Група/призначення:

Протимікробні засоби широкого спектру. Фторхінолони. Це антибіотик з групи фторхінолонів IV покоління для перорального застосування.

До цієї ж групи хінолінів належать ципрофлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин.

Найповніша інформація про фторхінолони розміщена в статті ципрофлоксацин.

Альтернативні назви / синоніми: фактив.

Діюча речовина: геміфлоксацин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний (суперечливі дані).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання геміфлоксацину при вагітності у людини. Слід враховувати токсичні наслідки в експериментальних тварин (затримку внутрішньоутробного розвитку) на рівні впливу, отримуваного у людини, перед тим, як призначати вагітним жінкам. Більше того, деякі оглядачі дійшли висновку, що всі хіноліни слід вважати протипоказаними при вагітності (ципрофлоксацин, норфлоксацин), оскільки безпечніші альтернативні препарати зазвичай доступні.

FDA додає застереження щодо всіх фторхінолонів відносно потенційного ризику несприятливих ефектів із залученням сухожиль, м’язів, суглобів, нервів, центральної нервової системи. Фторхінолони слід залишити для випадків без альтернативних варіантів лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів, кролів. Затримку внутрішньоутробного розвитку спостерігали у всіх 3 видів тварин на фоні доз, які призводили до впливу, виходячи з AUC*, в 2, 3 та 4 рази вищого, відповідно, за отримуваний у жінок при використанні пероральної дози 325 мг. Затримка внутрішньоутробного розвитку виявилась зворотною у щурів, але це не вивчалось у мишей і кролів. У щурів 8-кратна рекомендованій для людині доза призводила до мальформацій головного мозку та очей, але також спричиняла материнську токсичність. Доза, яка не викликала несприятливих ефектів у тварин становила 0,8-3,0 від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Геміфлоксацин та його метаболіти в першу чергу елімінуються з фекаліями (близько 61%), а залишок – з сечею (біля 36%). Рівень зв’язування з білками коливається від 55% до 73%, період напіввиведення становить біля 7 годин.

Невідомо, чи геміфлоксацин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага мезилатної солі, рівень зв’язування з білками (55-73%), період напіввиведення (близько 7 годин) припускають такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання геміфлоксацину при грудному вигодовуванні. Молекулярна вага, рівень зв’язування з білками (55-73%), період напіввиведення (близько 7 годин) припускають екскрецію препарату до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. Однак, інші фторхінолони у 2001 році американською академією педіатрії класифіковані як сумісні з грудним вигодовуванням (ципрофлоксацин), хоча дані з різних джерел є суперечливими.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 31.05.2020 р.:

Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 01.06.2020 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Фторхінолони. Найповніша інформація про фторхінолони розміщена в статті ципрофлоксацин.

До цього класу належать також ципрофлоксацин, гатифлоксацин, геміфлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин.

Еноксацин вилучений з фармацевтичного ринку США.

Альтернативні назви / синоніми: пенетрекс, еноксор.

Діюча речовина: еноксацин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини, інші препарати цієї групи не рекомендовані.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується, що використання еноксацину при вагітності підвищуватиме ризик вроджених вад. Цей та інші фторхінолони варто уникати під час вагітності та лактації, оскільки вони токсично впливають на хрящову тканину молодих експериментальних тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату призначення молодим щурам та собакам призводило до ураження хрящової тканини на фоні доз, які склали 1,3 та 3,8 від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла і тому препарат не слід використовувати в період вагітності, лактації чи в дитячому віці. Ця рекомендація стосується також і інших фторхінолонів, виходячи з артропатії в молодих експериментальних тварин. Також зазначається відсутність тератогенних ефектів у мишей та щурів (доза не наводилась). Введення вагітним кролям дози до 50 мг/кг (ймовірно, за добу) продемонструвало підвищення частоти не специфічних вроджених вад на фоні материнської та плодової токсичності.

Рекомендована доза для людини становить близько 16 мг/кг/день. Опубліковані дані про відсутність підвищення частоти вроджених вад розвитку у щурів після лікування самок і самців еноксацином в дозах до 1000 мг/кг/день, хоча на фоні такої дози знижувалась фертильність у самців. Наступне дослідження у самців щурів з використанням дуже високих добових доз (3000 мг/кг/день) протягом 2 тижнів зафіксувало летальність (2 з 5 тварин). Автори повідомили, що ця доза призводила до значного зниження ваги тіла і виявилась токсичною для статевих клітин.

