеролу у щурів. В 2010 році ці дослідники повідомили, що не знайшли аналогічного впливу на печінковий, надпечінковий або тестикулярний біосинтез стероїдних гормонів; однак, зміни в метаболізмі стероїдів на молекулярному рівні були помічені.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 17.12.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.12.2018 р.

Група /призначення: вітаміни.

Пантотенова кислота є водорозчинним вітаміном групи В (вітамін В5), що виступає в ролі коферменту в процесах метаболізму чи синтезу ряду вуглеводів, протеїнів, жирів та стероїдних гормонів. Пантотенова кислота не оцінювалась щодо впливу на вагітність  загальноприйнятими методами.

Альтернативні назви/синоніми: пантотенова кислота.

Діюча речовина: пантотенова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Рекомендації при лактації:

Сумісний в рекомендованих дозах.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Адекватна доза споживання пантотенової кислоти становить 6 мг/день під час вагітності та 7 мг/день під час лактації. В США рекомендована добова доза пантотенової кислоти або її похідних (декспантенолу та кальцію пантотенату) при вагітності становить 10 мг, а при лактації не встановлена, тому може рекомендуватися ця ж доза. Рада з харчування американського національного науково-дослідницького центру та інституту медицини не вважає наявні дані достатніми для встановлення рекомендованої дози пантотенової кислоти.

Ця сполука активно транспортується через плаценту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення великих рівнів дози пантотенової кислоти не мало ембріоцидного чи тератогенного впливу у мишей, яким давали  900 мг/кг на 8,5 день вагітності у розділених дозах. Ця схема лікування не є загальноприйнятою для оцінки шкідливого впливу на внутрішньоутробний розвиток. Дефіцит вітаміну, як повідомляється, був асоційований з вродженими вадами розвитку у щурів. У свиней добавки пантотенової кислоти були рекомендовані для покращення репродуктивного потенціалу.

Інформація щодо впливу на плід:

Вивчення атрезії хоан у людини проводилось методом інтерв’ю по телефону для оцінки впливу до вагітності та в період зачаття. Негативна асоціація щодо споживання пантотенової кислоти спостерігалася в найнижчому квартилі в порівнянні з  проміжними квартилями (співвідношення шансів  0,4, ДІ 0,2-0,9), незважаючи на ряд інших негативних та позитивних асоціацій, що були ідентифікованими  з іншими типами впливу.

Дефіцит цього вітаміну не був знайдений у двох дослідженнях, які оцінювали рівень вітаміну у матерів протягом вагітності. Як і з іншими вітамінами групи В, рівень пантотенової кислоти у новонародженого є істотно вищим, аніж у матерів. Наприкінці вагітності середні рівні пантотенової кислоти у 174 матерів становили 430 нг/мл (діапазон 400-1480 нг/мл). Плацентарний трансфер пантотенової кислоти до плода проходить шляхом активного транспорту, але він є повільнішим, аніж транспорт інших вітамінів групи В. В одному повідомленні діти, які мали низьку вагу при народженні, мали істотно нижчі рівні пантотенової кислоти, ніж діти з нормальної вагою при народженні.

Застосування препарату під час вигодовування.

Концентрація пантотенової кислоти в грудному молоці безпосередньо пов’язана з концентрацією в крові матері та з харчуванням матері. Пантотенова кислота проникає в грудне молоко в концентрації, що є прямо пропорційною до її споживання. При споживанні 8-15 мг/день середня концентрації в молоці становила 1,93-2,35 мкг/мл. В групі матерів, які народили передчасно (на 28-34 тижнях вагітності), рівні пантотенової кислоти в молоці були значно вищими, аніж у групі матерів, що народили доношених дітей (39-41 тижні). Рівень в грудному молоці в групі недоношених в середньому становив 3,91 мкг/мл до 40 тижнів гестаційного віку, а далі впав до рівня 3,16 мкг/мл. В групі доношених дітей рівні на 2 та 12 тижнях після народження були 2,57 та 2,55 мкг/мл, відповідно. Англійське дослідження 1983 року оцінило рівні пантотенової кислоти в молоці, яке було зібране в групі матерів, що народили передчасно (26 матерів: 29-34 тижні) та тих, хто народили в строк (25 матерів: більше або рівно 39 тижнів). Рівень в молоці від матерів, що народили передчасно, зростав від 1,29 мкг/мл (молозиво) до 2,27 мкг/мл (16-196 днів), в той час як рівень в молоці від матерів, що народили в строк, зростав протягом цього ж періоду від 1,26 до 2,61 мкг/мл.

Адекватна доза споживання пантотенової кислоти при лактації становить 7 мг/день. В США щоденна норма споживання пантотенової кислоти під час лактації не встановлена. Однак, враховуючи те, що цей вітамін є необхідним для здоров’я, рівні, що рекомендуються при вагітності, можуть бути застосовані і при лактації. Якщо дієта жінок, які годують, є збалансованою, призначення добавок не вимагається. Добавки пантотенової кислоти у визначеній щоденній дозі є рекомендованими для жінок з незбалансованим харчуванням.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: інформація відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 17.12.2018 р.:
Перекладач – К.В. Колядко
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.12.2018 р.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, ібандронат, етідронат, ризедронат, памідронат.

Призначається для лікування хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу).

Тилудронат мало, якщо взагалі метаболізується. Період наріввиведення з плазми становить 150 годин, рівень вивільнення з кісток невідомий.

Альтернативні назви / синоніми:

Кислота тилудронова, скеліт, тілудронат.

