Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Найчутливішими до них виявились наступні мікроорганізми: бактерії (стрептококи, стафілококи, пневмококи, менінгококи, гонококи, кишкова паличка, сальмонели, холерний вібріон, паличка сибірки, гемолітична паличка); хламідії (збудники трахоми, пситакозу, пахового лімфогранулематозу); найпростіші (малярійні плазмодії, токсоплазми); патогенні гриби (актиноміцети, кокцидії, гістоплазми).

Сучасні сульфаніламідні препарати мають спільний спектр і механізм протимікробної дії. Вона ґрунтуєтся на конкурентному антагонізмі сульфаніламідних засобів і параамінобензойної кислоти. Вплив сульфаніламідних засобів і параамонібензойної кислоти на життєдіяльність мікроорганізмів є прямо протилежним. Параамінобензойна кислота у живих мікроорганізмах перетворюється на дигідрофолієву, а потім на тетрагідрофолієву кислоти. Остання бере участь у синтезі пуринів, піримідинів і нуклеїнових кислот. Ці продукти необхідні для синтезу білків, ферментів, розвитку і розмноження мікроорганізмів.

Альтернативні назви / синоніми: сульфаніламіди.

Діюча речовина:

Амід сульфанілової кислоти.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини ;потенційно токсичні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Хоча деякі сульфаніламіди не всмоктуються і використовуються місцево, більшість з них швидко абсорбуюється з кишечника і одразу попадає в системний кровотік та проходить через плаценту. Потенційні несприятливі наслідки від впливу цих препаратів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин. Так, у щурів пероральна доза 533 мг/кг спричиняла в основному розщілину піднебіння. Найвища доза, яка не викликала розщілини піднебіння, була 512 мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Однак, дослідження з охопленням 94 немовлят, матері яких приймали сульфаніламіди при вагітності для профілактики ревматичної лихоманки не продемонструвало підвищення частоти передчасних пологів, жовтяниці,  ядерної жовтяниці. Повідомляється про 2 випадки гемолітичної анемії у новонароджених та 1 у плода. Немовлята вижили, а у випадку діагностики такого стану у плода мама була гомозиготою за дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази*. Жінку лікували сульфізоксазолом з приводу інфекції сечових шляхів за 2 тижні до народження мертвого хлопчика на 36 тижні вагітності, в якого на аутопсії діагностовано мацерацію, виражену анемію, генералізований набряк.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Більшість повідомлень щодо пренатального призначення сульфаніламідів не свідчать про підвищення ризику вроджених вад розвитку. Так, діти матерів, які протягом всієї вагітності лікували виразковий коліт** або хворобу Крона*** сульфасалазином не продемонстрували підвищеної частоти вроджених вад. На противагу цьому, ретроспективне дослідження з охопленням 1369 пацієнтів виявило, що значно більша кількість матерів 458 дітей з вродженими вадами приймала сульфаніламіди в порівнянні з жінками контрольної групи.

Дослідження 1975 року аналізувало прийом препаратів матерями 599 дітей, які народились з орофаціальними розщілинами. Значна різниця (р<0,05) між основною та контрольною групами виявлена щодо прийому сульфаніламідів в І та ІІ триместрах, причому, крім розщілин були присутні інші вроджені вади.

В 2 повідомленнях сульфаніламіди асоціюють з трахеоезофагеальними свищами та катарактами, але додаткового підтвердження цих даних не було. Жінка, яка приймала сульфагуанідин від харчового отруєння на ранніх термінах вагітності народила дитину з множинними вродженими вадами. Автори вважають це наслідком прийому препарату, але зв’язок є сумнівним.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфізоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/ триметоприму (антибактеріальний препарат) в І триместрі. В групі сульфізоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціації між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між сульфаметоксазолом/ триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98-ми очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того, вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) повідомляє про асоціацію між материнським лікуванням сульфаметоксидіазином та дефектом міжшлуночкової перетинки, між сульфотіосечовиною та клишоногістю. Однак, ці результати слід вважати гіпотезою для подальших досліджень.

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав  використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними.

Застосування препарату під час вигодовування:

Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Рівень вільних та зв’язаних сульфаніламідів в молоці коливається в межах 6-94 мкг/мл. До немовляти з молоком потрапляє 1,6% загальної дози. Рівень препаратів в молоці часто перевищує рівень в сироватці  і утримується кілька днів після припинення прийому мамою. При лікуванні співвідношення молоко:плазма становить 0,5-0,6.

Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази.

За винятком вищенаведених станів, американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі сульфаніламіди, включно з сульфасалазином та сульфаніламідом асоціюються зі зниженням фертильності у чоловіків.

Дослідники з Індії повідомили про значне підвищення відсотку абортів та зменшення народжених живими у 300 чоловіків, які по роду своєї діяльності на фармацевтичному виробництві зазнали впливу сульфаніламідів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальний препарат широкого спектру дії. На сьогодні сульфаніламід рідко призначається, оскільки перевага надається більш сучасним препаратам цієї групи. Це перший препарат групи, відомої під назвою сульфаніламіди. Вперше запропонований для медичної практики у 1930 роках, а зараз витіснений менш токсичними похідними.

Альтернативні назви / синоніми:

Стрептоцид, стрептоцидова мазь.

Діюча речовина:

Амід сульфанілової кислоти.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Сульфаніламід швидко абсорбується з кишечника і одразу попадає в системний кровотік та проходить через плаценту. Потенційні несприятливі наслідки від такого впливу включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламід у плода та новонародженого може вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин.

