Група/призначення:

Антималярійний препарат, антагоніст фолієвої кислоти (інгібітор гідрофолатредуктази). Призначається для профілактики та лікування малярії.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми: бігумаль, палудрин.

Діюча речовина: прогуаніл.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний;користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не повідомляється про несприятливі результати вагітностей, асоційованих з прийомом прогуанілу. Деякі вчені вважають його найменш токсичним препаратом для профілактики малярії.

В США призначається тільки в комбінації з атоваквоном (антипротозойний препарат).

Якщо прогуаніл використовується при вагітності, рекомендується також призначати фолієву кислоту (5 мг/день) або фолінієву кислоту (лейковорин; 5 мг/день), особливо в І триместрі для попередження фолатного дефіциту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів з прогуанілом та його активним метаболітом циклогуанілом. Прогуаніл вводили в дозі 30 мг/кг кожні 4 години через зонд на 1-й, 9-й та 13-й дні гестації. Не виявлено несприятливого впливу на плід. На противагу цьому така ж доза циклогуанілу на 1-й день вагітності викликала загибель 90% ембріонів, а при введенні на 9-й та 13-й дні порушень не спостерігали.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Антималярійні препарати, включаючи прогуаніл, рутинно призначаються в період вагітності, оскільки ризик для плода від самої хвороби набагато перевищує ризик від лікування. Ризик ускладнення малярії у матері зростає при вагітності, особливо в першовагітних та жінок, які не проживають в ендемічних регіонах (тобто, неімунних жінок). У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії зворотно пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить, в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності і не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії.  Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Рандомізоване подвійне сліпе дослідження охопило 200 нігерійських жінок, 160 з яких отримували початкове лікування курсом хлорохіну (600 мг одноразово) з подальшим призначенням профілактичного курсу у складі прогуанілу 100 мг/день з або без щоденних добавок заліза (див. статтю препарати заліза) або 1 мг/день фолієвої кислоти. Контрольна група з 40 жінок не отримувала лікування. Всі жінки були першовагітними, спостереження почалось до 24-го тижня вагітності. В основній групі лікованих жінок паразитемія плазмодію falciparum знизилась з 32-35% до 2% на 28-му тижні вагітності. Курс лікування, який включав залізо та/або фолієву кислоту дозволив знизити: 1) виражену анемію (з 18 до 3%); 2) мегалобластичний еритропоез в або після пологів (з 56 до 25%); 3) анемію через 6 тижнів після пологів (з 61 до 29%). Однак, середня вага новонароджених зросла тільки на 132 грами в порівнянні з контрольною групою (не істотна різниця). Виявлено тільки наступні вроджені вади розвитку: клишоногість; 2 випадки пупкової кили (без уточнення групи).

В 1993 році  опубліковані результати досліджень щодо хіміопрофілактики малярії в Танзанії: прийом тільки прогуанілу (200 мг/день; N=124) або в комбінації з хлорохіном (300 мг раз на тиждень; N=90), або самого хлорохіну (300 мг раз на тиждень; N=113). Лікування почали після одноразової дози фансідару (комбінований препарат, який містить сульфадоксину 500 мг (сульфаніламід) та піріметаміну 25 мг (препарат для лікування та профілактики малярії і лікування токсоплазмозу), для зняття попередньої паразитемії. Лікування прогуанілом передувало терапії хлорохіном.

При іншому дослідженні оцінювали вплив препарату на рівень гемоглобіну у матері, наявність ознак плацентарної малярії, вагу новонароджених. Як  і при попередньому дослідженні призначення тільки прогуанілу або прогуанілу в комбінації з хлорохіном передувало призначенню самого хлорохіну. Спостерігали вищий рівень гемоглобіну, вищу вагу новонароджених, менш виражену плацентарну малярію. Різниця між двома прогуаніловими групами  була неістотною. Автори дійшли висновку щодо ефективності хіміопрофілактики прогуанілом в досліджуваному регіоні.

Третє та четверте повідомлення оцінювали вплив терапії на імунітет матерів з малярією, трансфер материнських антитіл до плода та наступний імунітет дітей в ранньому дитинстві. Виявлено, що лікування суттєво не впливало на материнсько-фетальний трансфер антипаразитарних антитіл.  Рівень антитіл при народженні не впливає [не попереджає] на виникнення первинної паразитемії у немовляти.

