АМОКСИЦИЛІН

Група /призначення:

Антибіотик пеніцилінового ряду. Лікування інфекційно-запальних захворювань, викликаних чутливими до препарату мікроорганізмами: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, сечостатевої системи, жовчних шляхів, шкіри та м’яких тканин, хвороба Лайма (бореліоз), лептоспіроз та ін.

Амоксицилін належить до амінопеніцилінів, є подібним до ампіциліну.

Альтернативні назви / синоніми:

Амосін, амофаст, граксимол, грамокс-Д, оспамокс, флемоксин солютаб, хіконціл, амоксил, вімокс.

Разом з клавулановою кислотою входить до складу наступних комбінованих препаратів: аугментин, амоксиклав, ко-амоксиклав, бактоклав, панклав, клавам.

Діюча речовина: амоксицилін.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вважається, що пеніциліни в загальному не пов’язані з підвищеним ризиком при застосуванні в будь-якому терміні вагітності. Ймовірно таку оцінку слід модифікувати для амінопеніцилінів (амоксицилін та ампіцилін), оскільки при використанні їх в період органогенезу знайдено певні докази асоціації з орофаціальними розщілинами. Однак, навіть у випадку такого причинно-наслідкового зв’язку, абсолютний ризик є дуже низьким. Крім того, одне дослідження повідомило про асоціацію між комбінацією амоксицилін-клавуланова кислота та некротизуючим ентероколітом у випадку такого лікування перед пологами. Обидві асоціації потребують підтвердження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження впливу амоксициліну на репродукцію мишей та щурів у дозах до 10 разів вищих за людські не виявили жодного негативного впливу на плідність та розвиток плода.

Інформація щодо впливу на плід:

Відомо, що препарат проникає через плаценту. Описана фармакокінетика пеніцилінів та плацентарний трансфер в ІІ і ІІІ триместрах. Фармакокінетика не відрізняється у жінок з передчасним розривом мембран в порівнянні з невагітними пацієнтами. Амоксицилін та інші пеніциліни акумулюються в амніотичній рідині після лікування вагітної. Ця акумуляція спричиняється екскрецією антибіотика з сечею плода до амніотичної рідини до моменту припинення лікування. Після цього плід поступово реабсорбує антибіотик, ймовірно, при ковтанні навколоплідних вод, препарат виводиться пасажем через плаценту до матері. Не відзначено несприятливих наслідків для плода, які б були пов’язані з цим процесом. Амоксацилін успішно призначається для лікування бактеріальних інфекцій в навколоплідних водах.

Опубліковані результати спостереження 50282 пар “мати-дитина” в рамках Спільного перинатального проекту, 3546 з яких в І триместрі зазнали впливу похідних пеніциліну, в 7171 випадку препарат вживали в різні терміни вагітності. В жодній з цих груп не виявлено великих вроджених вад або малих аномалій чи окремих вроджених дефектів. Амоксицилін використовували одноразово в дозі 3 г для лікування бактеріурії у вагітних без шкоди для плодів.

В ході дослідження “Мічіган Медікейд” в період із 1985 по 1992 рр. провели спостереження за 229101 завершеною вагітністю. Встановлено, що 8538 новонароджених зазнали впливу амоксициліну у першому триместрі, 317 з них народились з великими вадами розвитку (при очікуваній кількості 363). Уточнені дані були отримані стосовно шести категорій дефектів, а саме: ураження серцево-судинної системи (виявлено 76 / очікували 85), орофаціальних розщілин (16/14), розщілини хребта (6/7), полідактилії (17/24), редукційних вад кінцівок (9/16), гіпоспадії (20/22), що не підтверджує наявність зв’язку між даним лікарським засобом і вродженими дефектами.

Ряд повідомлень описали використання амоксициліну при вагітності з приводу передчаного розриву мембран або лікування інфекції, спричиненої хламідіями.

Рандомізоване дослідження 2001 року (ORACLE 1) проводилось серед пацієнток з передчасним розривом мембран для визначення переваг 3 схем антибіотиків. З групою плацебо (N=1225) порівнювали наступні антибіотики: еритроміцин 250 мг (N=1197), амоксицилін 250 мг, клавуланову кислоту 125 мг (N=1212) або обидва (амоксицилін-клавуланова кислота) (N=1192) 4 рази на день протягом 10 днів або до пологів. Основними критеріями оцінки були конкретні результати або їх складові: неонатальна смерть, хронічне захворювання легенів або велика аномалія головного мозку. Згідно з цими результатами не виявлено переваг над плацебо в двох групах, в яких жінки приймали амоксицилін та клавуланову кислоту, в той же час, в результаті використання еритроміцину зареєстровано значно кращі результати. При порівнянні будь-якого випадку з впливом амоксициліну-клавуланової кислоти з випадком без впливу цих препаратів при підозрі або підтвердженому некротизуючому ентероколіті у новонароджених результати були наступними: 92 (3,8%) та 58 (2,4%) (р=0,004). На думку авторів можливою причиною виникнення некротизуючого ентероколіту був той факт, що для лікування Clostridium difficile була обрана комбінація амоксицилін-клавуланова кислота при наявності аномальної колонізації шлунково-кишкового тракту немовляти.