Сульфаніламід не був тератогенним при введенні щурам дози до 3000 мг/кг на 10-й день гестації. Сульфаніламід в шлунку взаємодіє з натрію нітритом (антидот при отруєнні ціанідами) з утворенням мутагенної сполуки, однак, клінічне значення цієї сполуки невідоме.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Однак, дослідження з охопленням 94 немовлят, матері яких приймали сульфаніламіди при вагітності для профілактики ревматичної лихоманки не продемонструвало підвищення частоти передчасних пологів, жовтяниці,  ядерної жовтяниці.

Сульфаніламід конкурує з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламіду не повідомляється.

Більшість повідомлень щодо пренатального призначення сульфаніламіду не свідчать про підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Дослідження 1975 року аналізувало прийом препаратів матерями 599 дітей, які народились з орофаціальними розщілинами. Значна різниця (р<0,05) між основною та контрольною групами виявлена щодо прийому сульфаніламідів в І та ІІ триместрах, причому, крім розщілин були присутні інші вроджені вади.

В 2 повідомленнях сульфаніламіди асоціюють з трахеоезофагеальними свищами та катарактами, але додаткового підтвердження цих даних не було. Жінка, яка приймала сульфагуанідин від харчового отруєння на ранніх термінах вагітності, народила дитину з множинними вродженими вадами. Автори вважають це наслідком прийому препарату, але зв’язок є сумнівним.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав  використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними (мова йде про новіші похідні сульфаніламіду).

Застосування препарату під час вигодовування:

Сульфаніламід проникає до грудного молока у відносно високих концентраціях. Виходячи з концентрації сульфаніламіду та його основного метаболіту (ацетилсульфаніламіду) підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 16-51% скоригованої на вагу материнської дози. Тому робоча група ВООЗ з лактації вважає прийом сульфаніламіду при грудному вигодовуванні небезпечним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Сульфаніламід та деякі інші сульфаніламіди можуть спричиняти неплідність у самців щурів. Цей ефект викликається прямим впливом  на придаткову сперму, він є зворотнім. Дослідники з Індії повідомили про значне підвищення відсотку абортів та зменшення народжених живими у 300 чоловіків, які по роду своєї діяльності на фармацевтичному виробництві зазнали впливу сульфаніламідів.

Вагінальне призначення в деяких випадках асоціювалось з транзиторною міопією.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.06.2016 р.:

Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2016 р.

Системний червоний вовчак (СЧВ) – це багатосистемне захворювання сполучної тканини, яке розвивається переважно у молодих жінок і дівчат на тлі генетично зумовленої недосконалості імунорегуляторних процесів, що є наслідком неконтрольованої продукції антитіл до власних клітин та їх компонентів з розвитком аутоімунного та імунокомплексного хронічного запалення, яке призводить до ушкодження шкіри, опорно-рухового апарату і внутрішніх органів.

В середньому розповсюдженість СЧВ становить 0,45 на 10000 дитячого населення. Хворіють переважно дівчатка, жінки дітородного віку (20-30 років). В США приблизно 1,1 млн. осіб мають СЧВ, 90% з них – жінки. Поширеність в Україні – 16,5 випадків на 100 тис. населення.

Синонім:

Червоний вовчак та вагітність, люпус та вагітність.

СЧВ під час вагітності (короткий висновок):

Жінки з СЧВ можуть мати нормальні вагітності. Однак, у них вищий ризик ускладнень в період вагітності. Клініцисти переконані, що результат вагітності є кращим при належному контролі захворювання, принаймні, за 6 місяців до запланованої вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо достеменно, чи при вагітності зростає частота рецидивів (lupus flares). Жінки, в яких були такі рецидиви в період вагітності, як правило мають симптоми в першій половині вагітності та перші кілька місяців після пологів. Якщо СЧВ не активний протягом 6 місяців до запліднення, ймовірність рецидиву при вагітності може бути нижчою.

СЧВ підвищує частоту самовільного переривання на ранніх термінах вагітності. За різними даними ця частота сягає 35% в І триместрі. З таким ускладненням асоціюються попередні самовільні викидні, ураження нирок, наявність специфічних антитіл.

Жінки з СЧВ мають вищий ризик розвитку прееклампсії.

Також з СЧВ асоціюється вищий ризик пізніх викиднів, передчасних пологів (близько половини вагітностей), зменшення ваги новонароджених. Несприятливими факторами розвитку таких ускладнень є активний процес в період запліднення та на ранніх термінах вагітності. Ураження нирок (люпус-нефрит) та попередня гіпертензія також підвищують ймовірність вищенаведених ускладнень.

Рідко СЧВ призводить до тромбоутворення, внаслідок цього – до легеневих проблем та інсульту. Ще в рідших випадках це може бути причиною материнської смертності.

При СЧВ у матері можуть виникати симптоми у новонародженого – так званий неонатальний люпус-синдром. Частіше спостерігається у дітей, чиї матері мають певні антитіла (анти-Ро та /або анти-ЛА; anti-Ro / anti-La) в крові. Ознаками неонатального люпусу є наступні: висипка, зміни в аналізі крові, проблеми з печінкою. Вони зазвичай зникають до віку 6 місяців, інколи пізніше. Найсерйознішим проявом неонатального люпусу є порушення серцевого ритму – блокада, яка в 30% випадків призводить до загибелі немовлят.

Таким чином, СЧВ асоціюється з ризиком при вагітності, тому найважливішим є утримувати захворювання в ремісії, наскільки це можливо. Припинення прийому окремих препаратів може призвести до погіршення перебігу захворювання і , в свою чергу, погіршити результат вагітності.