У вагітних собак доза 60 мг/кг в період ембріогенезу не підвищувала частоти вроджених вад. Не виявлено ознак перинатальної токсичності на фоні доз до 1000 мг/кг/день, введених перед пологами та протягом лактації.

Інформація щодо впливу на плід:

Європейський реєстр ідентифікував нормальний результат вагітності з впливом еноксацину, яку проспективно спостерігали. Додатковий аналіз даних реєстру виявив, що серед 32 аномальних народжень з пренатальним впливом антибактеріальних препаратів, в жодному випадку не було залучено еноксацину. Це спостереження може просто свідчити про те, що еноксацин рідко призначається при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Еноксацин акумулюється в простаті та сім’яній рідині чоловіків в концентрації, вищій за показник в плазмі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 31.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.06.2020 р.

Група/призначення:

Протимікробні засоби широкого спектру. Фторхінолони. Офтальмологічний препарат.

Фторхінолони в цілому слід уникати в період вагітності. В багатьох країнах пероральні та внутрішньовенні форми гатифлоксацину вилучені з ринку.

Найповніша інформація про фторхінолони розміщена в статті ципрофлоксацин.

Альтернативні назви / синоніми:

Теквін, зимар, гатиспан, зарквін, бігафлон, гатицин.

Діюча речовина: гатифлоксацин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний (офтальмологічний препарат).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання гатифлоксацину офтальмологічного при вагітності у людини. Ризик для ембріону чи плода здається нульовим, оскільки системної концентрації після офтальмологічного використання не спостерігається.

Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендується натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Використані дози становили 0,7 і 1,9 від максимальної рекомендованої для людини, відповідно, і не демонстрували тератогенності. У щурів на фоні дози ≥0,7 від максимальної рекомендованої для людини відзначали токсичні прояви у плодів (затримку осифікації скелету, хвилясті ребра), а скелетні мальформації виникали на фоні дози, еквівалентної максимальній рекомендованій для людини. Додаткові ознаки токсичних наслідків у плодів щурів на фоні еквівалентної максимальній рекомендованій для людині дози на пізніх термінах вагітності і далі в період лактації включали зростання частоти постімплантаційних втрат, неонатальної і перинатальної смертності. Не відзначали несприятливих ефектів у плодів на фоні доз 0,2 і 0,9 від максимальної рекомендованої для людини у щурів та кролів, відповідно. У щурів при використанні пероральних доз на рівні максимальної рекомендованої для людини не відзначали несприятливих наслідків для фертильності та репродукції.

Інформація щодо впливу на плід:

Це синтетичний фторхінолон широкого спектру дії. До цього класу належать також ципрофлоксацин, еноксацин, геміфлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин.

При підвищенні дози до 2 крапель 8 разів на день протягом 3 днів концентрація в сироватці була нижчою за межу визначення (5 нг/мл).

Невідомо, чи гатифлоксацин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату достатньо низька, що передбачає трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не повідомляється про використання гатифлоксацину очних крапель при лактації у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, у 2011 році Американська академія педіатрії класифікувала інший фторхінолон – ципрофлоксацин – як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 31.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.06.2020 р.

Група/призначення:

Інгібітори холінестерази, засоби, що застосовуються при деменції. Антихолінестеразний засіб зворотної дії.

Альтернативні назви / синоніми: нівалін, ремініл.

Діюча речовина: галантамін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання галантаміну при вагітності у людини. Виходячи з показань до призначення препарату, це є малоймовірним. Більше того, дані від експериментальних тварин свідчать про низький ризик для ембріону чи плода. Випадковий вплив галантаміну при вагітності не є показом до переривання вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У щурів доза, 3-кратна максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призначена протягом 14 днів до парування і далі протягом органогенезу, призводила до не значного підвищення частоти скелетних варіацій. На фоні 7-кратної дози не відзначали великих вроджених вад. При введенні щурам 3- та 7-кратних максимальній рекомендованій для людини доз, починаючи з періоду органогенезу до 21 дня після пологів знижувалась вага дитинчат. Однак, інших несприятливих наслідків не спостерігали. Ці дози також викликали не значну материнську токсичність. У кролів дози, які в 32 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини, введені в період органогенезу, не були тератогенними.

Інформація щодо впливу на плід:

Метаболіти галантаміну є не активними. Рівень зв’язування з білками низький (18%), період напіввиведення становить біля 7 годин.

