Група/призначення:

Антиоксидант. Це біологічно активний трипептид, який виявляють у всіх організмах. Складається із залишків γ-глутамінової кислоти, цистеїну та гліцину.

Альтернативні назви / синоніми: не має.

Діюча речовина: глутатіон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Глутатіон в нормі знаходиться в організмі. Відсутня інформація про вплив при вагітності надлишку глутатіону.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності.

Деякі дослідники повідомляють про низьку концентрацію глутатіону при вагітностях, ускладнених прееклампсією або діабетом. Інші повідомляють про підвищення рівня глутатіону в невеликій групі жінок, вагітність яких закінчилась самовільним перериванням.

Застосування препарату під час вигодовування:

Глутатіон міститься в грудному молоці і вважається необхідним його компонентом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Припускається ефективність глутатіону у чоловіків з окремими формами диспермії.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 03.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.05.2016 р.

Група/призначення:

Синтетичний стимулятор овуляції (не гормональний). Антагоніст рецепторів естрогену.

Альтернативні назви / синоніми:

Клостилбегіт, фертомід, кломід, серофен, кломіфену цитрат.

Діюча речовина: кломіфен.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кломіфен використовують для індукції овуляції, він протипоказаний з настанням вагітності. Таке застосування не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад, але деякі дослідження припускають ризик дефектів нервової трубки. Лікування вагітних експериментальних тварин кломіфеном підвищує ризик несприятливих результатів вагітності. При індукції овуляції можливим ускладнення може бути багатоплідна вагітність (частіше двійня). Пацієнти, яких лікують кломіфеном, повинні попереджатися, що кожний новий курс лікування можна розпочинати тільки після виключення вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Тератологічні дослідження проводились у мишей, щурів, мавп. У мишей та щурів спостерігали гідрамніон, катаракту, залежну від дози смертність плодів, множинні аномалії статевих органів, у мавп не виявляли вроджених вад. У мавп преовуляторне введення препарату  призводило до зниження рівня імплантації та затримки розвитку плода, а у плодів, що вижили – підвищення частоти екзенцефалії.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Кілька повідомлень інформують про випадки дефектів нервової трубки після стимуляції овуляції кломіфеном, однак, асоціації не було встановлено.  Згідно з одним рев’ ю частота вроджених вад після стимуляції кломіфеном не перевищувала загально-популяційного рівня. Аналогічно, інше дослідження з охопленням 1034 вагітностей, внаслідок індукції овуляції кломіфеном, не виявило асоціації з частотою вроджених вад або певним типом вроджених вад. Сучасні дослідження також не змогли виявити асоціацію між стимуляцією кломіфеном та дефектами нервової трубки або будь-якою іншою вадою.

Повідомляється про наступні вроджені вади розвитку при прийомі кломіфену перед заплідненням:

• Міхурцевий занесок
• Аплазія сітківки
• Синдактилія стоп
• Дефекти пігментації
• Мікроцефалія
• Вроджені вади серця
• Розщілина губи/піднебіння
• Дисплазія яєчників
• Гіпоспадія
• Полідактилія
• Гемангіома
• Аненцефалія
• Персистенція гіперпластичного первинного скловидного тіла

Проспективне дослідження 1996 року визначало можливий зв’язок між кломіфеном та спонтанним абортом. Порівнювали результати 1744 вагітностей, індукованих кломіфеном з 3245 спонтанними вагітностями. Частота спонтанних абортів (клінічних та доклінічних) була вищою в кломіфеновій групі – 23,7% проти 20,4% в контрольній групі.

Повідомляється про акардіус ацефалус* у монозиготної двійні при вагітності, яка наступила внаслідок стимуляції кломіфеном. Оскільки монозиготні двійні асоціюються З підвищеною частотою вроджених вад, а стимуляція кломіфеном підвищує частоту багатоплідних вагітностей і, ймовірно, монозиготних двієнь, вчені вважають, що препарат відіграв причинну роль або пряму, або опосередковану. Про інший подібний випадок акардіус ацефалус у монозиготної двійні повідомили у 1995 році. Автори також посилаються на аналогічний випадок у 1990 році. Однак, автори дійшли висновку, що доказів для підтвердження асоціації між кломіфеном та акардіальними близнюками недостатньо.

Повідомляється про випадок гепатобластоми у 15-місячної дівчинки, спричиненої, як вважається, призначенням перед заплідненням кломіфену, фолікулостимулюючого, лютеїнізуючого гормону.

Повідомляється про випадок міхурцевого занесу у жінки, яка приймала кломіфену цитрат. Через 8 місяців у цієї ж жінки при вагітності виявлено частковий міхурцевий занесок. Через 5 місяців була втрачена 3 вагітність у терміні 6 тижнів.

Випадковий прийом кломіфену в І триместрі описано у двох жінок. У немовляти, яке зазнало пренатального впливу кломіфену у терміні 4 тижнів вагітності діагностовано відкрите люмбосакральне менінгомієлоцеле. Інша дитина народилась з атрезією стравоходу зі свищем, вадою серця, гіпоспадією, відсутністю лівої нирки. Мати цієї дитини також приймала метилдопу протягом вагітності для лікування помірної гіпертензії (антиадренергічний препарат).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 41 новонародженого, який міг зазнати впливу кломіфену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (7,3%) великі вроджені вади при очікуваних 2, однією з них була кардіоваскулярна вада (при очікуваних 0,5). Не виявлено вад в інших 5 категоріях: полідактилія, розщілина хребта, розщілина обличчя, редукційна вада кінцівки, гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію між препаратом та вродженими вадами розвитку.

У 2012 році австралійське дослідження виявило вроджені вади у 7 дітей серед 36 вагітностей, для настання яких жінки приймали тільки кломіфен для індукції овуляції.

Дослідження від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) оцінювало вживання кломіфену цитрату за 2 місяці до запліднення і протягом першого місяця вагітності жінками, які народили дітей з вродженими вадами розвитку та жінок, діти яких не мали вроджених вад. Виявили асоціацію з аненцефалією (співвідношення шансів 2,3, 95% ДІ 1,1-4,7), аномалією Денді-Уокера (4,4, 95% CI 1,7-11,6), дефектами серцевих перетинок (1,6, 95% CI 1,1-2,2), м’язовим дефектом міжшлункової перетинки (4,9, 95% CI 1,4-16,8), коарктацією аорти (1,8, 95% CI 1,1-3,0), атрезією стравоходу (2.3, 95% CI 1,3-4,0), екстрофією клоаки (5,4, 95% CI 1,6-19,3), краніосиностозом (1,9, 95% CI 1,2-3,0), омфалоцеле (2,2, 95% CI 1,1-4,5). Як припускають автори, ці результати слід інтерпретувати з обережністю через невелику кількість випадків, невідповідність висновків різних досліджень,  також вплив кломіфену цитрату не можна чітко відокремити від впливу самих причин неплідності.

Повідомляється про асоціацію між вживанням кломіфену та коарктацією аорти (4,5, 95% ДІ 1,0-19,9) при дослідженні випадок-контроль з охопленням 126 дітей.