Діюча речовина: тилудронат.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання тилудронату при вагітності у людини. Токсичний вплив на розвиток (затримка, структурні аномалії, загибель) спостерігали в 3 видів тварин на фоні близьких до використовуваних у людини доз, але материнська токсичність в двох видів тварин не дає змоги краще оцінити ембріо-фетальну токсичність. Досвід застосування у людини при вагітності відсутній, досвід з іншими бісфосфонатами дуже обмежений, що не дозволяє належно з’ясувати ризик для ембріону/плода. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку, прямо залежить від дози та тривалості лікування. Оскільки тилудронат, ймовірно, проникає через плаценту, лікування матері перед вагітністю може призвести до тривалого впливу на ембріон/плід невідомої кількості препарату. Використання тилудронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Існує теоретичний ризик для плода (скелетні та інші аномалії), який в даний час не можна оцінити. Новонароджених слід моніторувати на предмет гіпокальціємії протягом кількох днів після народження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів та кролів. У мишей в період органогенезу, доза, яка у 7 разів перевищувала застосовувану в людини дозу 400 мг/день, виходячи з площі поверхні тіла, призводила до материнської токсичності (зменшення набирання ваги тіла) та ембіо-фетальної токсичності розвитку (збільшення постімплантаційних втрат, зниження числа плодів на самку, зменшення ваги тіла плодів). В одному посліді спостерігали невелику частоту мальформацій лап (вкорочення або відсутність пальців, кров’яні пухирі між або замість пальців). Аналогічні ефекти, включно з материнською токсичністю, але не мальформаціями, спостерігали у щурів при 10-кратних дозах людини. При введенні щурам подвійної рекомендованої для людини дози з 15-го дня вагітності до 26-го дня після пологів спостерігали тривалі пологи та материнську смертність, головним чином через гіпокальціємію. У кролів двократні та п’ятикратні дози, рекомендовані для людини в період органогенезу, спричиняли залежний від дози сколіоз, що вважали наслідком фармацевтичних властивостей препарату.

В кількох дослідженнях тилудронат не був генотоксичним. Препарат також не впливав на фертильність самців чи самок щурів на фоні двократної дози людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Невідомо, чи тилудронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага вільної кислоти, довгий період напіввиведення з плазми (150 годин), відсутність метаболізму припускають трансфер до ембріону/плода.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання препарату в період лактації. Молекулярна вага вільної кислоти, відсутність метаболізму, подовжений період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока.

Хоча пероральна біодоступність тилодронату в немовлят невідома, в дорослих вона дуже низька, близько 1%. Більше того, препарат зв’язується з кальцієм і не може абсорбуватися з молока. Таким чином, грудне вигодовування, ймовірно, є сумісним з лікуванняи тилудронатом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, ібандронат, памідронат, етідронат, тилудронат.

Рмзедронат, специфічний інгібітор опосередкованої остеокластами резорбції кісток, призначається для лікування і попередження остеопорозу в постменопаузі. Також використовується для попередження та лікування індукованого кортикостероїдами остеопорозу в чоловіків та жінок та для лікування хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу).

Ризедронат не метаболізується, зв’язування з білками плазми є мінімальним (близько 24%). Період напіввиведення є двофазним з початковим – з плазми –  близько 1,5 години. Дуже довгий період напіввиведення (480 годин) вважається вторинним до повільної дисоціації з поверхні кісток. Середня абсолютна біодоступність становить 0,63% і знижується надалі з вживанням їжі. Стійку концентрацію препарату в сироватці виявляли протягом 57 днів щоденного дозування.

Альтернативні назви / синоніми:

Ризедронова кислота, актонель, ризедрос.

Діюча речовина: ризедронат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування ризедронату при вагітності у людини дуже обмежений. Не спостерігали індукованої препаратом токсичності у потомства. Хоча дані від експериментальних тварин припускають ризик токсичного впливу на розвиток, відсутність досвіду у людини не дозволяє належно з’ясувати ризик для ембріону/плода. Однак, дуже довгий період напіввиведення з кісток свідчить, що у жінок на такому лікуванні буде виявлятися певна концентрація препарату тривало. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку прямо залежить від дози та тривалості лікування. Таким чином, лікування матері перед вагітністю може призвести до тривалого впливу на ембріон/плід низьких доз препарату. Використання ризедронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Існує теоретичний ризик для плода (скелетні та інші аномалії), який в даний час не можна оцінити. Однак, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду використання у людини, випадковий вплив не представляє великого ризику для ембріону/плода, але новонароджених слід моніторувати на предмет гіпокальціємії протягом кількох днів після народження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Лікування в період спарювання та вагітності дозами на рівні максимальної рекомендованої для людини 30 мг/день, виходячи з площі поверхні тіла, призводило в пологовому періоді до гіпокальціємії та смертності у вагітних щурів. Ця доза асоціювалась з невеликою частотою розщілини піднебіння у плодів. Протягом вагітності дози, які у 5,2 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини, спричиняли зниження виживання новонароджених. На фоні 26-кратної максимальної рекомендованої дози знижувалась вага новонароджених, які вижили.  Доза, в 2,3 рази вища від максимально рекомендованої для людини асоціювалась з неповною осифікацією грудини або черепа, а доза, в 5,2 рази вища – з неповною осифікацією та неосифікованою грудиною. У кролів не спостерігали істотного впливу на осифікацію доз, які у 6,7 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини. Однак, при цій дозі 1 з 14 виводків абортувався, а 1 закінчився передчасними пологами.

Довготривалі дослідження у щурів не виявили карциногенності. Крім того, різні дослідження не відзначали ознак мутагенезу на фоні не токсичних доз. Однак, ризедронат таки порушує фертильність у самців щурів та собак при дозах, які перевищують максимальну рекомендовану для людини в 5,2 та 8 разів, відповідно. У самок щурів овуляція пригнічувалась при дозі, вищій від максимальної в 5,2 рази, а зниження імплантації відзначали при дозі в 2,3 рази вищій.

Інформація щодо впливу на плід:

Дуже обмежений досвід застосування.

