Група/призначення:

Засоби для місцевого лікування акне, розацеа. Азелаїнова кислота – це природна кислота, яка є складовою цільних злаків та продуктів тваринного походження.

Покази: лікування запальних і незапальних форм вугрів звичайних (Acne vulgaris), папулопустулярної форми розацеа. Також використовується для лікування мелазми* і може застосовуватись в якості антинеопластичного препарату.

Альтернативні назви / синоніми:

Азелаїнова кислота, азелік, азогель, акнестоп, акне-дерм, скінорен, фінацея, фіневін.

Діюча речовина: азелаїнова кислота.

Рекомендації при вагітності:

При місцевому використанні ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація, при місцевому використанні ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин при місцевому використанні азелаїнової кислоти не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату тератологічні дослідження не продемонстрували підвищення частоти вроджених вад розвитку при дозах до 2500 мг/кг/день у щурів, 500 мг/кг/день у кролів та 500 мг/кг/день у мавп. Шлях введення препарату не вказувався. Ембріотоксичність спостерігали на фоні доз, токсичних для матері, без уточнення.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Згідно з інструкцією до препарату при нанесенні на шкіру менше, ніж 4% азелаїнової кислоти системно абсорбується. Однак, абсорбція збільшується у випадку використання гелів. Кожний грам комерційного препарату містить 200 мг азелаїнової кислоти або приблизно 3 мг/кг для вагітної жінки середньої ваги. Таким чином, нанесення 1 граму на день призведе до системної абсорбції на рівні 0,1-0,2 мг/кг/день азелаїнової кислоти. Частина системно абсорбованого препарату метаболізується в печінці до глутарової та пімелінової кислот, однак, більша частина, як очікується, виводиться нирками у незмінному вигляді. Період напіввиведення при пероральному використанні становить 45 хвилин, а при місцевому – 12 годин.

Азелаїнова кислота знаходиться в продуктах харчування, тому базовий рівень концентрації в сироватці та сечі, як вважається, не зміниться при місцевому лікуванні 20% азелаїновою кислотою.

Застосування препарату під час вигодовування:

Концентрація азелаїнової кислоти в грудному молоці аналогічна показнику  в сироватці матері.

Відсутня інформація про вплив на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 05.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Це комбінований препарат, який містить амоксицилін та клавуланову кислоту (Amoxicillin potentiated by clavulanate).

Амоксицилін – напівсинтетичний антибіотик з широким спектром антибактеріальної активності проти багатьох грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. Амоксицилін чутливий до бета-лактамази та зазнає розпаду під її впливом, тому спектр активності амоксициліну не включає мікроорганізми, що синтезують цей фермент. Клавуланова кислота має бета-лактамну структуру, подібну до пеніцилінів. Присутність клавуланової кислоти у складі аугментину захищає амоксицилін від розпаду під дією ферментів бета-лактамаз і розширює спектр антибактеріальної дії амоксициліну. Таким чином, аугментин виявляє властивості антибіотика широкого спектра дії та інгібітору бета-лактамаз.

Альтернативні назви / синоніми:

Амоксиклав (1 флакон містить  амоксициліну – 1000,0 мг, клавуланової кислоти – 200,0 мг); ко-амоксиклав (1 таблетка містить 250/500 мг амоксициліну та 125 мг клавуланової кислоти); бактоклав (1 таблетка містить амоксициліну 500 мг, клавуланової кислоти 125 мг); панклав (1 таблетка містить амоксициліну 500 мг, клавуланової кислоти 125 мг); клавам (1 флакон містить амоксициліну 1000 мг, клавулонової кислоти 200 мг).

 Діюча речовина:

Комбінований препарат, 5 мл готового сиропу містять: амоксициліну – 200,0 мг, клавуланової кислоти 28,5 мг.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин та невеликого досвіду застосування у людини не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку при лікуванні в період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не виявлено несприятливих репродуктивних наслідків при тестуванні у щурів та свиней.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Аналіз від Угорського дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) ідентифікував 52 вагітності з впливом аугментину без підвищеного ризику вроджених вад.

Ізраїльське повідомлення 2013 року інформує про успішне лікування апендициту в ІІІ триместрі аугментином та іншими антибіотиками (без деталей щодо новонароджених).

Рев’ю стосовно використання аугментину перед трансфером ембріону при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій не виявило істотного покращення частоти настання вагітностей.

Огляд повідомлень щодо використання антибіотиків у жінок з передчасним розривом мембран виявив, що аугментин асоціювався з підвищеним ризиком некротизуючого ентероколіту у новонароджених (співвідношення шансів 4,72, 95% ДІ 1,57-14,23).

Спостереження за кількома сотнями дітей у віці 7 років, чиї мами пренатально лікувались еритроміцином та ко-амоксиклавом при спонтанних передчасних пологах без очевидних ознак клінічної інфекції, виявило вищу частоту, згідно з повідомленнями батьків, дитячого церебрального паралічу в порівнянні з дітьми матерів, які не отримували ані еритроміцину, ані амоксиклаву (співвідношення шансів для ко-амоксикоаву 1,69, 95% ДІ 1,07-2,67). Ко-амоксиклав з або без еритроміцину не впливав на пропорцію дітей з будь-якими функціональними ураженнями в порівнянні з дітьми, які не зазнали пренатального впливу цього препарату (1,03, 95% CI 0,89-1,19). Автори та коментатори погоджуються, що ці знахідки тільки привертають увагу/стурбованість відносно призначення цих антибіотиків у випадку відсутності чітких ознак інфікування.

Застосування препарату під час вигодовування:

Дані щодо безпечності аугментину в період грудного вигодовування отримано від 67 жінок, які звернулись до консультативного центру.  Хоча загальна кількість несприятливих ефектів була вищою в групі немовлят, чиї мами отримували аугментин при порівнянні з контрольною групою, не виявлено характерних ознак і всі несприятливі наслідки були незначними та самообмеженими. В одному випадку повідомляється про транзиторну кропив’янку у новонародженого при лікуванні матері в період лактації аугментином.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження 2011 року у щурів продемонструвало істотне порушення рухливості сперматозоїдів при концентраціях аугментину, які спостерігаються при лікуванні у людини. Відсутня інформація про подібний ефект у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 05.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2017 р.

Група/призначення:  

Гінекологічні препарати; засоби, які стимулюють мускулатуру матки. Це синтетичний пептид, який, зв’язуючись з рецепторами окситоцину, знижує частоту маткових скорочень і тонус міометрію, призводячи до пригнічення скоротності матки; також зв’язується з рецепторами вазопресину, у такий спосіб пригнічуючи ефект вазопресину; у разі розвитку передчасних пологів, атосибан у рекомендованих дозах пригнічує скорочення матки й забезпечує матці функціональний спокій.

Покази: уповільнення пологової діяльності при загрозі передчасних пологів у зазначених в інструкції до препарату випадках.

У 1998 році консультативна група FDA проголосувала проти використання атосибану для лікування передчасних пологів. Атосибан був затверджений в Європі та Канаді в якості токолітичного* препарту.

Альтернативні назви / синоніми: трактоцил.

Діюча речовина: атосибан.

Рекомендації при вагітності:

Cумісний  – для попередження передчасних пологів.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація, може порушувати лактацію.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання атосибану на ранніх термінах вагітності. Застосування для попередження передчасних пологів не асоціюється з несприятливими результатами для немовлят.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення вагітним вівцям не асоціювалось з порушеннями показників рН, рО₂ чи рСО₂ у плодів. Препарат не визначався в крові плодів (концентрація нижча за рівень визначення).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невеликі дослідження з початку 1990 років та фармакокінетичні випробування атосибану для попередження передчасних пологів не продемонстрували несприятливого впливу на плід. Додаткове дослідження в групі 7 вагітних виявило атосибан у венах пуповини на рівні 8% від материнського (венозного). Кислотно-лужний стан та спостереження протягом року за немовлятами не продемонструвало асоційованих з препаратом порушень.