СЧВ під час вигодовування:

СЧВ сам по собі не є протипоказанням до грудного вигодовування, захворювання не передається через грудне молоко.

Деякі препарати, які приймає мама, можуть не бути безпечними для дитини або порушувати продукцію молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

СЧВ сам по собі не порушує фертильності. Однак, деякі препарати, які використовують для його лікування можуть негативно впливати на функцію яєчників, що ускладнить настання вагітності. Це стосується і пацієнток з ураженням нирок (люпус-нефритом).

Також деякі препарати можуть чинити вплив на продукцію сперми у чоловіків з СЧВ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 05.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2016 р.

Група/призначення:

Противірусний препарат для системного застосування; блокатор М2-каналів. Ремантадин має виражену противірусну активність. Він ефективний по відношенню до різних вірусів грипу А, також має антитоксичну дію під час грипу, викликаного вірусом В. Ремантадин пригнічує реплікацію вірусу на ранніх стадіях циклу, можливо, інгібує утворення вірусної оболонки. Ремантадин також інгібує арбовіруси, котрі є збудниками енцефаліту.

Альтернативні назви / синоніми: мерадан, мерабон.

Діюча речовина: ремантадин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини обмежений. На кінець 1996 року FDA не отримав жодного повідомлення про прийом цього препарату при вагітності. Відсутність даних про використання у людини в період вагітності не дозволяє оцінити ризик для плода, але в той же час відсутність значної тератогенності у тварин може свідчити, що ремантадин асоціюється з нижчим ризиком при вагітності, ніж тісно пов’язаний з ним амантадин (противірусний, протипаркінсонічний препарат).

В цілому вагітність не є протипоказанням до призначення противірусних препаратів для зменшення важкості перебігу грипу. Вибір препарату повинен корелювати з чутливістю переважаючого штаму. Так, наприклад, H₁N₁ («свинячий грип»), ідентифікований у квітні 2009 року, продемонстрував резистентність до ремантадину та амантадину, але не був резистентним до занамівіру (противірусний препарат) та озельтамівіру (противірусний препарт).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у мишей продемонстрували плацентарний  трансфер ремантадину. Призначення вагітним мишам та щурам дози до 300 та 500 мг/кг в окремий день гестацї не призводило до зростання частоти вроджених вад. Введення препарату вагітним щурам на 8-й гестаційний день зменшувало виживання плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи ремантадин проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Ретроспективне когортне дослідження з охопленням періоду 2003-2008 років аналізує 239 вагітностей, при яких проводилось противірусне лікування. 104 жінки отримували блокатори М2-каналів (ремантадин, амантадин, або обидва), а 135 – озельтамівір. Результати цих вагітностей порівняли з 82097 контролями. В комбінованій основній групі препарати вживали: 13% в І триместрі, 32% – в ІІ, 55% – в ІІІ триместрах. Не виявлено значимої різниці між основними групами та контрольною щодо особливостей стану матерів та перебігу пологів, крім вищої частоти багатоплідних вагітностей в основній групі вагітних, які приймали інгібітори М2-каналів. Також не було різниці в наступних показниках між групами – М2-каналів, озельтамівіру та контролів: мертвонародження  – 0%, 0%, 1%, відповідно, великі вроджені вади – 1% (трисомія 21), 0%, 2%, відповідно, малі аномалії – 19%, 15%, 22%, відповідно. Єдиною значимою знахідкою в характеристиках народжених живими серед одноплідних вагітностей був вищий ризик некротизуючого ентероколіту в обох основних групах при порівнянні з контрольною: 1%, 0,8% та 0,02%, відповідно.

Аналіз використання ремантадину або амантадину 108 жінками не продемонстрував зростання несприятливих результатів вагітностей. Майже у всіх випадках вплив препарату відбувався після І триместру, єдина вада виявлена у дитини з синдромом Дауна.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутній досвід застосування у людини. Згідно з інструкцією до препарату ремантадин проникає до молока щурів з досягненням концентрації, яка вдвічі перевищує концентрацію в крові протягом 2-3-х годин після дози. Також інструкція відзначає несприятливі наслідки у потомства при лактації та рекомендує не призначати ремантадин в цей період.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2016 р.

Стафілокок золотистий (Staphylococcus aureus) – куляста грам-позитивна бактерія роду стафілокок. Він є збудником багатьох інфекцій та захворювань. Очолює список бактерій, якими найчастіше вражаються в медичних установах. До прикладу, у США щороку реєструється понад 100000 випадків інфікування цим стафілококом, багато зі смертельним результатом.

Золотистий стафілокок знаходиться на шкірі або в носі без будь-яких проблем та ускладнень для людини (носійство), однак, якщо стафілокок потрапляє всередину організму через поріз або рану, це може призвести до утворення фурункулів або інфекції на шкірі, або пневмонії чи сепсису.

Синонім:

Стафілокок та вагітність, стафілокок золотистий та вагітність.

Золотистий стафілокок під час вагітності (короткий висновок):  

Вищий ризик зараження стафілококом мають пацієнти лікарень; особи, що одужують після хірургічних втручань та інших процедур; люди, що проживають в перенаселених приміщеннях (притулки, в’язниці);  діти в дитсадках; особи із залежністю від препаратів, які вводять внутрішньовенно;  люди з ослабленим імунітетом; спортсмени; військовослужбовці.

Споживання їжі, забрудненої стафілококом може викликати харчове отруєння симптоми якого включають важку блювоту, діарею з болями в животі, які виникають через кілька годин після прийому їжі.  Такий прояв інфекції, як правило, не є серйозним і триває не більше 1 дня.