Невідомо, чи ризедронат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низьке зв’язування з білками, відсутність метаболізму припускають такий трансфер. Кількість, доступна для дифузії, має бути мінімальною через низьку пероральну біодоступність та короткий період напіввиведення з плазми. У випадку припинення лікування препарат буде ще тривало визначатися через подовжену елімінацію з кісток.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності, можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання ризедронату в період лактації. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками (біля 24%), відсутність метаболізму, дуже довгий період виведення з кісток (480 годин) припускатимуть, що якась кількість препарату проникне до грудного молока. Однак, ця кількість буде мінімальною через низьку пероральну біодоступність (0,63%) та короткий період виведення з плазми (біля 1,5 години). Після припинення лікування екскреція до молока ще може відбуватися протягом кількох місяців. Наслідки такого впливу для немовляти невідомі, але, ймовірно, незначні.

Деякі клініцисти застерігають та рекомендують моніторувати рівень кальцію в сироватці новонароджених протягом перших 2 місяців після пологів у випадку лікування матері бісфосфонатами.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
   
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, ібандронат, етідронат, ризедронат, тилудронат.

Це гідрофільний бісфосфонат, синтетичний аналог пірофосфату, який зв’язується з гідроксиапатитом кісток для пригнічення їх резорбції. Призначається в таких випадках: для лікування помірної та важкої гіперкальціємії, асоційованої зі злоякісними новоутвореннями з або без метастазів; для лікування помірно вираженої та важкої хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу); в поєднання зі стандартною антинеопластичною терапією для лікування остеолітичних кісткових метастазів раку молочної залози або осетолітичних уражень множинної мієломи.

Памідронат не метаболізується. Після внутрішньовенного введення близько 46% виводиться в незмінному стані з сечею протягом 120 годин, середній період напіввиведення становить 28 годин. Інша частина препарату залишається в організмі. Не встановлено кількість препарату, що зв’язується з білками плазми. Виходячи з клінічних досліджень, пероральна біодоступність становить <2%.

Альтернативні назви / синоніми:

Кислота памідронова, паміфос, аредіа, памиред, памідронат динатрію, паміредин, памітор, помегара.

Діюча речовина: памідронат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людин; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин при дозах, близьких до використовуваних у людини, памідронат спричиняє нетератогенну токсичність у ембріонів/плодів. Дані про використання у людини обмежені 8 випадками, в 2 з них препарат використовувався в ІІ триместрі. Тільки в одного новонародженого відзначали гіпокальціємію. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку, прямо залежить від дози та тривалості лікування. Оскільки памідронат, ймовірно, проникає через плаценту, тривалий вплив протягом вагітності відбувався, швидше за все, в 6 випадках. Однак, ці ембріони в період органогенезу зазнали впливу низької концентрації  памідронату в плазмі внаслідок вивільнення з кісток, а не від значно вищих концентрацій, які отримуються в перші кілька днів після внутрішньовенної дози. Використання памідронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності, не рекомендується. Однак, виходячи виключно з  обмеженого досвіду використання у людини, випадковий вплив не представляє великого ризику для ембріону/плода, але новонароджених слід моніторувати на предмет гіпокальціємії протягом кількох днів після народження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. В цих тварин внутрішньовенний болюс* дозами які у 0,6-8,3 рази перевищували найвищу рекомендовану для людини дозу (виходячи з площі поверхні тіла) викликав токсичність у матері (зменшення набирання ваги тіла та виживання в пологах), ембріону (загибель та загальний недорозвиток), плода (значне обмеження розвитку скелету). 2-річні карциногенні дослідження у щурів з пероральними дозами продемонстрували істотне підвищення частоти доброякісної феохромоцитоми тільки у  самців. Після корекції на обмежену пероральну біодоступність з’ясовано, що найнижча доза, яка викликала такий ефект, була аналогічною внутрішньовенній дозі людини. Памідронат не був карциногенним у мишей. Тести щодо мутагенних ефектів були негативними.

Токсичність може виникати через материнську гіпокальціємію та включає дистоцію (важкі пологи) внаслідок дисфункціональної активності матки.

У людини таке лікування не асоціюється з гіпокальціємією, тому знахідки в експериментальних тварин можуть бути неприйнятними для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи памідронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага вільної кислоти, відсутність метаболізму, довгий період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода. Низька жиророзчинність може обмежити такий вплив.

Повідомлення 1990 року описало жінку, яка отримувала інфузію памідронату (30 мг) на 34 тижні з приводу злоякісної гіперкальціємії через метастатичний рак молочної залози. Через 2 тижні вона народила здорового хлопчика вагою 3060 грам, в якого розвинулась транзиторна гіпокальціємія, яка зникла у віці 5 днів життя. Наступний ріст та розвиток дитини були нормальними.

Повідомляється про 42-річну жінку з вперше діагностованим раком молочної залози на 24 тижні вагітності. Протягом наступних 4 тижнів проводилось лікування дексаметазоном (перорально 16 мг/кг) та підшкірно героїном (100 мг/день). На 28 тижні виникла важка гіперкальціємія, з приводу чого призначили памідронат (90 мг за 8 годин). Ще через тиждень шляхом кесаревого розтину народився хлопчик вагою 1412 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 балів на 1-й хвилині. Немовля лікували від респіраторного дистрес-синдрому, синдрому відміни наркотичної речовини та гіпокальціємії. Дитину виписали додому у віці 13 тижнів, вагою 3228 грам. У віці 1 року немовля розвивалось нормально, показники росту, ваги, окружності голови були на рівні 50-го перцентилю.

