Група/призначення: 

Препарати для лікування малярії.

Малярія – інфекційне захворювання, викликане малярійним плазмодієм, передається людині через укуси комарів роду Anopheles. Перебіг хвороби супроводжується гарячкою, ознобом, потом, спленомегалією, гепатомегалією, анемією, характеризується хронічним перебігом з можливістю рецидивів.

Антималярійні препарати застосовуються при вагітності для профілактики і лікування малярії та лікування системного червоного вовчака  та інших ревматологічних захворювань. Користь від лікування перевищує потенційний ризик від дії препаратів. CDC створено сайт з інформацією щодо профілактики малярії у вагітних.

Альтернативні назви / синоніми:

Протималярійні препарати.

Перелік препаратів: хінідин, хінін, хлорохін, піріметамін, галофантрин, гідроксихлорохін, мефлохін, прімахін, артесунат, прогуаніл. 

Комбіновані препарати: малопрім (піріметамін та дапсон (препарат для лікування лепри); фансідар (сульфадоксину 500 мг (сульфаніламід) та піріметаміну 25 мг.

Рекомендації при вагітності:

Сумісні; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації:

Див. статті про окремі препарати, дані про застосування у людини обмежені; ймовірно сумісні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Побоювання з приводу застосування антималярійних препаратів під час вагітності переважені користю лікування та можливою шкодою для плода від малярійної інфекції або рецидивів системного червоного вовчака. При вагітності попередній імунітет та утворення антитіл пригнічуються, резистентність до малярії може знижуватися і важкість перебігу захворювання зростає. У першовагітних інфекція перебігає важче, особливо в ІІ триместрі. Рівень паразитемії зворотно пропорційний порядковому номеру вагітності, тобто, при першій вагітності ризик виникнення захворювання вищий, ніж при наступних. Це свідчить в тому числі і про те, що анти-адгезивні антитіла, сформовані при попередніх вагітностях, захищають жінку від малярійної інфекції при наступних вагітностях.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Хлорохін є препаратом вибору для профілактики та лікування чутливої до нього малярійної інфекції при вагітності. Вагітним, які подорожують в ендемічних по малярії регіонах  радять виконувати сучасні рекомендації для уникнення зараження малярією і приймати для попередження  хлорохін, якщо він є ефективним в цьому регіоні (не має резистентності збудника).

У 2014 році CDC порекомендував вживати мефлохін для профілактики малярії при резистентності до хлорохіну.

Рев’ю 2015 року дійшло висновку, що внутрішньовенне введення артесунату є безпечнішим та ефективнішим за внутрішньовенно призначений хінін у вагітних з важкою малярією. Вплив артесунату в І триместрі не призводить до зростання частоти самовільного переривання вагітності, мертвонароджень та вроджених вад розвитку.

У 2010 році ВООЗ рекомендувала для лікування важкої малярії при вагітності хінін, або артесунат. Однак, у 2015 році також змінила рекомендації на користь артесунату.

Повідомляється про 38 жінок, у плодів яких виявлено розщілину хребта (spina bifida cystica) і була припущена залежність вади від прийому антималярійних препаратів на ранніх термінах вагітності. Інформацію про лікування отримали на основі самоповідомлень жінок, багато з яких не знали про вагітність до кінця І триместру і, ймовірно, не приймали до вагітності вітамінів та фолієвої кислоти.

Гідрохлорхінон призначається для контролю системного червоного вовчака, оскільки вважається, що йому притаманні імуномодуляторна, протизапальна та  антитромбоцитарна дії.  Інші протималярійні препарати також призначаються (хлорохін, мефлохін). Асоціація між відміною антималярійних препаратів та загостреннями системного червоного вовчака продемонстрована, принаймні, при 2 дослідженнях. Повільне виведення цих препаратів затримує початок загострення і деякі клініцисти припиняють лікування при вагітності, хоча повідомляється про кілька успішних вагітностей з прийомом гідрохлорохіну. Як і при лікуванні малярії, деякі клініцисти вважають ризик для матері та плода при нелікованому  системному червоному вовчаку вищим від того, який, можливо, існує при прийомі антималярійних препаратів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 16.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 17.05.2016 р

Назва англійською мовою: Dolasetron.

Група/призначення:

Антиеметичний препарат, антагоніст 5HT3 серотонінових рецепторів. Призначається для лікування нудоти та блювоти в після операційному періоді та після хіміотерапії.

Альтернативні назви / синоніми: анземет.