Тайванські клініцисти повідомили про призначення кліндаміцину разом з амоксициліном в І триместрі 16 жінкам в рамках дослідження по попередженню повторних втрат вагітностей. В 16 немовлят з таким впливом не діагностовано вроджених вад. Частота вроджених вад не була підвищеною при аналізі 284 вагітностей з впливом в І триместрі та 1060 вагітностей з впливом у будь-якому терміні ампіциліну або амоксициліну.

Дослідження випадок-контроль із залученням 6935 дітей з вродженими вадами розвитку не продемонструвало асоціації з препаратами з вмістом амоксицикліну та клавуланової кислоти. Ці знахідки підтримані результатами проспективного дослідження в групі жінок (N=191), відібраних відповідно віку, паління, вживання алкоголю, які в І триместрі вагітності отримували амоксицилін/клавуланову кислоту. Частота великих вроджених вад в основній групі (3/158) не відрізнялась від показників в контрольній (5/163), так само як і показники народжених живими, ваги новонароджених, гестаційного віку при народженні.

Данське популяційне дослідження вивчало асоціацію між використанням амоксициліну у вагітних та вагою новонароджених і показниками передчасних пологів, частоти вроджених вад, перинатальної смертності, спонтанних абортів. За період дослідження – 1991-2000 роки – охопили 401 першовагітну, яка отримала рецепт на антибіотик. Контрольну групу склали 10237 першовагітних жінок, які не отримали жодного рецепту за період від 3 місяців до вагітності і до пологів. Середня вага новонароджених основної групи була на 57 грам (95% ДІ) вищою, аніж в контрольній. Відносний ризик та 95% ДІ для інших показників були наступними: низька вага при народженні – 0,63, 0,26-1,53; передчасні пологи – 0,77, 0,49-1,21; вроджені вади розвитку – 1,16, 0,54-2,50; самовільне переривання вагітності – 0,89, 0,66-1,18.

В дослідженні 2004 року було залучено 191 жінку, лікованих комбінацією амоксицилін-клавуланова кислота в І триместрі, яких порівняли з контрольною групою (N=191), яка зазнала впливу тільки амоксициліну. Групи порівняли між собою за наступними показниками: вік матерів, вага новонароджених, гестаційний вік при народженні, число народжених живими, число абортів. Частота великих вроджених вад розвитку в основній групі (3/158, 1,9%) та контрольній (5/163, 3%) (р=0,49; відносний ризик 0,62, 95% ДІ 0,15-2,55) була в очікуваних загальнопопуляційних межах. Випадків орофаціальних розщілин не спостерігали.

Ретроспективне когортне дослідження, яке використало дані програми Медікейд штату Теннессі, охопило 30049 новонароджених за період 1985-2000 років (результати опубліковані у 2009 році). Немовлят з пренатальним впливом в І триместрі 4-х антибіотиків (рекомендованих при потенційних біотерористичних атаках): амоксициліну, ципрофлоксацину, азитроміцину, доксицикліну з дітьми без пренатального впливу будь-якого антибіотику. Еритроміцин включили в якості позитивного контролю. Серед 7216 немовлят з впливом тільки амоксициліну наступні показники – число випадків, відносний ризик, 95% ДІ становили: для будь-якої вродженої вади 232, 1,09, 0,55-1,37; серцево-судинної системи 89, 1,15, 0,79-1,68; кістково-м’язової системи 52, 1,05, 0,66-1,69; сечостатевої системи 52, 1,38, 0,78-2,43); шлунково-кишкового тракту 26, 0,63, 0,35-1,16; центральної нервової системи 23, 1,08-2,32; орофаціальних розщілин 15, 1,67, 0,56-5,04. Автори дійшли висновку, що ці 4 антибіотики не підвищують ризику великих вроджених вад.

Дослідження 2012 року, використавши дані епідеміологічного центру Бостонського університету (Slone Epidemiology Center Birth Defects) за період 1994-2008 років, ідентифікувало 877 немовлят з розщілиною губи з або без розщілини піднебіння та 471 тільки з розщілиною піднебіння. Контрольна група включала 6952 немовлят без вроджених вад, 2,1% з яких зазнали пренатального впливу амоксициліну. Співвідношення шансів для розщілини губи з або без розщілини піднебіння при впливі в І триместрі склало 2,0 (95% ДІ 1,0-4,1). При впливі на 3 місяці вагітності результати були наступними: 4,3 (95% ДІ 1,4-13). Для розщілини піднебіння показник для 2 часових періодів впливу становив 1,0 (95% ДІ 0,4-2,3) та 7,1 (95% ДІ 1,4-36). Не виявлено підвищеного ризику, пов’язаного з іншими пеніцилінами або цефалоспоринами, але оцінити ризик від ампіциліну не вдалося через малу кількість випадків (менше ніж 5). Оскільки ризик орофаціальних розщілин при лікуванні пеніцилінами вважається пов’язаним тільки з амінопеніцилінами (ампіцилін та амоксицилін), автори без наявності доказів вважають, що амінобензилова група відіграє роль у виникненні орофаціальних розщілин. Навіть при цьому, якщо фоновий ризик орофаціальних розщілин становить приблизно 1-2 випадки на 1000, то подвоєння ризику призведе до частоти тільки 2-4 на 1000.