У 1993 році описали фармакокінетику прогуанілу у вагітних та жінок після пологів. 10 здорових жінок в ІІІ триместрі отримали одноразово 200 мг перорально прогуанілу, а 4 жінки – також через 2 місяці  після пологів. Фармакодинаміка  при вагітності та після пологів була подібною, але концентрація в крові активного метаболіту (циклогуанілу) значно знижувалась на пізніх термінах вагітності. Так, середня максимальна концентрація циклогуанілу (нг/мл) в плазмі та цільній крові при вагітності становила 12,5 та 11,9, відповідно, а після пологів – 28,4 та 22,4, відповідно. Більше того, співвідношення прогуаніл : циклогуаніл становило 16,7 при вагітності та 7,8- після закінчення вагітності. Зменшення перетворення до активного метаболіту може бути спричинене пригніченням естрогеном ферменту, що метаболізує прогуаніл. Хоча антималярійна профілактична концентрація циклогуанілу достеменно невідома, ці дані свідчать про необхідність подвоєння поточної рекомендованої дози в 200 мг/ день на пізніх термінах вагітності.

Більшість дослідників вважають прогуаніл безпечним при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Невідомо, яка кількість прогуанілу проникає до грудного молока. Оскільки цей препарат призначають для попередження малярії у немовлят в будь-якому віці, він не є протипоказаним при грудному вигодовуванні. Хоча малоймовірно, що доза, отримана з молоком є достатньою для хіміопрофілактики у немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Самці щурів отримували хлоргуанід (прогуаніл)  в дозі 2,9 мг/кг в день протягом 5 днів або 6 тижнів, що спричинило залежне від дози зменшення ваги яєчок відносно ваги тіла, а також пошкодження яєчок та придатку. Концентрація тестостерону в сироватці зменшувалась, але не відзначали зміни рівнів лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів. Також спостерігали зменшення рухливості та життєздатності сперматозоїдів. У щурів, лікованих протягом 6 тижнів, виявляли зміни сперми та зменшення розміру плодів після парування з нелікованими самками.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 18.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.05.2016 р.

Група/призначення:

Антималярійний препарат, антагоніст фолієвої кислоти (інгібітор гідрофолатредуктази). Призначається для профілактики та лікування малярії, а також для лікування токсоплазмозу.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Див. статтю Сульфаніламіди.

Альтернативні назви / синоніми:

Дарапрім, тиндурин, хлоридин.

Комбіновані препарати: фансідар (сульфадоксину 500 мг (сульфаніламід) та піріметаміну 25 мг); малопрім (піріметамін та дапсон (препарат для лікування лепри).

Діюча речовина: піріметамін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Піріметамін є антагоністом фолієвої кислоти і порушує розвиток ембріону в експериментальних тварин.

Деякі лікарі уникають призначення пріметаміну при вагітності до з’ясування його переваги над іншими препаратами. Доступні повідомлення про нормальні результати вагітностей при лікуванні піріметаміном.

Найчастіше призначається в комбінації з іншими препаратами, такими як дапсон (препарат для лікування лепри), сульфадоксин (сульфаніламід), сульфадіазин (сульфаніламід), амодіахін (препарат для лікування малярії та амебіазу) для лікування малярії та токсоплазмозу.

Повідомляється про відсутність ефекту від лікування вагітної нігерійки від малярії. Це можна пояснити зростанням частоти піріметамін-резистентних штамів Plasmodium falciparum (збудника тропічної малярії).

2 рев’ю 1994 року щодо лікування токсоплазмозу при вагітності рекомендують в якості найефективнішого лікування комбінацію піріметаміну з сульфадіазином у випадку, коли інфекція уразила плід. При такому лікуванні не спостерігали несприятливих наслідків.

Якщо піріметамін використовується при вагітності, рекомендується також призначати фолієву кислоту (5 мг/день) або фолінієву кислоту (лейковорин; 5 мг/день), особливо в І триместрі для попередження фолатного дефіциту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення піріметаміну – сульфадоксину на ранніх термінах вагітності індукувало повну резорбцію ембріонів щурів.

Повідомляється про різноманітні вроджені вади в експериментальних тварин (гризуни, кролі, свині), спричинені  піріметаміном. Найчастіше це були: розщілина піднебіння, інші краніофаціальні дефекти, аномалії кінцівок, дефекти нервової трубки. При вищах дозах у щурів спостерігали хромосомні порушення: трисомії та мозаїцизм.

