ДІЕТИЛСТИЛЬЕСТРОЛ

Група/призначення: естрогени.

Альтернативні назви / синоніми: стильбестрол, ДЕС.

Діюча речовина: діетилстильбестрол.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Диетилстильбестрол (ДЕС) є відомим тератогеном для людини, який призводить до токсиного впливу на розвиток потомків обох статей, в зв’язку з чим протипоказаний при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Несприятливі наслідки пренатального впливу ДЕС вивчались на тваринних моделях. Персистенція залишків мюллерової протоки асоціювалась з пренатальним впливом у самців мишей. Пренатальний вплив ДЕС може спричиняти маскулінізуючий ефект поведінки самок. Вивчалась можлива асоціація між аутоімунною хворобою та пренатальним впливом ДЕС в експериментальних тварин та людини. Однак, наявних даних недостатньо для встановлення такого зв’язку. У 2014 році розглядали теорію трансгенераційних ефектів ДЕС. Дослідження у мишей припустило, що термін, в який відбувався вплив може бути важливим елементом регуляції дії ДЕС на ранніх стадіях вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

За період 1940-1971 років приблизно 6 мільйонів вагітних зазнали впливу ДЕС, призначеного для попередження репродуктивних проблем, таких як самовільні аборти, передчасні пологи, завмерла вагітність, токсемія. Контрольовані дослідження довели в наступному, що препарат не був ефективним у попередженні цих ускладнень. Однак, таке використання призвело до істотних ускладнень з боку репродуктивної системи потомства обох статей. Було створено дві великі групи/проекти для моніторингу ускладнень: реєстр досліджень гормонального трансплацентарного карциногенезу (the Registry for Research on Hormonal Carcinigenesis) та «проект вивчення аденозу, пов’язаного з діетилстильбестролом» (Dyethylstilbestrol Adenosis (DESAD) Project). Опубліковані знахідки та рекомендації проекту DЕSAD протягом 1980 року, а також ряд інших досліджень були переглянуті у 1981 році американським національним інститутом здоров’я у виданні від американського національного інституту раку (буклет). Повторно інформація вийшла у журнальній статті 1983 року. Ускладнення у дівчаток і хлопчиків з пренатальним впливом ДЕС були наступними:

у жіночої статі:

• Опущена мюллерова протока;
• Вагінальний аденоз;
• Вагінальна і цервікальна світлоклітинна аденокарцинома;
• Дефекти склепіння піхви;
• «гребінь півня» (поперечний гребінь на шийці);
• «комір» (поперечний обвід на шийці);
• Псевдополіп;
• Гіпопластична шийка (незріла);
• Змінене склепіння піхви;
• Дефекти піхви (винятково склепіння);
• Неповна поперечна перетинка;
• Неповна поздовжня перетинка;
• Верхня мюллерова протока;
• Структурні дефекти матки;
• Структурні дефекти маткових труб;

у чоловічої статі:

• Репродуктивна дисфункція;
• Порушення в аналізі сперми;
• Неплідність.

У 1971 році створено Реєстр для вивчення епідеміології, клініки, патологічних аспектів світлоклітинної аденокарциноми піхви та шийки у жінок з впливом ДЕС. Внесено інформацію про понад 400 випадків. Надалі з’являлись інші повідомлення. Ризик карциноми є очевидно вищим у випадку лікування ДЕС до 12 тижня вагітності і становить 0,14-1,4/1000 для жінок віком до 25 років.

Перший випадок аденосквамозної карциноми шийки у пацієнтки з впливом препарату описано у 1983 році. Другий – фатальна злоякісна тератома яйника у 12- річної дівчинки з таким пренатальним впливом. Зв’язок між цими пухлинами та ДЕС невідомий.

У проекті DESAD частота дисплазії та карциноми in situ (CIS) шийки та піхви у 3980 пацієнток була істотно вищою за показник в контрольній групі – приблизно у 2 -4 рази. Ці результати відрізнялись від отриманих в попередніх дослідженнях у цих самих жінок, які не виявили підвищення ризику дисплазії та CIS. Дослідники бездоказово стверджували, що підвищення частоти в наступному дослідженні було пов’язане з більшою кількістю сквамозної метаплазії у жінок з впливом ДЕС. Скануюча електронна мікроскопія зони цервіко-вагінальної трансформації виявила, що дозрівання епітелію уповільнюється або затримується на стадії незрілого сквамозного епітелію в деяких жінок з впливом ДЕС. Цей процес провокує вищу чутливість до таких факторів як герпес, папілома вірус при ранніх статевих стосунках з багатьма партнерами і призводить до підвищеної частоти дисплазії/ CIS. Стаття 1983 року повідомила про виявлений антиген до папілома вірусу при цервіко-вагінальній біопсії у 16 (43%) з 37 жінок з впливом ДЕС.

Цервікальні чи вагінальні структурні зміни виникають у 85% жінок, які зазнали впливу, хоча більшість досліджень наводить частоту в межах 22-58%. Проект DESAD повідомив частоту на рівні 25% у 1655 жінок. До уваги брали тільки ідентифікованих проектом жінок. Пацієнтки, про яких повідомляли лікарі або які звертались самостійно мали значно вищу частоту структурних вад – 49% та 43%, відповідно. Більшість дефектів стосувалась цервікально-вагінального склепіння і тільки 14 жінок мали неповну поперечну перетинку.