Згідно з даними, доступними для панелі [інформаційної] FDA, які були більш комплексними/всеохоплюючими за опубліковані повідомлення, 9 плодів чи новонароджених померли після впливу атосибану при порівнянні з одним випадком в групі плацебо. Ця різниця стурбувала членів консультативної групи FDA. Вони також не були переконаними, що атосибан був ефективним для попередження передчасних пологів. Оскільки вазопресин може відігравати роль в гомеостатичній відповіді на стрес у плода, а атосибан блокує рецептори вазопресину, існує стурбованість відносно порушення фізіологічної відповіді плода на інсульт. Новіші клінічні дослідження з атосибаном виявили переваги ефективності над плацебо та в порівнянні з ритодрином (бета-адреноміметик) – менше побічних кардіоваскулярних ефектів, ніж в останнього препарату. Було припущено, що смертність немовлят при клінічних дослідженнях була більше пов’язана з гестаційним віком, коли почалось лікування, аніж із самим лікуванням. Згодом кілька рандомізованих досліджень повідомили, що атосибан був порівняльним або навіть більш ефективним у затримці пологів в порівнянні з плацебо або іншими токолітиками з меншою кількістю побічних ефектів. Одне з цих повідомлень інформує про використання атосибану в терміні 18-24 тижнів вагітності. Повідомлення з Тайваню свідчить про безпечне використання препарату в якості токолітика в терміні 15 тижнів вагітності.  Жодне з клінічних досліджень не виявило, що використання атосибану покращувало результати вагітностей щодо немовлят, які зазнали впливу препарату, що деякі автори вважають критичним показником для затвердження FDA. В Нідерландах проводиться клінічне дослідження з порівняння ефективності атосибану та ніфедипіну (блокатор кальцієвих каналів) в лікуванні передчасних пологів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оскільки атосибан блокує ефекти окситоцину, він може порушувати лактацію. Такі наслідки вивчали у молочних корів та щурів.

Відсутня інформація про використання у людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 05.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2017 р.

Група/призначення:  

Вітаміни. Аскорбіновій кислоті притаманні властивості біоантиоксиданту, за рахунок чого забезпечується стабільність клітинних мембран. Вітамін С активує діяльність залоз внутрішньої секреції, регулює всі види обміну, згортання крові, регенерацію тканин, утворення стероїдних гормонів, синтез колагену, проколагену. Регулює колоїдний стан міжклітинної речовини, пригнічує дію гіалуронідази і підтримує нормальну проникність капілярів. Активує протеолітичні ферменти, бере участь в обміні ароматичних амінокислот та в пігментному обміні, регулює вміст холестерину в крові, сприяє накопиченню глікогену в печінці. За рахунок активації дихальних ферментів у печінці посилюються її детоксикаційна і білковоутворююча функції, підвищується синтез протромбіну. Препарат сприяє абсорбції заліза в кишечнику і бере участь у синтезі гемоглобіну. Аскорбінова кислота підвищує адаптаційні можливості організму та резистентність до інфекцій.

Альтернативні назви / синоніми: вітамін С.

Діюча речовина: аскорбінова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Сумісна в рекомендованих дозах.

Рекомендації при лактації:

Сумісна в рекомендованих дозах.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Рекомендована добова доза при вагітності становить 80 мг/день для жінок віком 18 років та молодших і 85 мг/день жінкам понад 18 років. Рекомендована доза при грудному вигодовуванні становить 115 мг/день для молодшої групи (до 18-ти років) та 120 мг/день – для старшої. Верхня межа рекомендованої дози при вагітності та лактації в обох групах становить 1800 мг/день в групі жінок молодшого віку та 2000 мг/день у старших жінок.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У морських свинок надлишкове споживання аскорбінової кислоти в період вагітності асоціювалось з підвищеним катаболізмом вітаміну С у новонароджених (а в двох випадках у людини – з цингою у немовлят). При тестуванні у свиней спроба демонстрації покращення результатів вагітностей шляхом вживанням добавок аскорбінової кислоти не була успішною.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хоча деякі відомі вчені анонсували різноманітні корисні наслідки від вживання високих доз аскорбінової кислоти, наступні дослідження не підтримали багато з цих заяв. Також стверджується, що у більшості здорових вагітних жінок присутній дефіцит вітаміну С. В США рекомендована добова доза аскорбінової кислоти при вагітності становить 80 мг/день для жінок віком 18 років та молодших і 85 мг/день жінкам понад 18 років.

Мексиканські клініцисти повідомили, що призначення добавок в дозі 100 мг/день з 20 тижня вагітності істотно не підвищує концентрації вітаміну С в матері. Також не було переконливим повідомлене зменшення частоти передчасного розриву мембран у жінок, які отримували добавки, в цій невеликій групі частота цього показника становила 4 з 52 народжень. У жінок з передчасними пологами в анамнезі добавка вітаміну С в дозі 250 мг істотно не впливала на ризик передчасних пологів та вагу новонароджених.

Визначення концентрації вітаміну в деяких вагітних продемонструвало підвищення її у жінок з важкою прееклампсією. Ця знахідка може бути пов’язана зі звуженням судинного простору, що спостерігається в цих пацієнток, а не з рівнем допологового прийому вітаміну.

Рандомізоване клінічне дослідження виявило зменшення частоти прееклампсії у 142 жінок високого ризику, яких лікували добавками у складі 1000 мг/день аскорбінової кислоти та 400 МО/день вітаміну Е в другій половині вагітності. Два наступні великомасштабні рандомізовані дослідження, менше рандомізоване дослідження, частково завершене клінічне дослідження, системне рев’ю опублікованих повідомлень та мета-аналіз не знайшли доказів користі від таких добавок. Клінічні випродування охопили понад 3000 жінок з ризиком прееклампсії, які приймали вітаміни, починаючи з ІІ триместру.

Деякі епідеміологічні дослідження виявили асоціацію між низьким рівнем споживання вітаміну С та вродженими вадами розвитку, але наступний аналіз припустив ймовірність такого результату через харчовий дефіцит багатьох компонентів, а не тільки вітаміну С. Інші епідеміологічні дослідження повідомили про асоціацію з підвищенням ваги новонароджених, деякими типами краніосиностозів, зниженням ризику дитячих пухлин головного мозку та зниженням асоціації між використанням нітровмісних препаратів та дефектами кінцівок і дефектами міжпередсердної перетинки у потомства жінок, які вживали протягом вагітності вітаміно С-вмісні добавки.

У жінок, які палять, добавки вітаміну С при вагітності покращують функцію легенів та знижують частоту хрипів у немовлят протягом 1-го року життя.

Однак, існує стурбованість щодо можливого шкідливого впливу високих доз вітаміну С при вагітності. Аскорбінова кислота виявляється у плода у вищих, ніж у матері концентраціях.

Вітамін пасивно проникає до плаценти у вигляді дегідроаскорбінової кислоти і перетворюється на непроникну аскорбінову кислоту в дитячій частині. Як зазначалось вище, у морських свинок надлишкове споживання аскорбінової кислоти в період вагітності асоціювалось з підвищеним катаболізмом вітаміну С у новонароджених, а в двох випадках у людини – з цингою у немовлят. Обидві матері приймали понад 400 мг/день вітаміну. Після народження швидкий метаболізм вітаміну С у немовлят призвів до його клінічного дефіциту.

У 2007 році група мексиканських дослідників повідомила про істотне зниження частоти інфекцій сечової системи у жінок, які приймали добову дозу вітаміну С 100 мг протягом 3 місяців вагітності. Вони рекомендують додаткове призначення вітаміну С вагітним з бактеріурією та інфекціями сечових шляхів. У деяких пацієнток можуть виникати шлунково-кишкові розлади та виражений метеоризм на фоні будь-якої добової дози. В таких випадках слід приймати фракційні дози кілька разів на день. Верхня межа добової дози становить 1800 мг/день у жінок до 18 років та  2000 мг/день у старших.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вітамін С проникає до грудного молока в кількості, залежній від вживання добавок  та різних інших факторів. Рекомендована доза при грудному вигодовуванні становить 115 мг/день для жінок до 18-ти років та 120 мг/день – для старших. Нормальна концентрація аскорбінової кислоти в грудному молоці вважається адекватною для новонародженого (30 мг/день), однак, недоношені немовлята з тирозинемією потребують більшої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 05.06.2017 р.
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.05.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів.

Покази: лікування поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузальному періоді, за винятком пацієнток з естрогеннегативним раком, якщо тільки раніше у них не було позитивної клінічної відповіді на тамоксифен. Ад’ювантне лікування інвазивного естрогенпозивного раку молочної залози на ранніх стадіях з позитивними показниками рецептора гормона в пацієнток у постменопаузальному періоді. Ад’ювантне лікування естрогенпозивного раку молочної залози на ранніх стадіях у пацієнток у постменопаузальному періоді, яким була проведена ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 2-3 років.

Альтернативні назви / синоніми: аримідекс.

Діюча речовина: анастразол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лікування вагітних щурів та кролів призводить до втрати вагітностей. Відсутня інформація про результати вагітностей після лікування людини.

Більше досвіду накопичено щодо подібного препарату – летрозолу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату при лікуванні самок щурів анастрозолом в дозах, які у 9 разів перевищують рекомендовану для лікування раку молочної залози (виходячи з концентрації в плазмі), спостерігали зниження фертильності, а в тих, які отримували 20% рекомендованої для людини дози, продемонстровано невідповідність між кількістю 7-денних ембріонів у матці та числом жовтого тіла в яєчниках, що припускає втрату яйцеклітин або преімплантаційних ембріонів. Призначення щурам та кролям при вагітності дози, еквівалентної або меншої від рекомендованої для людини (виходячи з площі поверхні тіла) призводило до пре- та постімплантаційних втрат та зменшення частоти живих плодів. У плодів, які вижили, не спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку.