Повідомлення 2004 року інформує про 2 жінок з незавершеним остеогенезом (спадкое захворювання; ламкість кісток, голубі склери), яких лікували внутршньовенно памідронатом перед заплідненням. Невідомий час між останнім введенням та настанням вагітності. В першому випадку 17-річна жінка отримувала кумулятивну внутрішньовенну дозу 49,5 мг/кг (9 мг/кг/рік) протягом 5 років. З настанням вагітності лікування припинили. Єдиним ускладненням при цій вагітності був токсикоз в І триместрі.  Жінка отримувала протягом вагітності кальцій (1000 мг) та вітамін D (400 МО). Шляхом вагінальних пологів народився доношений хлопчик вагою 3600 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У дитини відзначали голубі склери без дизморфій, переломів чи деформацій кісток. Дитина успадкувала від матері захворювання (недосконалий остеогенез). Асимптоматична гіпокальціємія була виявлена на 24-й годині життя, але зникла через 11 днів без спеціфічного лікування. У віці 16 місяців ріст та вага дитини були нормальними, переломів не виникало. В другому випадку 17,8 річна жінка, яка отримала кумулятивну внутрішньовенну дозу 48 мг/кг (9 мг/кг/рік) протягом 5,3 років. З діагностикою вагітності лікування припинили. Як і в першому випадку, жінка приймала кальцій та вітамін D протягом вагітності, в аналогічних дозах. Вагітність перебігала без ускладнень, на 38 тижні в кесаревому розтині народилась дівчинка вагою 2860 грам. Дитина успадкувала незавершений остеогенез, мала двобічну клишоногість без переломів. Концентрація кальцію в плазмі на перших днях життя не визначалась. Голубі склери відзначили на 13 день, як і вормієві кісточки черепа при рентгенграфії (внутрішньошовні кісточки черепа). Інших відхилень не було. У віці 14 місяців вага та ріст були нормальними, переломів не було. Автори наводять частоту клишоногості в загальній популяції – 0,93-6,8 на 1000 народжених живими. Хоча частота цієї деформації при недосконалому остеогенезі невідома, вони виявили 2 випадок серед 400 дітей з цим спадковим захворюванням. Автори дійшли висновку про неможливість виключення асоціації між памідронатом та клишоногістю, але її наявність є малоймовірною. На думку інших, цей дефект мав генетичну компоненту.

40-річну жінку з раком молочної залози лікували доксорубіцином та паклітакселем протягом 3 тижнів, починаючи з 24 тижня вагітності. На 28 тижні зазначили погіршення функції нирок, скорочення матки, гіперкальціємію (17,6 мг/дл). Коли інша терапія гіперкальціємії зазанала невдачі, було призначено внутрішньовенно памідронат (90 мг за 6 годин). Через 48 годин концентрація кальцію знизилась до 12,8 мг/дл, а скорочення матки припинились. Не спостерігали впливу на частоту серцевих скорочень, на третій день рівень кальцію знизився до 9,9 мг/дл. В цей час виникла прееклампсія, через що провели кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1147 грам з нормальною концентрацією кальцію.  Немовля виписали з відділення інтенсивної допомоги у гестаціному віці 36 тижнів. Мама померла через 13 днів після пологів.

Повідомлення 2006 року описує використання памідронату перед 4 неускладненими вагітностями 3 жінок. Тривалість лікування – інтервал між останньою дозою та заплідненням у місяцях були настуними: 46-3, 26-3 (перша вагітність) та 26-48 (друга вагітність), 19-21. 4 немовлята народились здоровими і нормально розвивались.

Жінка зі спадковою гіперфосфатазією отримувала памідронат (1 мг/кг протягом 3 днів кожні 4 місяці, всього – 42 місяці. Через місяць після останнього курсу жінка завагітніла. Вона отримувала 1000 мг/день елементарного кальцію протягом вагітності, але не вітамін D. Вагітність протікала нормально, за винятком передчасного розриву мембран на 36 тижні, що призвело до народження дівчинки вагою 3130 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 та 9 балів. Немовля не мало структурних аномалій, переломів, деформацій довгих кісток. Всі лабораторні показники були в межах норми в матері та дитини невдовзі після народження та після 14 днів грудного вигодовування.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

 Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча молекулярна вага вільної кислоти, відсутність метаболізму, подовжений період напіввиведення припускають проникнення до грудного молока, дослідження 2000 року не спромоглося визначити препарат в грудному молоці. 39-річна жінка з рефлекторною симпатичною дистрофією (хронічний больовий синдром, який характеризується больовими відчуттями різного ступеня вираженості, вегетативною дисфункцією, сенсорними порушеннями і втратою довільних функцій) народила здорового хлопчика на 40 тижні вагітності. Вона розпочала грудне вигодовування, а через кілька місяців – щомісячне введення паміндронату (внутрішньовенно, 30 мг на інфузію). Після інфузії вона зціджувала молоко і не годувала дитину 48 годин, а далі знову відновлювала годування. Після першої дози зціджене молоко розділили на дві групи (0-24 годин та 25-48 годин). Памідронат не виявляли в жодному із зразків (рівень детекції становить 0,4 міко-мол/л).

Не здається, щоб грудне вигодовування на фоні лікування памідронатом становило ризик для дитини. Неспроможність виявити препарат в молоці може свідчити про його низьку жиророзчинність та кислу природу. Хоча пероральна біодоступність памідронату в немовлят невідома, в дорослих вона дуже низька, біля 2%. Більше того, препарат зв’язується з кальцієм і не може абсорбуватися з молока. Виходячи з цих даних, грудне вигодовування звидається сумісним з лікуванням памідронатом, але утримання від вигодовування на 12-24 години забезпечуватиме вплив на немовля малої дози або відсутність впливу взагалі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, етідронат, памідронат, ризедронат, тилудронат.