Відсутні повідомлення про зв’язок ДЕС з великими вродженими вадами розвитку. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 614 пар мати-дитина з впливом естрогенів у І триместрі, з них в 164 – ДЕС. Для всієї групи естрогенів, але не окремо для ДЕС виявлено докази підвищеної частоти вад серцево-судинної системи, очей, вух, синдрому Дауна. Однак, повторна оцінка цих даних з врахуванням терміну впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах вагітності, попереднього анамнезу матері не змогла підтвердити асоціації між естрогенами та вадами серця. Раніше дослідження також не змогло підтвердити зв’язку з негенітальними вродженими вадами розвитку.

Зміни тіла матки викликали стурбованість щодо підвищеного ризику втрати вагітності або передчасних пологів. Підвищення частоти спонтанних абортів, передчасних пологів, ектопічних вагітностей встановлені наступними повідомленнями, хоча зв’язок з аномаліями шийки/піхви залишається не зрозумілим. Ряд спостережень за змінами епітелію піхви свідчить, що частота таких змін зменшується з віком.

Спонтанний розрив матки в кінці доношеної вагітності описали у 25-річної першовагітної зі змінами у шийці, піхві, матці, викликаними ДЕС.

Дослідження 1984- року повідомило, що препарат не впливав на вік менархе, перший статевий зв’язок, вагітність або народження живої дитини чи на здатність жінки завагітніти. Група дослідників виявила, що, хоча, аномалії верхнього генітального тракту підвищують ризик несприятливого результату вагітності, вони не пов’язують специфічні зміни із специфічними результатами.

Гірсутизм та не регулярні менструації виявлено у 72% та 50%, відповідно, серед 32 жінок з впливом ДЕС. Ступінь гірсутизму була залежна від віку, найбільш та найменш виражена у віці 28,8 та 24,7 років, відповідно. Виходячи з різноманітних визначень рівнів гормонів, автори дійшли висновку, що пренатальний вплив ДЕС може призвести до гіпталамо-гіпофізарно-яйникової дисфункції. Однак, інші дослідження з охопленням набагато більшої групи не спостерігали порушень менструації або надмірного оволосіння.

Дані про жінок з впливом ДЕС, яким проведено великі гінекологічні хірургічні втручання, за винятком кесаревого розтину, повідомили у 1982 році. З 309 жінок 33 (11%) проведено 43 процедури. Автори припустили, що вплив ДЕС призводить до підвищення частоти захворювань яйників, включно з адгезією, доброякісними пухлинами, ектопічними вагітностями. Хірургічне втручання на шийці (конізація) у пацієнток з впливом препарату призводить до вищої частоти цервікального стенозу та можливого розвитку ендометріозу. Однак, обидва дослідження дійшли висновку, що неплідність у цих пацієнток була порівняльною до показників у популяції без впливу ДЕС.

Несприятливі ефекти у потомства чоловічої статі також відомі. Найчастіше зустрічаються наступні:

• Епідидимальні кісти;
• Гіпотрофія яєчок;
• Мікрофалус;
• Варікоцеле;
• Капсулярна індурація;
• Зміни в спермограмі (зменшення кількості, концентрації, рухливості, морфології сперматозоїдів).

Також відзначали проблеми з сечовипусканням та інфекціями урогенітального тракту. Вплив ДЕС запропонований як можлива причина чоловічої неплідності. Однак, контрольоване дослідження in vitro не виявило асоціації між впливом препарату та зниженням пенетрацї сперматозоїдів в яйцеклітини хом’яків. Крім того, дослідження з охопленням 828 чоловіків не виявило підвищення ризику генітальноуринальних аномалій, неплідності, раку яєчок, в порівнянні з контрольною групою.

В 3 пацієнтів виявлено пухлини яєчок. В одному випадку тератома у 23-річного, у 27 та 28-річних – лівобічна анапластична семінома, а в одного з них ще й епідидимальна кіста. Брат одного з пацієнтів, який також зазнав пренатального впливу ДЕС мав важку олігоспермію, а дві сестри також з впливом препарату – вагінальний аденоз і вагінальну аденокарциному.

Зміни психосоціальної поведінки хлопців пов’язують з пренатальним впливом ДЕС та прогестерону. Дві матері отримували схему естроген/прогестерон у зв’язку з діабетом. Продемонстровано тренд до меншого гетеросексуального досвіду та меншого маскулінного інтересу в порівнянні з контрольною групою. Двократне зростання психічних захворювань, особливо депресії та тривожності, спостерігали як у чоловіків, так і в жінок з пренатальним впливом ДЕС.