Дослідження 1994 року у вагітних щурів та мишей виявило, що перорально введена фолієва кислота потенціювала ембріотоксичність піріметаміну, а при перитонеальному введенні ембріотоксичні ефекти зменшувались. Причиною підвищення токсичності був, як здається, низький рівень в плазмі плодів 5-метилентетрагідрофолієвої кислоти, яка є активним фолатом у плазмі і проходить через ентерогепатичну циркуляцію. Фолієва кислота пригнічує всмоктування активного фолату з кишечника.

Репродуктивні дослідження, які проводились виробником, виявили тератогенність у щурів, хом’яків та мініатюрних свиней, Так, у щурів пероральні дози, які в 7 разів перевищували рекомендовану для людини дозу для хіміопрофілактики малярії та в 2,5 разів для лікування токсоплазмозу, призводили до розщілин піднебіння, мікрогнатії, олігодактилії, мікрофтальмії. У хом’яків діагностували менінгоцеле при дозі, яка в 170 разів перевищувала рекомендовану для людини, а розщілина піднебіння виникала в мініатюрних свиней при дозах, що в 5 разів перевищували терапевтичну для людини.

Група дослідників повідомляє про асоціацію між васкулярними порушеннями, індукованими піріметаміном та локалізацією вад, припускаючи васкулярну причину дефектів у плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження in vitro з використанням перфузованої плаценти людини продемонструвало трансфер піріметаміну на рівні 30%. Виявлено, що плацентарний трансфер не залежить від концентрації препарату в сироватці матері і відбувається шляхом пасивної дифузії.

На противагу даним від експериментальних тварин,  дослідження у людини свідчать про відсутність підвищеного ризику вроджених вад при лікуванні піріметаміном. Повідомляється про 1 випадок синдрому Дауна та 1 гастрошизису. Можливість асоціації між піріметаміном та гастрошизисом поставлена під сумнів наступними дослідженнями. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) не виявив асоціації між піріметаміном та синдромом Дауна.

Хоча піріметамін в комбінації з сульфадоксином (фансидар) для профілактики малярії успішно використовується при сотнях вагітностей, ця комбінація  іноді асоціюється з важкими несприятливими наслідками, включно з 4 фатальними. Ймовірно, така токсичність була спричинена сульфаніламідом. CDC видав особливу рекомендацію щодо призначення фансідару для обмеження його вживання подорожуючими з високим ризиком впливу хлорохін-резистентної малярії.

Комбінація піріметаміну та дапсону (малопрім)  призначається при вагітності для хіміопрофілактики малярії. Рев’ю 1993 року щодо несприятливих наслідків від такої комбінації дійшло висновку, що, в зв’язку зі значним ризиком залежної від дози токсичності, включно з гемолітичною анемією, така комбінація є кращою другою лінією вибору для територій з високим ризиком зараження малярією.

Повідомляється про вагітну в ІІ триместрі з агранулоцитозом внаслідок лікування піріметаміном ще до прийому сульфаніламіду. Цей випадок та результати тератологічних досліджень в експериментальних тварин наштовхнули деяких лікарів радити уникати піріметамін при вагітності допоки не буде зрозумілою чітка перевага над препаратами – похідними хініну, такими як хлорохін.

Якщо піріметамін вживається при вагітності, слід рекомендувати прийом добавок з фолієвою кислотою в дозі 5 мг/день. Існує стурбованість, що ця доза може зменшити ефективність комбінації піріметамін-сульфадоксин, але вчені вважають, що доза в 0,4 мг/день фолієвої кислоти не вплине на антималярійну дію та буде оптимальною для попередження дефектів нервової трубки. Рев’ю 2014 року вважає, що вживання лейковорину навіть у високих дозах не вплине на антималярійний ефект і попередить формування фолат-залежних вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування:

Піріметамін проникає до грудного молока. При лікуванні матерів пероральними дозами 25-75 мг пк концентрації досягався через 6 годин на рівні 3,1-3,3 мкг/мл. Препарат виявлявся до 48 годин після прийому. Збудник малярії повністю виводився з організму немовляти до віку 6 місяців життя, якщо воно знаходилось виключно на грудному вигодовуванні.

При дослідженні 1986 року 3 жінок зі 100 лікували комбінацією дапсону та 12,5 мг піріметаміну протягом 2-5 днів після пологів. Досліджували зразки крові та молока до 227 годин після прийому препарату. Співвідношення молоко:плазма коливалось в межах 0,46-0,66. Якщо припустити, що немовля отримує 1000 мл грудного молока в день, воно отримає 16,8-46,5% материнської дози за 9-денний період.

