Група/призначення: протигрибкові антибіотики.

Альтернативні назви / синоніми:

Амфосфат, фунгілін, фунгізон, сараміцетин, венцидин, амфотрет.

Діюча речовина: амфотерицин В.

Рекомендації при вагітності: сумісний

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У 2010 році Товариство з інфекційних захворювань Америки рекомендувало внутрішньовенне введення амфотерицину як пріоритетне лікування криптококової інфекції під час вагітності.

Не повідомлялося про несприятливі наслідки для плода при використанні ліпосомального амфотерицину В впродовж всіх триместрів вагітності.

Було повідомлено про успішне застосування амфотерицину В у грудних дітей із системним кандидозом без істотної нефротоксичності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні звіти щодо впливу амфотерицину В на репродуктивність тварин є неповними. Відсутні  контрольні дані щодо людей. Дозування впродовж органогенезу у щурів і кроликів по 7,5 і 10 мг/кг/день, відповідно, не викликали значної ембріофетальної токсичності і тератогенності. В описі препарату зазначено, що експериментальні дослідження репродуктивності на тваринах не показали ніяких ознак ушкодження плода амфотерицином В, але не дано жодної додаткової інформації.

Нефротоксичність амфотерицину В, що зустрічалась у тривало лікованих дорослих була продемонстрована на новонароджених щурах.

Інформація щодо впливу на плід:

Вчасно був задокументований трансфер через плаценту у людей. В одному випадку, прийом  амфотерицину В матерями було припинено за 4 тижні до пологів, але препарат ще був присутній у пологах в антимікробних концентраціях в плацентарній тканині і ембріональній сироватці. Ці дані свідчать про те, що амфотерицин В може зберігатись в плаценті або амніотичній рідині. Були повідомлення про випадки у вагітних жінок, які отримували амфотерицин В без видимих побічних ефектів, хоча деталі оцінки дітей були недостатніми. Мати, яка лікувалась амфотерицином В між дев’ятим і двадцять другим тижнями вагітності, народила дитину з черепно-лицевими і скелетними аномаліями, що схожі на синдром Антлі-Бікслера; однак, ця пацієнтка раніше за вагітності лікувалась флуконазолом, який був асоційований з аналогічними аномаліями плода в інших випадках.

Було повідомлено про використання ліпосомального амфотерицину В для лікування лейшманіозу під час вагітності. Одне дослідження охопило 39 вагітних жінок з вісцеральним лейшманіозом. 13 (33%) жінок були в першому триместрі, 16 (41%) в другому, і 10 (26%) –  в третьому. 23 жінки лікували стибоглюконатом натрію, 4 – ліпосомальним амфотерицином В і стибоглюконатом натрію і 12 – тільки ліпосомальним амфотерицином. Було 13 (57%) мимовільних викиднів в групі монотерапії стибоглюконатом натрію і жодного в кожній з двох інших груп. Повідомлялось про додаткові використання амфотерицину В короткими серіями під час вагітності для лікування лейшманіозу без побічних ефектів у плода. Також була доповідь про випадок, нормального результату після лікування легеневого бластомікозу на 34 тижні вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Через погане всмоктування амфотерицину В при прийомі всередину, не очікується введення в організм з молоком у дозах, що призведуть до системного впливу на немовлят; однак, немає ніяких досліджень по використанню в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): дані відсутні.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.02.2016 р.:
Закутній Т.О., студент 6 курсу медичного факультету №2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2016 р.

Група/призначення:

Противірусний препарат для системного застосування. Озельтамівір – це проліки*, що швидко метаболізуються печінковими естеразами до озельтамівіру карбоксилату – активного противірусного агенту (Проліки (англ. prodrugs) — хімічно модифіковані форми продуктів (речовин), які в біосередовищах організму внаслідок метаболічних процесів перетворюються на ліки).

Покази: неускладнений гострий грип у пацієнтів віком 1 року та старших, в яких симптоми тривають понад 2 дні; профілактика грипу у пацієнтів віком 1 року та старших. У квітні 2009 року FDA дозволив в ургентних ситуаціях призначати озельтамівір для лікування та профілактики грипу дітям до року.

Озельтамівір ефективний проти нового штаму грипу H₁N₁ (раніше називався «свинячим») як для лікування, так і для профілактики в групі осіб високого ризику ускладнень, як, наприклад, вагітні.

Альтернативні назви / синоніми: таміфлю, осельтамівір.

Діюча речовина: озельтамівір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про застосування у людини при вагітності не припускають підвищеного ризику для плода. Оскільки грип при вагітності пов’язаний з високим ризиком, користь для матері від лікування значно перевищує ризик для плода, якщо такий взагалі  існує. Більше того, гіпертермія, яка часто супроводжує грипозну інфекцію, в І триместрі подвоює ризик формування дефектів нервової трубки (вади нервової системи: аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле). На додаток, гіпертермія у матері в пологах є фактором ризику неонатальних судом, енцефалопатії, дитячого церебрального паралічу, неонатальної загибелі. Отже, в будь-якому випадку гіпертермію слід негайно лікувати ацетамінофеном (парацетамол; ненаркотичний анальгетик) та, в І триместрі, полівітамінами, що містять фолієву кислоту.

В цілому вагітність не є протипоказанням до призначення противірусних препаратів для зменшення важкості перебігу грипу. Вибір препарату повинен корелювати з чутливістю переважаючого штаму. Так, наприклад, H₁N₁ («свинячий грип»), ідентифікований у квітні 2009 року, продемонстрував резистентність до ремантадину (противірусний препарат) та амантадину (противірусний, протипаркінсонічний препарат), але не був резистентним до занамівіру (противірусний препарат) та озельтамівіру.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, наведені в інструкції до препарату, не продемонстрували вплив на фертильність у самок та самців щурів при преоральних дозах до 1500 мг/кг/день. Ці дози призводили до концентрації в крові в 100 раз вищої, ніж визначається в людини при рекомендованих дозах. При введенні вагітним щурам та кролям пероральних доз з досягненням концентрації, яка в 100 разів (у щурів) та в 50 разів (у кролів) перевищувала отримувану у людини, відзначали материнську токсичність та зростання частоти малих скелетних варіацій у плодів. Такі зміни не є характерними для материнської токсичності. Озельтамівір проникає до плаценти у щурів та кролів і визначається в грудному молоці. Несприятливих наслідків у щурів при лактації не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Системний вплив озельтамівіру становить <5% від загального. Зв’язування з білками плазми низьке (3%), але період напіввиведення подовжений – 6-10 годин.

Хоча молекулярна вага препарату та його метаболіту, мінімальне зв’язування з білками, подовжений період напіввиведення припускають, що як препарат, так і метаболіт проникають до плода, дослідження 2008 року наводить протилежні дані.

На моделі плаценти людини ex vivo спостерігали інтенсивний метаболізм озельтамівіру до активного метаболіту, але ні сам препарат, ані метаболіт не виявлялись у плодовій частині плаценти при досягненні концентрації, яка у 5-6 разів перевищувала терапевтичну. Рівні препаратів визначалися в плодовій частині при концентрації, яка у 20-830 разів перевищувала терапевтичну. Середній індекс кліренсу при таких високих концентраціях становив 0,13, акумуляція в плода була мінімальною.

CDC опублікував інформацію про 2 випадки інфекції, викликаної вірусом H₁N₁ при вагітності, які лікували озельтамівіром. 29-річна жінка у терміні 23 тижнів звернулась до клініки сімейної медицини зі скаргами на кашель, ангіну, озноб, лихоманку, слабкість, які тривали 1 день. Швидкий тест на грип був позитивним, пізніше підтверджено наявність вірусу H₁N₁. Матері призначили озельтамівір, симптоми зникли без ускладнень. Вагітність протікала нормально. Лікар, яка спостерігала жінку, також була вагітною в терміні 13 тижнів, вона почала профілактично приймати озельтамівір і симптоми грипу не розвинулись.

Коротке повідомлення 2008 року від виробника інформує про вживання озельтамівіру 61 вагітною (без уточнення терміну вагітності) з наступними результатами: 4 самовільні викидні, 6 медичних абортів, 1 випадок синдрому Дауна (регулярна трисомія), 1 випадок аненцефалії,  49 здорових дітей. Як вважається, 2 випадки вродженої патології не були пов’язані з прийомом препарату.