Рев’ю 2011 року щодо 3 довготривалих досліджень ідентифікувало підвищення ризику (95% ДІ) наступних несприятливих результатів вагітності та репродуктивних проблем у жінок з антенатальним впливом ДЕС:

• Неплідність 2,37 (2,05-2,75);
• Спонтанний аборт 1,64 (1,42-1,88);
• Передчасні пологи 4,68 (3,74-5,86);
• Втрата вагітності в ІІ триместрі 3,77 (2,56-5,54);
• Ектопічна вагітність 3,72 (2,58-5,38);
• Прееклампсія 1,42 (1,07-1,89);
• Мертвонародження 2,45 (1,33-4,54);
• Рання менопауза 2,35 (1,67-3,31).

У жінок, які приймали при вагітності ДЕС є незначне, але статистично значиме підвищення ризику раку молочних залоз, відносний ризик становить 1,3. Ризик не зростав у наступні 30 років після впливу ДЕС. Дослідження ризику раку молочної залози у жінок з пренатальним впливом ДЕС проводились в одній когорті з 4000 жінок, які зазнали впливу понад 30 років до цього. За виключенням світлоклітинної карциноми частота раку в одній досліджуваній популяції не була підвищеною, але ризик раку молочної залози у жінок за 40 років був підвищеним.

Онуки жінок, які приймали ДЕС при вагітності (DES grandchildren).

У 1990 році в газеті «the Washington Post» та інших виданнях описано випадок діагностики світлоклітинної аденокарциноми піхви у доньки чоловіка з пренатальним впливом ДЕС (DES son). В деяких експериментах у мишей виявили підвищений рівень неоплазій матки та яйників і аномалій геніталій в ІІ поколінні після пренатального впливу ДЕС. Інші скарги стосувались випадків, коли доньки жінок з впливом ДЕС (DES daughters) народжували дітей з неврологічними порушеннями внаслідок ураження репродуктивної системи матерів. Суди Нью-Йорка у 1991 році декларували, що такі скарги не підлягають розгляду в межах існуючого законодавства.

Деякі дослідники, які вивчали ризик виникнення раку у жінок з впливом ДЕС аналізували ризик доброякісних та злоякісних уражень та вроджених вад розвитку у онуків жінок, лікованих ДЕС. Автори зазначили, що розмір досліджуваної популяції обмежував статистичне значення спостережень, але вони дійшли висновку, що їхні дані свідчать про відсутність підвищення загального ризику раку у синів та доньок жінок з пренатальним впливом ДЕС. Виходячи з 3 випадків частота раку ячників була вищою за очікувану у доньок матерів з впливом ДЕС. Три клінічні випадки описали гостру неонатальну мієлоїдну лейкемію у немовлят, чиї матері народились від жінок з впливом ДЕС пренатально. Значимість цієї можливої асоціації не можна встановити, виходячи з цих повідомлень.

Дві групи голландських дослідників повідомили про підвищення ризику атрезії стравоходу та трахеостравохідної нориці і гіпоспадії у дітей, матері яких зазнали пренатального впливу ДЕС. З 117 немовлят з атрезією стравоходу/трахеостравохідною норицею 4 (3,4%) народились у матерів з пренатальним впливом ДЕС. В порівнянні із загальною популяцією це підвищення частоти було статистично значимим (р=0,001). Автори відзначили обмеженість своїх знахідок, включно з малою кількістю випадків та можливими упередженнями. У 2002 році виявили підвищену частоту гіпоспадії в голандському когортному дослідженні, яке вивчало частоту цього дефекту у синів жінок з пренатальним впливом ДЕС з репродуктивними проблемами. Хоча абсолютний ризик гіпоспадії у синів – онуків жінок з впливом ДЕС залишився низьким, поширеність цієї вади була підвищеною (21,3, 95% ДІ 6,5-70,1).

Аналіз даних народжень популяції США не виявив видимого підвищення частоти гіпоспадії у хлопчиків матерів з пренатальним впливом ДЕС (ДЕС-онуки). Повторний аналіз голландських даних знову виявив підвищений ризик гіпоспадії в тій же популяції, але підрахований показник був значно нижчим. Тільки 4 хлопчики матерів з пренатальним впливом ДЕС (онуки ДЕС) були ідентифіковані в оригінальному дослідженні. Французьке дослідження повідомило про підвищення частоти гіпоспадії у синів 552 доньок з пренатальним впливом ДЕС в порівнянні з синами 76-ти жінок без впливу ДЕС пренатально. Значний дисбаланс кількості в двох групах утруднює інтерпретацію даних. Серед можливого біологічного пояснення виникнення гіпоспадії в ІІІ поколінні є вплив ДЕС на матково-плацентарну функцію матерів, який асоціюється в тому числі і з підвищенням частоти гіпоспадії. Також можливо, що сімейний анамнез, який призвів до лікування бабусі ДЕС (наприклад, повторні спонтанні переривання вагітності) призвели до очевидної асоціації з ДЕС. Одна група вчених висунула гіпотезу, що порушення імпринтингу гену рецепторів андрогенів у доньок з пренатальним впливом ДЕС, але не у синів-ДЕС, може призводити до трансмісії до потомків схильності до гіпоспадії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Можливе зменшення об’єму молока та азотно-білкового вмісту при вживанні препарату в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Описаний в розділі Інформація щодо впливу на плід.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 01.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.07.2019 р.