Американська академія педіатрії визнає піріметамін сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При лікуванні самців мишей піріметаміном спостерігали значне зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів; при цьому фертильність була відсутня.  При відміні препарату показники повертались до норми.

Відсутня інформація про вплив на сперматогенез у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.05.2016 р.

Назва англійською мовою: Palonosetron.

Група/призначення:

Антиеметичний препарат, селективний антагоніст 5HT3 серотонінових рецепторів. Призначається внутрішньовенно для попередження нудоти та блювоти, асоційованих з хіміотерапією.

Альтернативні назви / синоніми: алоксі.

Комбінований препарат: акінзео (нетупітант та палоносетрон). Нетупітант – це селективний антагоніст субстанції Р людини/рецепторів нейрокініну 1 (NK1).

Діюча речовина: палоносетрон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин не припускають зростання ризику вроджених вад розвитку. Обмежена інформація про інші препарати цієї групи, як наприклад, ондансетрон не свідчить про теретогенність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів та кролів. У цих тварин дози, які у 1894 та у 3789 разів, відповідно, перевищували рекомендовану внутрішньовенну для людини, виходячи з площі поверхні тіла не порушували фертильності та розвитку плоду. Найвищі дози палоносетрону у самок та самців щурів не порушували репродуктивної поведінки.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у вагітних жінок.

Зв’язування з білками плазми становить 62%, 50% препарату метаболізується до 2-х неактивних метаболітів, середній кінцевий період напіввиведення становить 40 годин.

Невідомо, чи палоносетрон проникає до плаценти, його молекулярна вага, помірне зв’язування з білками та метаболізм, довгий період напіввиведення припускають, що значна кількість активного препарату буде надходити до плоду на тривалий період.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Невідомо, чи палоносетрон проникає до грудного молока, його молекулярна вага, помірне зв’язування з білками та метаболізм, довгий період напіввиведення це припускають. Оскільки палоносетрон призначається тільки на короткий період, ризик для немовляти видається низьким.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Palonosetron (Aloxi) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Palonosetron: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Palonosetron: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 16.05.2016 р.

Група/призначення:

Зворотній інгібітор моноаміноксидази (МАО), призначається як антиконвульсант та антидепресант. Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Альтернативні назви / синоніми: аурорікс,

Діюча речовина: моклобемід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дослідження щодо впливу моклобеміду при вагітності не проводились, але повідомляється про нормальні результати вагітностей після пренатального впливу препарату.

Досвід застосування у людини надто обмежений для визначення ризику для плода. Інгібітори моноаміноксидази зазвичай уникають призначати при вагітності через потенційний судиннонозвужуючий ефект та в зв’язку з наявністю більш вивчених антидепресантів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів моклобемід виявляли амніотичній рідині, що свідчить про плацентарний трансфер.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про прийом моклобеміду протягом вагітності, яка закінчилась народженням здорової дитини, за якою спостерігали до віку 14 місяців.

Дослідження, проведене в Англії, повідомляє про наступні результати 16 вагітностей з вживанням моклобеміду в І триместрі: 15 здорових новонароджених, 1 дитина з розщілиною піднебіння та неврологічними порушеннями. Остання дитина з двійні, мама під час вагітності також приймала триметоприм (антибактеріальний засіб, антагоніст фолієвої кислоти).

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомляється про 4 жінок, які приймали моклобемід при вагітності та в період лактації. Одна з жінок припинила грудне вигодовування через 2 місяці  після пологів через важкий гастроезофагеальний рефлюкс в дитини, 2 матері годували дітей до 12 місяців, а тривалість лактації в 4 випадку невідома. Всі 4 немовлят розвивались нормально.

6 жінок прийняли одноразово 300 мг моклобеміду на 3-5 дні після пологів. Визначали рівень в молоці меклобеміду та його основного неактивного метаболіту (Ro 12-8095), пік відзначали через 3 години після прийому, а через 12 годин ані препарат, ані метаболіт вже не визначалися. В жодному зразку молока не виявляли активний метаболіт (Ro 12-5637). Підраховано, що немовля середньої ваги отримає приблизно 1% материнської дози, скоригованої на вагу.

Вимірювали співвідношення молоко:плазма у 8 жінок, які почали приймати моклобемід (300-900 мг/день) після пологів. Середнє співвідношення склало 0,68 (0,39-1,21) і не корелювало з отриманою дозою. Немовля при цьому отримувало менше від 1% материнської дози. Не спостерігали несприятливих наслідків у дітей, правда, про тривалість спостереження не повідомляється.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Моклобемід підвищує рівень пролактину і в рідких випадках призводить до галактореї. У щурів інгібітори моноаміноксидази порушують еякуляцію, але моклобемід, видається, не має такої властивості.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.05.2016 р.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Також див. статтю Антималярійні препарати.