Діюча речовина: доласетрон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування при вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин не припускають підвищеного ризику вроджених вад розвитку. Обмежена інформація про інші препарати цієї групи, як наприклад, ондансетрон не свідчить про теретогенність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати доклінічних експериментів у тварин наводяться в інструкції до препарату. Не виявлено несприятливого впливу на фертильність та розвиток плодів. Фертильність вивчали з використанням доз до 100 та 400 мг/кг/день у самок та самців щурів, відповідно. Ці дози у 8 та 32 рази перевищують рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Вагітним щурам та кролям вводили доласетрон в дозі 100 мг/кг/день. Доза, використана у кролів, в 16 разів  перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини. Невідомо, чи доласетрон проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага припускає проникнення препарату до грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Dolasetron (Anzemet) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Anzemet Tablets (Dolasetron): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
5. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.

Адаптовано 09.05.2016 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.08.2023 р.

Назва англійською мовою: Granisetron.

Група/призначення:

Антиеметичний препарат, селективний антагоніст 5HT3 серотонінових рецепторів.

Препарат був запропонований для лікування нудоти та блювоти при хіміотерапії злоякісних захворювань. Однак, він також використовується для контролю такого стану при хірургічній анестезії та для лікування свербіжу, пов’язаного з анестезією морфіном (наркотичний анальгетик), хоча ефективність останнього призначення є сумнівною.

Альтернативні назви / синоніми: китрил, санкузо, granisol, sustol (ін’єкція з пролонгованим вивільненням).

Діюча речовина: гранісетрон.

Рекомендації при вагітності:

Обмежений досвід застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 3 повідомлення про вживання гранісетрону в період вагітності. Виходячи з показів до призначення препарату, можливість впливу на плід здається мінімальною. Про це свідчать і дані, отримані від експериментальних тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали несприятливого впливу на репродукцію при призначенні перорально самкам та самцям щурів дози до 100 мг/кг/день та на розвиток плодів при дозах 125 мг/кг/день. В деяких дорослих особин відзначали токсичність при найвищих дозах. Внутрішньовенне ведення гранісетрону вагітним щурам та кролям не продемонструвало порушень розвитку, але відзначали токсичність у кролів (аборти). Найвищі дози при цьому дослідженні становили 9 мг/кг/день у кролів (в 96 разів перевищує рекомендовану для людини) та 3 мг/кг/день у щурів (в 146 разів перевищує рекомендовану для людини). Підшкірне ведення гранісетрону щурам (самкам, самцям, вагітним, при лактації) не призводило до несприятливих наслідків при дозі до 6 мг/кг/день. Ембріони щурів використали для порівняння ембріотоксичних ефектів антагоністів серотоінових рецепторів. Не було виявлено несприятливого впливу на розвиток ембріону при найвищих дозах гранісетрону.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи гранісетрон проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Дослідження in vitro на перфузованй плаценті продемонструвало проникнення гранісетрону до плаценти з концентрацією у плода до 25% від материнської при внутрішньовенному введені, при якому концентрація в материнській плазмі становить 50 нг/мл. При найнижчій концентрації в 5 нг/мл, отриманій при використанні трансдермального патчу (пластиру), гранісетрон в плодовій частині плаценти не визначався.

При дослідженні in vitro виявили апоптоз  первинних клітин  серцевої тканини при дозі гранісетрону до 30 нг/мл, а при дозі 3 нг/мл такого ефекту не спостерігали.  Дослідження на клітинах інших ембріональних тканин апоптозу не продемонструвало. Клінічне значення цих знахідок невідоме.

Повідомляється про призначення гранісетрону при кесаревому розтині, однак, у цих випадках гранісетрон вводили після затискання пуповини і тому не вивчали можливий вплив на  плід.

Повідомляється про жінку, ліковану хіміотерапєю та гранісетроном в ІІІ триместрі вагітності з приводу  саркоми. Дитина народилась з малою вагою, але здоровою, також і при спостереженні до 2 років.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага припускає проникнення препарату до грудного молока. Виходячи з показів до призначення препарату можливість впливу на немовля здається мінімальною.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У щурів при пероральних дозах до 100 мг/кг/день, введених самкам та самцям, не відзначали несприятивого впливу на фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.05.2016 р.

Група/призначення:

Антидіарейний, антиеметичний препарат. Алосетрон – антагоніст 5HT3 серотонінових рецепторів.

Під назвою лотронекс призначається для лікування жінок з синдромом подразненого кишечника, в яких діарея є основним симптомом.

Альтернативні назви / синоніми: лотронекс.