При введенні самцям щурів анастрозолу з питною водою спостерігали зменшення частоти парування, що зникало при додаванні естрогену. Якщо тварини парувалися, фертильність та результати вагітностей були нормальними. Не спостерігали несприятливого впливу препарату на гістологію яєчок.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

Анастрозол, як інгібітор ароматази блокує перетворення тестостерону в естрадіол та андростендіону – в естрон, призводячи до значного зниження концентрації естрогену. Жінкам в пременопаузі використовують інгібітори ароматази для індукції овуляції та лікування ендометріозу.

При введенні анастрозолу в дозі 10 мг здоровим жінкам в пременопаузі спостерігали зниження концентрації естрадіолу та підвищення фолікулостимулюючого гормону. Використання препарату для індукції овуляції в групі з 107 жінок в програмі фертильності призвело до покращення загальних результатів та рівня самовільного переривання.

З інгібіторів ароматази в програмах індукції овуляції частіше застосовується летрозол.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У здорових чоловіків на фоні лікування анастрозолом відзначали зниження рівня естрогену у плазмі. Невелике дослідження в групі 14 чоловіків з неплідністю з низьким співвідношенням тестостерон/естрадіол продемонструвало, що лікування анасторозолом протягом 6 місяців призвело до покращення гормональних показників та показників  сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.06.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.06.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Іматиніб є інгібітором протеїнкінази, який пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію та стимулює апоптоз у Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми* при хронічному позитивному мієлолейкозі та гострому лімфоїдному лейкозі.

Альтернативні назви / синоніми: глівек.

Діюча речовина: іматиніб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Повідомляється про наступні результати 45 вагітностей (46 випадків, 1 двійня): 8 спонтанних абортів; 12 медичних абортів (1 дитина з множинними вродженими вадами); 4 новонароджені з вадами (3 народжені живими, 1 мертвонародження); 15 здорових немовлят (1 двійня); 7 інших вагітностей, які ще тривали на момент  повідомлення або відсутня інформація про них. Детальніше про випадки вроджених вад в наступному розділі.

Препарати цієї групи пригнічують ангіогенез, критичний компонент розвитку ембріону/плода.

Оскільки дані від експериментальних тварин припускають ризик, а досвід застосування у людини обмежений, жінкам репродуктивного віку, які потребують лікування цим препаратом рекомендована надійна контрацепція. Позаяк лейкоз є важким захворюванням лікування іматинібом не припиняють через вагітність, інформуючи/попереджуючи жінку та отримуючи від неї згоду, у випадку її бажання  пролонгувати вагітність.            

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з  результатами преклінічних досліджень іматиніб (іматинібу мезилат) був тератогенним у щурів при дозах на рівні максимальної рекомендованої для людини (800 мг/день), виходячи з площі поверхні тіла. Несприятливі наслідки, включали екзенцефалію, енцефалоцеле, аномалії кісток черепа. Також спостерігали підвищення частоти постімплантаційних втрат. Доза, яка не призводила до таких ефектів становила 1/3 рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Іматиніб метаболізується в печінці. Один з метаболітів за активністю еквівалентний основному препарату. AUC** активного метаболіту становить 15% AUC для іматинібу. Період напівиведення для іматинібу та активного метаболіту становить 18 та 40 годин, відповідно. Первинно елімінується з фекаліями. Зв’язування з білками на рівні 95%, в основному з альбуміном та α-1 глікопротеїном.

Невідомо, чи іматиніб та його активний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення препарату та метаболіту припускають проникнення до ембріону/плода.

Виробник повідомляє про 26 вагітностей з впливом іматинібу, 15 в клінічних дослідженнях та 11 активно повідомлених. В першій групі вагітність діагностували в період 5-22 тижнів і відмінили іматиніб. Однак, одна жінка отримувала іматинібу 600 мг/день з приводу бластного кризу хронічного мієлолейкозу, на 22 тижні відмінили лікування, але відновили через рецидив. Жінка народила доношену здорову дитину. Інші 14 жінок з першої групи отримували 400 мг/день в хронічній фазі хронічного мієлолейкозу. Результати цих вагітностей були наступними: 1 самовільний викидень; 9 медичних абортів (без інформації про плодів); 1 доношена дитина; 1 дитина з гіпоспадією (термін впливу  невідомий). В другій групі вагітність діагностували у терміні 5-23 тижнів. 5 жінок лікувались в хронічній фазі мієлоїдного лейкозу (400 мг/день), 3 в фазі акселерації (600 мг/день), 1 зі стромальною  пухлиною шлунково-кишкового тракту  (GIST; 200 мг/день), 2 з невідомих причин. Результати цих вагітностей були наступними: 4 самовільні переривання; 2 медичні переривання (одне через гідроцефалію, вроджену ваду серця, поодиноку пупкову артерію); 2 вагітності, які продовжувались на момент повідомлення; відсутня інформація про 3 вагітних.

У 2004 році повідомили про жінку з хронічним мієлолейкозом та філадельфійською хромосомою, яка отримувала іматиніб (400 мг/день) в період до запліднення та до перших 7 тижнів вагітності. З діагностикою вагітності іматиніб відмінили і до 29 тижня жінка не отримувала лікування, коли було призначено гідроксисечовину через лейкоцитоз. На 38 тижні народилась дівчинка вагою 2820 грам. У дитини без вроджених вад розвитку на 8 тижні розвинувся пілоростеноз. Після хірургічної корекції дитина нормально розвивалась у віці 25 місяців життя.

Аналогічний випадок повідомлено у 2005 році: жінка в хронічній фазі мієлолейкозу з наявністю філадельфійської хромосоми отримувала іматиніб протягом 5 місяців, коли була діагностовано вагітність на 8 тижні вагітності і припинено лікування. На 38 тижні жінка народила здорову дівчинку вагою 3200 грам. Також у 2005 році описали 2 жінок з аналогічним діагнозом, яких лікували іматинібом до та протягом 3 вагітностей. Одна пацієнтка отримувала 400 мг/день і народила здорову, але малу дитину, яка нормально розвивалась. Друга вагітність цієї ж жінки закінчилась самовільним перериванням на 2 місяці. Друга жінка приймала іматиніб в дозі 200 мг/день і також народила здорову, але малу дитину вагою 2540 грам.

У 2005 році інформували про 2 жінок з хронічним мієлолейкозом, лікованих протягом вагітності іматинібом в дозі 400 мг/день. Обидві жінки народили здорових доношених дітей. На противагу цьому, у 2006 році інформували про несприятливий результат вагітності: жінку з хронічним мієлолейкозом лікували до та протягом перших 6 тижнів вагітності, коли вона була діагностована. Терапію відмінили до кінця І триместру, коли призначили гідроксисечовину. На 30 тижні при ультразвуковому дослідженні діагностовано менінгоцеле і через 4 тижні жінка народила мертву дитину.

36-річна жінка в фазі акселерації хронічного мієлолейкозу отримувала іматиніб в дозі 600 мг/день до діагностики вагітності на 12 тижні. В цей термін відмінили іматиніб і жінка до кінця вагітності отримувала інтерферон-α. На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3280 грам. У віці 44 місяців дитина розвивалась нормально.

Повідомляється про групу з 809 пацієнтів, лікованих іматинібом мезилатом, в якій наступило 90 вагітностей – у 21 жінки та від 40 чоловіків – на фоні лікування.  Серед жінок при 19 (675) вагітностях не виявлено вроджених вад, а при 6 (21,4%) – діагностовано.  Тільки 57% жінок надали інформацію про вагітність. Три чоловіки (4,4%) повідомили про наявність аномалій при вагітностях їхніх партнерок. Деталі про виявлені аномалії не надаються.

Ретроспективне дослідження 2006 року інформує про 19 вагітностей 18 пацієнтів (10 жінок і 8 чоловіків), лікованих іматинібом з приводу хронічного мієлолейкозу. У жінок, які отримували 300-800 мг препарату на день вагітність діагностували в терміні 4-9 тижнів вагітності, коли і припинили лікування. Результати цих вагітностей наступні (в дужках вказано інші препарати, які жінка приймала надалі при вагітності): 2 самовільні переривання (не приймала інших препаратів); 1 медичний аборт (не приймала); 7 здорових немовлят (1 двійня; в 3 випадках гідроксисечовина, в одному інтерферон, лейкоферез проводився в 1 випадку, при 2 вагітностях не приймались препарати); 1 дитина з гіпоспадією (гідроксисечовина та агрелід з 5 тижня). Чоловіки, які отримували іматинібу 400-1000 мг/день стали батьками 8 дітей (в одного двійня), а в одному випадку вагітність закінчилась самовільним перериванням на 9 тижні. В одного з немовлят з двійні – дівчинки, яка народилась на 40 тижні вагою 3,4 кг виявлено помірну ротацію тонкого кишечника, з приводу чого проведена хірургічна корекція невдовзі після народження.