Синоніми:

Болотна лихоманка та вагітність, палюдизм та вагітність, малярійна інфекція та вагітність.

Малярія під час вагітності (короткий висновок):

Малярія при вагітності асоціюється з самовільним перериванням, внутрішньоутробною загибеллю, передчасними пологами, низькою вагою при народженні.

Плацентарна малярія (асоційована з вагітністю малярія) – ураження плаценти – є однією з основних ознак малярії під час вагітності і широко використовується в якості стандартного показника для характеристики малярійної інфекції в епідеміологічних дослідженнях. Викликається малярійним плазмодієм falciparum (тропічна малярія).

Інформація щодо тварин:

У гризунів малярію викликає Plasmodium berghei. Інфекція перебігала важче у мишей, заражених на ранніх термінах вагітності в порівнянні з інфікуванням на пізніх термінах та у невагітних тварин. При цьому спостерігали підвищення частоти резорбції, мертвонароджень та низької ваги дитинчат, які вижили. Такі несприятливі наслідки пов’язують з порушенням структури плаценти (фіброз трофобластів та некроз частини плаценти). Незважаючи на таке ураження плаценти, трансмісія збудника до плода відбувається рідко, що припускає ефективність плацентарного бар’єру.

Інформація щодо впливу на плід:

Малярія асоціюється з рядом важких ускладнень у матері та плода: материнською смертю, анемією, абортом, мертвонародженнями, передчасними пологами, низькою вагою при народженні, затримкою внутрішньоутробного розвитку, тахікардією плода, дистресом плода, вродженою малярією. Одне з цих ускладнень – мала вага при народженні,  внаслідок чого зростає ризик малюкової смертності; не завжди попереджається призначенням хіміопрофілактики малярії, бо може викликатися іншими причинами, крім малярії. Причини зростання частоти материнської захворюваності та смертності включають: респіраторний дистрес-синдром дорослих, набряк легень, масивний гемоліз, дисеміновану внутрішньосудинну коагуляцію, гостру ниркову недостатність, гіпоглікемію. Важка малярія, викликана плазмодієм falciparum у неімунних жінок, перебігає з поганим прогнозом і асоціюється, крім зазначених вище ускладнень, з безсимптомними скороченнями матки, плацентарною недостатністю через виражену інвазію паразитами та гіпоглікемією. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендовано призначати хіміопрофілактику при подорожі в ендемічні регіони.

Малярія поширена в тропічних регіонах, жінки, які були раніше інфікованими, мають певний рівень імунітету при ре-інфекції в період вагітності. Жінки при вагітності та в післяпологовий період  більш схильні до інфікування чи реактивації  інфекції внаслідок зниження імунітету.

Малярія може бути особливо важкою та інколи фатальною у вагітних без імунітету. Важкий перебіг включає анемію, виражену гіпоглікемію, гострий набряк легень. Інфекція в І, ІІ та ІІІ триместрах асоціюється з самовільними викиднями, завмерлими вагітностями, передчасними пологами, затримкою внутрішньоутробного розвитку, низькою вагою новонароджених.

Інфекція, викликана Plasmodium vivax легше перебігає, ніж спричинена Plasmodium falciparum. Рівень паразитемії зворотньо пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

При одному когортному дослідженні припустили, що жінки нижчого зросту та стрункої статури мають більшу ймовірність розвитку плацентарної малярії та важчий перебіг захворювання. Описані наступні зміни плаценти у людини при малярії: пігментні включення, наявність еритроцитів з паразитами в міжворсинчатому просторі, запалення ворсин хоріону, пігментація та некроз трофобластів. Ураження плаценти при малярії, як вважається, підвищує ризик прееклампсії та еклампсії.

Одне з досліджень не виявило асоціації між плацентарною малярією та акушерською патологією у матерів. Не всі дослідники повідомляють про підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей.