Невідомо, чи галантамін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками, помірний період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація при використання галантаміну при грудному вигодовуванні. Виходячи з показів до призначення препарату, такі повідомлення є малоймовірними. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками (18%), помірний період напіввиведення (близько 7 годин) припускають, що галантамін буде проникати до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату галантамін не порушує фертильності у самців і самок щурів на фоні 7-кратної максимальній рекомендованій для людини дозі і не призводить до хромосомних аберацій в клітинах яєчників китайських хом’ячків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 19.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.05.2020 р.

Група/призначення: селективні імунодепресанти.

Альтернативні назви / синоніми: тізабрі.

Діюча речовина: наталізумаб.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Великий досвід застосування при вагітності у людини не продемонстрував підвищення частоти структурних вад, спонтанних абортів, загибелі плодів. Однак, дослідження, описане нижче, виявило, що вплив в другій половині вагітності порушував імунну систему двох новонароджених, ця знахідка аналогічна тому ефекту, який спостерігали у дорослих, лікованих цим препаратом. Визначення клінічного значення такого впливу потребує додаткових даних. У 2011 році світовий конгрес гастроентерологів заявив, що безпечність наталізумабу при вагітності невідома і хоча дані про застосування у людини не демонструють підвищення ризику вроджених вад, препарат є занадто новим, щоб адекватно оцінити його вплив і також немає іншого препарату з аналогічним механізмом дії, для порівняння. Незважаючи на це, якщо стан матері потребує призначення наталізумабу, його не слід відміняти через вагітність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних морських свинок та макак cynomolgus. В цих видів тварин не відзначали тератогенності на фоні дози, призначеній в другій половині вагітності, яка в 7 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. У морських свинок доза, 7-кратна рекомендованій для людини в другій половині вагітності призводила до невеликого зменшення виживання дитинчат на 14 день життя. Одне з 5 досліджень у мавп відзначило, що на фоні дози, 7-кратній рекомендованій для людини, подвоювалась кількість абортів (33% проти 17%), але в морських свинок такої асоціації не спостерігали. При такій дозі в обох видів тварин рівень в сироватці плодів на момент пологів приблизно становив 35% від показника у матері. Доза у мавп, в 2,3 рази вища за максимальну рекомендовану для людини, спричиняла залежні від препарату зміни у плодів: помірну анемію, зменшення числа тромбоцитів, збільшення ваги селезінки, зменшення ваги печінки та тимусу, що асоціювалось з підвищенням екстрамедулярного кровотворення в селезінці, атрофією тимуса, зменшенням печінкового гематопоезу. Зменшення числа тромбоцитів також відзначали у потомства матерів, яких лікували 7-кратною рекомендованій для людини дозі, але цей ефект був зворотним після виведення препарату з організму. Потомство з пренатальним впливом не мало залежних від препарату змін в лімфоїдних органах, імунна відповідь була в межах норми.

Різні дослідження не продемонстрували карциногенних, кластогенних чи мутагенних ефектів. Наталізумаб не впливав на фертильність самців морської свинки, але 7-кратна рекомендована для людини доза у самок знижувала рівень настання вагітності на 47% в порівнянні з контрольною групою. Подібного не спостерігали при застосуванні дози, яка перевищувала рекомендовану для людини в 2,3 рази.

У 2009 році опублікували результати серії з 4 досліджень, які проводив виробник у морських свинок і макак cynomolgus. Існувала стурбованість, що препарат порушуватиме вагітність, оскільки α4 інтегрини та їхні ліганди, як вважається, критично залучені до процесів запліднення, імплантації, розвитку плаценти та серцево-судинної системи у ссавців. Результати та висновки 4 досліджень були аналогічні описаним вище. Однак, в одній когорті мавп зареєстрували підвищення частоти абортів – 39,3% проти 7,1% в контрольній групі, але в другій когорті такого не відзначали – 33,3% проти 37,5%. У потомства макак cynomolgus, лікованих 7-кратною дозою (до рекомендованої для людини), не відзначали несприятливих наслідків для здоров’я в цілому, виживання, розвитку, імунологічного стану.

Інформація щодо впливу на плід:

Наталізумаб – це рекомбінантний гуманізований імуноглобулін G4-kappa (IgG4K), моноклонельне антитіло, яке продукується в клітинах мієломи миші. Це інгібітор α4 одиниці інтегрину, призначений для монотерапії рецидивуючих форм розсіяного склерозу для уповільнення втрати фізичної працездатності та зменшення частоти клінічних загострень. Також призначається для стимулювання та підтримки клінічної відповіді і ремісії у дорослих пацієнтів з хворобою Крона (при відсутності ефекту від іншого лікування). Рекомендована доза становить 300 мг внутрішньовенно що 4 тижні. Період напіввиведення складає приблизно 10-11 днів.