Повідомлення 2009 року підсумувало дані про безпечність інгібіторів нейроамідази при вагітності та лактації. Дані від 2 тератологічних інформаційних служб Японії  охопили 90 вагітних, які приймали терапевтичні дози озельтамівіру в І триместрі (75 мг двічі на день 5 днів). Результати вагітностей наступні: 3 самовільні викидні, 1 медичний аборт, 4 передчасні пологи, 7 немовлят з низькою вагою, 1 велика вроджена вада (дефект міжшлуночкової перетинки). Частота вроджених вад становить  1,2%  – 1 випадок серед 86 народжених живими, що не перевищує загальнопопуляційного рівня.

Ретроспективне когортне дослідження з охопленням періоду 2003-2008 років аналізує 239 вагітностей, при яких проводилось противірусне лікування. 104 жінки отримували блокатори М2-каналів (ремантадин, амантадин, або обидва), а 135 – озельтамівір. Результати цих вагітностей порівняли з 82097 контролями. В комбінованій основній групі препарати вживали: 13% в І триместрі, 32% – в ІІ, 55% – в ІІІ триместрах. Не виявлено значимої різниці між основними групами та контрольною щодо особливостей стану матерів та перебігу пологів, крім вищої частоти багатоплідних вагітностей в основній групі вагітних, які приймали інгібітори М2-каналів.  Також не було різниці в наступних показниках між групами – М2-каналів, озельтамівіру та контролів: мертвонародження  – 0%, 0%, 1%, відповідно, великі вроджені вади – 1% (трисомія 21), 0%, 2%, відповідно, малі аномалії – 19%, 15%, 22%, відповідно. Єдиною значимою знахідкою в характеристиках народжених живими серед одноплідних вагітностей був вищий ризик некротизуючого ентероколіту в обох основних групах в порівнянні з контрольною: 1%, 0,8% та 0,02%, відповідно.

При шведському дослідженні ідентифікували 81 вагітну, яка отримала рецепт тільки на озельтамівір, 2 – тільки на занамівір, 3 – на озельтамівір та занамівір. 23 жінки отримали рецепт протягом 3 місяців перед вагітністю, 24 – в  І триместрі, 16 – в ІІ триместрі, 25 – в ІІІ триместрі. В цілому не виявлено підвищеного ризику вроджених вад або втрати вагітності. Діагностовано 4 випадки вроджених вад: 3 з них у  матерів, які отримали рецепти на озельтамівір до ІІ триместру (дефект міжшлуночкової перетинки, коротка вуздечка язика, крипторхізм), 1 дитина з розщілиною губи та піднебіння, але мама приймала препарат у терміні після формування такого дефекту. Жодна дитина не була малою для гестаційного віку.

Спостерігали зростання частоти пізньої транзиторної гіпоглікемії (співвідношення шансів 4,00, 95% ДІ 1,26-12,76) в основній групі. Автори також повідомляють про вищу частоту низьких оцінок за шкалою Апгар, але передбачуване зростання не було статистично значимим (2,89, 95% ДІ 0,58-14,49).

Японське дослідження охопило 619 вагітностей з впливом озельтамівіру, з них 159 в І триместрі.  Виявлено 14 дітей з вродженими вадами, з яких тільки 2 зазнали впливу препарату в І триместрі (дефект міжпередсердної перетинки та стеноз легеневої артерії; гемангіома). Частота передчасних пологів, низької ваги новонароджених, інші неонатальні ускладнення не відрізнялись  від загально популяційних показників.

Канадське дослідження використало базу даних системи охорони здоров’я для виявлення вагітностей, при яких приймався озельтамівір. Результати порівнювали з  групою вагітних без такого впливу. Не спостерігали впливу озельтамівіру на частоту передчасних пологів, рівень Апгар (<7), малість для гестаційного віку, за винятком можливого захисного ефекту на вагу новонароджених меншу за 10 перцентилів.

Британська тератологічна інформаційна служба повідомила про 27 вагітностей з впливом озельтамівіру.  Не спостерігали підвищення частоти вроджених вад в цілому і також не виявлено вроджених вад серед 8 вагітностей з впливом препарату в І триместрі. Частота передчасних пологів та низької ваги новонароджених також не підвищувалась.

Аналіз французької бази виписаних рецептів 2014 року ідентифікував 337 вагітностей з впливом озельтамівіру (49 в І триместрі). Не виявлено значимої асоціації з несприятливими результатами вагітностей.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Озельтамівір та його активний метаболіт проникають до грудного молока з низькою концентрацією. Немовля на грудному вигодовуванні отримає менше ніж 1% материнської дози з корекцією на вагу.  Ця доза менша за педіатричну.

Більше того, грудне вигодовування рекомендоване жінкам, інфікованим новим вірусом H₁N₁, незважаючи на те, чи вони отримують лікування, через користь грудного вигодовування для імунної системи немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсиології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2016 р.

Група/призначення:

Противірусний препарат для системного застосування. Занамівір є потужним і високо селективним інгібітором нейрамінідази, ферменту поверхні вірусу грипу. Вірусна нейрамінідаза сприяє вивільненню новоутворених вірусних частинок з інфікованої клітини і може полегшувати проникнення вірусу крізь слиз до оболонок епітеліальних клітин, сприяючи інфікуванню інших клітин. Пригнічення цього ферменту як in vitro, так і in vivo призводить до порушення реплікації вірусів грипу А та В.

Покази: лікування та профілактика грипу типів А і В у дорослих і дітей від 5 років і старших.

Альтернативні назви / синоніми: реленца.

Діюча речовина: занамівір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 5 повідомлень про застосування занамівіру при вагітності. Хоча дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, обмежені або майже відсутні дані про використання у людини не дозволяють оцінити вплив препарату на плід. Незважаючи на це, якщо вагітна потребує призначення занамівіру, користь для неї перевищує невідомий ризик для плода. В цілому вагітність не є протипоказанням до призначення противірусних препаратів для зменшення важкості перебігу грипу. Вибір препарату повинен корелювати з чутливістю переважаючого штаму. Так, наприклад, H₁N₁ («свинячий грип»), ідентифікований у квітні 2009 року, продемонстрував резистентність до ремантадину (противірусний препарат) та амантадину (противірусний, протипаркінсонічний препарат), але не був резистентним до занамівіру та озельтамівіру (таміфлю; противірусний препарат).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з даними доклінічного тестування, наведеними в інструкції до препарату,  дослідження фертильності у щурів не продемонстрували несприятливих наслідків у самок та самців, які отримували внутрішньовенно дози до 90 мг/кг. Така доза призводила до концентрації в крові в 300 раз вищої від тієї, яка досягається у людини при інгаляційному використанні. Призначення подібної дози вагітним щурам та кролям не призводило до несприятливих наслідків у плодів. Занамівір проникає до плаценти у щурів та кролів, хоча концентрація в крові плодів була значно нижчою від материнської. Препарат проникає до молока у щурів, у потомства не спостерігали несприятливих ефектів внаслідок лактації.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи занамівір проникає до плаценти у людини. Його молекулярна вага, відсутність метаболізму та низьке зв’язування з білками (<10%), також відносно довгий період  напіввиведення (2,5-5,1 год.) припускають проникнення до плода. Низька системна біодоступність (4-17%) після інгаляції обмежує проникнення препарату до плода.

Хоча вагітних та жінок в період лактації виключили з  премаркетингових клінічних досліджень, які проводив виробник, рев’ю 1999 року  щодо безпечності занамівіру описує 3 випадки ненавмисного прийому занамівіру в період вагітності. Результати вагітностей наступні: 1 самовільний викидень, 1 медичний аборт, здорова дитина, народжена на 2 тижні раніше. Ці результати були аналогічні отриманим в групі плацебо при цьому ж клінічному дослідженні.

Японська стаття повідомляє про 50 вагітностей з впливом занамівіру, при 15 з них – в І триместрі. Жодна дитина не мала вроджених вад розвитку.

Тератологічна інформаційна служба Великої Британії повідомляє про 180 вагітностей з впливом занамівіру. Не було діагностовано вроджених вад, в тому числі і серед дітей 37 вагітних з впливом в І триместрі. Частота передчасних пологів та низької ваги новонароджених не була підвищеною.

Повідомлення 2010 року з Таїланду описує фатальний результат вагітності, при якій жінка лікувалась небулізованим занамівіром. У 25-річної жінки  у терміні 26 тижнів діагностували пневмонію, викликану вірусом грипу А (H₁N₁), ліковану озельтамівіром, небулізованим занамівіром, дексаметазоном внутрішньовенно (кортикостероїд). Пацієнтка знаходилась на апаратному диханні, але апарат працював несправно, пацієнтка померла. Проблема також полягала в подвійній дозі занамівіру (20 мг), яку на той час призначали в Таїланді (блокада фільтру лактозою).

