МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

ІМАТИНІБ

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Іматиніб є інгібітором протеїнкінази, який пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназуЦя сполука вибірково пригнічує проліферацію та стимулює апоптоз у Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми* при хронічному позитивному мієлолейкозі та гострому лімфоїдному лейкозі.

*Філадельфійська хромосома або філадельфійська транслокація — це генетична аномалія, що виникає внаслідок реципрокної транслокації  між ділянками 22-ї та 9-ї хромосом (Ph1,  t(9;22)(q34;q11) з подальшою експресією химерного білка. Філадельфійська хромосома позначається як Ph (або Ph’) хромосома, а власне транслокація – t(9;22)(q34.1;q11.2).

Альтернативні назви / синоніми: глівек.
Діюча речовина: іматиніб.
Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Досвід застосування при вагітності у людини обмежений. Повідомляється про наступні результати 45 вагітностей (46 випадків, 1 двійня): 8 спонтанних абортів; 12 медичних абортів (1 дитина з множинними вродженими вадами); 4 новонароджені з вадами (3 народжені живими, 1 мертвонародження); 15 здорових немовлят (1 двійня); 7 інших вагітностей, які ще тривали на момент  повідомлення або відсутня інформація про них. Детальніше про випадки вроджених вад в наступному розділі.

Препарати цієї групи пригнічують ангіогенез, критичний компонент розвитку ембріону/плода.

Оскільки дані від експериментальних тварин припускають ризик, а досвід застосування у людини обмежений, жінкам репродуктивного віку, які потребують лікування цим препаратом рекомендована надійна контрацепція. Позаяк лейкоз є важким захворюванням лікування іматинібом не припиняють через вагітність, інформуючи/попереджуючи жінку та отримуючи від неї згоду, у випадку її бажання  пролонгувати вагітність.            

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з  результатами преклінічних досліджень іматиніб (іматинібу мезилат) був тератогенним у щурів при дозах на рівні максимальної рекомендованої для людини (800 мг/день), виходячи з площі поверхні тіла. Несприятливі наслідки, включали екзенцефалію, енцефалоцеле, аномалії кісток черепа. Також спостерігали підвищення частоти постімплантаційних втрат. Доза, яка не призводила до таких ефектів становила 1/3 рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Іматиніб метаболізується в печінці. Один з метаболітів за активністю еквівалентний основному препарату. AUC** активного метаболіту становить 15% AUC для іматинібу. Період напівиведення для іматинібу та активного метаболіту становить 18 та 40 годин, відповідно. Первинно елімінується з фекаліями. Зв’язування з білками на рівні 95%, в основному з альбуміном та α-1 глікопротеїном.

**AUC — фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові на протязі всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Невідомо, чи іматиніб та його активний метаболіт проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення препарату та метаболіту припускають проникнення до ембріону/плода.

Виробник повідомляє про 26 вагітностей з впливом іматинібу, 15 в клінічних дослідженнях та 11 активно повідомлених. В першій групі вагітність діагностували в період 5-22 тижнів і відмінили іматиніб. Однак, одна жінка отримувала іматинібу 600 мг/день з приводу бластного кризу хронічного мієлолейкозу, на 22 тижні відмінили лікування, але відновили через рецидив. Жінка народила доношену здорову дитину. Інші 14 жінок з першої групи отримували 400 мг/день в хронічній фазі хронічного мієлолейкозу. Результати цих вагітностей були наступними: 1 самовільний викидень; 9 медичних абортів (без інформації про плодів); 1 доношена дитина; 1 дитина з гіпоспадією (термін впливу  невідомий). В другій групі вагітність діагностували у терміні 5-23 тижнів. 5 жінок лікувались в хронічній фазі мієлоїдного лейкозу (400 мг/день), 3 в фазі акселерації (600 мг/день), 1 зі стромальною  пухлиною шлунково-кишкового тракту  (GIST; 200 мг/день), 2 з невідомих причин. Результати цих вагітностей були наступними: 4 самовільні переривання; 2 медичні переривання (одне через гідроцефалію, вроджену ваду серця, поодиноку пупкову артерію); 2 вагітності, які продовжувались на момент повідомлення; відсутня інформація про 3 вагітних.

У 2004 році повідомили про жінку з хронічним мієлолейкозом та філадельфійською хромосомою, яка отримувала іматиніб (400 мг/день) в період до запліднення та до перших 7 тижнів вагітності. З діагностикою вагітності іматиніб відмінили і до 29 тижня жінка не отримувала лікування, коли було призначено гідроксисечовину через лейкоцитоз. На 38 тижні народилась дівчинка вагою 2820 грам. У дитини без вроджених вад розвитку на 8 тижні розвинувся пілоростеноз. Після хірургічної корекції дитина нормально розвивалась у віці 25 місяців життя.

Аналогічний випадок повідомлено у 2005 році: жінка в хронічній фазі мієлолейкозу з наявністю філадельфійської хромосоми отримувала іматиніб протягом 5 місяців, коли була діагностовано вагітність на 8 тижні вагітності і припинено лікування. На 38 тижні жінка народила здорову дівчинку вагою 3200 грам. Також у 2005 році описали 2 жінок з аналогічним діагнозом, яких лікували іматинібом до та протягом 3 вагітностей. Одна пацієнтка отримувала 400 мг/день і народила здорову, але малу дитину, яка нормально розвивалась. Друга вагітність цієї ж жінки закінчилась самовільним перериванням на 2 місяці. Друга жінка приймала іматиніб в дозі 200 мг/день і також народила здорову, але малу дитину вагою 2540 грам.