Наталізумаб проникає через плаценту у морських свинок та мавп, призводячи до концентрації у плода при народженні на рівні 35% від материнської. Через подібність їхньої плаценти до плаценти людини та дуже довгий період напіввиведення очікується пасаж до плода, незважаючи на дуже високу молекулярну вагу. Більше того, іміноглобіліни проникають через плаценту в значній кількості перед пологами.

Ряд повідомлень описали використання наталізумабу при вагітності у людини. Рев’ю 2011 року згадує 164 вагітності з лікуванням наталізумабом в І триместрі з приводу хвороби Крона (N=35) та розсіяного склерозу (N=129). Не відзначено підвищення частоти вроджених вад в порівнянні з очікуваною.

Інше повідомлення 2011 року описало 35 жінок з розсіяним склерозом, які випадково завагітніли на фоні лікування наталізумабом. 6 жінок отримали останню дозу препарату перед останнім менструальним циклом (21,3±13,7 днів), а 29 жінок – після останньої менструації (22,6±20 днів). Всі жінки припинили лікування як тільки дізнались про вагітність. Середня доза перед вагітністю склала 11,7 (2-35). Результати вагітностей були наступними: 28 здорових дітей, 1 випадок полідактилії, 5 самовільних переривань, 1 медичний аборт. Не виявлено істотної різниці між результатами вагітностей в порівнянні з контрольною групою з 23 жінок з розсіяним склерозом, які не отримували хворобо-модифікуючого лікування.

Клінічний випадок 2011 року описав 17-річну пацієнтку, ліковану наталізумабом з приводу розсіяного склерозу з віку 16 років, яка до моменту діагностування вагітності на 31 тижні отримала 7 доз. Народилась здорова дівчинка вагою 2830 грам з оцінкою за шкалою Апгар 10 балів, яка нормально розвивалась на момент спостереження у віці 10 місяців життя.

У 2011 році повідомили результати 2 планованих вагітностей. В першому випадку 28-річна жінка з розсіяним склерозом завагітніла, отримуючи наталізумаб, прийнявши останню дозу на 9 день менструального циклу. У терміні 37 тижнів народилась здорова дівчинка з оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів, без вроджених вад. В другому випадку 24-річна жінка також з розсіяним склерозом не повідомила свого лікаря про вагітність до 20 тижня. Вона лікувалась наталізумабом в дозі 300 мг кожного четвертого тижня протягом вагітності. Шляхом кесаревого розтину на 41 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2940 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Немовля не мало проблем у віці 6 тижнів життя.

Попередній звіт Реєстру вагітних тізабрі (наталізумабу) (Tysabri (Natalizumab) Pregnancy Register, 2007-2012 роки) доступний у двох джерелах. Станом на травень 2011 року проспективно спостерігали за 341 вагітною, відомі результати 277 з них. Не виявлено певного паттерну залежних від препаратів вроджених вад, рівень самовільного переривання (11%) подібний до загально популяційного (15%) в США.

Повідомлення 2013 року інформує про вплив наталізумабу на імунну систему дітей, народжених на 38 тижні від матерів, які отримували препарат до 34 тижня з приводу розсіяного склерозу. В першому випадку жінка отримала 4 дози, починаючи з 21 тижня вагітності. Народилась дитина вагою 2640 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9, 10, 10 балів. Не виявлено структурних аномалій, при ультразвуковому обстеженні виявлено мінімальні внутрішьомозкові крововиливи, які згодом зникли. В дитини діагностовано анемію і помірну тромбоцитопенію. У віці 6 тижнів дитину госпіталізували з респіраторно-синтиціальним вірусним бронхіолітом, який пройшов за пару днів симптоматичного лікування. Дитина все ще мала анемію, а число тромбоцитів нормалізувалось. У віці 12 тижнів життя в дитини залишалась анемія. В другому випадку жінку лікували метилпреднізолоном до 13 тижня вагітності, а далі, через рецидив розсіяного склерозу, призначили 4 дози наталізумабу, стартуючи на 21 тижні. Новонароджена дитина мала вагу 2755 грам, оцінку за шкалою Апгар 9, 10, 10 балів. Оскільки у дорослих, яких лікують наталізумабом відзначається істотне зниження хемотаксису Т-лімфоцитів, обох немовлят обстежували на цей предмет. В обох дітей виявили порушення з боку імунної системи на 2 тижні життя, яке пройшло до 12 тижнів. Автори дійшли висновку, що клінічне значення порушеного хемотаксису є не зрозумілим, тому що хемотаксис є однією з багатьох ознак зміни імунної функції клітин при лікуванні наталізумабу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання наталізумабу при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату дуже висока, але імуноглобуліни проникають до грудного молока. Хоча препарат вводиться кожного 4 тижня, довгий період напіввиведення (10-11днів) забезпечуватиме проникнення до грудного молока за цей період. Наслідки для немовляти на грудному вигодовуванні не відомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 19.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.05.2020 р.