Об’єднаний аналіз епідеміологічних досліджень (1995 рік) не продемонстрував зростання частоти дефектів нервової трубки при вагітностях після прийому кломіфену. Результати досліджень, опубліковані після цього аналізу, суперечливі. Одне дослідження повідомляє про сильнішу асоціацію  – 11,7 (95% ДІ 2,0-44,8), але воно базується тільки на 3 випадках, а можливий вплив факторів непліддя не може бути відокремлений. Відзначено, що окремі дослідження включають занадто мало випадків, щоб зробити надійний висновок.

Також повідомляється, що кломіфен та інші препарати можуть вплинути на гормональний рівень на ранніх термінах вагітності з підвищенням частоти нейроектодермальних пухлин, включаючи нейробластому, у дітей, які зазнали впливу при вагітності.

При 2 дослідженнях не виявлено асоціацію з гіпоспадією, однак, одне з цих досліджень повідомляє про асоціацію з пеноскротальною гіпоспадією, виходячи з 2 випадків (6,08, 95% ДІ 1,40-26,33). Автори вважають, що довгий період напіввиведення кломіфену може призвести до впливу залишкової кількості препарату наприкінці І триместра, коли формуються вади.

Асоціацію з краніосиностозом виявлено в невеликій групі немовлят, матері яких приймали кломіфен для індукції овуляції (5 випадків, 3,8, 95% ДІ 1,1-12,3), але автори відзначають, що ці результати не скориговані на інші можливі фактори, включно з багатоплідною вагітністю. Наступний аналіз шведських даних щодо результатів вагітностей жінок, лікованих від неплідності, не виявив підвищеного ризику краніосиностозу. Частота багатоплідних вагітностей та монозиготних двоєн зростає після стимуляції овуляції кломіфеном.

Данське національне когортне дослідження 2014 року досліджувало перинатальні результати 6338 вагітностей після внутрішньоматкової інсемінації та таких, які потребували стимуляції овуляції. Спостерігали невелике зростання частоти низької ваги при народженні (1,458, 95% CI 1,031-2,064) та малості для гестаційного віку (1,617, 96% CI 1,110-2,85) у дітей, зачатих після стимуляції кломіфеном та внаслідок процедури внутрішньо маткової інсемінації  при порівнянні з дітьми, зачатими шляхом внутрішньоматкової інсемінації при природному циклі (без стимуляції).

Недостатність лютеїнової фази.

Рівень настання вагітності при лікуванні кломіфену цитратом значно нижчий за рівень овуляції, припускаючи, що кломіфен-індукована овуляція може супроводжуватися  недостатністю лютеїнової фази або іншими порушеннями овулярного або фолікулярного апарату.

Субклінічна втрата вагітності також може частіше наступати при кломіфен-індукованій вагітності, ніж при спонтанній вагітності. Дози кломіфену, вищі за 150 мг/день не призводили до несприятливих результатів вагітностей.

Кломіфен та рак яєчників.

Одне дослідження випадок-контроль повідомляє про підвищений ризик раку яєчників у жінок, які неодноразово приймали кломіфен  для індукції овуляції. П’ять з дев’яти жінок з анамнезом вживання кломіфену та раком яєчників приймали препарат протягом 12 та більше місячних циклів. Коментатори критикували це повідомлення за неправильну класифікацію доброякісних пухлин.

Новіше ретроспективне дослідження виявило істотне підвищення частоти раку матки тільки в жінок, які ніколи не вагітніли та жінок з ожирінням, які приймали кломіфен для індукції овуляції. Друге дослідження не виявило істотного зростання частоти ризику у невеликій групі жінок, які ніколи не були вагітними і отримували кломіфен. Інші повідомлення не виявили подібного зростання розвитку раку яєчників, асоційованого з кломіфеном.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація. Кломіфен може пригнічувати лактацію в окремих пацієнток.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Кломіфен призначається при ідіопатичнй неплідності у чоловіків.

Лікування кломіфеном чоловіків з синдромом нечутливості до андрогенів для покращення продукції сперми мало обмежений успіх. Якщо наявні життєздатні клітини Лейдига, призначення кломіфену призводить до підвищення рівня тестостерону, що може бути достатнім, щоб компенсувати нечутливість до андрогенів. У неплідних чоловіків без нечутливості до андрогенів кломіфен не є ефективним. У 3 чоловіків, лікованих від олігоспермії кломіфеном виникла азооспермія.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.04.2016 р.

Допоміжні репродуктивні технології (ДРТ) включають наступні процедури: 1) запліднення in vitro (IVF), екстракорпоральне (ЕКЗ) – запліднення в пробірці і перенос заплідненого ембріона в матку; 2) запліднення яйцеклітини одним сперматозоїдом, ін’єкція сперматозоїда в яйцеклітину ІКСІ (ICSI); 3) кріоконсервація яйцеклітин (ооцитів) та ембріонів; 4) донація ооцитів (ооцити від жінки донора, запліднені екстракорпорально); внутрішньоматкова інсемінація (введення катетером спеціально обробленої сперми чоловіка або донора).

Після першого ЕКЗ у 1978 році народились мільйони дітей. З 1996 року всі американські клініки, які застосовують ДРТ, зобов’язані подавати інформацію про кожний випадок до центрів контролю та профілактики захворювань (СDC).

Внутрішньоматкова інсемінація розглядається окремо.

Синоніми:

екстракорпоральне запліднення та вагітність, штучне запліднення та вагітність, ЕКЗ та вагітність, ІКСІ та вагітність.

Вагітність за допомогою ДРТ (короткий висновок):

Допоміжні репродуктивні технології асоціюються із зростанням частоти багатоплідних вагітностей і, внаслідок цього, несприятливих результатів вагітностей, головним чином – недоношеністю. При одноплідних вагітностях також спостерігається зменшення ваги новонароджених. Деякі дослідження повідомляють про збільшення частоти вроджених вад розвитку при IVF та ICSI, але невідомо, чи такі наслідки спричинені самою процедурою, прийнятими медикаментами чи іншими факторами у пар з неплідністю.

Інформація щодо впливу на плід:

Недоношеність та затримка розвитку плода.

При перенесенні в матку більше, ніж одного плода виникає ризик багатоплідної вагітності і, відповідно, підвищення частоти ускладнень вагітності, передчасних пологів, низької ваги новонароджених з наступною інвалідністю немовлят, які вижили. Повідомляється про вищий ризик низької ваги при народженні та малості для гестаційного віку та недоношеності у плодів від одноплідних вагітностей, як наступили після ДРТ. Можливим механізмом, який може пояснити більшу частоту низької ваги немовлят є використання гонадотропіну, який може зв’язувати певні білки на ранніх термінах вагітності, зміни в ендометрії або структурі плаценти. Справді, жінки з одноплідною вагітністю після індукції овуляції без застосування ДРТ мають підвищений ризик народити немовлят, малих для гестаційного віку. Різні повідомлення також свідчать про підвищений ризик гіпертензії, індукованої вагітністю при застосуванні ДРТ, а таке ускладнення вагітності також може пригнічувати розвиток плода.