Діюча речовина: алосетрон.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про застосування при вагітності у людини. Оскільки покази до призначення препарату обмежені виробником до синдрому подразненого кишечника, який проявляється діареєю, застосування при вагітності здається нечастим. Дані від експериментальних тварин не припускають зростання ризику вроджених вад розвитку. Алосетрон було вилучено з фармацевтичного ринку виробником у листопаді 2000  року через підозру на можливий зв’язок з ішемічним колітом. Після отримання додаткових даних препарат знову застосовується для лікування вираженого синдрому подразненого кишечника  з діареєю у жінок з 2002.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати доклінічних досліджень наводяться в інструкції до препарату. Не спостерігали порушень фертильності та шкоди для плодів у щурів при дозі до 40 мг/кг/день, яка у 160 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. У кролів доза до 30 мг/кг/день (в 240 разів перевищує рекомендовану для людини) також не спричиняла тератогенних ефектів.

Не повідомляється про материнську токсичність при цих дозах.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності.

Метаболізується до метаболітів з невідомою біоактивністю. Зв’язування з білками плазми становить 82%, кінцевий період напіввиведення короткий (1,5 години).

Невідомо, чи алосетрон проникає до плаценти, але його молекулярна вага та помірне зв’язування з білками це припускає. Проте короткий кінцевий період напіввиведення обмежує кількість препарату, що потрапляє до плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Алосетрон та його метаболіти виявляли в молоці щурів без вказівок на несприятливі наслідки в інструкції до препарату.

Молекулярна вага та помірне зв’язування з білками припускає проникнення препарату до молока, проте короткий кінцевий період напіввиведення обмежує кількість препарату, що потрапить до молока. Наслідки такого впливу на немовля невідомі.

Однак, через потенційну виражену токсичність (наприклад, гастроінтестинальні симптоми, які можуть призводити до смерті у дорослих) не рекомендується приймати алосетрон в перід лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.05.2016 р.

Група/призначення:

Біциклічний антидепресант, інгібітор зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну.

При пероральному прийомі добре абсорбується (92%), зв’язування з білками плазми венлафаксину та О-десметилвенлафаксину (активного метаболіту) мінімальне – 27% та 30%, відповідно, але період напіввиведення становить 5 та 11 годин, відповідно.

Покази: депресії із супутньою тривогою, профілактика рецидивів.

Альтернативні назви / синоніми:

Ефексор, ефевелон, велафакс, релаксин, віпакс, венлаксор, прістік, десметилвенлафаксин.

Діюча речовина: венлафаксин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмежена інформація про застосування у людини венлафаксину та його активного метаболіту О-десметилвенлафаксину не припускають зростання частоти вроджених вад. Повідомляється про транзиторні та, зазвичай, помірні неонатальні ускладнення при прийомі венлафаксину та інших серотонінергічних антидепресантів. Венлафаксин не належить до великих тератогенів для людини. Однак, венлафаксин, як і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну* (СІЗЗС) асоціюється з певними порушеннями, а саме: самовільними викиднями, низькою вагою при народженні, передчасними пологами, неонатальним серотоніновим синдромом відміни, можливими тривалими нейроповедінковими порушеннями в неонатальному періоді, респіраторним дистресом, персистуючою легеневою гіпертензією, руховими розладами, гастроінтестинальними ознаками.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату венлафаксин не підвищує частоту вроджених вад у потомства щурів в дозі, яка у 2,5 рази перевищує рекомендовану для людини та у кролів при дозі, яка у 4 рази перевищує терапевтичну, (мг/кг, виходячи з площі поверхні тіла). Зменшення ваги та життєздатності плодів відзначали при дозах, які в 10 разів перевищували рекомендовану для людини у щурів. При цих дозах материнська токсичність не згадувалась. Лікування вагітних щурів флуоксетином (антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну) в дозі 8 мг/кг/день, але не венлафаксином протягом останнього тижня 3-тижневої вагітності призвело до зменшення тривалості вагітності на півдня. Лікування обома препаратами в дозах, які не викликали материнської токсичності (флуоксетину 8 мг/кг/день та венлафаксину 40 мг/кг/день), призводило до зменшення ваги новонароджених.  При контролі на 25 постнатальний день вага дитинчат не відрізнялась від показників контрольної групи.

Результати досліджень з десметилвенлафаксином, які наводяться в інструкції до препарату та на сайті FDA, продемонстрували аналогічні факти: призначення вагітним щурам дози, яка у 10 разів перевищувала рекомендовану для людини не призводило до зростання частоти вроджених вад, хоча спостерігали зменшення постнатальної ваги та життєздатності при високих дозах. Призначення вагітним щурам дози, що у 29 разів перевищувала терапевтичну, не порушувало репродуктивної поведінки та виживання потомства. Призначення вагітним кролям дози, яка в 15 разів перевищувала рекомендовану для людини, не підвищувало частоти вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Продемонстровано плацентарний трансфер венлафаксину та десметилвенлафаксину при невеликих дослідженнях, коли вимірювали рівні в амніотичнй рідині, пуповинній крові та волоссі новонароджених. Концентрацію визначали в 11 жінок, які приймали венлафаксин в середньому 225 мг/день (150-300 мг/день), вона склала в пуповинній крові в пологах 20 мкг/л (9-53 мкг/л), а десметилвенлафаксину – 184 мкг/л (123-348 мкг/л). Це корелює з молекулярною вагою, мінімальним зв’язуванням з білками, помірним періодом напіввиведення.