Застосування препарату під час вигодовування:  

Повідомляється про проникнення занамівіру до молока щурів. Відсутня інформація про використання занамівіру при лактації у людини. Молекулярна вага, відсутність метаболізму та низьке зв’язування з білками (<10%), а також відносно довгий період  напіввиведення (2,5-5,1 год.) припускають проникнення занамівіру до грудного молока. Однак, низький рівень системної біодоступності після інгаляції  обмежує кількість препарату, що потрапляє до грудного молока. Ризик для немовляти, якщо він взагалі існує, здається незначним. Рев’ю 2009 року вважає препарат сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 01.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2016 р.

Група/призначення:

Противірусний препарат для системного застосування. Це синтетичний нуклеозидний аналог гуаніну, що пригнічує реплікацію вірусів герпесу як in vitro, так і in vivo; до препарату чутливі такі віруси людини, як ЦМВ, віруси простого герпесу типів 1 і 2 (HSV-1 і HSV-2), вірус Епштейна-Барр і вірус Varicella zoster; доведена ефективність препарату у хворих на ЦМВ-інфекцію; противірусна активність ганцикловіру пояснюється його включенням в ДНК  вірусу і припиненням синтезу або обмеженням подовження ДНК вірусу.

Альтернативні назви / синоніми: цимевен.

Діюча речовина: ганцикловір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступна інформація тільки про 6 випадків лікування ганцикловіром при вагітності. Не виявлено несприятливих наслідків в 5 випадках з відомими результатами вагітностей, правда, в однієї дитини були позитивні дані щодо наявності ЦМВ в сечі без ознак інфекції. Через потенційну токсичність  ганцикловіру та дані від експериментальних тварин багато дослідників вважають, що цей препарат при вагітності можна призначати тільки за життєвими показами або пацієнтам з імунодефіцитом і важкою ЦМВ-інфекцією, як, наприклад,  з ретинітом. Тобто, єдиним перевіреним показом для призначення ганцикловіру є  ЦМВ- ретиніт або попередження ЦМВ-інфекції у пацієнтів з імунодефіцитом, або пацієнтам з трансплантацією органів. Однак, виходячи з вищенаведених випадків і уникаючи призначення в І триместрі, використання ганцикловіру для лікування та попередження інфекції у плода може бути обґрунтованим.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату дози, як вдвічі перевищували рекомендовану для людини (виходячи з концентрації в плазмі), виявились ембріотоксичними для мишей та кролів, з резорбцією понад 85% плодів. Нижчі дози призводили до формування розщілини піднебіння, дефектів очей, аплазії нирок у кролів. При призначенні щурам на 10 гестаційний день ганцикловіру в дозі 300-450 мг/кг у потомства спостерігали гіпоплазію яєчок, гідроцефалію, однобічну агенезію нирок, деформацію печінки, скелетні дефекти. Вплив ганцикловіру на 10 день пригнічував статеве дозрівання у самців щурів та сперматогенез у мишей та собак.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про проникнення ганцикловіру через перфузовану плаценту людину.

У 1993 році виявили, що первинно ганцикловір концентрується в материнській частині плаценти, а потім  пасивно, без метаболізму проникає до плода. При наступному дослідженні відзначили, що ганцикловір та ацикловір (противірусний препарат) проникають до плаценти в приблизно однаковій кількості простою дифузією.

Шість повідомлень (3 з них неопубліковані) інформують про прийом ганцикловіру при вагітності. В першому випадку 31-річна жінка перенесла трансплантацію нирки приблизно через 3 тижні після останньої менструації. Для підтримки трансплантату отримувала наступні препарати: метилпреднізолон, азатіоприн (імуносупресор), циклоспорин (імуносупресор), потім додали триметоприм (антибактеріальний препарат), ніфедипін (селективний антагоніст кальцію), ацикловір (противірусний препарат). Наростаючу гіпертензію контролювали ніфедипіном. Через 6 тижнів після оперативного втручання (через 9 місяців після останньої менструації) проявилась цитомегаловірусна інфекція, яку лікували ганцикловіром (внутрішньовенно 2,5 мг/кг двічі на день) протягом 2 тижнів, одноразово внутрішньовенно ввели ЦМВ гіперімунний глобулін. Після лікування та до кінця вагітності були ЦМВ-негативні результати. У терміні 38 тижнів жінка народила здорового хлопчика з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах. В плаценті виявляли вірус (ЦМВ), у немовляти був позитивний тест на ЦМВ у сечі. Дитина була здоровою при спостереженні до віку 18 місяців.

В другому випадку 29-річна ЦМВ-негативна жінка отримала трансплантат ЦМВ-позитивної печінки. Вона завагітніла через 5 місяців після трансплантації. Вона отримувала перорально ганцикловір (3 г/день), такролімус (імунодепресант), преднізон перед заплідненням та протягом І триместру. Прийом ганцикловіру припинили  у 3 місяці вагітності, коли її було діагностовано. Погіршення прееклампсії та дистрес плода призвели до пологів на 30 тижні вагітності плодом жіночої статі вагою 790 грам з оцінкою за шкалою Апгар  4 та 7 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженої не діагностували вроджених вад, тільки малість та помірні дихальні розлади. Дитина почувалась нормально і була виписана додому на 50 день життя.  Автори також згадують 3 інші вагітності з вживанням ганцикловіру, інформація про які не була опублікована, а тільки надана виробнику. Одна пацієнтка була втрачена з-під нагляду, іншу лікували внутрішньовенно введеним ганцикловіром останні 4 тижні вагітності, а третю – перорально ганцикловіром у терміні 14-18 тижнів. Останні 2 вагітності закінчились народженням нормальних дітей.

Повідомлення 2005 року описує прийом ганцикловіру для лікування ЦМВ-інфекції у плода на 22 тижні вагітності. Мамі була проведена трансплантація нирки до вагітності та лікування ЦМВ-інфекції після гемотрансфузії. Хоча у матері не було проявів ЦМВ-інфекції, при амніоцентезі припустили інфікування плода. У терміні 22 тижнів вагітності призначили перорально ганцикловір (3 г/день). У 25 тижнів при повторному амніоцентезі виявлено негативний рівень ДНК ЦМВ. Шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка без ознак ЦМВ-інфекції. У віці 3 років у дівчинки не виявили порушень.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Повідомляється про проникнення ганцикловіру до молока щурів. В них співвідношення молоко:плазма становило приблизно 1,6. Відсутня інформація про використання ганцикловіру при лактації у людини. Через потенційну токсичність ганцикловіру жінкам, які його приймають, краще відмовитись від грудного вигодовування. Однак, препарат призначають новонародженим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У дорослих щурів введення ганцикловіру асоціювалось з атрофією яєчок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 31.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2016 р.

Токсоплазмоз – паразитарне захворювання, що характеризується ураженням нервової системи, очей, скелетної мускулатури, серцевого м’язу, а також збільшенням лімфовузлів, печінки і селезінки; схильне до хронічного перебігу. Збудник токсоплазмозу Toxoplasma gondii відноситься до типу простіших (Protozoa), класу споровиків (Sporozoa).

Основне джерело інфекції – домашня кішка (її випорожнення, які можуть знаходитись в будь-якому місці).

Синонім: токсоплазмоз.

Токсоплазмоз під час вагітності (короткий висновок):

Токсоплазмоз при вагітності може завдавати шкоди плоду.

За клінічними проявами виділяють гостру, хронічну та латентну форми токсоплазмозу. В переважної більшості людей хвороба протікає в латентній або хронічній формах, причому частіше безсимптомно. Гостра форма набутого токсоплазмозу зустрічається рідко – 0,2-0,3% хворих.

Проте інфекція у вагітних може призвести до вродженого токсоплазмозу. В США щороку народжується 400-4000 інфікованих немовлят. Ознаки вродженого токсоплазмозу наступні: енцефаліт та/або гідроцефалія з кальцифікацією головного мозку, хоріоретиніт з рубцюванням та втратою зору, гепатит, лімфаденопатія.

Вроджений токсоплазмоз може виникнути тільки у випадку первинної інфекції у матері при даній вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Одне з досліджень повідомляє про асоціацію між токсоплазмозом, виявленим у висушених плямах крові новонароджених, та гідроцефалією, але ця знахідка не була статистично значимою.