Група/призначення: селективні імуносупресанти.

Ведолізумаб є селективним кишечним імуносупресивним біологічним препаратом. Ведолізумаб являє собою гуманізовані моноклональні антитіла, які специфічно зв’язуються з інтегрином α4β7, що експресується переважно на лімфоцитах класу Т-хелперів, які мають афінітет до тканин кишечнику.

Покази: виразковий коліт, хвороба Крона.

Альтернативні назви / синоніми: ентивіо.

Діюча речовина: ведолізумаб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані про використання ведолізумабу при вагітності у людини обмежені, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. На сьогодні неможливо адекватно оцінити ембріо-фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з ведолізумабом проводились у кролів і мавп. У кролів не спостерігали несприятливих ефектів у плодів після одноразової внутрішньовенної дози, введеної на 7 день вагітності, яка у приблизно 20 разів перевищувала рекомендовану для людини. У мавп внутрішньовенні дози, 20-кратні рекомендованій для людини, призначені пре– та постнатально не призводили до несприятливих наслідків.

Не проводилось досліджень з вивчення карциногенності, мутагенності, фертильності. Однак, у вищенаведеному дослідженні у кролів не спостерігали порушень фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Період напіввиведення препарату становить 25 днів. Метаболізм та ступінь зв’язування з білками невідомі. Інший препарат цієї групи – наталізумаб.

Невідомо, чи ведолізумаб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає, що такий трансфер буде обмеженим, принаймні, в першій половині вагітності. Однак, довгий період напіввиведення може призвести до впливу на плід на пізніх термінах вагітності, оскільки багато високомолекулярних препаратів, таких як IgG людини, проникають в цей період через плаценту до плода.

Повідомляється про народження 3 нормальних дітей у жінок, які отримували ведолізумаб при вагітності. В однієї з жінок виникли гестаційний діабет та прееклампсія. Також додатково повідомлено про нормальний результат вагітності з пренатальним впливом ведолізумабу.

Доступна інформація про клінічні випробування за участю 24 вагітних, які приймали ведолізумаб та 15 вагітних, партнери яких приймали препарат. Результати в першій групі були наступними: 11 народжених живими, 5 медичних переривань, 4 самовільні викидні, 4 невідомі результати, включно з 1 вродженою вадою (агенезія мозолистого тіла та лівобічна фронтальна полімікрогірія) в цій групі. В групі, де лікувались партнери вагітних, були наступні результати: 9 народжених живими, 2 медичні аборти, 2 самовільні переривання, 3 результати невідомі. Постмаркетинговий звіт інформував про 81 вагітність 70 жінок, які приймали ведолізумаб. В цій групі зареєстрували 11 спонтанних абортів, 2 передчасні пологи – серед 15 вагітностей, результати яких повідомлялись.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ведолізумаб виявляли в молоці мавп. Практично відсутня інформація про використання ведолізумабу при лактації у людини. Молекулярна вага припускає, що клінічно значима кількість препарату не проникатиме до грудного молока. Однак, деякі високомолекулярні сполуки, такі як IgG людини, проникають до грудного молока в перші кілька днів після народження. Довгий період напіввиведення (біля 25 днів) дозволяє препарату тривало знаходитись в материнській циркуляції, тому може відбуватись проникнення до грудного молока. Навіть якщо така екскреція відбудеться, препарат, ймовірно, засвоїться в шлунково-кишковому тракті немовляти.

Повідомляється про випадок виявлення препарату в сироватці немовляти через 28 днів після народження в концентрації <10 мкг/мл.