Додаткове повідомлення інформує про 36-річного чоловіка, який став батьком двох дітей, приймаючи іматиніб в дозі 400 мг/кг/день. Перше запліднення наступило через 1 місяць, а друге – через 22 місяці після початку лікування. Результати обох вагітностей були нормальними.

Доступне повідомлення з Індії про результати вагітностей від 22 чоловіків та жінок при застосуванні терапії іматинібом. 7 жінок планували вагітність і припинили лікування до запліднення, в одному випадку наступило самовільне переривання, в іншому – медичний аборт. 5 жінок приймали іматиніб в період запліднення з наступними результатами: 1 гіпоспадія; 1 самовільне переривання;  2 медичні аборти. 6 чоловіків припинили лікування до запліднення, 1 вагітність закінчилась самовільним перериванням. У 4 чоловіків, які продовжували лікування в період запліднення 1 дитина народилась із помірною гідроцефалією, проведено 1 медичний аборт. Хоча ці пацієнти отримували іматиніб в дозах 300-600 мг/ день, не виявлено зв’язку між препаратом/дозою та результатами вагітностей. Медичні аборти проводились у зв’язку з виявленими аномаліями у плодів. При успішному лікуванні хронічного мієлолейкозу відміна іматинібу, зазвичай, призводить до рецидиву за кілька місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації. Молекулярна вага препарату та довгий період напівиведення – 18 годин, а активного метаболіту 40 годин припускає проникнення до грудного молока.  Згідно з інструкцією до препарату співвідношення молоко:плазма становить приблизно 0,5 для іматинібу та 0,9 для активного метаболіту.

Через потенційну токсичність іматиніб протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хоча невелике дослідження у мишей, які отримували іматиніб протягом 2 місяців не виявило несприятливого впливу на фолікулогенез чи сперматогенез, фінське дослідження у щурів припустило, що лікування молодих тварин порушує розвиток яєчок.

У чоловіків лікування іматинібом асоціювалось з олігоспермією. В одному випадку лікування іматинібом з приводу стромальної пухлини шлунково-кишкового тракту розвинулись гінекомастія та гідроцеле при субнормальному рівні тестостерону. В другому випадку лікування іматинібом асоціювалось з олігоспермією у пацієнта підліткового віку, концентрація тестостерону була в нормальних межах. В третьому випадку 18-річний пацієнт знаходився на терапії іматинібом з 11-річного віку. Пубертат завершився у віці 16 років, але у 18 років виявлено важку олігоспермію попри нормальну сивороткову концентрацію тестостерону.

Несприятливий вплив на функцію яєчників припустили, виходячи з повідомлення про жінку, яка, прагнучи зберегти фертильність перед хіміотерапією, продемонструвала значно порушену відповідь яєчників на стимуляцію гонадотропіном, приймаючи іматиніб, та нормальну відповідь яєчників через 2 місяці після припинення лікування.

У квітні 2009 року виробник препарату запровадив реєстр вагітних, які приймали будь-яку дозу глівеку або нілотинібу в період вагітності або за 6 місяців перед заплідненням (Novartis.20679@kendle.com).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.05.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб; антиестрогенний засіб. Це трифенілетиленове похідне, структурно подібне до кломіфену. На додаток до антиестрогенних властивостей, препарату часом притаманна слабка естрогенна та естрогено-подібна активність.

Покази: ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок з враженими лімфатичними вузлами; метастатичний рак молочної залози у чоловіків і жінок. Використання препарату також включає індукцію овуляції та лікування ідіопатичної олігоспермії.

Альтернативні назви / синоніми: нолвадекс.

Діюча речовина: тамоксифен.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тамоксифен – це антиестроген зі слабкою антиестрогенною активністю в окремих тканинах. Хоча препарат не вважається тератогеном для тварин, він є канцерогеном для гризунів і асоціюється із затримкою внутрішньоутробного розвитку, абортами, передчасними пологами у деяких видів. Повідомляється про рак матки у лікованих тамоксифеном дорослих. Більше того, препарат чинить токсичний вплив на репродуктивні органи тварин. Деякі з цих змін були аналогічними до тих, які виникали у людини при пренатальному впливі діетилстильбестролу, але ризик виникнення тамоксифен-індукованої світлоклітинної аденокарциноми вагіни або шийки матки у потомства з таким впливом невідомий через дуже обмежений досвід застосування при вагітності у людини. Повідомляється про 2 несприятливі результати вагітностей при випадковому використанні тамоксифену в цей період. Асоціація між тамоксифеном та синдромом Гольденхара (окуло-аурікуло-вертебральна дисплазія) в першому випадку невідома, але в другому випадку – між тамокстфеном та невизначеними геніталіями [неоднозначними] у дівчинки – здається більш достовірною.

Через токсичність, описану у тварин, підвищену частоту абортів у деяких пацієнток, коли препарат призначали для індукції овуляції, найкращою рекомендацією є уникнення вживання препарату при вагітності. Більше того, як основному препарату, так і його активному метаболіту, притаманний подовжений період напіввиведення і може потребуватися ≤8 тижнів для його елімінації, тому жінок репродуктивного віку слід інформувати про вплив препарату на ембріон/плід у випадку настання вагітності в період 2 місяців після прийому тамоксифену. Діти з пренатальним впливом тамоксифену потребують тривалого спостереження (≤20 років) через ризик карциногенності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів та собак, лікованих на ранніх термінах вагітності тамоксифеном в дозах, подібних до використовуваних у людини, спостерігали самовільні переривання та порушення імплантації. Порушення імплантації відзначали у самок морських свинок після лікування в період запліднення дозами, які в 4 рази перевищували рекомендовані для людини та самок макак резус при введенні тамоксифену в дозах, трошки вищих від терапевтичних, безпосередньо перед та після запліднення. Дві групи вчених повідомили про лікування самців щурів тамоксифеном, що підвищувало частоту втрат після запліднення. Одна з цих груп продовжила спостереження і повідомила про істотне, залежне від дози, зниження мітотичної активності та підвищення частоти хромосомних аберацій в кістковому мозку і ембріональних клітинах потомства з пренатальним впливом такмоксифену. Однак, ці тварини мали нормальний розвиток та репродукцію. Окрім того, повідомили, що призначення тамоксифену самцям може призводити до аберантної експресії імпринтованих генів в першому поколінні (F1).

Тамоксифен не призводив до підвищення частоти вроджених вад розвитку у щурів, кролів, хом’яків в деяких експериментах. Однак, при іншому дослідженні інтраперитонеальне введення тамоксифену вагітним щурам в дозі 2 мг/кг/день спричиняло підвищення загибелі плодів до 56%. У ембріонів/плодів, які вижили, не виявляли наслідків, за винятком неправильного розвитку спіральних артерій матки та гіпоплазії мигдаликів. Не виявляли аномалій плода у потомства мармозеток (широконоса мавпа), лікованих при вагітності тамоксифеном в дозах, в 6 раз вищих від рекомендованих для людини.

Інші дослідження у плодів мишей, щурів, морських свинок продемонстрували естрогенний ефект тамоксифену на генітальні органи, які розвиваються  – подібні до ефектів естрадіолу. У новонароджених мишей та щурів лікування тамоксифеном призводило до утворення великих ділянок гетеротопічного стовпчастого епітелію, аналогічного до аденозу, який асоціюється з впливом діетилстильбестролу.

Одне дослідження у щурів повідомило, що перинатальний вплив естрогенових сполук, включно з тамоксифеном, підвищує частоту запалення простати в дорослому віці. У мишей дози тамоксифену, в 6-9 разів вищі за рекомендовані для людини, викликали прогресуюче проліферативне ураження яйцеводів та ендометрію у всіх самок з пренатальним впливом.

Вплив у неонатальному віці також асоціюється з гіпоплазією матки, інволюцією біометрію, іншими пізніми аномаліями генітального тракту.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Період напіввиведення основного препарату становить 5-7 днів (3-21 день), в той час як для основного метаболіту – N-десметилтамоксифену – цей показник становить приблизно 9-14 днів. Після тривалого лікування (2-3 місяці) кліренс тамоксифену та метаболітів триває 6-8 тижнів.

Продемонстровано естрогенну проліферацію тканин генітального тракту плодів людини при впливі тамоксифену в культурі, що припускає виникнення аномалій генітального тракту при впливі тамоксифену у достатньо високій концентрації після 16 тижня вагітності.