При потребі лікування призначають антибіотики – метицилін, пеніцилін, оксацилін, амоксицилін. Рідше бувають випадки, коли стафілокок не реагує на таке лікування. Це називається «метициліновою резистентністю до золотистого стафілококу» або метицилін-резистентний золотистий стафілокок (“methicillin resistance to staphylococcus aureus” або “MRSA”). В таких випадках застосовуються інші препарати.

Інформація щодо впливу на плід:  

Хоча інфекції, викликані стафілококом, в тому числі, метицилін-резистентним,  не достатньо вивчені при вагітності, їх не пов’язують з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Також відсутні повідомлення про спричинення стафілококом самовільного переривання вагітності.

Щодо безпечності лікування стафілококової інфекції при вагітності: різні типи антибіотиків можуть призначатися у всіх триместрах вагітності. При потребі призначають антибіотик пеніцилінового ряду. Вважається, що ці препарати не призводять до формування вроджених вад або виникнення інших ускладнень в період вагітності. При резистентності стафілококу до пеніцилінів призначають інші антибіотики, виходячи з чутливості.

При вагітності особливо слід уникати контакту з особами (діти, інші члени родини, тощо) з підтвердженою інфекцією, спричиненою стафілококом, в тому числі – резистентним до метициліну.

Золотистий стафілокок  під час вигодовування:        

Допускається грудне вигодовування при прийомі мамою антибіотиків. Проте в деяких дітей можлива алергічна реакція у вигляді висипки, зміни випорожнень.

При грудному вигодовуванні можлива передача стафілококової інфекції від матері до дитини і навпаки. Людина може бути носієм золотистого стафілококу (в носі). Виходячи з цього, якщо немовля має інфекцію носа, у мами підвищується ризик виникнення маститу, особливо при пошкодженні сосків.

Крім того, є повідомлення про зараження немовлят зцідженим грудним молоком, зараженим стафілококом.

Дитина може заразитись від мами, якщо контактує з раною або виділенням з поверхні рани, навіть без грудного вигодовування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 05.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2016 р.

Група /призначення:

Низькокалорійний підсолоджувач (дипептидний ефір, що складається з фенілаланіну і аспарагінової кислоти).

Альтернативні назви / синоніми: Е951

Діюча речовина (-ни):

L-аспартил-L-фенілаланіну метиловий естер.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Сумісний, за винятком осіб з фенілкетонурією.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає клінічних або епідеміологічних досліджень побічних ефектів аспартаму на вагітність. Теоретичні проблеми виникли щодо вживання аспартаму вагітними жінками і маленькими дітьми. Плазмові концентрації фенілаланіну підвищуються після прийому аспартаму. На підставі цих даних постає питання, чи можуть розвиватися концентрації фенілаланіну, токсичні для плода після прийому аспартаму у жінок, гомозиготних або навіть гетерозиготних за фенілкетонурією. Фенілаланін зазвичай утворюється від розпаду білків і споживання в кількостях приблизно 50 мг/кг/день. Споживання фенілаланіну з аспартаму навряд чи буде більшим за 10% від цієї суми. Таким чином, жінки групи ризику розвитку гіперфенілаланінемії повинні уникати численних інших джерел фенілаланіну на додаток до аспартаму; наявність аспартаму в раціоні викликає порівняно незначне занепокоєння щодо фенілаланінового навантаження.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

На основі експериментальних досліджень на тваринах, не очікується збільшення ризику вроджених аномалій від вживання аспартаму під час вагітності. В експериментальних дослідженнях на тваринах ця речовина не була пов’язана із збільшенням кількості вроджених дефектів. Мозкові ураження можуть спостерігатись у новонароджених гризунів, які отримували аспартам в дуже високих дозах (г/кг маси тіла). Однак, порівнювані дози, не впливають на морфологію мозку новонароджених мавп, тому можна припустити, що примати не настільки чутливі, як гризуни до цієї форми інтоксикації аспартамом. Поведінкове тестування материнських тварин після введення їм через шлунковий зонд дози в 1000 і 4000 мг/кг дало змогу виявити появу відрази до запаху у морських свинок і суперечливі повідомлення про можливі негативні впливи на візуальну відповідь на положення в піддослідних мишенят.

Одна група італійських дослідників повідомила про виявлення підвищеної частоти злоякісних новоутворень серед потомства щурів, яких годували кормом, що містить 100, а не 20 мг/кг/день аспартаму в другій половині вагітності. Потомство в цих дослідженнях годували згідно з тією ж дієтою з однаковим вмістом аспартаму протягом усього їхнього життя, але захворюваність на пухлинні процеси легенів і молочних залоз була значно більшою за пренатального і пожиттєвого впливу, ніж при аналогічному лікуванні, що почалося в підлітковому віці.