Ретроспективний аналіз даних великого американського реєстру народжень після ЕКЗ припустив, що передчасні пологи асоціюються з переносом ембріону на стадії бластоцисти (5 або 6 день після  вилучення ооциту) при порівнянні з переносом на стадії морули (3 дні після вилучення). Автори вважають, що триваліше культивування ембріону може бути причиною неправильного розвитку трофобласту, що, в свою чергу, призводить до порушення плацентації, але визнають, що   механізм очевидної асоціації невідомий. При японських дослідженнях дійшли висновку, що передчасні пологи та низька вага новонароджених асоціюються однаково з будь-якою процедурою лікування неплідності (стимуляцією овуляції, внутріматковою інсемінацією, ЕКЗ), це припускає, що певні фактори непліддя є складнішими, ніж сама процедура.

Ін’єкція сперматозоїда в яйцеклітину (ІКСІ).

Проводиться при чоловічому неплідді шляхом отримання сперматозоїда з яєчка хірургічним шляхом з подальшим введенням в яйцеклітину. При вилученні незрілих сперматозоїдів з яєчка або з еякуляту випускаються певні природні бар’єри. Існують побоювання, зокрема, при використанні менш зрілих епідидимальних сперматозоїдів або тестикулярних, щодо генетичних аномалій та структурних дефектів. Також теоретично це є хімічне або механічне пошкодження ооцита, хоча даних, які би підтверджували такий ризик не знайдено.

Проводились дослідження для з’ясування безпечності ІКСІ. Деякі припустили підвищений ризик вроджених вад та неврологічних порушень у дітей внаслідок процедури. Проте ці результати піддали критиці за невеликий розмір вибірки, нестандартизовані методи оцінки, низьке охоплення подальшим спостереженням, відсутність контрольної групи або неправильно сформовану контрольну групу.

Проведений в 2013 році аналіз в Данії з охопленням 466 народжень за допомогою ІКСІ з використанням тестикулярної або епідидимальної сперми не виявив загального зростання вроджених вад розвитку при порівнянні з іншими народженнями з використанням ДРТ або природнім заплідненням. Аналіз підгруп підвищеного ризику вроджених вад серця та крипторхізму дійшов висновку, що цей ризик корелює з рівнем чоловічої неплідності, а не процедурою ДРТ. Частота вроджених вад розвитку у дітей чоловіків з олігозооспермією, зачатих за допомогою ІКСІ, була вищою при порівнянні з дітьми, які народились внаслідок природнього запліднення – за даними іншого дослідження. Одним з пояснень цього факту є висока частота генетичних захворювань у чоловіків з вродженими формами безпліддя і підвищена вірогідність передачі дефектів потомству. Інше дослідження не продемонструвало різниці між дітьми, народженими в результаті ІКСІ, ЕКЗ без ІКСІ та шляхом природнього запліднення щодо частоти вроджених вад розвитку, захворюваності в дитинстві, психомоторних/когнітивних функцій до віку 5 років при корекції на рівень освіти батьків. Невелика вибірка (66 ІКСІ, 52 ЕКЗ, 59 природніх зачать) обмежує інтерпретацію даних. Наступний аналіз великої німецької бази даних, яка включала понад 3000 народжень з ІКСІ, виявив невелике і незначне зростання частоти вроджених вад (співвідношення шансів 1,24, 95% ДІ 1,02-1,50), при одноплідних вагітностях зменшення ваги і гестаційного віку, передчасні пологи та низьку вагу новонароджених у групі вагітностей з використанням ІКСІ. Автори відзначають, що це можна пояснити ризиком, пов’язаним з самою неплідністю, але ризик від процедури теж не можна виключити. Ці автори спостерігали за дітьми до віку 5,5 років, рівень фізичного та неврологічного розвитку був на рівні дітей, народжених після природнього зачаття, за винятком підвищеної частоти крипторхізму у хлопчиків після процедури ІКСІ. Дослідження 2012 року в Австралії повідомляє про значне зростання частоти ризику будь-яких вроджених вад, асоційоване з процедурою ІКСІ після статистичної корекції на потенційні фактори. Автори визнають, що чоловічі фактори непліддя, які призвели до застосування ІКСІ, можуть також лежати в основі асоціації. Китайські дослідники повідомили про більшу кількість вроджених вад серед хлопчиків, зачатих за допомогою ІКСІ в порівнянні з ЕКЗ. Деякі дослідники порівнювали частоту гестаційної гіпертензії та прееклампсії при вагітностях з використанням ЕКЗ (інсемінація) та ІКСІ (хірургічно отримані сперматозоїди). Одне з досліджень виявило істотне підвищення частоти ускладнень вагітності при процедурі ІКСІ з хірургічно отриманими сперматозоїдами. Автори пояснюють такі знахідки можливим впливом на імунну толерантність, яка індукується в партнера  після повторного впливу отриманої сперми та сім’яної рідини, чого не було би при наявності нормального еякуляту. Інше пояснення припускає, що при хірургічному отриманні сперми  частіше відбирається недосконала сперма, яка має меншу здатність до виживання при нормальному процесі дозрівання і більшу ймовірність виникнення ускладнень з боку плаценти.

Ускладнення вагітності, пов’язані з ДРТ.

Одне дослідження повідомляє, що ДРТ не асоціювалось з підвищеним ризиком опосередкованих плацентою ускладнень (прееклампсією, мертвонародженням, малістю для гестаційного віку, розривом плаценти) серед одноплідних вагітностей. Інше дослідження інформує про вищий ризик прееклампсії при вагітностях з ЕКЗ, але такої асоціації не було виявлено при внутрішньоматковій інсемінації та індукції овуляції. Мета-аналіз порівнював оприлюднені результати одноплідних вагітностей за допомогою ЕКЗ та спонтанних запліднень. Було виявлено асоціацію між вагітностями з ЕКЗ та передчасними пологами, передлежанням плаценти, гестаційним діабетом,  ектопічною вагітністю. Співвідношення шансів з 95% довірчим інтервалом було наступним:  передчасні пологи 2,13 (1,26-3,61), передлежання плаценти 6,02 (2,79-13,01), гестаційний діабет 1,69 (1,19-2,42), ектопічна вагітність 6,40 (4,38-9,35). При данському дослідженні порівнювали результати вагітностей після донації оцитів  при ЕКЗ, ІКСІ та при спонтанному зачатті. Передчасні пологи, низька вага, прееклампсія частіше зустрічалися при вагітностях з донацією ооцитів, ніж при застосуванні інших ДРТ. Вища частота прееклампсії призводить до зростання частоти передчасних пологів та низької ваги новонароджених. Наступне данське дослідження аналізувало перинатальні результати одноплідних вагітностей після інтраматкової інсемінації та після ЕКЗ, ІКСІ та спонтанного запліднення. При внутрішньоматковій інсемінації спостерігали вищий ризик передчасних пологів, низької ваги новонароджених, малості для гестаційного віку. Ризик при вагітностях внаслідок інсемінації був аналогічним при вагітностях внаслідок ІКСІ, але нижчий, ніж при вагітностях з ЕКЗ. Також було виявлено, що стимуляція кломіфеном (синтетичний стимулятор овуляції) асоціювалась з вищим ризиком малості для гестаційного віку при порівнянні з інсемінацією, в той час як лікуванням фолікулостимулюючим гормоном не призводило до несприятливих наслідків. Ретроспективне дослідження в Японії повідомляє про зростання частоти індукованої вагітністю гіпертензії при застосуванні ЕКЗ/ІКСІ при порівнянні із спонтанним заплідненням.  Це найбільше проявлялося у жінок віком 40 років та старших та віком 30-34 років. Не було виявлено істотної різниці в частоті цукрового діабету, передчасних пологів, низької ваги новонароджених.