Досвід застосування в людини обмежений. У 1993 році дослідники повідомили про 85 жінок, які завагітніли на фоні прийому тамоксифену без аномалій у плодів. А у 1994 році виробник отримав інформацію про наступні результати 50 вагітностей з впливом тамоксифену: 19 нормальних народжень; 8 медичних абортів; 10 випадків з порушеннями у плода/новонародженого (з них 2 краніофаціальні порушення); 13 невідомих результатів. Хоча кількість несприятливих результатів припускає тератогенність, невідомо, чи інформація отримана проспективно або ретроспективно. Це ж повідомлення включало опис випадку 35-річної жінки, яка після хірургічного лікування раку молочної залози отримувала тамоксифен (20 мг/день) протягом приблизно 27 тижнів вагітності. Кесаревий розтин проведено через ряд причин: передчасні пологи, хоріоамніоніт, аномальне положення плода. Вага новонародженого становила 896 грам, каріотип був нормальним. У немовляти діагностовано ознаки синдрому Гольденхара: правобічну мікротію, преаурикулярні шкірні придатки, геміфаціальну мікросомію. Окрім тамоксифену на плід впливали також наступні чинники: кокаїн та марихуана (паління 1-2 рази на тиждень) протягом перших 6 тижнів вагітності; сканування кісток за допомогою технецію-99m. Причинно-наслідковий зв’язок між препаратом та симптомокомплексом, описаним у новонародженого не відомий, але сімейні випадки синдрому Гольденхара включають аутосомно-домінантний, аутосомно-рецесивний та мультифакторіальний типи успадкування.

У 1997 році повідомили про новонароджену дівчинку з пренатальним впливом тамоксифену в перші 20 тижнів вагітності з невизначеними [неоднозначними] геніталіями. 35-річна мама отримувала тамоксифен по 20 мг/день протягом одного року з приводу метастатичного раку молочної залози. Через погіршення стану матері на 29 тижні народилась дівчинка з нормальним каріотипом, вагою 1360 грам та наступними змінами: збільшений фалосо-подібний клітор (1,4 * 0,6 см), єдиний перінеальний отвір для уретри і вагіни, злиття задньої частини лабіоскротальних складок без видимих залоз. При ультразвуковому дослідженні виявлено нормальні матку та яєчники без наявності чоловічих статевих органів. Було виключено вроджений адреногенітальний синдром, рівень тестостерону був нормальним (як для новонародженої дівчинки). У віці 6 місяців без ускладнень проведено редукційну фалопластику та реконструкцію вагіни.

Два повідомлення описують три успішні вагітності після хіміотерапії тамоксифеном. В одному з двох випадків, повідомлених у 1986 році, 26-річну жінку з мікроаденомою гіпофіза та первинною неплідністю успішно лікували тамоксифеном (20 мг/день) та бромкриптином (10 мг/день). Комбіновану терапію призначили, оскільки жінка не переносила монотерапію бромкриптином. Жінка завагітніла приблизно через 7,5 місяців після початку комбінованої терапії. Тамоксифен відмінили, як тільки діагностували вагітність, а бромкриптин приймався до 8 тижня вагітності. Жінка народила доношену дівчинку вагою 3240 грам. В другому випадку 25-річна жінка з макроаденомою гіпофіза та первинною неплідністю лікувалась приблизно 3 місяці аналогічною комбінацією, як і перша жінка, також через непереносимість бромокриптину в якості монотерапії. Комбіновану терапію припинили з настанням вагітності. На 37 тижні жінка народила здорову дівчинку вагою 2600 грам. В третьому випадку повідомляється про 31-річну жінку з високо диференційованою аденокарциномою ендометрію, яка віддала перевагу гормональній терапії протягом 6 місяців у складі тамоксифену (30 мг/день) та мегестролу (160 мг/день) в комбінації з повторними гістероскопіями, кюретажем матки перед гістеректомією. Надалі жінці призначили комбіновані оральні контрацептиви на 3 місяці, а ще через місяць вона завагітніла. Жінка народила доношеного здорового хлопчика вагою 3340 грам. Два повідомлення інформують про лікування при вагітності жінок з раком молочної залози комбінацією тамоксифену з трастузумабом.

Повідомляється про жінку, яка отримувала тамоксифен та рамелтеон (снодійний препарат) до 6 місяця вагітності. Вагітність ускладнилась гестаційним діабетом в ІІІ триместрі та важкою прееклампсією. Хлопчик народився з лівобічною клишоногістю, вираженою мікроретрогнатією, розщілиною твердого піднебіння, глосоптозом (послідовність  П’єра-Робена).

Жінка, яка в І та ІІ триместрах отримувала комбіновану хіміотерапію у складі дакарбазину, кармустину, цисплатину, тамоксифену, народила дитину з ізольованим мікрофтальмом та важкою гіперметропією, виявленою у віці 1 року.

У 2011 році виробник повідомив про новіші ретроспективні результати – всього 136 вагітностей, з них 37 – з впливом у І триместрі. Спостерігали як нормальні народження, так і випадки вроджених вад розвитку, але не виявлено характерних симптомокомплексів. Це не встановлює причинно-наслідкового зв’язку з препаратом.

Кілька досліджень оцінювали ефективність тамоксифену для індукції овуляції в неплідних жінок, часто в порівнянні з кломіфеном (синтетичний стимулятор овуляції). Хоча в дітей жінок, стимульованих тамоксифеном (N=9), не спостерігали вроджених вад розвитку, повідомляється про вищу за очікувану частоту самовільних абортів (N=5) – в двох дослідженнях. Однак, на противагу кломіфену, тамоксифен не підвищував частоти багатоплідних вагітностей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Тамоксифен може пригнічувати лактацію. Препарат використовували понад 100 жінок в двох плацебо-конрольованих дослідженнях для ефективного пригнічення післяпологової лактації. В обох дослідженнях тамоксифен призначали через 24 години після пологів на 5-18 днів. Не спостерігали застою молока та відновлення лактації.

Тамоксифен протипоказаний при лактації через її пригнічення, несприятливі наслідки у новонароджених тварин та дорослих людей.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Невелике дослідження у щурів припустило, що тамоксифен в дозі 0,4 мг/кг/день може знижувати рухливість і концентрацію сперматозоїдів та зменшувати фертильність. Повідомляється про покращення щільності сперми та збільшення числа живих сперматозоїдів у чоловіків з ідіопатичною олігоспермією, але результати були суперечливими щодо рухливості та морфології сперматозоїдів. Одне рев’ю не виявило доказів ефективного підвищення рівня концепції при використанні тамоксифену. В деяких випадках лікування чоловіків з ідіопатичною олігоспермією продемонструвало парадоксальне пригнічення сперматогенезу. Дослідження з оцінки ефектів селективних модуляторів емтрогенових рецепторів у чоловіків з ідіопатичною олігозооспермією повідомило, що тамоксифен (20 мг/день) істотно підвищує концентрацію гонадотропіну.

Одне дослідження припустило розвиток пріапізму* у чоловіків, лікованих тамоксифеном.

Рак геніталій.

Використання тамоксифену в якості додаткової терапії при раку молочної залози викликало появу повідомлень про підвищення частоти ендометріальних і ендоцервікальних поліпів та гіперплазії ендометрію/карциноми та ендометріозу, але суперечливі повідомлення з цього приводу також надходили.  У 1989 році надали рекомендації щодо потреби в регулярній оцінці стану ендометрію у жінок, лікованих тамоксифеном. У 2014 році американська колегія акушерів та гінекологів визнає відсутність ефективності рутинного спостереження за станом ендометрію у жінок, які отримують тамоксифен і вважає, що оцінку слід проводити, виходячи з наявних факторів ризику та симптомів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 24.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.05.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Належить до рекомбінантних гуманізованих моноклональних антитіл, похідних ДНК, що селективно взаємодіють з позаклітинним доменом білка, що є рецептором-2 до епідермального фактору росту людини (HER-2).

Покази:

Деякі види раку молочної залози. Призначається самостійно або в комбінації з паклітакселем.

Альтернативні назви / синоніми: герцептин.

Діюча речовина: трастузумаб.

Рекомендації при вагітності: ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Повідомляється про токсичність для нирок плода, про що свідчить виникнення олігогідрамніону в ІІ та ІІІ триместрах. Однак, препарат не призводить до структурних аномалій при впливі в період органогенезу. Токсичність може бути вторинною до пригнічення епідермального фактору росту 2 (HER-2) в нирках плода, що потребує додаткового обстеження. В деяких випадках при відміні трастузумабу зміни в нирках самостійно проходили. Експресія HER-2 протеїну є високою в багатьох ембріональних тканинах, таких як серцева та нервова, тому блокування її може бути шкідливим.