В дорослих найчастішими несприятливими ефектами ведолізумабу є назофарингіт, головний біль, артралгія, нудота, пірексія, інфекції верхніх дихальних шляхів, слабість, кашель, бронхіт, застуда, біль в спині, висипка, свербіж, синусит, орофарінгеальний біль, біль в кінцівках.

Якщо жінка отримує цей препарат в період грудного вигодовування, то немовля слід моніторувати на предмет вищенаведених побічних ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату, не спостерігали порушень фертильності при застосуванні вагітним кролям одноразової внутрішньовенної дози аж до 100 мг/кг на 7 день вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 17.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.05.2020 р.

Група/призначення:

Снодійні та седативні засоби, рослинний препарат. Валер’яна лікарська – це рослина, яка найчастіше використовується в медичних цілях, це один з 200 видів роду валеріана. Доступна велика кількість препаратів з вмістом валеріани. Призначається як заспокійливий і снодійний засіб в лікуванні тривоги та порушень сну. Також валеріані притаманні спазмолітині, протисудомні, антидепресантні, антигіпертензивні властивості. Екстракти і олія з кореня рослини використовуються в якості харчових ароматизаторів.

Опитування 2008-2013 років виявили, що валеріана була найчастіше вживаним рослинним препаратом при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми:

Валеріана, валер’яна лікарська, аллуна, валевігран, валемонт, валерика, валеріани кореневища з коренями, валеріани настойка, ноксон.

Діюча речовина: екстракт валеріани.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні відповідні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсична.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дуже обмежені дані від експериментальних тварин та обмежений досвід застосування у людини не дозволяють дійти висновку щодо безпечності валеріани в період вагітності. Більше того, оскільки це натуральний, безрецептурний продукт, концентрацію, вміст та присутність домішок важко визначити. Через цю невизначеність та потенційну цитотоксичність для плода і гепатотоксичність для матері слід уникати призначення препарату в період вагітності. Інша група авторів дійшла аналогічного висновку. Ризик для плода у випадку короткотривалого чи випадкового використання в будь-якому терміні вагітності є, ймовірно, низьким, якщо взагалі існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у тварин не продемонстрували впливу на овуляцію, фертильність та ембріотоксичності. Валепотріати проявили не значну токсичність у мишей, без летальності на фоні доз до 1600 мг/кг інтраперитонеально та 4600 мг/кг перорально. Токсичність у мишей проявлялась атаксією, гіпотермією, підвищеною релаксацією м’язів. Цитотоксична активність трьох валепотріатів (валтрат, дідровалтрат, балдринад) в культурі клітин гепатоми щурів була описана у 1981 році. Як валтрат, так і дідровалтрат продемонстрували значно вищу цитотоксичну активність, ніж балдринад, зі швидкими та незворотними наслідками. Крім того, протипухлинна активність дідровалтрату проявилась in vivo у самок мишей у KREBS II асцитичних пухлинах. 5 мишей, які вижили, утримували з нормальними самцями протягом 50 днів після лікування. Всі мали нормальну вагітність і народили здорове потомство. Дози у щурів, які у 65 разів перевищували рекомендовану для людини, не викликали несприятливого впливу на розвиток плодів (австралійське дослідження). У вагітних мишей валеріана знижувала концентрацію цинку в головному мозку плодів і не впливала на його вагу, об’єм кори головного мозку чи концентрацію в його тканинах міді.

Інформація щодо впливу на плід:

Хоча специфічний компонент, відповідальний за ефекти валеріани, невідомий, як і механізм дії, ідентифіковано три класи сполук: ефірна олія, яка містить сесквітерпени, неглікозидні іридоїдні складні ефіри (валепотріати) і алкалоїди. З них насамперед валепотріати містяться в корені рослини і, найбільш імовірно, що вони відповідальні за седативну дію, а компоненти інших двох класів також відіграють певну роль. Оскільки ці компоненти викликають пригнічення центральної нервової системи, їх не можна використовувати разом з іншими депресантами, такими як алкоголь, бензодіазепіни, барбітурати, опіати. Більше того, гепатотоксичність у невагітних дорослих асоціювалась з короткотривалим прийомом (від кількох днів до кількох місяців) рослинних препаратів з вмістом валеріани. Довготривале використання чоловіками також асоціювалось з синдромом відміни, подібним до бензадіазепінового, що призводить до серцевих ускладнень і делірію.