Інформація щодо впливу на плід:

Огляд 2007 року консультантами, що фінансуються промисловістю, не надає переконливих доказів канцерогенності аспартаму. Ця група також опублікувала детальний критичний аналіз італійських даних про асоціацію внутрішньоутробного та пожиттєвого впливу аспартаму з підвищеною захворюваністю на деякі пухлини.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок):

Використання аспартаму матерями, що годують грудьми може збільшити кількість аспартату (іонізованої форми аспарагінової кислоти) і фенілаланіну в молоці, але величина цього збільшення мала і незначна в порівнянні з нормальними коливаннями вмісту амінокислот людського молока. Згідно з даними LactMed, сам по собі аспартам в молоці не знайдений, оскільки він швидко руйнується при травленні. Перегляд скарг споживачів CDC (Центр з контролю і профілактики захворювань, США) не надав доказів несприятливих наслідків для здоров’я, пов’язаних з використанням аспартаму, але наявні дані не виключають можливість того, що деякі люди можуть мати незвичну чутливість до продукту.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Залежно від рН і температури, аспартам може розпадатися на 9 інших сполук, у тому числі дікетопіперазин, його амінокислоти, і метанол. Токсикологічне тестування цих продуктів розпаду не визначило токсичного впливу на репродуктивність. Інтоксикація метанолом, що розвивається від прийому аспартаму, не здається значною проблемою, тому що доза аспартаму для утворення токсичних рівнів метанолу повинна бути 2000 мг/кг маси тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 14.01.2016 р.:
Закутній Т.О., студент 6 курсу медичного факультету №2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 03.06.2016 р.

Група / призначення:

Антибіотик групи макролідів, широко використовується в Європі вже більше 30 років, в основному для лікування протозойних інфекцій – криптоспоридіозу та токсоплазмозу.

Альтернативні назви / синоніми:

Ровален, роваміцин, ровацид, старкет.

Діюча речовина: спіраміцин

Рекомендації при вагітності: сумісний

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані щодо людей; імовірно сумісний

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає повідомлень про несприятливі наслідки для плода пов’язані з прийомом спіраміцину. Згідно з даними двох французьких дослідників 1974 року, антибіотик використовувався в Європі більш ніж впродовж 15 років без будь-яких доказів шкоди для плода. Спіраміцин у дозуванні 2-3 г/добу впродовж вагітності, є методом вибору при первинній токсоплазмовій інфекції у вагітної жінки. Якщо згодом діагностована інфекція плода, до терапії спіраміцином додають піріметамін, сульфадоксин або сульфадиазин і фолієву кислоту. Проте, переконання, що включення піріметаміну і сульфаніламіду до схеми лікування для істотного зменшення частоти важкого вродженого токсоплазмозу залишається спірним через потенційний додатковий ризик для плода від комбінації лікарських засобів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

2 дослідження у вагітних тварин описано в рев’ю IPCS INCHEM (IPCS Health and Safety Guide (International Programme on Chemical Safety (IPCS), опубліковано ВООЗ). Не виявлено ембріотоксичності при введенні вагітним мишам через зонд  спіраміцину в дозі 400 мг/кг/день. Також не спостерігали при цьому зростання частоти вроджених вад, впливу на постнатальний розвиток, частоту смертності, зміну ваги плодів. Значне зменшення ваги потомства відзначали при введенні найвищих доз на 15-й та 19-й гестаційні дні. Дослідження у вагітних кролів продемонструвало ембріотоксичність при дозах 200 або 400 мг/кг/день. При останній дозі зменшувалась вага плодів, але не підвищувалась частота вроджених вад. Не повідомляється про кількість невдалих вагітностей у кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Зараження матері Toxoplasmа gondii на ранніх термінах вагітності може призвести до народження дітей з клінічним синдромом, що може включати гідроцефалію або мікроцефалію, гепатоспленомегалію, жовтяницю, макулопапульозний висип, хоріоретиніт, і церебральну кальцифікацію. Не знайдено ніяких доказів, що інфікування матері до зачаття призводить до інфікування плода або народження дитини з вродженим токсоплазмозом.

Спіраміцин проникає через плаценту до плода. Концентрації антибіотика в сироватці крові матері, пуповинній крові, і плаценті після дозування у 2 г/день були 1,19, 0,63 і 2,75 мкг/мл, відповідно. Коли материнська доза була збільшена до 3 г/день, рівні були 1,69, 0,78 і 6,2 мкг/мл відповідно. На підставі цих результатів, відношення «пуповинна кров : материнська сироватка» становить приблизно 0,5. Крім того, в цих дозах, спіраміцин концентрується в плаценті з рівнями, що перевищують ті, що в сироватці крові матері приблизно від двох до чотирьох разів.

Застосування препарату під час вигодовування (короткий висновок):

Спіраміцин виділяється в грудне молоко. У грудних немовлят, чиї матері отримують спіраміцин по 1,5 г/добу впродовж 3 днів, сироваткові концентрації були 20 мкг/мл. Ця концентрація була бактеріостатичною.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): немає достатніх даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 09.02.2016 р.:
Закутній Т.О., студент 6 курсу медичного факультету №2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2016 р.

Група/призначення: протигрибкові антибіотики.

Альтернативні назви / синоніми:

Амфосфат, фунгілін, фунгізон, сараміцетин, венцидин, амфотрет.

Діюча речовина: амфотерицин В.

Рекомендації при вагітності: сумісний

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

У 2010 році Товариство з інфекційних захворювань Америки рекомендувало внутрішньовенне введення амфотерицину як пріоритетне лікування криптококової інфекції під час вагітності.

Не повідомлялося про несприятливі наслідки для плода при використанні ліпосомального амфотерицину В впродовж всіх триместрів вагітності.

Було повідомлено про успішне застосування амфотерицину В у грудних дітей із системним кандидозом без істотної нефротоксичності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні звіти щодо впливу амфотерицину В на репродуктивність тварин є неповними. Відсутні  контрольні дані щодо людей. Дозування впродовж органогенезу у щурів і кроликів по 7,5 і 10 мг/кг/день, відповідно, не викликали значної ембріофетальної токсичності і тератогенності. В описі препарату зазначено, що експериментальні дослідження репродуктивності на тваринах не показали ніяких ознак ушкодження плода амфотерицином В, але не дано жодної додаткової інформації.