Трастузумабу притаманний дуже довгий період напіввиведення, він може ще бути присутнім в материнському організмі до 5 місяців після останньої дози.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату репродуктивні дослідження у макак проводились з дозою, яка у 25 разів перевищує щотижневу рекомендовану для людини (2 мг/кг). Не спостерігали несприятливого впливу на плід та порушень фертильності. Продемонстровано трансплацентарний трансфер трастузумабу у бабуїнів. Також виявлено проникнення антититіл до грудного молока без несприятливих наслідків для потомства. Наявність трастузумабу в сироватці новонароджених мавп не чинить несприятливого впливу на розвиток від народження до віку 3 місяців життя.

Хоча ці дані є обнадійливими, епідермальний фактор росту відіграє важливу роль в розвитку. Миші з нульовою* мутацією аналогу епідермального фактору росту гинуть в ембріональному періоді, можливо, через порушення розвитку серцевої системи.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Середній період напіввиведення після ударної дози 4 мг/кг з наступною підтримуючою щотижневою дозою 2 мг/кг становить 5,8 днів (1-32 дні).

Невідомо, чи трастузумаб проникає до плаценти у людини. Відомо, що у макак такий трансфер відбувається як на ранніх термінах вагітності (20-50 дні), так і на пізніх (120-150 дні).

Кілька повідомлень описують використання трастузумабу протягом вагітності. 28-річній жінці після двобічної мастектомії з приводу раку молочної залози призначили хіміотерапію з циклофосфамідом, доксорубіцином, паклітакселем, а далі – променеву терапію. Надалі жінка отримувала трастузумаб (580 мг) кожні 3 тижні. Вагітність діагностували на 23 тижні, через 3 тижні після останньої дози трастузумабу. При ультразвуковому дослідженні діагностували агідрамніон без порушень з боку нирок у плода вагою 475 грам. Маловіддя повільно зникало і на 37,5 тижні вагітності у вагінальних пологах народилась здорова дівчинка вагою 2950 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 і 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У новонародженого функція нирок була нормальною, гіпоплазію легень не відзначали. У віці 6 місяців дитина розвивалась нормально.

Інше повідомлення 2005-го року інформує про 26-річну жінку з раком молочної залози, яку лікували трастизумабом, паклітакселем, флуороурацилом, епірубіцином, циклофосфамідом з наступною лівобічною мастектомією та променевою терапією. Через 14 місяців на 27 тижні вагітності виявили множинні метастази в печінку. Було призначено трастузумаб (4 мг/кг ударна доза, далі 2 мг/кг щотижнево) та вінорельбін (25 мг/м² щотижня протягом 3 тижнів з наступною перервою) до 34 тижня вагітності. Було діагностовано олігогідрамніон, що вважається вторинним до впливу трастузумабу. На 34 тижні через ослаблення рухів плода індукували вагінальні пологи, народився здоровий хлопчик вагою 2,6 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9, 9 та 10 балів. Дитина нормально розвивалась у віці 6 місяців.

30-річну жінку з раком молочної залози лікували епірубіцином, циклофосфамідом, флуороурацилом, а надалі провели мастектомію та призначили променеву терапію. Жінку включили до клінічного дослідження, в якому рандомізовано призначено трастузумаб (736 мг ударна доза та 523 мг кожні 3 тижні).  Запліднення відбулося через 3 дні після другого циклу лікування. Третій цикл було призначено до виключення жінки з клінічного дослідження. Жінка народила доношену нормальну дівчинку.

У 38-річної жінки на 17 тижні ІІ вагітності діагностовано компресію спинного мозку, вторинну до метастазів, через 7 років після лікування раку молочної залози. В той час лікування включало: хірургічне втручання, 6 циклів флуороурацилу, метотрексату, циклофосфаміду, променеву терапію, а далі 5 років тамоксифен. При вагітності призначено променеву терапію на цервікальну область хребта з екрануванням матки для захисту плода. На 26 тижні жінка отримала трастузумаб (8 мг/кг) та паклітаксел (175 мг/м²). Через 3 тижні призначено другий цикл – трастузумаб (6 мг/кг) з паклітакселем. На 26-32 тижнях відзначали зупинку зростання окружності живота плода та зменшення кількості навколоплідних вод до практичної відсутності. В кінці цього періоду об’єм нирок плода був нижчим за 5-й перцентиль, а сечовий міхур ледве візуалізувався. Після призначення кортикостероїдів для дозрівання легень плода проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика із затримкою розвитку, вагою 1460 грам. Ускладнення у новонародженого включали: бактеріальний сепсис з гіпотензією, транзиторне ураження нирок, дихальну недостатність. Порушення функції нирок зникло через 14 днів. Дитина виписана додому у віці 6 тижнів з вагою 2335 грам і нормально розвивалась у віці 12 тижнів. Хоча причина ураження нирок плода достеменно невідома, відзначається, що рецептори епідермального фактору росту експресуються в нирках плода, а блокування цих рецепторів може порушити нормальний ріст та розвиток нирок.

Повідомлення 2007 року інформує про жінку, ліковану трастузумабом протягом перших 24 тижнів вагітності. В анамнезі рак молочної залози з метастазами, хірургічним лікуванням, хіміотерапією (паклітаксел, карбоплатин, трастузумаб), променевою терапією. Вона знаходилась на монотерапії трастузумабом потягом року до діагностики вагітності на 5 тижні і далі до 24 тижня, коли виявили асимптоматичну зворотну серцеву недостатність (низька фракція викиду). На 37 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 2,6 кг з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У віці 2 місяців дитина розвивалась нормально.

Інший випадок описано у 2007 році. 28-річній жінці за 1 рік до вагітності проведено радикальну мастектомію, хіміотерапію, променеву терапію. Через метастази на 23-26 тижнях вагітності призначено доцетаксел та трастузумаб, на 27 тижні – монотерапію трастузумабом, на 30 тижні – монотерапію доцетакселем. На 30 тижні відмінили трастузумаб через виявлення агідрамніону та затримку розвитку плода; агідрамніон вважається наслідком впливу трастузумабу. На 33 тижні описали маловіддя. На 33 тижні проведено кесаревий розтин з народженням хлопчика вагою 2,23 кг, оцінкою за шкалою Апгар 7 і 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У дитини не виявлено наслідків тривалого маловіддя, розвиток на нормальному рівні, функція нирок не змінена.

Повідомлення 2008 року інформує про ектопічну вагітність 43-річної жінки з раком молочної залози, лікованої трастузумабом. Вагітність діагностували при появі вагінальної кровотечі. Вагітність була перервана. Автори зазначають, що, оскільки HER-2 є важливим в процесі імплантації та розвитку плода, трастузумаб може бути відповідальним за порушену імплантацію в даному випадку.

Інше повідомлення 2008 року описує жінку з раком молочної залози, яка отримувала трастузумаб (6 мг/кг) кожні 3 тижні протягом 7 місяців, коли на 23 тижні діагностували вагітність. Через 4 тижні виникла вагінальна кровотеча і було діагностовано маловіддя. Шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка 1015 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8, 7 та 6. Вага немовляти відповідала гестаційному віку. У дитини розвинувся респіраторний дистрес-синдром, персистувала інфекція, відзначався некротизуючий ентероколіт. Немовля померло від полі органної недостатності на 21 тижні життя.

Повідомляється про 30-річну жінку з раком молочної залози, ліковану хірургічно та поліхіміотерапією, стан був стабілізований паклітакселем та трастузумабом протягом 8 місяців, монотерапією трастузумабом на протязі 3 місяців. На 14 тижні діагностували вагітність і продовжили лікування трастузумабом. На 25 тижні діагностували маловіддя, а на 32 – агідрамніон, коли і народилась дівчинка вагою 1810 грам  з нормальною оцінкою за шкалою Апгар. Ультразвукове дослідження нирок не виявило відхилень. Дитина нормально розвивалась у віці 5 років життя.

Інша 30-річна жінка з раком молочної залози отримувала трастузумаб (441 мг) кожні 3 тижні, тамоксифен (20 мг) на день, гозерелін (3,6 мг) кожні 4 тижні протягом перших 28 тижнів вагітності. В цей термін діагностували агідрамніон. Жінка отримала 2 додаткові дози трастузумабу перед плановим кесаревим розтином на 37 тижні. Новонароджена дівчинка вагою 2,69 кг з вираженою гіпоплазією та ателектазами легенів померла незабаром після народження.

29-річну жінку з двоплідною вагітністю лікували трастузумабом та тамоксифеном, коли на 23 тижні діагностували вагітність. Було виявлено виражене маловіддя і припинено лікування. Серія ультразвукових досліджень виявила ре-акумуляцію навколоплодових вод тільки в одного з плодів (плід В). На 30 тижні проведено інфузію навколоплодових вод плода А. Однак, через тиждень відбувся розрив мембран і був проведений ургентний кесаревий розтин. Вага новонароджених становила 1590 грам (плід А) та 1705 грам (плід В), оцінкою за шкалою Апгар 5, 8 та 9, 8 і 10 балів, відповідно. Дитина А померла у віці 12 тижнів від хронічного ураження нирок та легень.