У 2005 році інформували про 2 жінок з хронічним мієлолейкозом, лікованих протягом вагітності іматинібом в дозі 400 мг/день. Обидві жінки народили здорових доношених дітей. На противагу цьому, у 2006 році інформували про несприятливий результат вагітності: жінку з хронічним мієлолейкозом лікували до та протягом перших 6 тижнів вагітності, коли вона була діагностована. Терапію відмінили до кінця І триместру, коли призначили гідроксисечовину. На 30 тижні при ультразвуковому дослідженні діагностовано менінгоцеле і через 4 тижні жінка народила мертву дитину.

36-річна жінка в фазі акселерації хронічного мієлолейкозу отримувала іматиніб в дозі 600 мг/день до діагностики вагітності на 12 тижні. В цей термін відмінили іматиніб і жінка до кінця вагітності отримувала інтерферон-α. На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 3280 грам. У віці 44 місяців дитина розвивалась нормально.

Повідомляється про групу з 809 пацієнтів, лікованих іматинібом мезилатом, в якій наступило 90 вагітностей – у 21 жінки та від 40 чоловіків – на фоні лікування.  Серед жінок при 19 (675) вагітностях не виявлено вроджених вад, а при 6 (21,4%) – діагностовано.  Тільки 57% жінок надали інформацію про вагітність. Три чоловіки (4,4%) повідомили про наявність аномалій при вагітностях їхніх партнерок. Деталі про виявлені аномалії не надаються.

Ретроспективне дослідження 2006 року інформує про 19 вагітностей 18 пацієнтів (10 жінок і 8 чоловіків), лікованих іматинібом з приводу хронічного мієлолейкозу. У жінок, які отримували 300-800 мг препарату на день вагітність діагностували в терміні 4-9 тижнів вагітності, коли і припинили лікування. Результати цих вагітностей наступні (в дужках вказано інші препарати, які жінка приймала надалі при вагітності): 2 самовільні переривання (не приймала інших препаратів); 1 медичний аборт (не приймала); 7 здорових немовлят (1 двійня; в 3 випадках гідроксисечовина, в одному інтерферон, лейкоферез проводився в 1 випадку, при 2 вагітностях не приймались препарати); 1 дитина з гіпоспадією (гідроксисечовина та агрелід з 5 тижня). Чоловіки, які отримували іматинібу 400-1000 мг/день стали батьками 8 дітей (в одного двійня), а в одному випадку вагітність закінчилась самовільним перериванням на 9 тижні. В одного з немовлят з двійні – дівчинки, яка народилась на 40 тижні вагою 3,4 кг виявлено помірну ротацію тонкого кишечника, з приводу чого проведена хірургічна корекція невдовзі після народження.

Додаткове повідомлення інформує про 36-річного чоловіка, який став батьком двох дітей, приймаючи іматиніб в дозі 400 мг/кг/день. Перше запліднення наступило через 1 місяць, а друге – через 22 місяці після початку лікування. Результати обох вагітностей були нормальними.

Доступне повідомлення з Індії про результати вагітностей від 22 чоловіків та жінок при застосуванні терапії іматинібом. 7 жінок планували вагітність і припинили лікування до запліднення, в одному випадку наступило самовільне переривання, в іншому – медичний аборт. 5 жінок приймали іматиніб в період запліднення з наступними результатами: 1 гіпоспадія; 1 самовільне переривання;  2 медичні аборти. 6 чоловіків припинили лікування до запліднення, 1 вагітність закінчилась самовільним перериванням. У 4 чоловіків, які продовжували лікування в період запліднення 1 дитина народилась із помірною гідроцефалією, проведено 1 медичний аборт. Хоча ці пацієнти отримували іматиніб в дозах 300-600 мг/ день, не виявлено зв’язку між препаратом/дозою та результатами вагітностей. Медичні аборти проводились у зв’язку з виявленими аномаліями у плодів. При успішному лікуванні хронічного мієлолейкозу відміна іматинібу, зазвичай, призводить до рецидиву за кілька місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в період лактації. Молекулярна вага препарату та довгий період напівиведення – 18 годин, а активного метаболіту 40 годин припускає проникнення до грудного молока.  Згідно з інструкцією до препарату співвідношення молоко:плазма становить приблизно 0,5 для іматинібу та 0,9 для активного метаболіту.

Через потенційну токсичність іматиніб протипоказаний в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Хоча невелике дослідження у мишей, які отримували іматиніб протягом 2 місяців не виявило несприятливого впливу на фолікулогенез чи сперматогенез, фінське дослідження у щурів припустило, що лікування молодих тварин порушує розвиток яєчок.

У чоловіків лікування іматинібом асоціювалось з олігоспермією. В одному випадку лікування іматинібом з приводу стромальної пухлини шлунково-кишкового тракту розвинулись гінекомастія та гідроцеле при субнормальному рівні тестостерону. В другому випадку лікування іматинібом асоціювалось з олігоспермією у пацієнта підліткового віку, концентрація тестостерону була в нормальних межах. В третьому випадку 18-річний пацієнт знаходився на терапії іматинібом з 11-річного віку. Пубертат завершився у віці 16 років, але у 18 років виявлено важку олігоспермію попри нормальну сивороткову концентрацію тестостерону.

Несприятливий вплив на функцію яєчників припустили, виходячи з повідомлення про жінку, яка, прагнучи зберегти фертильність перед хіміотерапією, продемонструвала значно порушену відповідь яєчників на стимуляцію гонадотропіном, приймаючи іматиніб, та нормальну відповідь яєчників через 2 місяці після припинення лікування.

У квітні 2009 року виробник препарату запровадив реєстр вагітних, які приймали будь-яку дозу глівеку або нілотинібу в період вагітності або за 6 місяців перед заплідненням (Novartis.20679@kendle.com).

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 29.05.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 30.05.2017 р.



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати


Наша подяка
 
Представляємо


Всього статей

1201

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information