Призначається для лікування та попередження остеопорозу в постменопаузі. Препарат не метаболізується. Після пероральної або внутрішньовенної дози елімінація є кількаетапною. Зі зниженням концентрації в плазмі до 10% від пікового рівня за 3 або 8 годин, відповідно. Початкове зменшення концентрації в плазмі виникає через нирковий кліренс та розподіл в кістках. Після дози 150 мг термінальний період напіввиведення становить 37-157 годин.

Альтернативні назви / синоніми:

Ібандронова кислота, бонвіва.

Діюча речовина: ібандронат.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування ібандронату при вагітності у людини відсутній. В одного виду тварин препарат викликав затримку розвитку при дозі ≥10 від максимальної рекомендованої для людини, при цих дозах також спостерігали материнську смертність. Досвід застосування у людини при вагітності відсутній, досвід з іншими бісфосфонатами дуже обмежений, що не дозволяє належно з’ясувати ризик для ембріону/плода. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку, прямо залежить від дози та тривалості лікування. Оскільки ібандронат, ймовірно, проникає через плаценту, лікування матері перед вагітністю може призвести до тривалого впливу на ембріон/плід невідомої кількості препарату. Більше того, дані від експериментальних тварин припускають, що кістки плода в більшій мірі поглинають бісфосфонати, ніж в матері. Використання ібандронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Існує теоретичний ризик для плода (скелетні та інші аномалії), який в даний час не можна оцінити. Однак, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду використання у людини, випадковий вплив не представляє великого ризику для ембріону/плода, але новонароджених слід моніторувати на предмет гіпокальціємії протягом кількох днів після народження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Внутрішньовенне введення щурам в період органогенезу дози, яка в 47 разів перевищувала рекомендовану для людини внутрішньовенну дозу 3 мг кожні 3 місяці, виходячи з AUC*Б призводило до підвищення частоти обструкції нирково-сечових шляхів. Пероральні дози на рівні ≥30 разів від максимальної рекомендованої добової дози для людини 2,5 мг або ≥9 раз від рекомендованої дози, яка приймається 1 раз на місяць – 150 мг– також призводили до підвищення частоти цієї мальформації. В інших дослідженнях внутрішньовенна доза в період вагітності, яка у 5 разів перевищувала рекомендовану внутрішньовенну для людини, асоціювалась зі зниженням ваги тіла та ростом дитинчат. При пероральному введенні самкам щурів 45-кратної добової дози або 13-кратної місячної, рекомендованих для людини, за 14 днів до спарювання та протягом лактації відзначали порушення нервово-м’язового розвитку щуренят. Однак, материнську смертність спостерігали з дозами, які в 2 рази перевищували внутрішньовенну у людини (≥2), в 3 рази добову (≥3) та в 1 раз (≥1) місячну одноразову.

У кролів внутрішньовенне введення в період органогенезу 19-кратної рекомендованої дози 3 мг кожні 3 місяці, виходячи з площі поверхні тіла, асоціювалось з материнською смертністю, зниженням набирання ваги матерями, підвищенням рівня резорбції, зменшенням ваги плодів. Пероральні дози ≥8 разів від рекомендованої добової 2,5 мг або ≥4 рази від рекомендованої одноразової місячної 150 мг, обидві виходячи з площі поверхні тіла,  спричиняли материнську смерть.

Ібандронат не був карциногенним при довготривалих дослідженнях (104 тижні) у самців та самок щурів, у самців та самок мишей (78 тижнів). Однак, при 90-денному дослідженні виявили залежне від дози підвищення частоти субкапсулярної аденоми/карциноми у самок мишей.

Препарат не був мутагенним або кластогенним в ряді досліджень. Фертильність порушувалась і в самців, і в самок щурів на фоні високих внутрішньовенних доз – ≥40 та 117-кратних рекомендованій для людини, відповідно, введених за 2-4 тижні перед паруванням. Фертильність також була порушеною у самок щурів при дії пероральних доз, які в 45 разів та в 13 разів перевищували добову та одноразову місячну, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Невідомо, чи ібандронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага, відсутність метаболізму, подовжений період напіввиведення припускають такий трансфер.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання ібандронату в період лактації. Молекулярна вага, відсутність метаболізму, подовжений період напіввиведення припускають екскрецію препарату до грудного молока. Хоча пероральна біодоступність ібандронату в немовлят невідома, в дорослих вона дуже низька, біля 1%. Більше того, препарат зв’язується з кальцієм і не може абсорбуватися з молока. Тому препарат, ймовірно, є сумісним з грудним вигодовуванням.

Деякі клініцисти застерігають та рекомендують моніторувати рівень кальцію в сироватці новонароджених протягом перших 2 місяців після пологів у випадку лікування матері бісфосфонатами.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше.

Інші препарати цього фармакологічного класу: алендронат, етідронат, ібандронат, памідронат, ризедронат, тилудронат.

Альтернативні назви / синоніми: зомета.

Діюча речовина: золедронова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Одне повідомлення описує використання золедронової кислоти при вагітності. Дані від експериментальних тварин припускають ризик, але обмежений досвід застосування при вагітності у людини не дозволяє оцінити ембріо-фетальний вплив. Кількість золедронової кислоти, яка інкорпорується в кістках і вивільняється знову до системної циркуляції прямо пов’язана із загальною дозою та тривалістю лікування. Оскільки золедронова кислота, ймовірно, проникає через плаценту використання препарату перед або при вагітності може призвести до впливу на ембріон та/або плід потенційно токсичного агенту. Таким чином, призначення перед вагітністю може призводити до тривалого впливу низького рівня препарату протягом вагітності. Не рекомендується призначати цей препарат жінкам, які можуть завагітніти та вагітним. Однак, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду застосування у людини випадковий вплив на ранніх термінах вагітності, як видається, не представляє значного ризику для ембріону/плода.