29-річну жінку лікували з приводу раку молочної залози трастузумабом (6 мг/кг) кожні 3 тижні протягом 10 місяців. Вона повідомила про перерву в лікуванні та позитивний тест на вагітність. Вважається, що запліднення наступило за тиждень до останнього циклу трастузумабу і через 2 тижні після попереднього. Лікування відмінили і вагітність пройшла без ускладнень. На 39 тижні шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 3550 грам. У віці 14 місяців дитина розвивалась нормально.

У 2009 році повідомили результати 2 вагітностей з впливом трастузумабу. В першому випадку 30-річна жінка з рецидивом раку молочної залози отримувала трастузумаб в ІІ триместрі. Шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 1220 грам та нормальним розвитком у віці 3 років. В другому випадку 36-річна жінка лікувалась трастузумабом з приводу раку молочної залози. Жінка отримала 6 доз препарату, коли на 6 тижні діагностували вагітність. Лікування відмінили, вагітність протікала без ускладнень, на 39 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2940 грам. У віці 2 років життя дитина розвивалась нормально.

Два рев’ю, виходячи з потенційного несприятливого впливу на плід вважають, що призначення трастузумабу слід уникати або обмежувати при вагітності доки не буде накопичено більше досвіду. Однак, одне рев’ю вважає, що використання трастузумабу в порівнянні зі стандартною хіміотерапією може покращити результат вагітності як для плода, так і для матері. На противагу цьому, огляд 2008 року після оцінки результатів вагітностей, описаних в 4 вищенаведених повідомленнях, коли при 3 з 6 вагітностях розвивався агідрамніон, дійшов висновку, що анти-НЕR-2-препарати, такі як трастузумаб, протипоказані при вагітності через токсичність для нирок плода. Аналогічного висновку дійшли автори іншого дослідження 2008 року, які повідомили про олігогідрамніон при вагітності на фоні раку молочної залози з лікуванням трастузумабом. В цьому випадку немовля народилось на 28 тижні, маючи множинні проблеми, пов’язані з недоношеністю. Ультразвукове обстеження на 3 день життя виявило дисплазію/гіпоплазію лівої нирки та [функціональне] навантаження обох нирок. Функція нирок погіршувалось, дитина померла у віці 4 місяців життя.

Рев’ю 2013 року щодо впливу трастузумабу протягом вагітності із залученням 18 вагітностей, 19 новонароджених, середнім періодом лікування 14,8 тижнів, виявило виникнення олігогідрамніону/агідрамніону у 6,1% випадків, що було найчастішим побічним наслідком трастузумабу. В той час як 52,6% вагітностей закінчились народженням здорових дітей, 4 з 9 немовлят померли в період від народження і до віку 5,25 місяців. При лікуванні в І триместрі народжувались здорові діти. Виробник препарату зазначає, що лікування трастузумабом в період вагітності може асоціюватися з оліго/агідрамніоном, гіпоплазією легень, скелетними аномаліями, неонатальною смертю.

Виробник створив реєстр вагітностей з впливом трастузумабу: http://themotherpregnancyregistry.com/.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Однак, відомо, що імуноглобулін G людини проникає до грудного молока. Проте трастузумаб є великим білком, він може проникати до грудного молока в невеликій кількості, абсорбція в шлунково-кишковому тракту немовляти є малоймовірною.

Вплив трастузумабу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомий. У дорослих побічні ефекти включають дисфункцію лівого шлуночка, застійну недостатність, анемію, лейкопенію, діарею, схильність до інфекцій.

Виробник рекомендує відмовитися від грудного вигодовування у випадку лікування трастузумабом та ще 6 місяців після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.05.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Покази: рак яєчника, метастатична карцинома молочної залози, рак легень, пухлини голови і шиї, рак шийки матки, рак сечового міхура і пухлини яєчка. Регресія первинних пухлин і метастазів пов’язана із впливом «платинізації» на імунну систему організму.

Подібний до цисплатину.

Альтернативні назви / синоніми: параплатін.

Діюча речовина: карбоплатин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Карбоплатин продемонстрував залежну від дози ембріотоксичність та тератогенність в одного виду тварин. Доступна інформація про 2 випадки лікування при вагітності у людини – обидва в ІІ та ІІІ триместрах. Відсутність досвіду застосування у людини в період органогенезу не дозволяє оцінити тератогенний ризик, але виходячи з даних від експериментальних тварин та фармакологічних властивостей препарату ризик здається високим. Тому не рекомендується призначати карбоплатин в І триместрі. Більш того, карбоплатин є мутагенним та, можливо, карциногенним, в експериментальних системах, але такі наслідки не вивчались при вагітності у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При репродуктивних дослідженнях у щурів застосовували дози до 4 мг/кг/день. Таке лікування призводить до зниження ваги тіла у дорослих та інших ознак генералізованої токсичності, але не порушує токсичності. Відзначали зростання смертності плодів, затримку внутрішньоутробного розвитку та затримку осифікації внаслідок загальної токсичності, але не спостерігали зростання частоти вроджених вад розвитку. У першого покоління тварин (F1), які зазнали пренатального впливу, рання поведінка та репродуктивна здатність не були порушеними. При наступному дослідженні цієї ж групи вчених дози збільшили до 6 мг/кг/день і виявили зростання частоти вроджених вад розвитку, включно з гастрошизисом, вентрикуломегалією, скелетними аномаліями. Необхідною умовою виникнення мальформацій був вплив на 6 тижні вагітності. Трансплацентарний трансфер карбоплатину вивчався у бабуїнів. В 7 тварин концентрація карбоплатину у плазмі становила приблизно 57,5% від материнської.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи карбоплатин проникає через плаценту до плода, молекулярна вага припускає такий трансфер. Рев’ю 2002 року щодо хіміотерапії інформує про дифузне проникнення карбоплатину у всі тканини організму та навколоплодові води.

Три випадки (дві вагітності) описують застосування карбоплатину при вагітності у людини. 40-річну жінку лікували з приводу раку яєчників на 20 тижні вагітності цисплатином (100 мг/м²) та циклофосфамідом (600 мг/²). Через кілька тижнів призначено аналогічний другий курс. Надалі відмінили цисплатин через ознаки ототоксичності. На 30 тижні жінка отримала карбоплатин (300 мг/м²) та циклофосфамід (1000 мг/м²). Через 7 тижнів шляхом кесаревого розтину народився здоровий хлопчик вагою 3600 грам, з оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Розвиток дитини у віці 12 місяців був нормальним, включно з неврологічним. При наступному аналізі цього випадку використали  модифікований цисплатин-ДНК сорбентний імуноферментний аналіз  (enzyme–linked immuno sorbent assay, ELISA) для визначення «платинових аддуктів» ДНК в амніотичній рідині на 36 тижні та пуповинній крові на 37 тижні (цисплатин зв’язується з ДНК, утворюючи так званий «платиновый аддукт», що призводить до загибелі ракової клітини). Платинових аддуктів ДНК  не було виявлено. Менш чутливий аналіз – атомно-абсорбційна спектрометрія (atomic absorption spectrometry, AAS) – також не виявила зв’язаної з ДНК платини. На противагу цьому, у плаценті виявлено платинові аддукти при використанні обох вищенаведених методів.

Повідомлення 2003 року описує результат вагітності 30-річної жінки, лікованої карбоплатином та паклітакселем в ІІ та ІІІ триместрах. Діагностовано  IV стадію папілярної аденокарциноми яєчника в І триместрі. На 7,5 тижні проведено діагностичну лапаротомію, хіміотерапію призначено на 16-17 тижнях. Жінка отримала 6 циклів карбоплатину (доза класифікована як AUC 5) та паклітакселу (175 мг/м²). На 35,5 тижні – через 3 тижні після останнього циклу – проведено пологи шляхом кесаревого розтину з наступною гістеректомією. Вага новонародженого була 2500 грам, оцінка за шкалою Апгар – по 9 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Відхилень у дитини не відзначали, плацента була нормального розміру. При обстеженні у віці 15 місяців життя дитина не мала порушень.

Повідомляється про ряд успішних вагітностей у жінок з попереднім лікуванням карбоплатином. 28-річна жінка народила здорового хлопчика вагою 3,88 кг через 4 роки після лікування карбоплатином (735 мг) та лапароскопічного видалення правих труби та яєчника з приводу двобічної дисгерміноми  яєчників. 29-річній жінці видалили обидва яєчника з приводу аденокарциноми ІІІ стадії, а через 5 років вона завагітніла за допомогою репродуктивної технології (трансфер заплідненої донорської яйцеклітини). Останній курс карбоплатину приймався за 4 роки до вагітності.