Нефротоксичність амфотерицину В, що зустрічалась у тривало лікованих дорослих була продемонстрована на новонароджених щурах.

Інформація щодо впливу на плід:

Вчасно був задокументований трансфер через плаценту у людей. В одному випадку, прийом  амфотерицину В матерями було припинено за 4 тижні до пологів, але препарат ще був присутній у пологах в антимікробних концентраціях в плацентарній тканині і ембріональній сироватці. Ці дані свідчать про те, що амфотерицин В може зберігатись в плаценті або амніотичній рідині. Були повідомлення про випадки у вагітних жінок, які отримували амфотерицин В без видимих побічних ефектів, хоча деталі оцінки дітей були недостатніми. Мати, яка лікувалась амфотерицином В між дев’ятим і двадцять другим тижнями вагітності, народила дитину з черепно-лицевими і скелетними аномаліями, що схожі на синдром Антлі-Бікслера; однак, ця пацієнтка раніше за вагітності лікувалась флуконазолом, який був асоційований з аналогічними аномаліями плода в інших випадках.

Було повідомлено про використання ліпосомального амфотерицину В для лікування лейшманіозу під час вагітності. Одне дослідження охопило 39 вагітних жінок з вісцеральним лейшманіозом. 13 (33%) жінок були в першому триместрі, 16 (41%) в другому, і 10 (26%) –  в третьому. 23 жінки лікували стибоглюконатом натрію, 4 – ліпосомальним амфотерицином В і стибоглюконатом натрію і 12 – тільки ліпосомальним амфотерицином. Було 13 (57%) мимовільних викиднів в групі монотерапії стибоглюконатом натрію і жодного в кожній з двох інших груп. Повідомлялось про додаткові використання амфотерицину В короткими серіями під час вагітності для лікування лейшманіозу без побічних ефектів у плода. Також була доповідь про випадок, нормального результату після лікування легеневого бластомікозу на 34 тижні вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Через погане всмоктування амфотерицину В при прийомі всередину, не очікується введення в організм з молоком у дозах, що призведуть до системного впливу на немовлят; однак, немає ніяких досліджень по використанню в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): дані відсутні.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 10.02.2016 р.:
Закутній Т.О., студент 6 курсу медичного факультету №2 Буковинського державного медичного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2016 р.

Група/призначення:

Противірусний препарат для системного застосування. Озельтамівір – це проліки*, що швидко метаболізуються печінковими естеразами до озельтамівіру карбоксилату – активного противірусного агенту.

Покази: неускладнений гострий грип у пацієнтів віком 1 року та старших, в яких симптоми тривають понад 2 дні; профілактика грипу у пацієнтів віком 1 року та старших. У квітні 2009 року FDA дозволив в ургентних ситуаціях призначати озельтамівір для лікування та профілактики грипу дітям до року.

Озельтамівір ефективний проти нового штаму грипу H₁N₁ (раніше називався «свинячим») як для лікування, так і для профілактики в групі осіб високого ризику ускладнень, як, наприклад, вагітні.

Альтернативні назви / синоніми: таміфлю, осельтамівір.

Діюча речовина: озельтамівір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про застосування у людини при вагітності не припускають підвищеного ризику для плода. Оскільки грип при вагітності пов’язаний з високим ризиком, користь для матері від лікування значно перевищує ризик для плода, якщо такий взагалі  існує. Більше того, гіпертермія, яка часто супроводжує грипозну інфекцію, в І триместрі подвоює ризик формування дефектів нервової трубки (вади нервової системи: аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле). На додаток, гіпертермія у матері в пологах є фактором ризику неонатальних судом, енцефалопатії, дитячого церебрального паралічу, неонатальної загибелі. Отже, в будь-якому випадку гіпертермію слід негайно лікувати ацетамінофеном (парацетамол; ненаркотичний анальгетик) та, в І триместрі, полівітамінами, що містять фолієву кислоту.

В цілому вагітність не є протипоказанням до призначення противірусних препаратів для зменшення важкості перебігу грипу. Вибір препарату повинен корелювати з чутливістю переважаючого штаму. Так, наприклад, H₁N₁ («свинячий грип»), ідентифікований у квітні 2009 року, продемонстрував резистентність до ремантадину (противірусний препарат) та амантадину (противірусний, протипаркінсонічний препарат), але не був резистентним до занамівіру (противірусний препарат) та озельтамівіру.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Доклінічні дослідження, наведені в інструкції до препарату, не продемонстрували вплив на фертильність у самок та самців щурів при преоральних дозах до 1500 мг/кг/день. Ці дози призводили до концентрації в крові в 100 раз вищої, ніж визначається в людини при рекомендованих дозах. При введенні вагітним щурам та кролям пероральних доз з досягненням концентрації, яка в 100 разів (у щурів) та в 50 разів (у кролів) перевищувала отримувану у людини, відзначали материнську токсичність та зростання частоти малих скелетних варіацій у плодів. Такі зміни не є характерними для материнської токсичності. Озельтамівір проникає до плаценти у щурів та кролів і визначається в грудному молоці. Несприятливих наслідків у щурів при лактації не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Системний вплив озельтамівіру становить <5% від загального. Зв’язування з білками плазми низьке (3%), але період напіввиведення подовжений – 6-10 годин.

Хоча молекулярна вага препарату та його метаболіту, мінімальне зв’язування з білками, подовжений період напіввиведення припускають, що як препарат, так і метаболіт проникають до плода, дослідження 2008 року наводить протилежні дані.