На фоні лікування деякими антибіотиками виявлено зменшення екскреції з сечею естріолу, ймовірно, за рахунок зміни кишкової флори матері. Відсутні ознаки того, що такий процес при вживанні ампіциліну або амоксициліну порушуватиме самопочуття плода.

Амоксицилін, як і інші пеніциліни, може спричиняти анафілактичний шок при вагітності чи одразу після пологів. Якщо таке ускладнення буде вираженим і не контрольованим, то це може порушити плацентарний кровообіг.

Велике рандомізоване клінічне дослідження вивчало можливі переваги призначення антибіотиків при передчасному розриві мембран. Використання 325 мг ко-амоксиклаву (250 мг амоксициліну, 125 мг клавуланової кислоти) не подовжувало вагітності, а підвищувало частоту некротизуючого ентероколіту у немовлят. Дослідження дійшло висновку, що профілактичне призначення антибіотиків без показів у вигляді ознак інфікування не було виправданим при вагітностях з передчасним розривом мембран. Інші дослідження також повідомили про аналогічну асоціацію між пренатальним впливом амоксициліну та некротизуючим ентероколітом.

Повідомлення 2008 року описало дітей після віку 7 років і не виявило істотного впливу пренатально призначеного ко-амоксиклаву на функціональний розвиток. Одне повідомлення інформувало про можливу асоціацію між тривалим використанням ампіциліну чи інших антибіотиків при передчасному розриві мембран і частотою синдрому запальної відповіді плода.

Рандомізоване проспективне дослідження (N=350) з вивчення профілактичного використання ко-амоксиклаву в процедурі трансферу ембріону продемонструвало зменшення контамінації катетера, але це не покращило клінічних результатів. На думку авторів ці дані не підтримують ідеї використання ко-амоксиклаву при трансфері ембріонів.

Ретроспективне дослідження випадок-контроль 2008 року оцінювало потенційні причини молярно-різцевої гіпомінералізації у дітей. Використання амоксицикліну при вагітності асоціювалось з підвищеним ризиком (57,9% випадків проти 36,5% в контрольній групі, р=0,028, 2,55 (95% ДІ 1,11-5,89). Однак, ці дані потребують подальшого вивчення.

Застосування препарату під час вигодовування:

Амоксицилін потрапляє в грудне молоко в низьких концентраціях. Після пероральної дози 1 грам 6 матерям пік концентрації досягався через 4-5 годин і становив в середньому 0,9 мкг/мл. Середнє співвідношення молоко : плазма на 1-й, 2-й і 3-й годинах було 0,014, 0,013 і 0,043, відповідно.

Хоча жодних побічних ефектів не спостерігалось, існують три потенційні проблеми для немовлят, що вигодовуються грудним молоком: зміна флори кишківника, прямий вплив на дитину (наприклад, алергії і сенсибілізації) та можливі відхилення в інтерпретації результатів посівів при диференційній діагностиці лихоманки, які, як показує досвід, зникають із відміною препарату.

Когортне дослідження 1993 року повідомило про діарею у 32 (19,3%) немовлят на грудному вигодовуванні серед 166, матері яких приймали антибіотики. Серед 25 дітей, матері яких приймали амоксицилін, діарею спостерігали у 3 (12%). Діарея була не вираженою, тому не потребувала медичного втручання.

В 2001 році американська академія педіатрії класифікувала амоксицилін як сумісний з грудним вигодовуванням.

Згідно переліку ВООЗ основних лікарських засобів амоксицилін є сумісним з грудним вигодовуванням (WHO / UNICEF 2002).

ВООЗ вважає амоксицилін необхідним препаратом педіатричної практики (2013 рік).

Слід брати до уваги можливість виникнення транзиторного гастроентериту внаслідок зміни кишкової флори немовляти у випадку лікування матері антибіотиком.

Вплив на фертильність (жінок та чоловіків): немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Сайт «Is it compatible with breastfeeding?» Асоціації сприяння культурним та науковим дослідженням грудного вигодовування (http://e-lactancia.org/breastfeeding/amoxicillin/product/).

Адаптовано 20.01.2015 р.:
С.І. Гайдук, лікар загальної практики – сімейна медицина, старший лаборант кафедри педіатрії та неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 11.06.2020 р.