Золедронова кислота порушує формування скелету та виживання дитинчат у щурів. Цей ефект може бути обумовлений материнською гіпокальціємією, яка не спостерігається у людини на фоні терапії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, лікування вагітних щурів дозами, аналогічними або нижчими від рекомендованих для людини порушує виживання плодів та новонароджених, що призводить до аномального розвитку скелету та порушує пологи. Деякі або всі такі ефекти можуть бути обумовлені материнською гіпокальціємією внаслідок порушення резорбції кісток. У жінок, на відміну від щурів, відсутня гіпокальціємія на фоні терапії бісфосфонатами.

У щурів підшкірні дози призводили до впливу ≤0,5 від системного впливу у людини і не спричиняли шкоди для плода. Однак, вплив >0,05 за системний вплив на людину асоціювався з материнською смертністю та абортами у всіх лікованих групах. Материнська токсичність може викликатися індукованою препаратом гіпокальцемією.

Довготривалі дослідження карциногенності з пероральною золедроновою кислотою були позитивними у самців та самок мишей, але не у щурів. Різноманітні дослідження мутагенності були негативними.

Інформація щодо впливу на плід:

Золедронову кислоту вводять шляхом внутрішньовенних інфузій для лікування гіперкальціємії.  Тільки біля 3% пероральної дози абсорбується до системної циркуляції. Золедронова кислота не метаболізується, зв’язування з білками плазми тільки на рівні 22%, період напіввиведення в плазмі становить 1,87 години, в той час як кінцевий період напіввиведення  – 146 годин, що корелює з низькими концентраціями в плазмі, які спостерігаються аж до 28 дня після дози.

Невідомо, чи золедронова кислота проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, відсутність метаболізму, низький рівень зв’язування з білками, період напіввиведення з плазми, подовжений кінцевий період напіввиведення припускають вплив на ембріон/плід. Більше того, в плазмі визначається певна кількість препарату аж до 28-го дня після введення дози.

Повідомляється про 33-річну жінку з метастатичним раком молочної залози, яку лікували золедроновою кислотою (два внутрішньовенні курси  по 28 днів окремо, доза не вказана) та тамоксифеном в ІІ та ІІІ триместрах. Жінка також отримала 5 циклів флуороурацилу, епірубіцину, циклофосфаміду перед заплідненням та протягом І триместру та променеву терапію на 17 тижні. Вагітність діагностували на 28 тижні. На 35 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 2070 грам з оцінкою за шкалою Апгар 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Дитина розвивалась нормально у віці 12 місяців.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціємії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату, його не слід вживати в період лактації через акумуляцію в кістках на багато років. Однак, при пероральному введенні абсорбція досить погана, а інформація про несприятливі наслідки відсутня.

Молекулярна вага препарату, відсутність метаболізму, низький рівень зв’язування з білками плазми, період напіввиведення припускають, що препарат приникатиме до грудного молока. В плазмі дорослих визначався препарат ще до 28 дня після дози. Хоча низька жиророзчинність золедронової кислоти може обмежити її кількість в грудному молоці, а лікування матері можна поєднувати з грудним вигодовування, проте краще цього уникати до отримання детальнішої інформації.

Деякі клініцисти застерігають та рекомендують моніторувати рівень кальцію в сироватці новонароджених протягом перших 2 місяців після пологів у випадку лікування матері бісфосфонатами.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією, введення золедронової кислоти самкам щурів підшкірно з 15 дня до парування та протягом вагітності пригнічувало овуляцію та зменшувало кількість вагітностей на фоні дози, в 1,2 рази вищої за системний вплив у людини.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, алендронат, ібандронат, памідронат, ризедронат, тилудронат.

Це гідрофільний бісфосфонат, синтетичний аналог пірофосфату, який зв’язується з гідроксиапатитом кісток для пригнічення їх резорбції. Призначається для лікування симптоматичної хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу) та попередження і лікування гетеротопічної осифікації після тотальної заміни стегна або при травмі спинного мозку, також при метастатичній карциномі простати.

Тільки біля 3% пероральної дози абсорбується до системної циркуляції. Препарат не метаболізується. Період напіввиведення коливається в межах 1-6 годин. Приблизно половина адсорбованого етідронату розподіляється в кістках, з яких надалі повільно вивільняється протягом довгого періоду. Хоча період напіввиведення з кісток точно невідомий, кліренс з кісток у тварин становить до 165 днів.

Альтернативні назви / синоніми: дідронель.

Діюча речовина: етідронат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Етідронат не чинив токсичного впливу на розвиток у тварин при використанні доз, близьких до тих, що застосовуються у людини. Оскільки біодоступність при пероральному використанні є низькою, а кліренс в плазмі швидкий, клінічно значима кількість препарату може не проникнути через плаценти у людини. Тим не менше, етідронат повільно вивільняється з кісток протягом тижнів та років. Кількість препарату, яка утримується в кістках та вивільняється знову до системного кровотоку, прямо залежить від дози та тривалості лікування. Таким чином, призначення до вагітності може призвести до низькодозового тривалого впливу протягом вагітності. Використання етідронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Однак, виходячи з даних від експериментальних тварин та обмеженого досвіду використання у людини, випадковий вплив на ранніх термінах вагітності не представляє великого ризику для ембріону/плода.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У вагітних щурів та кролів дози, які у 5-20 раз перевищували клінічну дозу для людини, виходячи з ваги тіла, не викликали тератогенних або інших несприятливих наслідків у потомства.  Дози, 15-60-кратні клінічній дозі людини у вагітних щурів асоціювались зі скелетними аномаліями в потомства. Ці дефекти вважаються вторинними до впливу етідронату на кістки. На фоні токсичної дози (25-300 кратна клінічній) спостерігали зниження числа народжених живими. Shepard проаналізував 4 дослідження з використанням етідронату перорально, підшкірно, інтраперитонеально у мишей, щурів, кролів протягом вагітності. Скелетні аномалії відзначали при великих дозах, інших ефектів не спостерігали.