У 2000 році опубліковано результати великого когортного дослідження з аналізом результатів вагітностей жінок, які вижили після лікування дитячого раку різних типів. У 340 жінок наступило 594 вагітності. Вагітних поділили на 5 груп: 1) нестерилізуюча хірургія або відсутність лікування (N=165); 2) хіміотерапія різними препаратами, включно з карбоплатином (невідома кількість) (N=113); 3) променева терапія ділянки живота-тазу (N=97); 4) хіміотерапія та опромінення ділянки живота-тазу (N=53); 5) інші види лікування (N=166). Частота репродуктивних втрат не відрізнялась поміж групами. Частота народжених живими з низькою вагою (за винятком недоношених) чи вроджених вад розвитку була вищою в групі лікованих тільки променевою терапією (16%) та тільки хірургічно (9,5%), відповідно. Частота дітей з малою вагою (крім недоношених) та вроджених вад розвитку в двох групах з хіміотерапевтичним лікуванням становила 2,3% та 2,3% (тільки хіміотерапія) і 7,1% та 2,4% (хіміотерапія та променева терапія).

Повідомляється про 21-річну жінку з метастатичним раком яєчника, ліковану спочатку хірургічно, а далі- 3 циклами карбоплатину (доза AUC 6) та паклітакселу (225 мг/м²). Надалі призначили високодозову хіміотерапію (карбоплатин, паклітаксел та/або циклофосфамід). Після цього проведена успішна трансплантація периферичних стовбурових клітин крові. Через 16 місяців жінка завагітніла, але відбувся самовільний викидень І триместру. Через кілька місяців жінка знову завагітніла і народила здорову доношену дівчинку вагою 3 кг, яка нормально розвивалась у віці 17 місяців.

Інтраперитонеальне призначення карбоплатину для лікування раку яєчників починаючи з 14 тижня призвело до народження малої за вагою дитини з двобічною клишоногістю. Гестаційні ускладнення включали тромбоцитопенію та помірну прееклампсію.

Рев’ю французьких дослідників 2008 року повідомляє про 43 вагітності з впливом хіміотерапії препаратами платини: 36 жінок отримували цисплатин, 6 – карбоплатин, 1 – обидва препарати. Всі жінки народили здорових дітей.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Подібний препарат цисплатин виявляється в молоці.

Через потенційну токсичність карбоплатин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Одне джерело повідомляє про випадок лікування жінки з приводу рецидиву раку щитоподібної залози на 4 місяці після пологів карбоплатином (внутрішньовенно 233 мг) та паклітакселем (внутрішньовенно 30 мг/м²) протягом 6 наступних тижнів. Зразки молока досліджували перед 6 дозою та через 4, 28, 172 та 316 годин після дози. Доза для немовляти становила 2%, а препарат ще визначався в молоці після 316 годин.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Повідомляється про 9 вагітностей з попереднім лікуванням карбоплатином та іншими хіміотерапевтичними препаратами за 2 та більше років до запліднення. Так, ретроспективне дослідження аналізувало постхірургічні репродуктивні історії 50 жінок з раком яєчників, яким проводили однобічне видалення яєчника в період 1965-2000 років. 24 жінки спробували завагітніти, з них 17 (71%) успішно – 32 вагітності. 6 жінок з цих 17 попередньо отримували хіміотерапію (карбоплатин або цисплатин з паклітакселем в 3-х випадках; цисплатин з циклофосфамідом в 2-х випадках; мелфалан в 1). Результати вагітностей наступні: 5 спонтанних абортів, 26 доношених вагітностей, 1 вагітність, яка ще тривала на момент повідомлення. Вроджених вад не виявляли в жодному випадку.

У чоловіків.

Як карбоплатин, так і цисплатин є токсичними для культури клітин Лейдига щурів, однак, карбоплатин здається менш токсичним. Індуковане препаратом пригнічення продукції тестостерону може зніматися додаванням хоріонічного гонадотропіну людини до культури клітин. Токсичний вплив на яєчка також вивчався у мишей та щурів. Виходячи з результатів досліджень in vivo, група вчених дійшла висновку про порушення сперматогенезу карбоплатином швидше шляхом пошкодження сперматогоній та клітин Сертолі, аніж впливом на функцію клітин Лейдига. Деякі клініцисти надають перевагу карбоплатину (над цисплатином) в лікуванні пухлин зародкових клітин яєчок, бо він є менш токсичним для інших тканин організму. Інші повідомлення свідчать про обмежену ефективність карбоплатину в порівнянні з цисплатином.

Додавання карбоплатину до зразків сперми здорових чоловіків призводило до пошкодження мембрани сперматозоїдів при дозах 30 та 60 мг/мл. Як коректно зазначили автори дослідження, перед інтерпретуванням результатів слід визначити концентрацію карбоплатину в спермі на фоні  лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.05.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, структурний аналог піримідину. Призначається в комбінації з карбоплатином для лікування раку яєчників, з паклітакселем – раку молочної залози, цисплатином – не дрібноклітинного раку легень. Також для лікування прогресуючої чи метастатичної аденокарциноми підшлункової залози.

Альтернативні назви / синоніми: гемзар.

Діюча речовина: гемцитабін.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 2 повідомлення про використання гемцитабіну в ІІ триместрі. Дані від експериментальних тварин припускають ризик. Гемцитабін призначається для лікування раку з високим рівнем смертності, часто в комбінації з іншими антинеопластичними препаратами. Проте здається, що користь для матері перевищує невідомий ризик для плода. Найкращою рекомендацією є уникнення використання препарату в період органогенезу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Преклінічні тератологічні дослідження, зазначені в інструкції до препарату, продемонстрували зростання частоти розщілини піднебіння у мишей, злиття легеневої артерії та відсутність жовчного міхура у кролів після лікування в період вагітності. При цьому дослідженні дози становили менше 1% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Було виявлено зменшення виживання та затримку розвитку плодів. У мишей материнська токсичність виникала при дозах, які не впливали на розвиток ембріону/плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Препарат внутрішньоклітинно метаболізується до активних ди- та трифосфатних нуклеозидів. Гемцитабіну трифосфат можна екстрагувати з периферійних мононуклеарних клітин з періодом напіввиведення 1,7-19,4 години. Неактивний метаболіт присутній в плазмі. Період напіввиведення гемцитабіну у жінок 29 та 45 років становить 49 та 57 хвилин, відповідно. Зв’язування з білками плазми незначне.

Невідомо, чи гемцитабін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату та незначний рівень зв’язування з білками припускають такий трансфер, однак, дуже короткий період напіввиведення обмежуватиме кількість, яка проникатиме до ембріону/плода.

Дослідження 2008 року описує використання гемцитабіну, доцетакселу та цисплатину для лікування жінки з раком легенів і метастазами в головний мозок на фоні не діагностованої вагітності. Після краніотомії з приводу метастазів на ранньому терміні вагітності призначили доцетаксел та цисплатин на 1-й та 8-й дні кожний 21 день 4 циклами (9-18 тижні вагітності). Через відсутність відповіді лікування змінили на 2 цикли гемцитабіну та цисплатину (19-22 тижні вагітності). Через 2 місяці після останньої дози діагностували вагітність. На 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась нормальна дівчинка вагою 1490 грам з нормальним каріотипом, оцінкою за шкалою Апгар 8, 9 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Дитина нормально розвивалась у віці 10 місяців.

В іншому випадку 38-річну жінку лікували з приводу раку легенів на 25 тижні вагітності гемцитабіном (1000 мг/м² на 1-й і 8-й дні) та карбоплатин AUC 5 (1-й день). На 28 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дівчинка з оцінкою за шкалою Апгар 7 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти відзначали численні ускладнення, вторинні до недоношеності. На 8 місяці життя припинено оксигенацію; неврологічний розвиток відповідав віку.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Невідомо, чи гемцитабін проникає до грудного молока у людини. Молекулярна вага препарату та незначний рівень зв’язування з білками припускають такий трансфер, однак, дуже короткий період напіввиведення обмежуватиме кількість, яка приникне до молока. Однак, цитотоксичність гемцитабіну та застосування в комбінації з іншими антинеопластичними препаратами свідчать про необхідність відмови від грудного вигодовування у випадку такого лікування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату інтраперитонеальні дози 0,5 мг/кг/день (приблизно 1/700 рекомендованої дози для людини, виходячи з мг/м²), введені самцям щурів призводили до гіпосперматогенезу помірного чи  важкого ступеню, зниження фертильності та рівня імплантації. У самок фертильність не порушувалась при дозах до 1,5 мг/кг/день (приблизно 1/200 терапевтичної дози).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 13.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.05.2017 р.