Хромосомні аномалії.

При дослідженні проводилось каріотипування (цитогенетичне обстеження) 382 матеріалів самовільних викиднів І триместру. Результати порівнювали між групами в залежності від типу запліднення: звичайне ЕКЗ (N=114), ІКСІ (N=140), природнє запліднення або інсемінація (N=128). Не виявлено підвищеного ризику хромосомних аномалій внаслідок ДРТ, за винятком вищої частоти аномалій статевих хромосом в групі ІКСІ з чоловічою неплідністю.

Деякі повідомлення інформують про наявність епігенетичних дефектів у дітей від вагітностей із застосування ДРТ. Геномний імпринтинг* впливає на експресію материнських або батьківських генів в період ембріогенезу. Різні імпринтовані гени відіграють роль як в розвитку, так і в пригніченні росту пухлин. Австралійське дослідження повідомляє про зростання частоти розладів, пов’язаних з помилками імпринтингу при застосуванні ДРТ (співвідношення шансів 8,21, 95% ДІ 2,81-24,00).

Злоякісні новоутворення.

Нідерландські дослідження повідомляють про підвищений ризик ретинобластоми у дітей, зачатих за допомогою ЕКЗ. Одним з припущень для пояснення цього факту вважали помилки імпринтингу, що призводять до раку, внаслідок подовженої культивації ембріонів перед імплантацією та можливим впливом компонентів культурального середовища.

Дослідження з охопленням 106013 дітей, народжених за допомогою ДРТ та даних  британського національного реєстру дитячого раку повідомило про відсутність підвищеного ризику раку в цілому при спостереженні дітей в середньому до віку 6,6 років. Статистично значиму асоціацію виявили з пухлинами печінки (3,27, 95% ДІ 1,20-7,12), пухлинами кісток/поза кістковою саркомою (2,34, 95% ДІ 1,43-3,61), рабдоміосаркомою (2,62, 95% ДІ 1,26-4,82). Автори припустили, що такі результати можна пояснити випадковістю (можливо, через чисельні порівняння) або ускладнюючими факторами (неплідність батька). В цьому дослідженні частота ретинобластоми не була підвищеною.

Мете-аналіз, проведений в Данії, виявив підвищений ризик розвитку всіх типів раку  у дітей, народжених після лікування неплідності (1,88, 95% ДІ 1,08-1,63). Ризик був підвищеним для гематологічних злоякісних захворювань, раку центральної нервової системи, інших солідних новоутворень (лейкемії, нейробластоми, ретинобластоми). Автори відзначають, що фактори, пов’язані з неплідністю радше, ніж лікування неплідності, є відповідальними за підвищений ризик раку.

ДРТ та вроджені вади розвитку.

Аналіз вроджених  вад, асоційованих з ДРТ, проведено у 2013 та 2014 роках. Серед дослідників точиться дискусія щодо загального ризику вроджених вад розвитку  при вагітностях із залученням ДРТ. Кілька досліджень не виявили істотного зростання ризику великих вад при ДРТ, за винятком підвищення частоти багатоплідних вагітностей, про що йшлося вище.

Проводилось дослідження на основі даних проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) за період 1997-2003 років. Виявлено підвищений ризик певних вроджених вад при одноплідних вагітностях, але не при багатоплідних. Дослідження прицільно аналізувало можливі побічні наслідки кріоконсервації ембріонів, але не підтвердило такі припущення.

На противагу цьому, два великі дослідження, проведені в Австралії та Данії, відзначають більшу вагу новонароджених та меншу частоту низької ваги при використанні кріоконсервованих ембріонів при порівнянні зі свіжими ембріонами. Можливим поясненням може бути більша ймовірність переносу кріоконсервованих ембріонів при порівнянні з гормонально стимульованими циклами.

Щодо інших малих та великих досліджень: більшість з них свідчать про слабку асоціацію з дефектами перетинок серця, атрезією стравоходу та анусу, розщілинами [обличчя]. Деякі автори припускають, що батьківські фактори, які потребували ЕКЗ сприяють формуванню підвищеного ризику.

Дослідження випадок-контроль на основі Барселонського реєстру вроджених вад повідомляє про підвищений ризик вроджених вад у дітей, народжених в результаті ЕКЗ/ІКСІ (2,7, 95% ДІ 1,8-4,1).

Дослідження на основі 3 шведських національних медичних реєстрів повідомляє про підвищений ризик вроджених вад при народженнях з ЕКЗ, а саме дефектів нервової трубки та гастроінтестинальних атрезій.

Підвищення частоти аноректальних вад виявлено при одному з досліджень, виходячи з 4 випадків та 7 – при іншому дослідженні.

Один коментатор привернув увагу до нижчої частоти несприятливих результатів вагітностей при народженнях внаслідок ЕКЗ у сурогатних матерів, що підтримує теорію про роль  материнських факторів.

В одному з досліджень із залученням ІКСІ виявлено підвищений ризик гіпоспадії при порівнянні з вагітностями внаслідок ЕКЗ. Другий аналіз,  до якого не були включені випадки запліднення донорських яйцеклітин, також інформує про підвищену частоту гіпоспадії (3,3, 95% ДІ 1,1-9,8). Додаткові дослідження повідомляють про асоціацію між ДНЗ та підвищеним ризиком гіпоспадії. Ці факти пов’язані з вживанням прогестерону в ході процедури ДРТ. При порівнянні частоти гіпоспадії при народженнях як з ЕКЗ, так і з ІКСІ виявлено істотне зростання частоти вади при ІКСІ, що корелює зі спадковими чоловічими факторами.

Австралійські дослідження повідомили про майже подвійне підвищення ризику великих вроджених вад при народженнях за допомогою ЕКЗ або ІКСІ у 2002 році, хоча, при оновленні даних у 2012 році виявлено зменшення ризику до 1,5.  Це дослідження також продемонструвало статистично значиму асоціацію між ДРТ та передчасними пологами і низькою вагою новонароджених при одноплідних вагітностях, що може бути пов’язаним з непліддям.

Деяке зростання частоти вроджених вад може пояснюватися підвищеною діагностичною увагою до дітей, народжених за допомогою ДРТ. Іншими можливими причинами зростання частоти вроджених вад у немовлят, зачатих за допомогою ДРТ, є старший вік батьків, основна причина неплідності, різні аспекти процедури ДРТ, що включає медикаменти та маніпуляції, відсутні при природному  зачатті.

Мета-аналіз досліджень опублікованих до вересня 2011 року виявив невеликий, але статистично значимий сумарний ризик вроджених вад – 1,39 (95% ДІ 1,26-1,48) при порівнянні ЕКЗ/ІКСІ запліднень зі спонтанними зачаттями.

Японське дослідження дійшло висновку, що немовлята, народжені в результаті ДРТ, не потребували неонатальної хірургічної допомоги частіше, ніж народжені після природного зачаття. Дані накопичували протягом 5 років із залученням 1891 новонародженого (ДРТ (N=160), природнє запліднення (N=1731).  Частота хірургічних втручань склала 5% в групі ДРТ та 8% в групі спонтанних запліднень.