У дітей, здорових при народженні, може розвинутись асоційоване з токсоплазмозом ураження через багато років, що може включати глухоту, мікроцефалію, низький IQ, ураження очей. Деякі дослідники вважають, що постнатальна токсоплазмозна інфекція може відігравати помітну роль у виникненні неонатального хоріоретиніту.

Запропонований  можливий зв’язок між токсоплазмозом у матері та шизофренією у дітей не було доведено.

Повідомляється про дослідження, при якому проводились проспективні та  ретроспективні спостереження за 36 вагітностями, а також перегляд літературних даних.   У вагітних сероконверсія (поява імуноглобуліну G (IgG) виникла до 15-го тижня вагітності. Всіх жінок лікували спіраміцином (антибактеріальний засіб, макролід) в дозі  9 млн. МО/день,  як тільки інфекцію діагностували; також всім проводили регулярне ультразвукове обстеження  без виявлення змін.  За дітьми спостерігали в середньому до 50 місяців, у 28 (78%) з них виявлено субклінічний токсоплазмоз з нормальними результатами клінічних, неврологічних, офтальмологічних обстежень,  у 7 (19%) – виявлено зміни очного дна (6 випадків периферичного хоріоретиніту та 1 випадок лівобічного периферичного та макулярного хіріоретиніту), 1 дитина з вищенаведених 7 також мала вентрикуломегалію. У цих 7 дітей був нормальний психомоторний розвиток і відсутність інших клінічних проявів. Одна дитина народилась з важким вродженим токсоплазмозом, включно з лівобічним периферичним та правобічним макулярним хоріоретинітом, судомами, затримкою психомовного розвитку. У віці 3 місяців з’явилась епілепсія. Дитина отримувала відновну терапію і у віці 7 років відвідувала школу, вже не мала затримки мовлення, її моторний розвиток покращився.

Довготривале спостереження за 127 французькими дітьми, матері яких при вагітності отримували лікування проти токсоплазмозу, виявило ураження очей у 16 дітей, в однієї з них у віці 12 років.

Інше довготривале спостереження повідомляє про 477 дітей з підтвердженим вродженим токсоплазмозом, які народились у період 1987-2008-хх років у Франції. В більшості випадків інфекція виникала в ІІІ триместрі вагітності і більшість жінок (81,6%) отримувала тільки спіраміцин (монотерапія) – 41,7%, або спіраміцин з наступним призначенням піріметаміну (антималярійний препарат) з сульфадоксином (сульфаніламід) – 32,3%. Автори зазначають, що 142 (29,8%) дітей мали, принаймні, 1 офтальмологічну проблему, яка маніфестувала в середньому у віці 3,1 років життя (0,0-20,7 років). Більшість з цих пошкоджень (80,6%) не призводили до втрати зору. У 48 дітей (33,8%) повторні або первинні ураження очей діагностували аж до 12 років після першого виникнення змін з боку очей. Неофтальмологічні ураження включали наступні зміни: внутрішньочерепні кальцифікати (45), гідроцефалію (5) з помірною затримкою психомоторного розвитку у 3 дітей,  спленомегалію (4), гепатомегалію (2), мікроофтальмію (3) та мікроцефалію (1). При медичному спостереженні у 9 дітей діагностували нові неврологічні прояви.

Ризик виникнення вродженого токсоплазмозу при інфікуванні матері достеменно невідомий. Аналіз результатів вагітностей при яких, як вважається, виникла інфекція у матері продемонстрував, що рівень інфікування плода становив від 20 до 30%. Одне дослідження зазначає, що материнсько-плодова трансмісія корелює з періодом вагітності, в якому виникла інфекція, а ризик трансмісії коливався від 6% у 13 тижнів до 72% у 36 тижнів. Найвищий ризик народити дитину з вродженим токсоплазмозом з клінічними ознаками (10%) мають жінки з сероконверсією між 24 та 30 тижнями вагітності. Ретельне французьке дослідження, однак, вважає, що рівень вродженого інфікування коливається від 1,5 до 6% в залежності від періоду вагітності, коли виникла інфекція.

Пренатальна діагностика вродженого токсоплазмозу.

В минулому для виявлення ураження плодів використовували дослідження крові плода (кордоцентез – дослідження пуповинної крові), амніоцентез (забір навколоплідних вод), серійні ультразвукові дослідження. Додаткові тести на основі полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) також були розроблені для потреб пренатальної діагностики. На думку окремих французьких дослідників забір крові плода, маючи певну цінність, супроводжується підвищеним ризиком, тому від нього відмовились на користь амніоцентезу з подальшою ампліфікацією та інокуляцією* мишей амніотичною рідиною (введення 1 мл центрифугованої амніотичної рідини внутрішньобрюшинно).

ПЛР, виконана на амніотичній рідині, продемонструвала найвищі рівні чутливості (81%) та специфічності (96%). Комбінація ПЛР та інокуляції мишей амніотичною рідиною підвищувала чутливість до 91%. Чутливість IgM та IgА в крові плода була 47% та 38%, відповідно. У інфікованих плодів спостерігали негативну кореляцію між позитивними серологічними даними та терміном гестації при інфікуванні.

Передбачити вроджений токсоплазмоз можна найкраще з використанням пренатальної комбінації ПЛР токсоплазми gondii та інокуляції мишей амніотичною рідиною. Роль кордоцентезу в діагностиці вродженого токсоплазмозу обмежена.

В Європі рутинно лікують жінок з набутим під час вагітності токсоплазмозом спіраміцином, інколи в комбінації  з піріметаміном/ сульфадоксином. Така терапія асоціюється зі сприятливими результатами більшості вагітностей, хоча клінічні докази ефективності дискутуються.  Число жінок, схильних до інфікування в період вагітності в різних популяціях відрізняється. Так, у Франції, близько 25% жінок репродуктивного віку знаходяться в зоні ризику, в Бельгії – 50%, в США – 2/3 жінок згідно дослідження 1983 року були серонегативними, а значить – з ризиком інфікування при вагітності. За деякими джерелами 85% жінок США мають ризик зараження токсоплазмозом при вагітності.

Одним з методів попередження вродженого токсоплазмозу є попередження інфекції у матері шляхом зміни поведінки та звичок: відмова від споживання сирого м’яса, ретельне миття рук після обробки сирого м’яса та роботи з землею. Кішок, які їдять сире м’ясо (мишей, пташок, залишки сирої їжі людини) слід вважати потенційно інфікованими, а їхні фекалії  ізолювати від вагітних жінок.

Доступним є скринінг на токсоплазмоз при вагітності, хоча не всі вважають його потрібним.

Загалом, якщо жінка була інфікованою токсоплазмою до вагітності, дитина захищена материнським імунітетом.  Деякі вчені рекомендують зачекати з вагітністю 6 місяців при недавній інфекції.

Токсоплазмоз під час вигодовування: 

Здорові жінки не передають токсоплазму з грудним молоком. В той час як описані випадки зараження немовлят токсоплазмозом при вживанні не пастеризованого козячого молока, відсутні дослідження, які зафіксували б  передачу інфекції з грудним молоком у людини. Якщо жінка з гострою інфекцією має тріщини та кровотечі на сосках, теоретично можлива передача інфекції до дитини через молоко.  У жінок з ослабленим імунітетом можлива циркуляція токсоплазми в організмі тривалий період.

Тим не менше, ймовірність передачі інфекції з грудним молоком дуже мала.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У 2012 році іранські дослідники повідомили про тимчасове погіршення репродукції у самців щурів, інфікованих Toxoplasma gondii. Одужання наступило через 70 днів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
3. Foulon W, Pinon JM, Stray-Pedersen B, Pollak A, Lappalainen M, Decoster A, Villena I, Jenum PA, Hayde M, Naessens A. Prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis: a multicenter evaluation of different diagnostic parameters. Am J Obstet Gynecol. 1999 Oct;181(4):843-7 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10521739).
4. Sterkers Y, Pratlong F, Albaba S, Loubersac J, Picot MC, Pretet V, Issert E, Boulot P, Bastien P. Novel interpretation of molecular diagnosis of congenital toxoplasmosis according to gestational age at the time of maternal infection. J Clin Microbiol. 2012 Dec;50(12):3944-51 (http://jcm.asm.org/content/50/12/3944.full).
5. Robert-Gangneux F, Gavinet MF, Ancelle T, Raymond J, Tourte-Schaefer C, Dupouy-Camet J. Value of prenatal diagnosis and early postnatal diagnosis of congenital toxoplasmosis: retrospective study of 110 cases. J Clin Microbiol. 1999 Sep;37(9):2893-8 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC85406).
6. Parasites – Toxoplasmosis (Toxoplasma infection) – Pregnant Women. CDC site (http://www.cdc.gov/parasites/toxoplasmosis/gen_info/pregnant.html). [Accessed 31 May 2016].