У 1988 році повідомили про 2 випадки спроби суїциду з використанням сухого екстракту валеріани та інших препаратів. В одному випадку жінка в терміні 10 тижнів вагітності прийняла 2,5 грами сухого екстракту валеріани і 0,5 грам фенобарбіталу. На 42 тижні вагітності народилась здорова дівчинка вагою 4350 грам. При подальшому обстеженні визначено IQ на рівні 111–120. В другому випадку жінка прийняла комбінацію сухого екстракту валеріани (3 грами), фенобарбіталу (0,6 грам), глютетиміду (5 грам), амобарбіталу (5 грам), прометазину (0,3 грам) у терміні 20 тижнів вагітності. На 36 тижні народився хлопчик вагою 2650 грам, в якого надалі діагностовано затримку розумового розвитку. Через 2 роки при наступній вагітності жінка знову здійснила спробу суїциду в терміні 20 тижнів (глютетимід (3,75 грам), амобарбітал (3,75 грам), прометазин (0,23 грам). На 43 тижні знову народився хлопчик вагою 2650 грам із затримкою розумового розвитку, також дитина мала крипторхізм. Додатково відомо, що жодна з 10 інших дітей цієї жінки не мала затримки розумового розвитку.

Ще два випадки самоотруєння валеріаною описали у 1987 році. В обох це відбулося на ранніх термінах вагітності. Жінки прийняли 5 та 2 грами валеріани на 3 і 4 тижнях вагітності, відповідно. У новонароджених не діагностовано вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання валеріани при лактації у людини. Цей препарат слід уникати при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження з вивчення впливу екстракту лікарської валеріани на м’яз невагітної матки in vitro виявило пригнічення скоротливості. 5 здорових чоловіків приймали таблетовану валеріану протягом 10 днів, після чого виявили істотне, але тимчасове зниження рухливості сперми. Не спостерігали впливу на фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.05.2020 р.

Група/призначення: снодійні препарати.

Препарат за хімічною структурою подібний до талідоміду, але глютетиміду не притаманні тератогенні властивості останнього. Вилучений з фармацевтичного ринку США.

Альтернативні назви / синоніми: доріден.

Діюча речовина: глютетимід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується підвищення частоти вроджених вад розвитку при випадковому застосуванні глютетиміду вагітними. Досвід застосування при вагітності у людини дуже обмежений. У випадку необхідності призначення цієї групи препаратів вагітним перевагу слід надавати більш вивченим з них.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Одне дослідження повідомило про асоціацію між глютетимідом та вродженими вадами у мишей. Однак, інші дослідження не виявили підвищення частоти вроджених вад у мишей, щурів, кролів, хоча зазначили зростання частоти резорбцій. Антенатальний вплив на молодих щурів продемонстрував зміну результатів тестування (навчання і поведінка).

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутні повідомлення про вроджені вади розвитку у людини, пов’язані із застосуванням цього препарату.

Доступна інформація про 4 вагітності, включно з одним випадком спроби суїциду в І триместрі (глютетимід та інші препарати), при яких не було виявлено великих вроджених вад у новонароджених.

Інше повідомлення описало 23 вагітності зі спробою суїциду з використанням глютетиміду (в дозі, 17-кратній терапевтичній) з або без інших препаратів, з яких 7 (30,4%) закінчились втратою вагітності. У 16 народжених живими дітей (включно з впливом в І триместрі у 8 випадках) не відзначали істотного підвищення частоти вроджених вад і не спостерігали різниці когнітивного та поведінкового розвитку в порівнянні з сибсами.

У 2 випадках неонатальну токсичність та синдром відміни пояснили вживанням матерями глютетиміду. Симптоми у новонароджених проявились пригніченням дихання через 2 години після народження та гіпертонусом, тремором, невгамовним плачем, починаючи з 10 дня життя.

Застосування препарату під час вигодовування:

Глютетимід проникає до грудного молока в невеликій кількості. Виходячи з даних, отриманих від 13 жінок, немовля на грудному вигодовуванні отримає 0,1% одноразової материнської дози. Грудне вигодовування оцінили як безпечне у випадку короткотривалого використання препарату. Доступних даних недостатньо для остаточного висновку щодо сумісності глютетиміду з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 17.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.05.2020 р.

Група/призначення:

Протигрибковий препарат місцевого застосування. Це синтетичний препарат, похідне бензиламіну, з механізмом дії, подібним до протигрибкових препаратів класу аліламіну. Наноситься на шкіру у вигляді крему. Призначається для місцевого лікування дерматологічних інфекцій, висівкоподібного (різнобарвного) лишаю (Pityriasis versicolor, альтернативна назва Tinea versicolor).