Дослідження 100 плацент, отриманих в Заїрі, продемонструвало, що в 64 з них були ознаки малярійної інфекції. Не виявлено зв’язку між  малярійною плацентою та вагою немовлят і оцінкою за шкалою Апгар. Частота мертвонароджень в групі малярії не була вищою, ніж в групі жінок без ознак малярії. Цілком ймовірно, що більшість жінок в цьому регіоні перенесли малярію і мали певний імунітет В країнах Африки на південь від Сахари  малярія та ВІЛ-інфекція є значними проблемами охорони здоров’я. У вагітних ВІЛ-1 асоціюється з більш вираженими ознаками периферичної та плацентарної малярії, вищою концентрацією паразитів, важчою лихоманкою, підвищеним ризиком несприятливих результатів вагітностей. Також в У 5-8% випадків народжень жінками з малярією виявлено присутність збудника в крові пуповини та немовлят. Однак, в більшості випадків, паразит не виявляється в крові новонароджених. Низька частота вродженої малярії пояснюється високою концентрацією материнських антитіл у плодів. В рідких випадках у матерів з безсимптомним перебігом малярії народжуються діти з вродженою малярійною інфекцією. Повідомляється про 15 випадків вродженої малярії в Таїланді з наступними основними проявами: гепатомегалією, спленомегалією, лихоманкою, анемією, жовтяницею. Середній вік початку захворювання становив 3,7 тижнів життя (1-67 днів).

ВООЗ рекомендує призначати періодично профілактичне лікування комбінацією сульфадоксину (сульфаніламід) з піріметаміном (препарат для лікування малярії та токсоплазмозу) для контролю малярії в період вагітності. Ця рекомендація широко застосовується, проте деякі вчені вважають, що така терапія може підвищити сприйнятливість до інфекції та викликати захворювання в дітей.

Існує стурбованість стосовно зростання важкості малярії та ризику плацентарної інфекції в країнах, що розвиваються, де вживають добавки, що містять залізо, без прийому їжі.

Малярійна інфекція під час вигодовування:

Згідно з даними CDC жінка при грудному вигодовуванні не може передати інфекцію дитині. Також наголошується, що немовля на грудному вигодовуванні потребує призначення антималярійних препаратів для профілактики та лікування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про чоловіка з вираженою олігоспермією, асоційованою з  малярією, яка зникала після лікування. Однак, невідомо, чи інфекція чинить прямий вплив на функцію яєчок, порушуючи фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Uneke CJ. Impact of placental Plasmodium falciparum malaria on pregnancy and perinatal outcome in sub-Saharan Africa: I: introduction to placental malaria. Yale J Biol Med. 2007 Jun;80(2):39-50. Review (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC2140183/).

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 17.05.2016 р.

Група/призначення:

Антидепресант, неселективний незворотній інгібітор моноаміноксидази (МАО). Моноамінооксидаза (МАО) – фермент, відповідальний за метаболічне розщеплення амінів.

Альтернативні назви / синоніми: марплан.

Діюча речовина: ізокарбоксазид.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; відсутні співставні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини занадто обмежений для визначення ризику для плода. Інгібітори моноаміноксидази зазвичай уникають призначати при вагітності через потенційний судиннонозвужуючий ефект та в зв’язку з наявністю більш вивчених антидепресантів.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 21 пару мати-дитина, які приймали інгібітори МАО, з них в 1 випадку –  ізокарбоксазид. У 3 дітей з 21 діагностували вроджені вади розвитку (відносний ризик 2,26), інформація щодо ізокарбоксазиду не уточнюється.

Невідомо, чи ізокарбоксазид проникає до плаценти, його молекулярна вага це припускає.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.05.2016 р.

Група/призначення: 

Препарати для лікування малярії.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Антималярійні препарати застосовуються при вагітності для профілактики і лікування малярії та лікування системного червоного вовчака  та інших ревматологічних захворювань. Користь від лікування перевищує потенційний ризик від дії препаратів. CDC створено сайт з інформацією щодо профілактики малярії у вагітних.

Альтернативні назви / синоніми:

Протималярійні препарати.

Перелік препаратів: хінідин, хінін, хлорохін, піріметамін, галофантрин, гідроксихлорохін, мефлохін, прімахін, артесунат, прогуаніл. 

Комбіновані препарати: малопрім (піріметамін та дапсон (препарат для лікування лепри); фансідар (сульфадоксину 500 мг (сульфаніламід) та піріметаміну 25 мг.