Адаптовано 31.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.06.2016 р.

Група/призначення:

Антипротозойний препарат; аналог убіхінону (коензиму Q). Покази: пневмоцистна пневмонія, викликана Pneumocystis jirovecii, токсоплазмоз, малярія.

Призначається для профілактики та лікування пневмоцистної пневмонії, нечутливої до триметоприму (протимікробний препарат)/сульфаметоксазолу (сульфаніламід).

В комбінації з прогуанілом (антималярійний препарат) призначається для лікування малярії.

Без зазначення в інструкції призначають для лікування бабезіозу (в комбінації з хініном (антималярійний препарат) та /або кліндаміцином (бактеріостатичний антибіотик), та /або азитроміцином (антибіотик–макролід); для лікування токсоплазмозу в комбінації з піріметаміном (антималярійний препарат).

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Пневмоцистна пневмонія, збудник Pneumocystis jirovecii (попередня назва Pneumocystis carinii) — внутрішньоклітинний патоген легенів, який викликає пневмонію у людей, що мають імунодефіцитний статус, що пройшли процес трансплантації внутрішніх органів, хіміотерапію, або при наявності вроджених вад. Хоча P. Jirovecii класифікується як гриб, він не піддається лікуванню стандартними протигрибковими засобами.

Бабезіоз – (піроплазмоз) – гостре інфекційне захворювання людини та тварин, яке характеризується інтоксикацією, лихоманкою, анемією, жовтяницею, з важким прогресуючим перебігом. Це трансмісивна паразитарна зоонозна інфекція.

Альтернативні назви / синоніми:

Атовакуон, мепрон. Комбінований препарат маларон (атоваквон та прогуаніл).

Діюча речовина: атоваквон.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Введення атоваквону не призводило до зростання частоти вроджених вад розвитку у щурів та кролів, однак, дози у кролів обмежувались до ½ дози для людини через токсичність.  Опубліковані дані про використання у людини охоплюють тільки ІІ та ІІІ триместри.

Рев’ю 1999 року стверджує, що атоваквон не слід призначати при вагітності. На противагу цьому, огляд 2004 року дійшов висновку, що комбінація двох препаратів атоваквон/прогуаніл (антималярійний препарат) хоч і не рекомендується при вагітності, але можлива при відсутності альтернативи. В будь-якому випадку користь для матері перевищує невідомий ризик для плода і препарат не слід відміняти через вагітність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Інструкція до препарату інформує про токсичні реакції у щурів та кролів. Введення вагітним щурам призводило до концентрації в плазмі плода препарату та його метаболітв на рівні 18% та 60% від материнського в середині та наприкінці вагітності, відповідно. У щурів не спостерігали несприятливих наслідків при концентрації в плазмі матері, яка в 2-3 рази перевищувала рекомендовану для людини. У кролів при концентрації в плазмі матері на рівні ½ від визначеної у людини спостерігали зменшення ваги та виживання плодів. При цьому відзначали материнську токсичність і цілком ймовірно, що наслідки у плодів частково або повністю викликалися таким впливом на материнський організм. В цей же час концентрація в плазмі плодів становила 1/3 від материнської. Дослідження 2012 року у мишей, інфікованих токсоплазмозом, виявило зменшення вираженості гепатиту, спленомегалії, коліту, міокардиту, а також втрат плодів.  У 2014 році при експериментах на мишах виявили, що комбінація атоваквону з диклазурилом (ветеринарний препарат) захищала від фетально-материнського токсоплазмозу синергічно.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи атоваквон проникає до плаценти. Молекулярна вага, відсутність метаболізму (зв’язування з білками 99,9%) та довгий період напіввиведення (67-78 годин) це припускають.

Група дослідників повідомляє про прийом атоваквону в комбінації з іншими антималярійними препаратами 90 вагітними в Таїланді в ІІ-ІІІ триместрах. Не спостерігали несприятливих наслідків ні у матерів, ні в новонароджених.

Дослідження на основі виписаних рецептів не виявило зростання частоти вроджених вад у немовлят, які зазнали пренатального впливу атоваквону та прогіанілу: 93 з впливом у терміні 3-8-ми днів після запліднення та 149 – в І триместрі. Оскільки дослідження базувалось на аналізі виписаних рецептів, тривалість та частота прийому препаратів не з’ясовані.

Повідомлення 2012 року інформує про наступні результати 133 вагітностей, при яких матері звернулися до тератологічної інформаційної служби з приводу прийому атоваквону в комбінації з прогуанілом: 7 немовлят з вродженими вадами, включно з гідронефрозом, дисплазією кульшового суглоба, гастрошизисом та аненцефалією; 3 генетичні дефекти.

Антенатальна клініка в Таїланді повідомляє про 24 вагітних з позитивним тестом на малярію, яких лікували атоваквоном (20 мг/кг/день), прогуанілом (8 мг/кг/день) та артесунатом (антималярійний препарат; 4 мг/кг/день). Метою дослідження було вивчення фармакокінетики препаратів при вагітності. Лікування починали в середньому у 28,5 тижнів (19,1–35,9 тижнів). Терапія не призвела до несприятливих наслідків ані в матері, ані в дитини.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Інструкція до препарату повідомляє, що концентрація атоваквону в молоці щурів становила 1/3 материнського рівня.

Препарат вважається потенційно токсичним і грудне вигодовування не рекомендоване при вживанні атоваквону.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату він не порушує фертильності у самок та самців щурів при дозах, які в 7,3 рази перевищують рекомендовані для лікування малярії у людини.

Інформація про вплив на фертильність у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2016 р.

Група/призначення:

Протимікробний, протипаразитарний, протиглисний засіб групи сульфонів (органічні сполуки, похідні сірчаної кислоти). Покази: в основному лікування лепри, герпетиформного дерматиту; інколи лікування малярії, acne vulgaris, тромбоцитопенічної пурпури.

Лепра (проказа, хвороба Ганзена) – хронічна хвороба, яка зазвичай вражає шкіру, слизові оболонки верхніх дихальних шляхів і периферичну нервову систему.

Герпетиформний дерматит – аутоімунне захворювання, при якому утворюються накопичення невеликих пухирців та міхурців, які інтенсивно сверблять. Захворювання частіше вражає дорослих у віці 15-60 років. У хворих глютени (білки), які містяться в пшениці, житі, ячмені, вівсі активують імунну систему, в результаті чого на шкірі з’являється висипка і починається свербіж. У хворих майже завжди є ознаки кишкового ураження (ціліакія), тенденція до захворювань щитоподібної залози.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми: диамінодиетилсульфон.

Комбінований препарат: малопрім (піріметамін (антималярійний препарат) 25 мг та дапсон 100 мг) для лікування малярії.

Діюча речовина: дапсон.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

 Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання дапсону при вагітності може асоціюватися з гемолітичною анемією в матері та новонародженого. Також повідомляється про сприятливі результати вагітностей при лікуванні дапсоном.

Рідко зустрічається алергічна реакція, так званий «сульфоновий синдром» (“sulfone syndrome”). Цей потенційно фатальний синдром включає лихоманку, нездужання, гепатит з некрозом печінки, ексфоліативний дерматит, лімфаденопатію, метгемоглобінурію, гемолітичну анемію.

Згідно з інструкцією до препарата навіть при відсутності сульфонового синдрому можлива дозо-залежна гемолітична анемія, як побічний наслідок терапії у дітей та дорослих.

Якщо дапсон використовується при вагітності в комбінації з піріметаміном, який є антагоністом фолієвої кислоти, рекомендується також призначати фолієву кислоту (5 мг/день) або фолінієву кислоту (лейковорин; 5 мг/день), особливо в І триместрі для попередження фолатного дефіциту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення дапсону мишам та щурам наприкінці вагітності і далі протягом лактації та після її припинення спричиняло невеликий, але значимий ріст пухлин у тварин, які знаходились під впливом препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Кілька повідомлень інформують про вагітності з впливом дапсону з невеликою кількістю несприятливих наслідків для плода та новонародженого, але не виявлено вроджених вад, асоційованих з дапсоном.