На моделі плаценти людини ex vivo спостерігали інтенсивний метаболізм озельтамівіру до активного метаболіту, але ні сам препарат, ані метаболіт не виявлялись у плодовій частині плаценти при досягненні концентрації, яка у 5-6 разів перевищувала терапевтичну. Рівні препаратів визначалися в плодовій частині при концентрації, яка у 20-830 разів перевищувала терапевтичну. Середній індекс кліренсу при таких високих концентраціях становив 0,13, акумуляція в плода була мінімальною.

CDC опублікував інформацію про 2 випадки інфекції, викликаної вірусом H₁N₁ при вагітності, які лікували озельтамівіром. 29-річна жінка у терміні 23 тижнів звернулась до клініки сімейної медицини зі скаргами на кашель, ангіну, озноб, лихоманку, слабкість, які тривали 1 день. Швидкий тест на грип був позитивним, пізніше підтверджено наявність вірусу H₁N₁. Матері призначили озельтамівір, симптоми зникли без ускладнень. Вагітність протікала нормально. Лікар, яка спостерігала жінку, також була вагітною в терміні 13 тижнів, вона почала профілактично приймати озельтамівір і симптоми грипу не розвинулись.

Коротке повідомлення 2008 року від виробника інформує про вживання озельтамівіру 61 вагітною (без уточнення терміну вагітності) з наступними результатами: 4 самовільні викидні, 6 медичних абортів, 1 випадок синдрому Дауна (регулярна трисомія), 1 випадок аненцефалії,  49 здорових дітей. Як вважається, 2 випадки вродженої патології не були пов’язані з прийомом препарату.

Повідомлення 2009 року підсумувало дані про безпечність інгібіторів нейроамідази при вагітності та лактації. Дані від 2 тератологічних інформаційних служб Японії  охопили 90 вагітних, які приймали терапевтичні дози озельтамівіру в І триместрі (75 мг двічі на день 5 днів). Результати вагітностей наступні: 3 самовільні викидні, 1 медичний аборт, 4 передчасні пологи, 7 немовлят з низькою вагою, 1 велика вроджена вада (дефект міжшлуночкової перетинки). Частота вроджених вад становить  1,2%  – 1 випадок серед 86 народжених живими, що не перевищує загальнопопуляційного рівня.

Ретроспективне когортне дослідження з охопленням періоду 2003-2008 років аналізує 239 вагітностей, при яких проводилось противірусне лікування. 104 жінки отримували блокатори М2-каналів (ремантадин, амантадин, або обидва), а 135 – озельтамівір. Результати цих вагітностей порівняли з 82097 контролями. В комбінованій основній групі препарати вживали: 13% в І триместрі, 32% – в ІІ, 55% – в ІІІ триместрах. Не виявлено значимої різниці між основними групами та контрольною щодо особливостей стану матерів та перебігу пологів, крім вищої частоти багатоплідних вагітностей в основній групі вагітних, які приймали інгібітори М2-каналів.  Також не було різниці в наступних показниках між групами – М2-каналів, озельтамівіру та контролів: мертвонародження  – 0%, 0%, 1%, відповідно, великі вроджені вади – 1% (трисомія 21), 0%, 2%, відповідно, малі аномалії – 19%, 15%, 22%, відповідно. Єдиною значимою знахідкою в характеристиках народжених живими серед одноплідних вагітностей був вищий ризик некротизуючого ентероколіту в обох основних групах в порівнянні з контрольною: 1%, 0,8% та 0,02%, відповідно.

При шведському дослідженні ідентифікували 81 вагітну, яка отримала рецепт тільки на озельтамівір, 2 – тільки на занамівір, 3 – на озельтамівір та занамівір. 23 жінки отримали рецепт протягом 3 місяців перед вагітністю, 24 – в  І триместрі, 16 – в ІІ триместрі, 25 – в ІІІ триместрі. В цілому не виявлено підвищеного ризику вроджених вад або втрати вагітності. Діагностовано 4 випадки вроджених вад: 3 з них у  матерів, які отримали рецепти на озельтамівір до ІІ триместру (дефект міжшлуночкової перетинки, коротка вуздечка язика, крипторхізм), 1 дитина з розщілиною губи та піднебіння, але мама приймала препарат у терміні після формування такого дефекту. Жодна дитина не була малою для гестаційного віку.

Спостерігали зростання частоти пізньої транзиторної гіпоглікемії (співвідношення шансів 4,00, 95% ДІ 1,26-12,76) в основній групі. Автори також повідомляють про вищу частоту низьких оцінок за шкалою Апгар, але передбачуване зростання не було статистично значимим (2,89, 95% ДІ 0,58-14,49).

Японське дослідження охопило 619 вагітностей з впливом озельтамівіру, з них 159 в І триместрі.  Виявлено 14 дітей з вродженими вадами, з яких тільки 2 зазнали впливу препарату в І триместрі (дефект міжпередсердної перетинки та стеноз легеневої артерії; гемангіома). Частота передчасних пологів, низької ваги новонароджених, інші неонатальні ускладнення не відрізнялись  від загально популяційних показників.

Канадське дослідження використало базу даних системи охорони здоров’я для виявлення вагітностей, при яких приймався озельтамівір. Результати порівнювали з  групою вагітних без такого впливу. Не спостерігали впливу озельтамівіру на частоту передчасних пологів, рівень Апгар (<7), малість для гестаційного віку, за винятком можливого захисного ефекту на вагу новонароджених меншу за 10 перцентилів.