Не виявлено ознак карциногенності при довготривалих дослідженнях у щурів. Дослідження з вивчення мутагенності та кластогенності не проводились.

У курчат введення солі в жовтковий мішок викликало кутову деформацію великої гомілкової кістки, що відповідає відомому впливу препарату на формування кісток. Дослідження у мишей продемонстрували асоціацію дози 200 мг/кг одноразово в період ембріогенезу зі зменшенням ваги плода, росту скелету, аномаліями, особливо із залученням обличчя та черепа, включно з кутовими деформаціями довгих кісток.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи етідронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага, відсутність метаболізму, довгий кліренс з кісток припускає вплив на ембріон/плід. Відносно короткий період напіввиведення, низька жиророзчинність та пероральна біодоступність обмежуватимуть такий вплив.

Повідомлення 1992 року описало внутрішньоутробне лікування плода етідронатом на початку ІІІ триместру. Виходячи з ультразвукових даних та акушерського анамнезу матері на 29 тижні вагітності було припущено діагноз рідкісного захворювання – ідіопатичної артеріальної кальцифікації новонароджених. Плід лікували етідронатом, введенням у вену пуповини. Через тиждень виник дистрес плода, шляхом ургентного кесаревого розтину народилась дівчинка вагою 1700 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 2 та 6 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Через тиждень після народження підтверджено діагноз ідіопатичної артеріальної кальцифікації новонароджених. Немовля лікували етідронатом протягом наступних кількох місяців. Радіографія скелету продемонструвала важку мальформацію пластинок росту, схожу на рахіт, що, як вважалось, було вторинним до впливу етідронату. Дитина померла у віці 7,5 місяців, незважаючи на агресивну терапію недоношеності та захворювання.

Повідомляється про жінку, яка при двох вагітностях лікувалась етідронатом з приводу остеопорозу. Обидва новонароджені були описані як здорові. Одна дитина мала низьку мінералізацію кісток у віці приблизно 7 років, однак, результати становили 1,6 нижче стандартного відхилення з корекцією на вік, що є нормальним.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання етідронату в період лактації. Молекулярна вага та відсутність метаболізму припускають екскрецію препарату до грудного молока, але низька концентрація в плазмі та відносно короткий період напіввиведення (1-6 годин) свідчать, що до молока проникне мінімальна кількість. Більше того, пероральна біодоступність етідронату, принаймні, в дорослих становить лише 3%. Хоча наслідки впливу на немовля невідомі, вони здаються незначними.

Деякі клініцисти застерігають та рекомендують моніторувати рівень кальцію в сироватці новонароджених протягом перших 2 місяців після пологів у випадку лікування матері бісфосфонатами.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.

Група/призначення:

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток; бісфосфонати. Бісфосфонати – це група медичних засобів, які зменшують прогресуючу втрату кісткової маси, застосовуються для лікування остеопорозу та інших подібних станів, а також при хворобі Гоше. Інші препарати цього фармакологічного класу: золедронова кислота, етідронат, ібандронат, памідронат, ризедронат, тилудронат. 

Алендронат є специфічним інгібітором опосередкованої остеобластами резорбції кісток, призначається для лікування та попередження остеопорозу в постменструальному періоді у жінок та в чоловіків. Також призначається для лікування хвороби Педжета (хронічне метаболічне захворювання кісток невідомої етіології, механізм якого полягає у вогнищевому порушенні рівноваги між резорбційною активністю остеокластів та остеогенною активністю остебластів, що зумовлює хаотичну перебудову кісткової тканини, з наявністю сильно васкуляризованих вогнищ лізису та ущільнень кісткової структури і вторинного мієлофіброзу) та індукованого глюкокортикоїдами остеопорозу. Пероральна біодоступність стосовно внутрішньовенної референтної дози дуже низька з тільки 0,6% абсорбцією. Приблизно 78% препарату зв’язується з протеїном в плазмі людини. Після внутрішньовенної дози період напіввиведення в плазмі становить 1 годину (концентрація в плазмі падає на 95% за 6 годин). Однак, кінцевий період напіввиведення становить понад 10 років через повільне вивільнення з кісток.

Альтернативні назви / синоніми:

Кислота алендронова, фосален, алендрос 70, алєндра, аско-сановель, ліндрон, осталон, остемакс, остео-мефа, остеофос, раленост, рекостин, фосамакс.

Діюча речовина: алендронат.

Рекомендації при вагітності:

Обмеженідані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний. 

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Алендронат не призводить до структурних аномалій у тварин, але викликає залежну від дози токсичність у матерів та плодів. Декілька повідомлень інформують про використання препарату в період або перед вагітністю. Хоча одне повідомлення описує істотне скорочення вагітності, зменшення ваги при народженні, підвищену частоту спонтанних абортів, ці результати можуть бути обумовлені основним захворюванням матерів та/або використанням кортикостероїдів. Оскільки пероральна біодоступність є дуже низькою і кліренс швидким, клінічно істотна кількість препарату може не проникнути через плаценту. Препарат повільно вивільняється з кісток, тому використання перед вагітністю може призвести до тривалого впливу низької дози протягом вагітності. Використання алендронату у жінок, які можуть завагітніти або в період вагітності не рекомендується. Однак, випадковий вплив на ранніх термінах вагітності не представляє великого ризику для ембріону/плода. 

Всього доступна інформація про 70 випадків впливу алендронату перед або в період вагітності без повідомлених вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У вагітних щурів доза 0,26 від максимальної рекомендованої добової дози для людини при лікуванні хвороби Педжета (40 мг), виходячи з площі поверхні тіла, зменшує вагу тіла в нормальних за іншими показниками дитинчат. Зменшення постімплантаційного виживання виникає на фоні дози 0,52 від максимальної рекомендованої. Вищі дози (2,6 від максимальної рекомендованої) підвищували частоту у плодів неповної/незавершеної осифікації хребців, черепа, грудини (добові дози для попередження та лікування остеопорозу становлять 5 мг та 10 мг, відповідно). Жодного з таких наслідків не спостерігали у вагітних кролів, яких лікували дозами до 10,3 кратних максимальній рекомендованій для людини.