Альтернативні назви / синоніми: ментакс, лотримин.

Діюча речовина: бутенафін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання бутенафіну при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, що підтверджується дуже низькою системною концентрацією препарату. Хоча на сьогодні неможливо краще оцінити ембріо/фетальний ризик, місцеве застосування бутенафіну не асоціюється з ризиком у вагітних.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів в період органогенезу добові підшкірні дози до 0,5 від максимальної рекомендованої для людини при лікуванні лишаю, виходячи з площі поверхні тіла, не були тератогенними. Пери- та постнатальне дослідження у щурів з використанням пероральних доз на рівні 2,5 від максимальної рекомендованої для людини не викликали залежних від лікування наслідків для постнатального виживання, розвитку покоління F1, наступного дозрівання і фертильності.

У кролів в період органогенезу добові пероральні дози, які у 16 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, не спричинили несприятливого впливу на плід.

Досліджень карциногенності не проводилось, а дослідження мутагенності і кластогенності були негативними. Не виявлено несприятливого впливу на фертильність самців і самок щурів на фоні добової підшкірної дози до 0,5 від максимальної рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

До системної циркуляції проникає невелика кількість бутенафіну. Після нанесення 6 і 20 грам протягом 14 днів середній пік концентрації в плазмі становив 1,4 і 5,0 нг/мл, відповідно. Двофазний період напіввиведення з плазми склав 35 і >150 годин, відповідно. Препарат метаболізується.

Невідомо, чи бутенафін проникає через плаценту. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають проникнення препарату до ембріону/плода, але в дуже малій кількості до системного кровоточу, тому це не буде клінічно значимим.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання бутенафіну в період грудного вигодовування у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення з плазми припускає екскрецію до грудного молока, але дужа мала кількість препарату, яка потрапила до системної циркуляції свідчить, що вплив на немовля на грудному вигодовуванні буде клінічно не значимим.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 11.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.05.2020 р.

Група/призначення:

Седативні препарати, барбітурати. Буталбітал – це барбітурат короткої дії, входить до складу ряду знеболювальних сумішей.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: буталбітал.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні дані припускають, що використання буталбіталу в І триместрі може асоціюватись з підвищеним ризиком мальформацій серцево-судинної системи. Більше того, подібно до інших барбітуратів, тривалий вплив в другій половині вагітності або високі дози перед пологами можуть викликати синдром відміни у новонародженого.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Велике проспективне дослідження охопило 112 пацієнток з впливом буталбіталу в І триместрі і не виявило асоціації з вродженими вадами. Однак, спостерігалась істотна асоціація між всіма барбітуратами і кардіоваскулярними вадами (32 виявлені/22,9 очікувані).

Повідомляється про виражений синдром відміни у новонародженого хлопчика, чия мама приймала 150 мг буталбіталу щодня протягом 2 останніх місяців вагітності у складі патентованої мікстури від головного болю (буталбіталу 50 мг, кофеїну 40 мг, ацетамінофену (парацетамол) 325 мг/в 1-й дозі). Немовля також зазнало впливу оксикодону, пентазоцину, ацетамінофену в І триместрі, але ці препарати відмінили перед початком лікування буталбіталом. Синдром відміни виник через 2 дні після народження. Синдром відміни барбітуратів включає гіперактивність, дратівливість, вазомоторну нестабільність, тремор. Після тривалої терапії матері барбітуратами у новонародженого виникає залежна від вітаміну К кровотеча.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1124 новонароджених з впливом буталбіталу в І триместрі. Всього зареєстровано 53 (4,7%) великі вроджені вади при 45 очікуваних. Специфічні дані доступні для певних категорій вроджених вад, серед яких виявлено 1 полідактилію, 1 орофаціальну розщілину, 2 редукційні вади кінцівок, 2 гіпоспадії, 10 кардіоваскулярнтх вад. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом і вродженими вадами.

Дослідження випадок-контроль від американського національного дослідження з попередження вроджених вад розвитку (National Birth Defects Prevention Study) оцінило периконцепційне використання буталбіталу. Це 73 випадки основної групи і 15 контрольної. Використання буталбіталу асоціювалось зі статистично істотним підвищенням вроджених вад серцево-судинної системи, включно з тетрадою Фалло, стенозом легеневої артерії, вторинним дефектом міжпередсердної перетинки.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Препарат, ймовірно, проникає до грудного молока і в такому випадку седація новонародженого є потенційним наслідком.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 03.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.05.2020 р.