Коротке повідомлення 1968 року описує анемію з тільцями Гейнца¹ (Гейнца-Ерліха) в матері та новонародженої дитини на фоні прийому дапсону. У терміні 22 тижнів діагностовано гестаційний герпес², для лікування якого було призначено  сульфапіридин (сульфаніламід) на 1 тиждень. У 26 тижнів вагітності розпочали лікування дапсоном в дозі 400 мг/день 1 тиждень, 300 мг/день 2-й та 3-й тижні, 200 мг/день 4-й тиждень, 100 мг/день 5-й тиждень і потім 200 мг/день до народження хлопчика на 36 тижні. В жінки розвинулась компенсована гемолітична анемія з наявністю тілець Гейнца через 6 днів після початку лікування дапсоном. Анемія у немовляти з нормальним рівнем глюкозо–6–фосфатдегідрогенази³ повністю зникла через 10 днів.

В 3 випадках дапсон призначали для лікування герпетиформного дерматиту або його варіанту – гестаційного герпесу. В 2 інших випадках гестаційного герпесу дапсон не приймався до пологів. Наводимо окремі випадки. 26-річну вагітну лікували від повторного гестаційного герпесу дапсоном та іншими неспецифічними препаратами з 24 тижня до народження нормального хлопчика на 38 тижні. 25-річну вагітну лікували від герпетиформного дерматиту дапсоном в дозі 100-150 мг/день протягом перших 3 місяців вагітності. Лікування швидко припинили на 4 місяці через стурбованість щодо тератогенності препарату, а потім відновили в дозі 50 мг/день через погіршення стану. Жінка народила здорову доношену дитину, в якої під час грудного вигодовування розвинулась індукована дапсоном гемолітична анемія. 33-річна жінка, яка приймала дапсон 25-50 мг/день протягом вагітності черед герпетиформний дерматит, народила здорову доношену дитину.

У 1978 році описали перебіг 62 вагітностей 26 жінок, лікованих від лепри. Всі отримували препарати сульфонової групи (без уточнення) при 58 вагітностях (94%). Вроджені вади діагностовано в 2 новонароджених (3,6%) на очікуваному рівні: розщілина піднебіння та вивих кульшового суглобу. В рев’ю 1993 року обговорюється негативна асоціація між лепрою та вагітністю. Хоча не вважається, що дапсон призводить до токсичних наслідків та тератогенності; резистентність до монотерапії дапсоном стала проблемою, тому для лікування всіх форм лепри рекомендується наступна комбінована терапія: дапсон, клофазимін (протилепрозний препарат), рифампін (протитуберкульозний препарат). Повідомляється про нормальні результати вагітностей 15 жінок, яких лікували від лепри: 13 у 1996 році, 2 у 1997 році. Жінки протягом вагітності отримували дапсону 100 мг/день, рифампіну 600 мг один раз на місяць або тільки дапсон. Крім того 2 вагітні отримували також клофазимін, а 2 – періодично преднізолон (глюкокортикоїд).

Неонатальну гіпербілірубінемію асоціюють з прийомом дапсону мамою при вагітності. 25-річна жінка з лепрою отримувала дапсону 300 мг/тиждень протягом вагітності, а за 3 місяці до пологів дозу знизили до 50 мг/тиждень і припинили лікування за тиждень до нормальних строкових вагінальних пологів. У хлопчика вагою 3740 грам при народженні, який не знаходився на грудному вигодовуванні та не мав ознак АВО-несумісності, розвинулась гіпербілірубінемія, як вважається, від впливу дапсону. При наступній вагітності лікування дапсоном припинили за 1 місяць до народження здорового хлопчика вагою 4070 грам, в якого не розвинулась гіперблірубінемія.

Деякі клініцисти так і рекомендують припиняти лікування дапсоном за місяць до очікуваних пологів, щоб уникнути розвитку в новонародженого ядерної жовтяниці (білірубінової енцефалопатії).

Для лікування та хіміопрофілактики малярії часто використовується комбінація дапсону з піріметаміном (малопрім). Більшість вчених відзначає, що користь від такої комбінації перевищує ризик для плода, але 2 автори вважають малопрім протипоказаним при вагітності. Рев’ю 1993 року щодо несприятливих наслідків від такої комбінації дійшло висновку, що, в зв’язку зі значним ризиком залежної від дози токсичності, включно з гемолітичною анемією, така комбінація є кращою другою лінією вибору для територій з високим ризиком зараження малярією.

В дослідженні 1990 року порівнювали вплив наступних препаратів при малярії, викликаної плазмодієм falciparum: 1) хлоргуаніл з дапсоном (N=44), 2) тільки хлорохін (N=58), 3) піріметамін з сульфадоксином (сульфаніламід, N=54). Одноразова доза хлоргуанілу з дапсоном в ІІІ триместрі усувала паразитемію у всіх жінок за тиждень, в порівнянні з 84% та 94%, відповідно, в 2 інших групах. Через 6 тижнів після початку лікування рівень паразитемії в 3 групах був наступним: 81%, 84% та 23%, відповідно. Не спостерігали несприятливих наслідків у плодів та новонароджених.

У 1983 році повідомили про несприятливий результат вагітності 31-річної жінки, яка отримувала хіміопрофілактику малярії 3 препаратами: 100 мг/день хлорохіну на 1 місяці вагітності та малопрім (100 мг дапсону та піріметаміну 12,5 мг) на 10-й, 20-й та 30-й дні після запліднення. На 26 тижні відбулись пологи мертвонародженим хлопчиком з наступними вродженими вадами: дефектом передньої черевної та грудної стінок з виходом більшості внутрішніх органів, серця, легенів (варіант ектопії серця?), відсутність лівої руки. Автори вважають, що дефекти спричинені піріметаміном, але інші вчені ставлять це під сумнів.

Дапсон самостійно або в комбінації з піріметаміном або триметопримом (антибактеріальний засіб) є ефективним для профілактики пневмоцистної пневмонії⁴ при вагітності.

У 1992 році повідомили про спробу суїциду дапсоном з алкоголем 29-річної вагітної (дапсон було призначено для лікування герпетиформного дерматиту). Жінка прийняла 50 таблеток по 100 мг та 6 порцій алкоголю. У неї розвинулась важка метгемоглобігемія та гемолітична анемія, що ефективно пролікували метиленовим синім (бактерицидний засіб; загальна доза 7 мг/кг) та іншими препаратами, спленомегалія, яка самостійно зникла. Результат вагітності невідомий.

Рандомізоване дослідження в Гамбії з охопленням 1049 жінок, які отримували або малопрім, або плацебо після діагностування вагітності повідомляє про асоціацію з підвищенням ваги новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дапсон та його основний метаболіт моноацетилдапсон проникають до грудного молока.  Співвідношення молоко:плазма коливається в межах 0,22-0,45, що було виявлено у 3 жінок, кожна з яких приймала одноразово малопрім та хлорохін (300 мг). Немовля на грудному вигодовуванні максимально отримає 14.3% материнської дози дапсону. В одному випадку описано розвиток гемолітичної анемії в немовляти з впливом дапсону через грудне молоко. Мама дитини отримувала дапсону 50 мг/день, у немовляти через місяць після початку грудного вигодовування виявлено значну концентрацію дапсону та метаболіту в сироватці.

Робоча група ВООЗ з грудного вигодовування вважає, що дапсон при вагітності не є безпечним. На противагу цьому, американська академія педіатрії класифікує дапсон як препарат, зазвичай сумісний з грудним вигодовуванням.

Рев’ю 2013 року щодо лікування acne vulgaris при вагітності та лактації рекомендує місцеве, але не пероральне використання дапсону як першочергову терапію, оскільки при цьому всмоктування препарату незначне.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат, протиамебний препарат.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Амебіаз – протозойна інвазія, що супроводжується ураженням товстого кишківника з можливою генералізацією. Збудник – патогенні штами Entamoeba histolytica, які широко розповсюджені в країнах з тропічним та субтропічним кліматом.

Альтернативні назви / синоніми: камохін.

Діюча речовина: амодіахін.

Рекомендації при вагітності:

Cумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється про відсутність несприятливих результатів вагітності при прийомі амодіахіну.  

Відсутній на фармацевтичному ринку США.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та в жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та в плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності і не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Фармакокінетичне дослідження в Таїланді не виявило потреби в коригуванні дози амодіахіну при вагітності. При дослідженні щодо малярії в Бірмі 19 жінок отримували 25 мг/кг протягом 3 днів. Проте біля половини вагітних було втрачено з-під нагляду, тому неможливо оцінити вплив препарату на немовлят.

Серед 22 вагітностей зареєстровано 1 мертвонароджену дитину та 3 передчасні народження, з них в 1-му випадку неонатальна загибель.  Автори наголошують, що малярія в період вагітності сама по собі може призвести до несприятливих наслідків, незалежно від лікування.