Затримані та невдалі пологи, вторинні до материнської гіпокальціємії (як загальний, так і іонізований кальцій), спостерігали у вагітних щурів на фоні дози, яка у 3,9 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини. У плодів рівень кальцію був нормальним. Також спостерігали пізню материнську смертність на фоні цієї дози. Коли щурів лікували, починаючи з періоду перед спарюванням і протягом вагітності, дози 0,13 від максимальної рекомендованої призводили до тривалих пологів. Пероральні добавки кальцію не попереджали гіпокальціємії та смертності плодів і матерів, вторинних до затримки в пологах. Однак, внутрішньовенне введення кальцію таки попереджає материнську смертність, але не плодів.

Вдослідженні, опублікованому в 1999 році, вагітних щурів лікували добовими підшкірними дозами алендронату (0,1 мг/кг) протягом 11-20 днів вагітності. Виходячи з маси тіла, доза була порівняльна до пероральної дози людини 10 мг/кг, але системна біодоступність була значно вищою за наявну в людини. Такий період вагітності обрали, оскільки тоді активно формуються кістки у щурів. Алендронат проникав через плаценту і акумулювався у плодів. Спостерігали істотне підвищення вмісту кальцію в кістках плодів (тобто маса кісток) з супутнім істотним зниженням об’єму кісткового мозку. 

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи алендронат проникає через плаценту в людини, але молекулярна вага припускає такий трансфер. Хоча низька концентрація в плазмі матері та короткий період напіввиведення змешуватиме кількість препарату, здатного перейти до плоду, будь-яка його кількість, яка проникне через плаценту, буде акумулюватися в кістках плоду, як це відбувається у щурів.   

Повідомлення 2003 року описало використання алендронату при вагітності у людини. 49-річна жінка, яка не мала менструацій і вважала, що знаходиться в менопаузі, отримувала перорально 10 мг/день алендронату з приводу остеопорозу. Лікування було розпочато до та тривало протягом недіагностованої вагітності. На 36 тижні народилась дівчинка вагою 2390 грам (50-й перцентиль). Лабораторні обстеження були в межах норми. Рентгенологічне обстеження черепа та зап’ястків виявило нормальну структуру та щільність без аномальної кальцифікації. У віці 1 року дитина важила 8 кг (10-й перцентиль), ріст – 73 см (50-й перцентиль), фізичний та психомоторний розвиток був нормальним.

Серія випадків 2006 року охопила 24 вагітності з впливом алендронату, 8 з яких приймали препарат протягом 1-6 місяців до вагітності, 15 – до та протягом перших 3-8 тижнів, 1 жінка – до 21-го тижня. Через довгий період напіввиведення три групи об’єднали і порівняли з контрольною групою з 790 жінок без такого впливу. В основній групі народилось 19 живих немовлят з середнім гестаційним віком 38 тижнів (р=0,001) проти 40 тижнів в контрольній групі). Середня вага також була істотно нижчою в основній групі (2910 проти 3290 грам; р=0,002) та зареєстровано більше спонтанних абортів (20,8% проти 7%; р=0,026). Однак, 13 жінок також приймали кортикостероїди. Не виявлено великих вроджених вад в основній групі.

Когортне дослідження 2009 року ідентифікувало 12 вагітностей з впливом алендронату протягом 12 місяців, які передували вагітності або в І триместрі вагітності та не виявило асоціації з несприятливими результатами вагітностей.

Рев’ю 2008 року описало 51 випадок впливу наступних бісфосфонатів до або під час вагітності: алендронат (N=32), памідронат (N=11), етідронат (N=5), ризедронат (N=2), золедронова кислота (N=1). Автори дійшли висновку, що, хоча, ці препарати можуть вплинути на формування та розвиток кісток плода, до цього часу про такі наслідки не повідомлялось.

Огляд 2014 року зазначив, що можливі несприятливі наслідки, асоційовані з бісфосфонатами в період вагітності можуть включати невелике зниження гестаційного віку,  ваги новонароджених та транзиторні неонатальні електролітні порушення, але не спостерігались довготривалі наслідки для здоров’я у немовлят з таким впливом. Автори рекомендують моніторинг на предмет неонатальної гіпокальціемії та асоційованих нервово-м’язових та кардіальних симптомів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання алдронату при грудному вигодовуванні. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, але низька концентрація в плазмі та швидкий кліренс передбачають, що до грудного молока проникатиме мінімальна кількість препарату. Більше того, оскільки пероральна біодоступність цього препарату незначна, системний рівень в немовляти на грудному вигодовуванні також повинен бути незначним.

Одне джерело наводить інформацію про жінку, яка отримувала алендронат протягом 6 місяців, а далі – памідронат кожного 4 місяця протягом 1 року перед вагітністю. Немовля знаходилось на грудному вигодовуванні 3 місяці. В дитини відзначали помірну гіпокальціємію у віці 2 місяців життя, а у віці 5 місяців – нормальну концентрацію кальцію та нормальний розвиток довгих трубчатих кісток.

Деякі клініцисти застерігають та рекомендують моніторувати рівень кальцію в сироватці новонароджених протягом перших 2 місяців після пологів у випадку лікування матері бісфосфонатами.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У щурів не відзначали порушення фертильності на фоні дози д 0,5 мг/кг/день, хоча число жовтих тіл було незначно зниженим у вагітних тварин при найвищій дозі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 09.12.2018 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.12.2018 р.