 Джерело ооцитів та вітрифікація (кріоконсервування).

Для збереження ооцитів застосовується вітрифікація (кріоконсервація) – зневоднення і швидке заморожування, що дозволяє уникнути утворення кристалів льоду. Рев’ю 2011 року дійшло висновку, що вітрифікація покращує рівень запліднення та якість ембріонів в порівнянні з повільнішими методами заморожування.

Канадське повідомлення інформує про 24 здорових новонароджених від 19 вагітностей в результаті використання вітрифікації. Донація ооцитів асоціювалась з підвищеним ризиком вроджених вад при порівнянні з природніми зачаттями, але не перевищував ризик, присутній при ЕКЗ або ІКСІ з використанням ооцитів самої жінки.

Італійське повідомлення аналізує вагітності зі свіжо отриманими та замороженими ооцитами. Всі запліднення проводились методом ІКСІ. Порівняння 63 пацієнток, які завагітніли як з використанням свіжих, так і розморожених ооцитів (138 вагітностей), не продемонструвало різниці в частоті абортів, вроджених вад, середньої ваги новонароджених. Когортне дослідження з охопленням 4772 одноплідних вагітностей у Фінляндії порівнювало дітей, народжених від запліднення шляхом переносу заморожених ембріонів та свіжих ембріонів і не виявило підвищеного ризику. Ретроспективне когортне дослідження в групі дітей, народжених з використанням методу вітрифікації ооцитів (1027 дітей від 804 вагітностей) та в групі, де використовували свіжі ооцити (1124 від 996 вагітностей) не виявило істотної різниці між результатами вагітностей. Несприятливі результати вагітностей включали діабет, індуковану вагітністю гіпертензію, передчасні пологи, анемію, холестаз, низьку вагу, вроджені вади, оцінку за шкалою Апгар, потребу в невідкладній неонатальній допомозі, перинатальну смертність, ускладнення в пологах.

Не ракові захворювання дитячого віку.

Дослідження на основі Фінського медичного реєстру виявило зростання частоти хронічних захворювань, включно з астмою та алергією, і частоти госпіталізації у дітей, народжених після індукції овуляції. Дані скориговані на багатоплідні вагітності, соціально-економічний стан, паління матерями, шлюбний стан, територію проживання.

Опитування 166 молодих людей віком 18-26-ти років, які були зачаті шляхом ЕКЗ без маніпуляцій з гаметами/ембріонами, не виявило жодних аномалій.

У дітей, зачатих за допомогою ДРТ,  можливі кардіометаболічні проблеми, хоча необхідно проводити корекцію на сімейний анамнез та низьку вагу при народженні.

Рев’ю 2013 року щодо неврологічних порушень дійшло висновку, що ДРТ не асоціюються з несприятливими результатами.  При довготривалих спостереженнях за дітьми, народженими в результаті ДРТ, з охопленням кілька сотень індивідів віком 18-28 років дійшли висновку, що ці молоді люди істотно не відрізняються від контрольної популяції.

Дослідження випадок-контроль в групі дітей з аутизмом не виявило асоціації з ДРТ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 25.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.04.2016 р.

Внутрішньоматкова інсемінація (ВМІ) – введення попередньо відібраних сперматозоїдів чоловіка або донора в порожнину матки.

При ВМІ в період, максимально наближений до овуляції, спеціально оброблену сперму вводять у порожнину матки. Далі в організмі жінки запліднення відбувається природним шляхом. Проведення ВМІ можливе як у природному менструальному циклі, так і в циклі стимуляції зростання фолікулів.

Внутрішньоматкова інсемінація спермою донора (ВМІСД) – введення попередньо відібраних сперматозоїдів донора з банку донорської сперми в порожнину матки.

Синоніми:

Штучна інсемінація та вагітність.                       

Вагітність за допомогою внутрішньоматкової інсемінації (короткий висновок):

Не очікується зростання частоти несприятливих результатів вагітностей.

Інформація щодо впливу на плід:

В минулому використовували як свіжу, так і заморожену сперму. З 1998 року законом дозволяється використовувати тільки заморожену сперму, яка зберігається в банку сперми.

Інсемінація обробленою спермою ВІЛ-позитивних чоловіків може знизити ризик трансмісії до ВІЛ-негативних жінок. Такий метод використовується в певних популяціях для серодискордантних* сімейних пар з інфікованими чоловіками, незважаючи на обмежені докази його безпечності. Мета-аналіз 2014 року випадків внутрішньоматкової інсемінації в серодискордантних парах з інфікованим чоловіком не виявив доведеної ВІЛ-трансмісії у 8212 пар.

У рідкісних випадках можливі анафілактичні реакції на інсемінацію через чутливість до бичачого сироваткового альбуміну, який використовується при обробці зразків сперми. Також рідко спостерігають інфекції органів малого тазу.

Проводилось дослідження з порівнянням частоти самовільного переривання при вагітностях в результаті інсемінації донорською спермою, свіжою та замороженою, яке не виявило різниці між двома групами та загально популяційною частотою.

Англійське джерело повідомляє про результати китайських досліджень. Результати 7123 вагітностей внаслідок  інсемінації донорською спермою: 1415 клінічних вагітностей (19,9%),  1221 нормальне народження (86,29%), 169 абортів (11,94%), 6 немовлят з вродженими вадами розвитку (0,43%), 19 ектопічних вагітностей (1,34%). Не виявлено інфекцій, які передаються статевим шляхом. Не виявлено значимої різниці в частоті абортів, вроджених вад, ектопічних вагітностей при порівнянні з природнім заплідненням. Застосування екстракорпорального запліднення та запліднення яйцеклітини одним сперматозоїдом (ІКСІ) призводять до вищої частоти настання вагітностей, ніж внутрішньоматкова інсемінація.

Група вчених у 2001 році повідомила, що підвищений вміст  свинцю (неорганічна сполука) в еякуляті корелював з порушенням плодовитості донорської сперми.

Невелике австралійське дослідження 2012 року не виявило підвищеного ризику вроджених вад при вагітностях з інсемінацією донорської сперми. Австралійське дослідження 1999 року із залученням 1552 вагітностей з інсемінацією донорської сперми не виявило підвищеної частоти передчасних пологів, низької ваги новонароджених, багатоплідних вагітностей, перинатальної смертності, вроджених вад, співвідношення статей.

Як і слід було очікувати при такому ретельному моніторингу вагітностей, частота втручань в пологах, включаючи застосування акушерських щипців, кесаревого розтину була підвищеною. Це дослідження також виявило підвищену частоту прееклампсії (співвідношення шансів 1,4, 95% ДІ 1,2-1,8).

В групі вагітностей, які наступили при інсемінації донорською спермою виявлено 3 дітей з трисоміями. Епідеміологічне дослідження, яке проводилось для оцінки цих даних, виявило вищу, за очікувану (по віку) частоту трисомії у дітей жінок, запліднених за допомогою інсемінації донорською спермою. Сучасніше дослідження у Франції з охопленням понад 11000 вагітностей не виявило доказів зростання частоти прееклампсії, завмерлих плодів, вроджених вад, але частота трисомії 21 (синдрому Дауна) була підвищеною. Як відзначають деякі автори, частота цієї патології може відображати вік жінок, до яких застосовується інсемінація донорською спермою для настання вагітності. При порівнянні групи з 261 немовляти, зачатого за допомогою внутрішньоматкової інсемінації з контрольною групою, не виявлено різниці в частоті низької ваги.