Інше дослідження з Малаві повідомляє про 73 вагітних, які отримували щотижневу профілактику проти малярії, починаючи з ІІ триместру.  Деякі з цих жінок отримували амодіахіну 5 мг/кг/день.  Результати вагітностей не повідомляються.

В 2006 році було проведене дослідження з охопленням 353 жінок з малярією з Африки, яких лікували амодіахіном або амодіахіном з піріметаміном (антималярійний препарат) – сульфадоксином  (сульфаніламід) для визначення ефективності такої терапії. При порівнянні амодіахіну з хлорохіном або піріметамін–сульфадоксином він виявився високо ефективним проти паразитів, при цьому не відзначали несприятливих наслідків.  Амодіахін асоціювався з вищим ризиком малих побічних ефектів, в першу чергу з втомою та свербежем, що також відмічали і поза періодом вагітністю.

Дослідження 2015 року в Нігерії порівнювало 2 групи по 75 жінок, лікованих артеметер-люмефантрином та артесунатом-амодіахіном (препарат для лікування малярії та амебіазу) від неускладненої малярії. Ефективність лікування в обох групах була подібною, тільки в групі артесунату-амодіахіну частіше зустрічались побічні наслідки (слабкість та свербіж) – 30/75; 40% проти 2/75; 2,7%.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження на щурах, результати якого наводяться в одному з африканських медичних журналів свідчать, що тривале вживання амодіахіну мало протизаплідний ефект.

Інформація про вплив на фертильність у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 27.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат. Комбінований препарат: люмефантрин та артеметер.

Артеметер – напівсинтетичне похідне артемізініну та дигідроартемізініну, як і артесунат та артеетер.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми:

Артеметер-люмефантрин, люмефантрин.

Діюча речовина: артеметер та люмефантрин.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється про несприятливі наслідки при вагітностях, асоційовані з прийомом коартему в порівнянні з використанням інших антималярійних препаратів. Одне з досліджень повідомляє про вищу частоту передчасних пологів. Кліренс люмефантрину в ІІ та ІІІ триместрах прискорюється в порівнянні з невагітними дорослими, що асоціювалось з нижчою ефективністю лікування на пізніх термінах вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати досліджень в експериментальних тварин підсумовані в інструкції до препарату і більш детально на сайті FDA. Введення вагітним щурам половини найвищої дози для людини призводило до зменшення виживання плодів, при цьому спостерігали також материнську токсичність.  Призначення вагітним кролям подвійної рекомендованої для людини дози не підвищувало частоти несприятливих результатів. Порівняння доз проводилось виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить, в тому числі, і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності і не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Згідно з інструкцією до препарату обсерваційне дослідження у вагітних не продемонструвало зростання частоти несприятливих результатів вагітностей, асоційованих з коартемом.  В третині випадків препарат приймався в І триместрі.

В Танзанії лікування малярії артеметером-люмефантрином призводило до нижчого ризику самовільного переривання, мертвонароджень, передчасних пологів в порівнянні з терапією хініном чи іншими антималярійними препаратами. Серед 164 народжень з впливом артеметеру-люмефантрину зареєстровано 1 дитину (0,6%)  з вродженою вадою, а в групі вагітних без прийому антималярійних препаратів  – 19/1464 (1,3%).

Дослідження 2015 року в Нігерії порівнювало 2 групи по 75 жінок, лікованих артеметер-люмефантрином та артесунатом-амодіахіном (препарат для лікування малярії та амебіазу) від неускладненої малярії. Ефективність лікування в обох групах була подібною, тільки в групі артесунату-амодіахіну частіше зустрічались побічні наслідки (слабкість та свербіж) – 30/75; 40% проти 2/75; 2,7%.

Дослідження в Таїланді не виявило істотної різниці результатів вагітностей в групах вагітних, яких лікували артеметер-люмефантрином та артесунатом, за винятком меншої кількості передчасних народжень  в групі артеметеру-люмефантрину – 2,6% проти 8,3%. Вроджені вади включали: гемімегалоенцефалію та відсутність нігтів на верхніх та нижніх кінцівках.

Повідомлення 2010 року з Уганди інформує про 141 випадок несприятливих  наслідків в групі вагітних, лікованих комбінацією препаратів та 290 випадків в групі жінок, що отримували хінін.  Одне немовля з 144 в групі артеметера-люмефантрина народилось з неціанотичною вадою серця, вади в інших дітей віднесені до впливу генетичних факторів.

Повідомлення 2016 року щодо лікування малярії в ІІ та ІІІ триместрах в Буркіна Фасо, Гані, Малаві, Замбії виявило, що з лікуванням артеметером-люмефантрином пов’язано менше побічних наслідків в порівнянні з лікуванням амодіахіном-артесунатом, мефлохіном-артесунатом, дігідроартемізіном-піперахіном. Повідомляється про 1 випадок самовільного переривання в групі артеметера-люмефантрина, 16 мертвонароджень серед 856 народжень – найнижчий рівень мертвонароджень серед всіх схем лікування. Лікування артеметером-люмефантрином призводило до найвищої частоти передчасних пологів (10,2) та найвищої частоти вроджених вад (17 серед 832-х новонароджених, 2,0%); при інших схемах  – 0,8-1,7%.

Необхідним для виживання паразитів (плазмодію) є гемозоїн (залізовмісний пігмент, присутній в паразитах). Дослідження в Уганді з’ясувало, що артемізін-люмефантрин зменшував накопичення гемозоїну в плаценті в порівнянні з хініном.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація про застосування у людини. Згідно інструкції до препарату артеметер-люмефантрин проникає до грудного молока у щурів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самок та самців щурів дозою, яка в 9 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, зменшувало фертильність у жінок та призводило до зростання кількості аномальних сперматозоїдів у самців. При цій дозі спостерігали токсичний вплив на тварин. Порушення в спермограмі також виникали у самців щурів при дозі, яка становила 1/3 від рекомендованої для людини.

Згідно з інструкцією до препарата артеметер-люмефантрин може знижувати ефективність гормональної контрацепції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 27.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичих наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат, похідне артемізініну.

Артемізінін та його напівсинтетичні похідні – це група препаратів, яким властива найшвидша дія серед всіх існуючих на сьогодні препаратів для лікування тропічної малярії, викликаної Plasmodium falciparum. Препарат винайдено китайським фармакологом  Ту Юю (половина Нобелівської премії в 2015 році в галузі медицини та фізіології). Призначення препаратів, які містять похідні артемізініну (артемізінін-комбіновані препарати) є стандартом лікування тропічної малярії. Артемізінін виділяють з полину однолітнього (солодкого) (Artemisia annua), який використовується в традиційній китайській медицині. Сполука-попередник може бути отримана з використанням генетично модифікованих дріжджів. Полин однолітній (солодкий) пов’язаний, але їх не слід плутати, з полином гірким (Artemisia absinthium).

Для лікування малярії використовують напівсинтетичні похідні артемізініну та дигідроартемізініну – артесунат, артеметер, артеетер.

ВООЗ рекомендує використовувати артемізінін-комбіновані препарати в якості пріоритетної терапії для лікування тропічної малярії у всьому світі. Комбінації препаратів є більш ефективними, тому що артемізінін вбиває більшість паразитів на початку лікування, в той час як інший препарат повільніше виводиться з організму і вбиває тих збудників, які залишились.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми:

Армізінін, дегідроартемізінін, артеметер, артемізон, артеетер.

Комбінований препарат: коартем (люмефантрин та артеметер).

Діюча речовина: артемізінін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Артемізінін та дигідроартемізінін і їхні похідні виявились токсичними для ембріонів на ранніх термінах вагітності в експериментальних тварин. При кількох сотнях вагітностей у людини з використанням артесунату або артеметеру не спостерігали несприятливих результатів. В більшості випадків лікування проводилось в ІІ або ІІІ триместрах.

Артесунат доступний для лікування малярії в США через CDC.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічне дослідження,  результати якого наводяться в китайській літературі, повідомляє про відсутність несприятливих наслідків у плодів мишей при використанні материнської дози до 5,4 мг/кг/день, але при дозах 10,7 та 21,4 мг/кг/день зростала частота резорбції плодів.  Резорбція плодів також зростала у щурів та кролів при материнських дозах 10,7 та 2,7 мг/кг/день, відповідно. В жодному випадку не спостерігали зростання частоти вроджених вад. Англійська частина дослідження не повідомляє про материнську токсичність.