Рекомендації при вагітності:

Сумісні; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Див. статті про окремі препарати, дані про застосування у людини обмежені; ймовірно сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Побоювання з приводу застосування антималярійних препаратів під час вагітності переважені користю лікування та можливою шкодою для плода від малярійної інфекції або рецидивів системного червоного вовчака. При вагітності попередній імунітет та утворення антитіл пригнічуються, резистентність до малярії може знижуватися і важкість перебігу захворювання зростає. У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії зворотно пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хлорохін є препаратом вибору для профілактики та лікування чутливої до нього малярійної інфекції при вагітності. Вагітним, які подорожують в ендемічних по малярії регіонах  радять виконувати сучасні рекомендації для уникнення зараження малярією і приймати для попередження  хлорохін, якщо він є ефективним в цьому регіоні (не має резистентності збудника).

У 2014 році CDC порекомендував вживати мефлохін для профілактики малярії при резистентності до хлорохіну.

Рев’ю 2015 року дійшло висновку, що внутрішньовенне введення артесунату є безпечнішим та ефективнішим за внутрішньовенно призначений хінін у вагітних з важкою малярією. Вплив артесунату в І триместрі не призводить до зростання частоти самовільного переривання вагітності, мертвонароджень та вроджених вад розвитку.

У 2010 році ВООЗ рекомендувала для лікування важкої малярії при вагітності хінін, або артесунат. Однак, у 2015 році також змінила рекомендації на користь артесунату.

Повідомляється про 38 жінок, у плодів яких виявлено розщілину хребта (spina bifida cystica) і була припущена залежність вади від прийому антималярійних препаратів на ранніх термінах вагітності. Інформацію про лікування отримали на основі самоповідомлень жінок, багато з яких не знали про вагітність до кінця І триместру і, ймовірно, не приймали до вагітності вітамінів та фолієвої кислоти.

Гідрохлорхінон призначається для контролю системного червоного вовчака, оскільки вважається, що йому притаманні імуномодуляторна, протизапальна та  антитромбоцитарна дії.  Інші протималярійні препарати також призначаються (хлорохін, мефлохін). Асоціація між відміною антималярійних препаратів та загостреннями системного червоного вовчака продемонстрована, принаймні, при 2 дослідженнях. Повільне виведення цих препаратів затримує початок загострення і деякі клініцисти припиняють лікування при вагітності, хоча повідомляється про кілька успішних вагітностей з прийомом гідрохлорохіну. Як і при лікуванні малярії, деякі клініцисти вважають ризик для матері та плода при нелікованому  системному червоному вовчаку вищим від того, який, можливо, існує при прийомі антималярійних препаратів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.05.2016 р

Назва англійською мовою: Dolasetron.

Група/призначення:

Антиеметичний препарат, антагоніст 5HT3 серотонінових рецепторів. Призначається для лікування нудоти та блювоти в після операційному періоді та після хіміотерапії.

Альтернативні назви / синоніми: анземет.

Діюча речовина: доласетрон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин не припускають підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Обмежена інформація про інші препарати цієї групи, як наприклад, ондансетрон не свідчить про теретогенність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати доклінічних експериментів у тварин наводяться в інструкції до препарату. Не виявлено несприятливого впливу на фертильність та розвиток плодів. Фертильність вивчали з використанням доз до 100 та 400 мг/кг/день у самок та самців щурів, відповідно. Ці дози у 8 та 32 рази перевищують рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Вагітним щурам та кролям вводили доласетрон в дозі 100 мг/кг/день. Доза, використана у кролів, в 16 разів  перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини. Невідомо, чи доласетрон проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага припускає проникнення препарату до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Dolasetron (Anzemet) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Anzemet Tablets (Dolasetron): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.

Адаптовано 09.05.2016 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.08.2023 р.

Назва англійською мовою: Granisetron.

Група/призначення:

Антиеметичний препарат, селективний антагоніст 5HT3 серотонінових рецепторів.

Препарат був запропонований для лікування нудоти та блювоти при хіміотерапії злоякісних захворювань. Однак, він також використовується для контролю такого стану при хірургічній анестезії та для лікування свербіжу, пов’язаного з анестезією морфіном (наркотичний анальгетик), хоча ефективність останнього призначення є сумнівною.

Альтернативні назви / синоніми: китрил, санкузо, granisol, sustol (ін’єкція з пролонгованим вивільненням).