В двох групах неплідних пар, до яких застосували стимуляцію овуляції та внутрішньоматкову інсемінацію для запліднення, частота низької ваги новонароджених, недоношеності, трисомії 21 була підвищеною.

Як зазначалось раніше, ці результати можуть залежати швидше від факторів неплідності, ніж застосованого методу лікування.  Дослідження 2014 року в Барселоні виявило підвищений ризик вад сечостатевої системи у немовлят, запліднених штучною інсемінацією – 24,4% в порівнянні з 13,8% у немовлят, народжених при природньому заплідненні. В дослідження включили 45 немовлят, народжених за допомогою штучного запліднення. Данське дослідження з охопленням 6338 одноплідних вагітностей за період 2007-2012 років виявило, що діти, народжені внаслідок штучної інсемінації спермою чоловіка, мали підвищений ризик передчасних пологів, низької ваги при народженні, малості для гестаційного віку при порівнянні з дітьми від спонтанних запліднень.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 25.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.04.2016 р.

Група/призначення:

Антигістамінний препарат, блокатор Н1-рецепторів. Призначається місцево для лікування алергічного кон’юнктивіту.

Альтернативні назви / синоніми: опатанол, патанол.

Діюча речовина: олопатадин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутній досвід застосування у людини при вагітності. Дані від експериментальних тварин та дуже низька концентрація препарату в плазмі припускає відсутність ризику для плода. Більше того, антигістамінні препарати в терапевтичних дозах не призводять до токсичності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Тваринам вводили перорально дози, які у 93750 та 62500 разів перевищували рекомендовані офтальмологічні для людини, відповідно. Однак, максимальні дози в період органогенезу призводили до зменшення частоти народжених живими. Вищезазначена пероральна доза у самок та самців щурів незначно знижувала рівень фертильності та імплантації. Доза, яка не призводила до порушень репродуктивності у тварин у 7800 разів перевищувала рекомендовану офтальмологічну для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Невідомо, чи олопатадин проникає до плаценти. Хоча його молекулярна вага це припускає, невелика кількість препарату в плазмі не поникає до плода.

У невагітних волонтерів виявлено низькі концентрації препарату в плазмі (0,5-1,3 нг/мл) протягом 2 годин після застосування. Період напіввиведення з плазми становив 3 години.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Місцеве застосування призводить до дуже низької концентрації в плазмі, що не повинно впливати на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.04.2016 р.

Група/призначення:

Офтальмологічний діагностичний препарат.

Альтернативні назви / синоніми: не має.

Діюча речовина: флуоресцеїн.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний (внутрішньовенне введення), ймовірно сумісний (місцеве введення).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку при використанні флуоресцеїну. Доступно одне повідомлення про використання флуоресцеїну при вагітності. Як місцеве, так і внутрішньовенне введення призводить до системної концентрації. Також використовується як барвник в лікарських та косметичних препаратах.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Флуоресцеїн не виявився ембріотоксичним або тератогенним при використанні високих доз через зонд або ін’єкційно щурам та кролям. Дослідження in vitro з використанням сітківки ембріонів курчат продемонстрували пригнічення росту аксонів флуоресцеїном натрію при концентрації 0,2 мг/мл.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини обмежений.

Повідомлення 2009 року інформує про 45-річну жінку з хоріоїдальною неоваскуляризацією та недіагностованою вагітністю, якій провели ангіографію з флуоресцеїном в терміні 9 тижнів вагітності та ввели вертепорфін  у 12 тижнів (препарат  для офтальмологічної фотодинамічної терапії). Вагітність діагностували приблизно у 25 тижнів. У терміні 37 тижнів народилась здорова дівчинка вагою 2410 грам без вроджених вад, з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів, без порушень до віку 16 місяців.

В амніотичній рідині жінки, якій офтальмологи призначили флуоресцеїн за кілька днів до амніоцентезу у терміні 34 тижнів, було виявлено цей барвник, що демонструє його трансфер до плаценти в ІІІ триместрі. Аналіз 105 неконтрольованих клінічних повідомлень про застосування ангіографії з флуоресцеїном при вагітності не виявив асоціації з вродженими вадами та ускладненнями. До завдань аналізу не входило визначення безпеки застосування флуоресцеїну при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Флуоресцеїн проникає до грудного молока. В одному випадку введення препарату в обидва ока у вигляді 2% офтальмологічного розчину виявлено трансфер до грудного молока. Співвідношення молоко:плазма  становило 0,5. В іншому випадку флуоресцеїн призначили внутрішньовенно при діагностичній ангіографії, період напіввиведення з молока становив 62 години. У недоношеного немовляти, яке отримало внутрішньовенно флуоресцеїн розвинулась виражена бульозна висипка при подальшій фототерапії для лікування гіпербілірубінемії. Хоча введення препарату в період лактації з меншою ймовірністю викличе подібні проблеми, рекомендовано припинити грудне вигодовування на 8-12 годин після місцевого введення.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсиколології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.04.2016 р.

Група/призначення:

Препарат  для офтальмологічної фотодинамічної терапії. Покази: переважно класична або прихована субфовеальна хоріоїдальна неоваскуляризація*, спричинена віковою дегенерацією жовтої плями; субфовеальна хоріоїдальна неоваскуляризація, спричинена патологічною міопією, гістоплазмозом очей або іншими ураженнями жовтої плями.

Вертепорфін чинить фотосенсибілізуючу дію при активації світлом, продукує цитотоксичні агенти тільки в присутності кисню. Коли енергія, яку поглинає порфірін передається кисню, генерується високо активний короткоживучий синглетний кисень. Синглетний кисень руйнує біологічні структури в межах дифузної зони, що приводить до локальної закупорки судин, руйнуванню клітин і при певних умовах загибелі клітин.

Лікування вертепорфіном здійснюється в два етапи:

• 10-хвилинне внутрішньовенне введення вертепорфіну в дозі 6 мг/м² площі поверхні тіла, розчиненого у 30 мл інфузійного розчину;
• активізація вертепорфіну світлом через 15 хвилин після початку введення інфузії. Для цього використовується діодний лазер, який випромінює нетеплове червоне світло, направлений в зону хоріоїдального неоваскулярного ушкодження.

Альтернативні назви / синоніми: візудин.

Діюча речовина: вертепорфірін.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин передбачають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, практично відсутній досвід застосування у людини не дозволяє оцінити фетоембріональний ризик. Досвід застосування при вагітності у людини обмежений 3 випадками. Вертепорфін призначається для лікування важких офтальмологічних захворювань, які без терапії можуть призводити до сліпоти. Тому, якщо стан жінки вимагає такого лікування, його не слід припиняти з настанням вагітності, рекомендуючи уникати лікування в період органогенезу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату, внутрішньовенне введення вертепорфіну вагітним щурам в дозах, які в 40 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з концентрації в плазмі, в однієї новонародженої тварини спостерігали мікро/анофтальм. При вищій материнській дозі порушення розвитку очей виявили ще у 5 плодів (від 4 послідів). Повідомляється про певні розбіжності між даними спонсора досліджень в експериментальних тварин та рецензією FDA з приводу того, чи порушений розвиток очей можна віднести до материнської токсичності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи вертепорфірін проникає до плаценти, але обмежений метаболізм, період напіввиведення (5-6 годин) це припускає.