Інше китайське дослідження виявило, що підшкірне введення дигідроартемізініну або артесунату викликало резорбцію ембріонів у мишей, щурів, хом’яків, морських свинок. Введення артеметеру щурам в дозах 3,5 та 7 мг/день в період бластогенезу, органогенезу, фетального періоду не продемонструвало материнської токсичності або великих вроджених вад. Однак, при впливі в період органогенезу (7-14 гестаційні дні) спостерігали ембріотоксичність з повною резорбцією всіх плодів при застосуванні високих доз.

При введенні артесунату вагітним щурам, кролям та мавпам спостерігали ембріофетальну загибель. Пероральна ембріолетальна доза становила 6 мг/кг/день у щурів, 7 мг/кг/день у кролів та понад 12 мг/кг/день у мавп. Внутрішньовенне введення артесунату щурам дози, в 10 разів нижчої за пероральну, призводило до ембріолетальності. У потомства, що вижило, реєстрували невисоку частоту скелетних та кардіоваскулярних аномалій, включно з дефектом міжшлуночкової перетинки, ретроезофагеальною правою підключичною артерією.

У щурів при пероральному введенні дигідроартемізініну на 10 гестаційний день в дозі 11,1 мг/кг, артеметеру 19,4 мг/кг або артеетеру 20,3 мг/кг реєстрували ембріофетальну загибель, а в тих, що вижили – зазаначені вище аномалії.

Введений через зонд артесунат вагітним щурам в дозі 15-40 мг/кг/день на 9-11 гестаційні дні призводив до загибелі ембріонів та зменшення ваги плодів. Спостерігали зниження оссифікації та збільшення деформації кісток з негативним впливом на ріст та виживання плодів. Одночасне призначення мефлохіну (антималярійний препарат) дещо ослаблювало токсичний вплив артесунату.

Введення артесунату через зонд вагітним щурам в дозі 2, 4 або 8 мг/кг/день на 6-15 дні гестації призводило до зростання частоти загибелі плодів та постімплантаційних втрат при найвищих дозах. Варіації розвитку внутрішніх органів та скелету зростали при 2 найвищих дозах. Артесунат та його метаболіт дигідроартемізінін вивлялися в материнській плазмі, але жоден з препаратів не виявлявся в амніотичній рідині на 15-й день гестації, що свідчить про відсутність плацентарного трансферу препарату у щурів.

Дослідження іn vitro та in vivo у щурів та мавп припустили, що в основі асоційованої з артесунатом токсичності для плода лежить виснаження ембріональних еритробластів.

У мишей середня *ефективна антигестаційна доза дигідроартемізініну (ED50), введена підшкірно на 7 день вагітності становила 32,8 мг/кг, у хом’яків  – 6,1 мг/кг (підшкірно на 5 день вагітності),  у морських свинок – 18,3 мг/кг (внутрішньом’язово на 18 день вагітності). Дигідроартемізинін здається селективно токсичним для ембріона без ознак ураження матки та яєчників.

Дослідження 2008 року, при якому порівнювали фармакокінетику у вагітних та невагітних щурів, повідомляє, що при повторному парентеральному введенні артесунату рівень препарату та його метаболіту був значно вищим у вагітних тварин, можливо, через порушений печінковий метаболізм. Артемізон, похідне дигідроартемізініну, тестували на щурах та кролях при дозах до 80 мг/кг/день. При дозах, нижчих за токсичні, не спостерігали впливу на репродуктивну функцію та   розвиток. У щурів 80 мг/кг – максимально переносима доза (maximum tolerated dose level) – порушувала фертильність. Лікування вагітних щурів артемізоном призводило до повної втрати плодів при дозі 2 мг/кг/день та вищих. Вплив артемізону на 9-11 гестаційні дні спричиняв вади серця у щурів. У кролів реєстрували незначне зростання частоти дефекту міжшлуночкової пертинки, а також материнську токсичність та аборти.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії обернено пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить, в тому числі, і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності і не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Після перорального введення артесунату концентрація в плазмі артеметеру та дигідроартемізініну може бути нижчою у вагітних, в порівнянні з невагітними, що відображає короткий період напіввиведення та збільшення об’єму розподілу препаратів в період вагітності.

Використання артесунату та артеметеру в якості першої або другої лінії терапії малярії зростає в багатьох країнах, що розвиваються. Вплив цих двох препаратів оцінювали в групі 461 вагітної жінки із 539 епізодами гострої малярії, викликаної плазмодієм falciparum, з них 44 епізоди в І триместрі. Серед одноплідних 386 вагітностей зареєстровано 7 мертвонароджень (1,8%) та 3  вроджені вади розвитку (0,8%), включно з 1 випадком аненцефалії. Результати цих вагітностей істотно не відрізнялися за частотою абортів, мертвонароджень, вроджених вад, середньої тривалості гестації від популяційних у відповідному регіоні.

Повідомляється про 287 жінок з Гамбії, відібраних для призначення артесунату з піріметаміном (антималярійний препарат)/сульфадоксином (сульфаніламід) одноразово при вагітності. Не спостерігали  зростання частоти самовільного переривання, мертвонароджень, завмерлих вагітностей, вроджених вад в групі, яка отримувала лікування.  Вага новонароджених була вищою, ніж при нелікованих вагітностях у випадку призначення комбінації антималярійних препаратів в ІІІ триместрі.

Дослідження в Таїланді рандомізувало вагітних з малярією на 2 групи: 1) отримували артесунат та мефлохін (антималярійний препарат); 2) отримували хінін (антималярійний препарат). Лікування розпочинали в ІІ або на початку ІІІ триместру. В групі артесунату 28 жінок отримували дозу 2 мг/кг, а далі 1 мг/кг кожні 12 годин, принаймні, 5 днів. Новонароджені не мали вроджених вад та розвивались нормально до віку 12 місяців.

Дослідження в Китаї виявило 6 жінок, лікованих від малярії при вагітності артеметером (2 пацієнтки, загальна доза 500-900 мг) або артемізініном (4 пацієнтки, загальна доза 600 мг). Терапія проводилась внутрішньом’язево протягом 3 днів, в 5 випадках в ІІ триместрі, в 1-му – на початку ІІІ триместру. Дітей спостерігали до віку 6-9 років – не виявлено фізичних та психічних порушень.

Також повідомляється про нагляд за 17 дітьми, які зазнали пренатального впливу (16-38 тижнів), до віку 3 місяців – 10  років без виявлення порушень.

Одне з досліджень оцінювало вживання комбінованої терапії на основі артемізініну 11 вагітними в Сенегалі. 7 жінок лікувались в І триместрі, з них 3 – в 4-10 тижнів вагітності; інші 4 жінки – в ІІ або ІІІ триместрах.  Жодна жінка не отримувала лікування протягом місяця до запліднення. Не спостерігали несприятливих наслідків, в тому числі передчасних пологів та вроджених вад.

Дослідження в Танзанії щодо впливу артеметеру-люмефантрину (коартему) в І триместрі виявило, що така комбінація препаратів призводить до меншого ризику самовільних абортів, мертвонароджень, передчасних пологів, ніж хінін або інші антималярійні препарати. Повідомляється про 1 новонародженого з вродженою вадою серед 164 народжень (0,6%) з впливом артеметеру-люмефантрину в порівнянні з 19/1464 (1,3%) в групі без прийому антималярійних препаратів.

Дослідження 2015 року в Нігерії порівнювало 2 групи по 75 жінок, лікованих артеметер-люмефантрином та артесунатом-амодіахіном (препарат для лікування малярії та амебіазу) від неускладненої малярії.  Ефективність лікування в обох групах була подібною, тільки в групі артесунату-амодіахіну частіша зустрічались побічні наслідки (слабкість та свербіж) – 30/75; 40% проти 2/75; 2,7%.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Одне дослідження припускає, що субклінічний вплив артесунату на самців морської свинки викликає зменшення загальної кількості сперматозоїдів, їхньої рухливості та зростання кількості аномальних сперматозоїдів. При введенні артесунату самцям щурів щоденно протягом 6 тижнів відзначали ураження яєчок та придатків без порушення фертильності. Після припинення лікування зміни зникали. Дослідження у самців мишей, яким вводили артесунат одноразовою дозою виявило зменшення кількості сперматозоїдів та збільшення кількості аномальної морфології сперматозоїдів. Введений раз на день самцям мишей артесунат підвищував фрагментацію сперми.

Інформація про вплив на фертильність у людини відсутня.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 24.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.05.2016 р.