Британська тератологічна інформаційна служба повідомила про 27 вагітностей з впливом озельтамівіру.  Не спостерігали підвищення частоти вроджених вад в цілому і також не виявлено вроджених вад серед 8 вагітностей з впливом препарату в І триместрі. Частота передчасних пологів та низької ваги новонароджених також не підвищувалась.

Аналіз французької бази виписаних рецептів 2014 року ідентифікував 337 вагітностей з впливом озельтамівіру (49 в І триместрі). Не виявлено значимої асоціації з несприятливими результатами вагітностей.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Озельтамівір та його активний метаболіт проникають до грудного молока з низькою концентрацією. Немовля на грудному вигодовуванні отримає менше ніж 1% материнської дози з корекцією на вагу.  Ця доза менша за педіатричну.

Більше того, грудне вигодовування рекомендоване жінкам, інфікованим новим вірусом H₁N₁, незважаючи на те, чи вони отримують лікування, через користь грудного вигодовування для імунної системи немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсиології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 02.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2016 р.

Група/призначення:

Противірусний препарат для системного застосування. Занамівір є потужним і високо селективним інгібітором нейрамінідази, ферменту поверхні вірусу грипу. Вірусна нейрамінідаза сприяє вивільненню новоутворених вірусних частинок з інфікованої клітини і може полегшувати проникнення вірусу крізь слиз до оболонок епітеліальних клітин, сприяючи інфікуванню інших клітин. Пригнічення цього ферменту як in vitro, так і in vivo призводить до порушення реплікації вірусів грипу А та В.

Покази: лікування та профілактика грипу типів А і В у дорослих і дітей від 5 років і старших.

Альтернативні назви / синоніми: реленца.

Діюча речовина: занамівір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 5 повідомлень про застосування занамівіру при вагітності. Хоча дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, обмежені або майже відсутні дані про використання у людини не дозволяють оцінити вплив препарату на плід. Незважаючи на це, якщо вагітна потребує призначення занамівіру, користь для неї перевищує невідомий ризик для плода. В цілому вагітність не є протипоказанням до призначення противірусних препаратів для зменшення важкості перебігу грипу. Вибір препарату повинен корелювати з чутливістю переважаючого штаму. Так, наприклад, H₁N₁ («свинячий грип»), ідентифікований у квітні 2009 року, продемонстрував резистентність до ремантадину (противірусний препарат) та амантадину (противірусний, протипаркінсонічний препарат), але не був резистентним до занамівіру та озельтамівіру (таміфлю; противірусний препарат).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з даними доклінічного тестування, наведеними в інструкції до препарату,  дослідження фертильності у щурів не продемонстрували несприятливих наслідків у самок та самців, які отримували внутрішньовенно дози до 90 мг/кг. Така доза призводила до концентрації в крові в 300 раз вищої від тієї, яка досягається у людини при інгаляційному використанні. Призначення подібної дози вагітним щурам та кролям не призводило до несприятливих наслідків у плодів. Занамівір проникає до плаценти у щурів та кролів, хоча концентрація в крові плодів була значно нижчою від материнської. Препарат проникає до молока у щурів, у потомства не спостерігали несприятливих ефектів внаслідок лактації.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи занамівір проникає до плаценти у людини. Його молекулярна вага, відсутність метаболізму та низьке зв’язування з білками (<10%), також відносно довгий період  напіввиведення (2,5-5,1 год.) припускають проникнення до плода. Низька системна біодоступність (4-17%) після інгаляції обмежує проникнення препарату до плода.

Хоча вагітних та жінок в період лактації виключили з  премаркетингових клінічних досліджень, які проводив виробник, рев’ю 1999 року  щодо безпечності занамівіру описує 3 випадки ненавмисного прийому занамівіру в період вагітності. Результати вагітностей наступні: 1 самовільний викидень, 1 медичний аборт, здорова дитина, народжена на 2 тижні раніше. Ці результати були аналогічні отриманим в групі плацебо при цьому ж клінічному дослідженні.

Японська стаття повідомляє про 50 вагітностей з впливом занамівіру, при 15 з них – в І триместрі. Жодна дитина не мала вроджених вад розвитку.

Тератологічна інформаційна служба Великої Британії повідомляє про 180 вагітностей з впливом занамівіру. Не було діагностовано вроджених вад, в тому числі і серед дітей 37 вагітних з впливом в І триместрі. Частота передчасних пологів та низької ваги новонароджених не була підвищеною.

Повідомлення 2010 року з Таїланду описує фатальний результат вагітності, при якій жінка лікувалась небулізованим занамівіром. У 25-річної жінки  у терміні 26 тижнів діагностували пневмонію, викликану вірусом грипу А (H₁N₁), ліковану озельтамівіром, небулізованим занамівіром, дексаметазоном внутрішньовенно (кортикостероїд). Пацієнтка знаходилась на апаратному диханні, але апарат працював несправно, пацієнтка померла. Проблема також полягала в подвійній дозі занамівіру (20 мг), яку на той час призначали в Таїланді (блокада фільтру лактозою).

Застосування препарату під час вигодовування:  

Повідомляється про проникнення занамівіру до молока щурів. Відсутня інформація про використання занамівіру при лактації у людини. Молекулярна вага, відсутність метаболізму та низьке зв’язування з білками (<10%), а також відносно довгий період  напіввиведення (2,5-5,1 год.) припускають проникнення занамівіру до грудного молока. Однак, низький рівень системної біодоступності після інгаляції  обмежує кількість препарату, що потрапляє до грудного молока. Ризик для немовляти, якщо він взагалі існує, здається незначним. Рев’ю 2009 року вважає препарат сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0

Адаптовано 01.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.06.2016 р.