У 2004 році повідомили про призначення вертепорфіну 35-річній першовагітній жінці на першому тижні після запліднення. На 38 тижні шляхом кесаревого розтину народилась здорова дівчинка вагою 2750 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно та без порушень до віку 26 місяців, поки тривало спостереження.

Коротке повідомлення 2009 року описує випадок лікування вагітної бевацизумабом (протипухлинний препарат) та вертепорфіном з приводу хоріоїдальної неоваскуляризації, вторинної до точкової внутрішньої хоріоїдопатії. Жінка отримувала фотодинамічну терапію внутрішньовенно вертепорфіном через 1-2 тижні після запліднення. Через 3 місяці після запліднення введено інтравітреально 1,25 мг бевацизумабу. Жінка народила здорову доношену дитину без вроджених вад при народженні та у віці 3 місяців.

Інше повідомлення 2009 року інформує про 45-річну жінку з хоріоїдальною неоваскуляризацією та недіагностованою вагітністю, якій провели ангіографію з флуоресцеїном (діагностичний офтальмологічний засіб) в терміні 9 тижнів вагітності та ввели вертепорфін  у 12 тижнів. Вагітність діагностували приблизно у 25 тижнів. У терміні 37 тижнів народилась здорова дівчинка вагою 2410 грам без вроджених вад, з оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів, без порушень до віку 16 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування:

Вертепорфін та його метаболіт виявили в грудному молоці однієї жінки після інфузії 6 мг/м². Концентрація в молоці становила 66% від концентрації в плазмі. Через 12 годин вертепорфін не виявлявся в плазмі, а концентрація метаболіту була нижчою, але визначалась ще, принаймні, 48 годин. Ступінь пероральної абсорбції препарату та метаболіту невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При лікуванні вагітних щурів не спостерігали несприятливого впливу на фертильність у самок та самців щурів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.04.2016 р.

Група/призначення:

Протипухлинний препарат. Це рекомбінантне гуманізоване  моноклональне антитіло, яке отримують за допомогою ДНК-технології в клітинах яєчників китайського хом’ячка. Бевацизумаб зв’язується з фактором росту ендотелію судин (VEGF), який є ключовим фактором утворення та розвитку судин. Таким чином препарат пригнічує зв’язування  VEGF з його рецепторами Flt-1 (VEGF-1) та KDR (VEGF-2) ендотеліальних клітин.

Інтравітреально (до скловидного тіла) вводять для лікування васкулярних порушень в сітківці (наприклад діабетичної ретинопатії, макулярної дегенерації, ретинопатії недоношених).

Бевацизумаб призначається окремо або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.

Альтернативні назви / синоніми: авастін, авастин.

Діюча речовина: бевацизумаб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин передбачають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомляється, що інтравітреальне введення бевацизумабу призводить до системної концентрації в крові. Офтальмологічний веб-сайт містить інформацію про те, що при інтравітреальному введенні 1,25 мг бевацизумабу дорослим досягається концентрація в плазмі 100 нг/мл. Період напіввиведення становить кілька тижнів, а концентрація в крові виявляється ще протягом місяця після введення. За деякими даними період напіввиведення бевацизумабу триває в середньому 100 днів (55-250 днів). Доступні 4 повідомлення про застосування бевацизумабу при вагітності у людини (у всіх випадках – інтравітреально) з наступними результатами: 2 самовільні переривання та 2 здорові доношені новонароджені. Якщо вагітна жінка потребує прийому бевацизумабу, її слід попередити про потенційний ризик для ембріону/плода, включаючи затримку росту, структурні аномалії, смерть.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату дослідження у вагітних кролів продемонстрували зростання частоти великих  та скелетних аномалій при дозах, що у 1-12 разів перевищують рекомендовану для людини. Згідно з висновком, розміщениму на сайті FDA щодо досліджень у кролів, більшість цих «мальформацій» були скелетними змінами, які асоціювались із загальною токсичністю і не були мальформаціями взагалі. Було виявлено зростання частоти менінгоцеле в групі, що приймала 100 мг/кг/день препарату, але не при дозі 30 мг/кг/день, та для оцінки цих знахідок бракує інформації.  Материнська токсичнсть, яка полягала у зменшенні приросту маси тіла та зростанні частоти резорбції плодів була наявна при дозі 100 мг/кг/день, а інколи і при дозі 30 мг/кг/день.

У кролів ін’єкція 1,25 мг бевацизумабу в скловидне тіло одного ока призводила до піку концентрації в плазмі через 8 днів на рівні 3,3 мкг/мл. Доза, яка вводиться кролям, аналогічна дозі, що використовується у людини, але рівні препарату в плазмі та скловидному тілі кролів нижчі, ніж в людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи бевацизумаб проникає до плаценти. Хоча антитіла є великими молекулами, деякі імуноглобуліни проходять через плаценту до плода.

Коротке повідомлення 2009 року описує випадок лікування вагітної бевацизумабом та вертепорфіном (препарат для фотодинамічної терапії в офтальмології) з приводу хоріоїдальної неоваскуляризації*, вторинної до точкової внутрішньої хоріоїдопатії. Жінка отримувала фотодинамічну терапію внутрішньовенно вертепорфіном через 1-2 тижні після запліднення. Через 3 місяці після запліднення введено інтравітреально 1,25 мг бевацизумабу. Жінка народила здорову доношену дитину без вроджених вад при народженні та у віці 3 місяців.

У 2009 році повідомили про інтравітреальне введення 1,25 мг бевацизумабу при 2 вагітностях на ранніх термінах, в одному випадку в терміні 4 тижнів вагітності  29-річній жінці, в другому – у терміні 3 тижнів 25-річною вагітною. Обидві вагітності самовільно перервалися через 7 та 10 днів, відповідно, після інтравітреальної ін’єкції.

У 2010 році повідомлено про жінку з хоріоїдальною неоваскуляризацією, яка отримувала бевацизумаб в дозі по 1,25 мг інтравітреально в обидва ока, а через 6 тижнів – в ліве око в дозі 1,25 мг (загальна доза 3,75 мг). Через 3 тижні діагностували вагітність терміном 5 тижнів. Народилась здорова дівчинка вагою 3,17 кг без вад та порушень при спостереженні до віку 12 місяців.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Невідомо, чи бевацизумаб проникає до грудного молока. Хоча антитіла є великими молекулами, деякі імуноглобуліни проникають до грудного молока. IgG людини потрапляє до грудного молока, тому очікується, що близький до нього бевацизумаб також має таку властивість. Наслідки можливого впливу невідомі, але токсичність може бути вираженою. Тому краще уникати грудного вигодовування при лікуванні бевацизумабом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Інструкція до препарату повідомляє про ановуляцію у 34% жінок з 95, лікованих комбінацією хіміотерапії фолфоксом  (протипухлинний препарат) та бевацизумабом в порівнянні з 2% з 84 жінок, які отримували тільки хіміотерапію (відносний ризик 14,95% ДІ 4-53). Після припинення лікування бевацизумабом функції яєчників відновились у 22% жінок, проте не повідомляється, як довго проводилось спостереження за жінками після лікування.

