МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

ФЛУКОНАЗОЛ

Група/призначення:  

Протигрибкові засоби для системного застосування, похідні триазолу, для лікування вагінальних кандидозів.

Альтернативні назви / синоніми: дифлюкан.
Діюча речовина: флуконазол.
Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик (≥400 мг/день).

Рекомендації при лактації: сумісний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча дані обмежені, проте вживання флуконазолу в І триместрі в дозі ≥400 мг/день вважається тератогенним. Зміни у плода нагадують синдром Антлі-Бікслера*. При вживанні менших доз, таких, як призначають при вагінальному кандидозі, припускається низький ризик, якщо він взагалі існує. У випадках необхідності призначення за життєвими показами високих доз препарату вагітну попереджають про можливі наслідки.

*Синдром Антлі-Бікслера – захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, з наступними ознаками: краніосиностоз з гіпоплазією середньої частини обличчя, плечо-променевий синостоз, викривлення стегнової кістки з неонатальними переломами, також можливі птоз, атрезія або стеноз хоан, диспластичні вуха, вроджені вади серця, особливо дефект міжшлуночкової перетинки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією у вагітних кролів виявлено токсичність препарату для матері при всіх дозуваннях (найнижча доза 5 мг/кг/день)  і  переривання вагітності в дозі 75  мг/кг/день. У вагітних щурів при дозах 5 або 10 мг/кг/день не виявлено токсичного впливу ні на матір, ні на ембріон.  При введенні дози 25 мг/кг/день вже виявляли токсичність для матері та плоду (зростання частоти скелетних змін), а при дозі 80 мг/кг/день зростала частота розщілин піднебіння та виникали порушення осифікації. В інструкції до препарату такі зміни пояснюють антиестрогенним ефектом флуконазолу. Також  зазначається відсутність впливу на фертильність у щурів при використанні дози до 75 мг/кг/день, але ускладнення в пологах при високих дозах. Рекомендована доза для людини становить від 2  до 8 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про лікування 22-річної жінки з коксідіоідомікозом до та при вагітності флуконазолом в дозі 400 мг/кг/день. Немовля народилося передчасно з грубими дизморфіями, подібними до виявлених при дослідженнях на тваринах та які нагадують синдром Антлі-Бікслера. Генетичні обстеження не проводились.

Також описують народження 4 дітей з вродженими вадами розвитку (краніофаціальні зміни, вади кінцівок, вади серця) в 3 жінок, які вживали флуконазол, тому деякі дослідники вважають, що вагітних слід попереджати про тератогенну дію препарату і взагалі рекомендувати уникнення вагітності.   З описаних вище дітей 2 народилися в однієї мами, яка між народженням цих дітей перестала приймати флуконазол і народила здорову дитину. Ці випадки обговорювалися на 9  щорічній зустрічі Організації Тератологічної інформаційної служби  Франца Роза (Солт-Лейк-Сіті,  Юта, 4 травня 1996), який описав 4  випадки подібні до синдрому Антлі-Бікслера у дітей від 3 жінок, які приймали високі дози флуконазолу (від 400 до 800 мг/день), включаючи описані вище. Доктор Роза вважає малоймовірною появу незвичайної генетичної аномалії при прийомі високих доз флуконазолу простою випадковістю, при цьому відмічає, що одинична мала доза флуконазолу (150 мг) не асоціюється з вродженими аномаліями.  З того часу описано 5 випадок народження дитини з подібними аномаліями від жінки, яка приймала флуконазол в дозі 800 мг/день перші 5 місяців вагітності. Жінка була ВІЛ-позитивною і приймала інші препарати, жоден з яких не асоціюється з аномаліями, виявленими у дитини. Дослідники вважають, що генетичні аномалії при синдромі Антлі-Бікслера аналогічні впливу флуконазолу на грибки і називають ці зміни флуконазоловою ембріопатією.

Дослідження в Британії виявили 289 жінок, які приймали флуконазол за місяць до вагітності та при вагітності. Описано 44 народження, коли жінки приймали препарат під час вагітності, в 5 випадках вроджених аномалій мама приймала препарат між 1 та 26 тижнями.  Зареєстровані наступні вроджені вади: двобічний гідронефроз, гіпоспадія, трисомія 18. Вказівок на причетність до цих вад флуконазолу в цих дослідженнях не вказано.