Діюча речовина: гранісетрон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежений досвід застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 3 повідомлення про вживання гранісетрону в період вагітності. Виходячи з показів до призначення препарату, можливість впливу на плід здається мінімальною. Про це свідчать і дані, отримані від експериментальних тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали несприятливого впливу на репродукцію при призначенні перорально самкам та самцям щурів дози до 100 мг/кг/день та на розвиток плодів при дозах 125 мг/кг/день. В деяких дорослих особин відзначали токсичність при найвищих дозах. Внутрішньовенне ведення гранісетрону вагітним щурам та кролям не продемонструвало порушень розвитку, але відзначали токсичність у кролів (аборти). Найвищі дози при цьому дослідженні становили 9 мг/кг/день у кролів (в 96 разів перевищує рекомендовану для людини) та 3 мг/кг/день у щурів (в 146 разів перевищує рекомендовану для людини). Підшкірне ведення гранісетрону щурам (самкам, самцям, вагітним, при лактації) не призводило до несприятливих наслідків при дозі до 6 мг/кг/день. Ембріони щурів використали для порівняння ембріотоксичних ефектів антагоністів серотоінових рецепторів. Не було виявлено несприятливого впливу на розвиток ембріону при найвищих дозах гранісетрону.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи гранісетрон проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Дослідження in vitro на перфузованй плаценті продемонструвало проникнення гранісетрону до плаценти з концентрацією у плода до 25% від материнської при внутрішньовенному введені, при якому концентрація в материнській плазмі становить 50 нг/мл. При найнижчій концентрації в 5 нг/мл, отриманій при використанні трансдермального патчу (пластиру), гранісетрон в плодовій частині плаценти не визначався.

При дослідженні in vitro виявили апоптоз  первинних клітин  серцевої тканини при дозі гранісетрону до 30 нг/мл, а при дозі 3 нг/мл такого ефекту не спостерігали.  Дослідження на клітинах інших ембріональних тканин апоптозу не продемонструвало. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Повідомляється про призначення гранісетрону при кесаревому розтині, однак, у цих випадках гранісетрон вводили після затискання пуповини і тому не вивчали можливий вплив на  плід.

Повідомляється про жінку, ліковану хіміотерапєю та гранісетроном в ІІІ триместрі вагітності з приводу  саркоми. Дитина народилась з малою вагою, але здоровою, також і при спостереженні до 2 років.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага припускає проникнення препарату до грудного молока. Виходячи з показів до призначення препарату можливість впливу на немовля здається мінімальною.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У щурів при пероральних дозах до 100 мг/кг/день, введених самкам та самцям, не відзначали несприятивого впливу на фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.05.2016 р.

Група/призначення:

Антидіарейний, антиеметичний препарат. Алосетрон – антагоніст 5HT3 серотонінових рецепторів.

Під назвою лотронекс призначається для лікування жінок з синдромом подразненого кишечника, в яких діарея є основним симптомом.

Альтернативні назви / синоніми: лотронекс.

Діюча речовина: алосетрон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування при вагітності у людини. Оскільки покази до призначення препарату обмежені виробником до синдрому подразненого кишечника, який проявляється діареєю, застосування при вагітності здається нечастим. Дані від експериментальних тварин не припускають зростання ризику вроджених вад розвитку. Алосетрон було вилучено з фармацевтичного ринку виробником у листопаді 2000  року через підозру на можливий зв’язок з ішемічним колітом. Після отримання додаткових даних препарат знову застосовується для лікування вираженого синдрому подразненого кишечника  з діареєю у жінок з 2002.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати доклінічних досліджень наводяться в інструкції до препарату. Не спостерігали порушень фертильності та шкоди для плодів у щурів при дозі до 40 мг/кг/день, яка у 160 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. У кролів доза до 30 мг/кг/день (в 240 разів перевищує рекомендовану для людини) також не спричиняла тератогенних ефектів.

Не повідомляється про материнську токсичність при цих дозах.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності.

Метаболізується до метаболітів з невідомою біоактивністю. Зв’язування з білками плазми становить 82%, кінцевий період напіввиведення короткий (1,5 години).

Невідомо, чи алосетрон проникає до плаценти, але його молекулярна вага та помірне зв’язування з білками це припускає. Проте короткий кінцевий період напіввиведення обмежує кількість препарату, що потрапляє до плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Алосетрон та його метаболіти виявляли в молоці щурів без вказівок на несприятливі наслідки в інструкції до препарату.

Молекулярна вага та помірне зв’язування з білками припускає проникнення препарату до молока, проте короткий кінцевий період напіввиведення обмежує кількість препарату, що потрапить до молока. Наслідки такого впливу на немовля невідомі.

Однак, через потенційну виражену токсичність (наприклад, гастроінтестинальні симптоми, які можуть призводити до смерті у дорослих) не рекомендується приймати алосетрон в перід лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.05.2016 р.