Описано випадок метрорагії у жінки через 2 тижні після інтравітреального введення бевацизумабу, причинно-наслідкового зв’язку між препаратом та кровотечею не встановлено.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.04.2016 р.

Група/призначення:

Препарат для противірусної терапії. Для лікування герпетичної інфекції, викликаної вірусами простого герпесу 1 та 2 типів.

Також див. статтю Герпетична інфекція та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: денавір.

Діюча речовина: пенцикловір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується зростання ризику вроджених вад при прийомі пенцикловіру в період вагітності. Одне дослідження асоціює протигерпетичні препарати з гастрошизисом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При преклінічних дослідженнях, результати яких повідомляються в інструкції до препарату, не спостерігали несприятливих наслідків у щурів та кролів, яким вводили 80 та 60 мг/кг/день пенцикловіру внутрішньовенно, відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини обмежений.

Повідомлення 2010 року інформує про 118 вагітностей з прийомом в І триместрі пенцикловіру. Не виявлено істотної асоціації між впливом препарату та підвищеним ризиком великих вроджених вад розвитку.

Невідомо, чи пенцикловір проникає до плаценти, але молекулярна вага це припускає.

Дослідження від проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) повідомляє про можливу асоціацію між протигерпетичними препаратами (фамцикловір, ацикловір, валацикловір)  на ранніх термінах вагітності та гастрошизисом. Матері 941 дитини з гастрошизисом та 8339 жінок контрольної групи приймали антигерпетичні препарати за місяць до запліднення та до третього місяця вагітності. Співвідношення шансів для гастрошизису становило 4,68 (95% ДІ 1,65-13,28) в цілому та 4,68 (95% ДІ 1,15-19,03) у жінок з або без самоповідомлень про генітальний герпес при порівнянні з жінками без вживання антигерпетичних препаратів або герпетичної інфекції; у жінок, які повідомили про генітальний герпес і не приймали антигерпетичних препаратів – 3,0 (95% ДІ 1,58-5.68). Автори відзначають, що на основі отриманих даних неможливо з’ясувати, чи підвищений ризик гастрошизису пов’язаний з прийомом антигерпетичних препаратів, чи з генітальним герпесом, для лікування якого вони призначалися. Інформація щодо фамцикловіру окремо не надавалась.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Відсутня інформація. Згідно з інструкцією до препарату фамцикловір, який є проліками пенцикловіру,  накопичується в молоці щурів. Хоча дані про екскрецію фамцикловіру та пенцикловіру до грудного молока відсутні, виробник рекомендує уникати грудного вигодовування при прийомі мамою фамцикловіру.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 Згідно з інструкцією до препарату при введенні щурам 80 мг/кг пенцикловіру не спостерігали несприятливого впливу на фертильність. Введення високих доз щурам та собакам (160 та 100 мг/кг/день, відповідно) продемонструвало токсичність для яєчок. Однак, дослідження в групі 18 чоловіків, які отримували лікування від генітального герпесу, не продемонструвало негативного впливу на параметри сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 18.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.04.2016 р.

Група/призначення:

Препарат для противірусної терапії. Для лікування герпетичної інфекції, викликаної  вірусами простого герпесу 1 та 2 типів та вірусом varicella zoster.

Фамцикловір – це проліки*, які швидко перетворюються на пенцикловір, активний противірусний препарат.

Також див. статтю Герпетична інфекція та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: фамвір.

Діюча речовина: фамцикловір.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується зростання ризику вроджених вад при прийомі фамцикловіру в період вагітності. Одне дослідження асоціює антигерпетичні препарати з гастрошизисом.

Виробник запровадив реєстр вагітностей з вживанням фамцикловіру.

Рев’ю 2010 року рекомендує уникати призначення фамцикловіру при вагітності та лактації через відсутність інформації.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату дози, які у 10 та 20 разів перевищували рекомендовану для людини, призначені вагітним кролям та щурам,   не призводили до порушення розвитку плодів.

У тварин спостерігали карциногенні ефекти, так, у самок щурів значно підвищувалась частота аденокарциноми молочної залози при введенні фамцикловіру в дозі 600 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи фамцикловір або його активний метаболіт пенцикловір проникають до плаценти, але молекулярна вага це припускає.

Когортне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей жінок, яким лікарі загальної практики в Англії виписали 1 з 34 нових препаратів. Інформацію отримували шляхом опитування лікарів через місяць  після передбачуваних пологів. Серед 1067 вагітностей з впливом препаратів у 7 випадках приймався фамцикловір в І триместрі. Результати цих 7 вагітностей були наступними: 1 ектопічна вагітність, 2 самовільні викидні, 4 доношені здорові новонароджені.

Повідомляється про випадок прийому фамцикловіру 33-річною жінкою в дозі 250 мг тричі на день протягом 10 днів з 5-го до 6-го тижнів вагітності для лікування герпес зостер. Народився хлопчик вагою 2900 грам, який помер від важкого інфекційного ураження печінки після 36 дня життя. На біопсії виявлено наступні зміни:   гіпоплазію тимусу, помірний стеноз легеневої артерії, дефект міжпередсердної перетинки, гепатомегалію зі стенозом поза печінкових жовчних ходів.

Данське дослідження оцінювало результати вагітностей, при яких були виписані рецепти на фамцикловір: 1 дитина з вродженими вадами серед 32 вагітностей.

Дослідження від проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) повідомляє про можливу асоціацію між протигерпетичними препаратами (фамцикловір, ацикловір, валацикловір)  на ранніх термінах вагітності та гастрошизисом. Матері 941 дитини з гастрошизисом та 8339 жінок контрольної групи приймали антигерпетичні препарати за місяць до запліднення та до третього місяця вагітності. Співвідношення шансів для гастрошизису склало 4,68 (95% ДІ 1,65-13,28) в цілому та 4,68 (95% ДІ 1,15-19,03) у жінок з або без самоповідомлень про генітальний герпес при порівнянні з жінками без вживання антигерпетичних препаратів або герпетичної інфекції; у жінок, які повідомили про генітальний герпес і не приймали антигерпетичних препаратів – 3,0 (95% ДІ 1,58-5.68). Автори відзначають, що на основі отриманих даних неможливо з’ясувати, чи підвищений ризик гастрошизису пов’язаний з прийомом антигерпетичних препаратів, чи з генітальним герпесом, для лікування якого вони призначалися. Інформаця щодо фамцикловіру окремо не надавалась.

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату фамцикловір накопичується в молоці щурів. Хоча дані про екскрецію фамцикловіру та його метаболіту до грудного молока відсутні, виробник рекомендує уникати грудного вигодовування при прийомі мамою фамцикловіру.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження в групі 18 чоловіків, які отримували лікування від генітального герпесу, не продемонструвало негативного впливу на параметри сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.04.2016 р.