У 1998 році дослідження в Британії виявили 35 народжень серед жінок, які вживали флуконазол в І триместрі. Не виявлено вроджених вад при 33 одноплідних пологах та у 2 парах близнюків.

Італійські спостереження за 226 вагітностями з вживанням флуконазолу  в І триместрі порівняли з 452 вагітностями, при яких вживались інші препарати. Зареєстровано 22 самовільні переривання, 1 випадок мертвонародження та 7 дітей з вродженими вадами, двоє з яких мали трисомію 21 в групі, яка піддавалася впливу флуконазолу.  Ці результати не відрізнялися від контрольної групи. Також італійські дослідження не виявили вроджених вад у 17 дітей, чиї матері лікувались від вагінального кандидозу флуконазолом в основному в ІІ триместрі, середня загальна доза в цій групі становила 291 мг.

Дослідження 1999 року в Данії показали, що поширеність вроджених вад серед дітей 121 жінки при вживанні флуконазолу в І триметрі не була значно збільшена. Крім того, ці дослідники не знайшли доказів підвищеного ризику передчасних пологів, низької ваги при народженні, передчасних пологів в досліджуваній популяції. Датський огляд запису рецептів виявив, що 1079 жінок приймали флуконазол в І триместрі в дозах від 150 до 600 мг. Вроджені вади не зареєстровані після передбачених коротких курсів лікування, не знайдено асоціацій між вживанням флуконазолу в будь-який період вагітності та передчасними пологами, низькою масою плоду або мертвонародженням.

У 2012 році аналіз вживання препарату в дозах 350 та 6000 мг не виявив описаного раніше комплексу змін, проте була відзначена підвищена частота тетради Фалло (7 випадків в досліджуваній групі). Автори відзначили необхідність підтвердження цього висновку.

В іншому дослідженні аналізують результати вагітностей 234 жінок, яким призначався флуконазол в І триместрі. Хоча один новонароджений мав полідактилію-синдактилію, відносний ризик виникнення вроджених вад не був значно підвищений в порівнянні з контрольною групою.

Повідомлення 2013 року інформує про 2 випадки діагностики внутрішньоутробної  інфекції (Candida albicans) у вагітних, яких і лікували  флуконазолом, вводячи  його per os,  вагінально та інтраамніотично, але при цьому очікуваних змін у новонароджених не було виявлено.

Застосування препарату під час вигодовування:

Флуконазол виводиться з грудним молоком. За даними, отриманими від двох жінок, які годували дітей, одна з який приймала 200 мг препарату раз в день протягом 20 днів виявлено наступне: співвідношення кількості  препарату в молоці та плазмі становило 0,8 до 0,9. Період напіввиведення флуконазолу з молока варіюється  між 27 та 30 годинами, а пік концентрації в молоці становив 3-4 мкг/мл. Є тематичні доповіді та систематичний огляд клінічних випробувань, в яких флуконазол благополучно використовувався у новонароджених для лікування поширених уражень Candida Albicans з низьким рівнем гепатотоксичності. Цей досвід припускає, що дози препарату, значно вищі, ніж отримувані з молоком матері можуть бути безпечними для немовлят. Описано випадок лікування в період лактації флуконазолом кандидозу соска молочної залози в дозі при першому прийомі 200 мг, а далі 100 мг/день протягом 6-ти тижнів без негативних ефектів у новонародженого. В іншому випадку жінку лікували початковою дозою 400 мг з переходом на 200 мг/день, а немовля одночасно теж лікували флуконазолом перорально. Австралійські дослідники описують 96 випадків лікування болі в грудях, асоційованої з кандидозом, який лікували флуконазолом в дозі 150 мг через день до зникнення болі. Хоча згідно з інструкцією  до препарату не рекомендовано поєднувати лактацію з лікуванням флуконазолом, деякі дослідники вважають використання препарату ймовірно безпечним при лактації.

Американська академія педіатрії вважає флуконазол сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У кролів призначення 150 мг/кг/день флуконазолу протягом місяця викликало значне зниження рівня тестостерону, кількості сперми та рухливості сперматозоїдів. Ці ефекти зникали через 2 місяці після припинення лікування без гістопатологічних змін. Інших даних про вплив препарату на фертильність не знайдено.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
  3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

 

Адаптовано 01.05.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 25.06.2015 р.



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати


Наша подяка
 
Представляємо


Всього статей

1199

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information