Рев’ю 1994 року аналізувало результати клінічних досліджень в групі 10 жінок, які приймали венлафаксин від 10 до 60 днів, ймовірно, в І триместрі. Інформація доступна тільки щодо 4 дітей, які не мали відхилень та ускладнень.

Проспективне контрольоване дослідження 2001 року порівнювало результати 150 вагітностей з впливом венлафаксину, 150 – з впливом СІЗЗС та 150 – з впливом не тератогенних препаратів. Не виявлено істотної різниці між групами в наступних показниках: самовільні аборти, медичні аборти, вага та гестаційний вік новонароджених, великі вроджені вади розвитку. В групі венлафаксину виявлено 2 випадки вроджених вад: гіпоспадію та дефект нервової трубки, в групі СІЗЗС – 3 вади (дефект міжшлуночкової перетинки, пілоростеноз, відсутність мозолистого тіла), в групі нетератогенного впливу – 1 ваду (вроджену ваду серця). Результати припускають, що венлафаксин не підвищує частоти вроджених вад.

Дослідження, проведене в Британській Колумбії з використанням адміністративної бази даних, повідомляє про 250 народжених живими немовлят, які зазнали впливу венлафаксину в І триместрі, згідно з виписаними рецептами матерям. Діагностовано 6 великих вроджених вад: 1 вада серцево-судинної системи, інші не уточнюються. Контрольна група включала 107320 народжених живими, матері яких не отримували рецепти на антидепресанти і не мали депресії в анамнезі. Щодо венлафаксину: не виявлено асоціації з ризиком вроджених вад в цілому та кардіоваскулярними, зокрема.

При когортному дослідженні в Ізраїлі виявлено 9 немовлят, матері яких при опитуванні в пологах повідомили про прийом венлафаксину в І триместрі.

Дослідження від Данського медичного реєстру народжень (Danish Medical Birth Registry) повідомляє про одного новонародженого з великою вродженою вадою (не уточнюється) серед 91 дитини з передбачуваним впливом в І триместрі венлафаксину, виходячи з, принаймні, 2 рецептів на препарат, виписаних до вагітності.

Повідомлення 2004 року описує результати вагітностей 11 жінок, які приймали венлафаксин в І триместрі (75-225 мг/день). Одна жінка також приймала його протягом 3 тижнів в ІІ триместрі, але жодна –  в 2 половині вагітності. Результати включали: 2 самовільні аборти, 9 здорових немовлят, які також не мали відхилень при огляді у віці 12 місяців життя.

Рев’ю 2007 року проводилось на основі аналізу літературних даних щодо вроджених вад розвитку після впливу в І триместрі СІЗЗС та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну (СІЗЗН). Проаналізовано 15 контрольованих досліджень. Отримані дані були достатніми, щоб припустити, що циталопрам, флуоксетин, сертралін, венлафаксин не асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад. Щодо пароксетину, то отримані дані припускають підвищений ризик вроджених вад.

Шведський медичний реєстр (Swedish Medical Birth Registry) також проводив дослідження на основі повідомлень матерів при першому антенатальному візиті щодо прийому медикаментів. Виявлено 1577 випадків вживання венлафаксину в І триместрі. Не відзначали підвищеного ризику великих вроджених вад в загальному (1,05, 95% ДІ 0,81-1,36), вад серцево-судинної системи (1,28, 95% ДІ 0,87-1,89), дефектів перетинок (1,14, 95% ДІ 0,71-1,85).

Американський національний проект щодо профілактики вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) виявив асоціацію між материнським повідомленням про вживання венлафаксину на ранніх термінах вагітності та певними вродженими вадами при дослідженні випадок-контроль. Статистично значима асоціація включала аненцефалію (6,3, 95% ДІ 1,5-20,2; 4 випадки), дефект міжпередсердної перетинки (3,1, 95% ДІ 1,3-7,4; 11 випадків), обструкцію відтоку крові з лівого шлуночка (3,3, 95% ДІ 1,2-8,2; 9 випадків, 6 з них – коарктація аорти), розщілину піднебіння (3,3, 95% ДІ 1,1-8,8; 7 випадків), гастрошизис (5,7, 95% ДІ 1,8-15,9, 6 випадків). Такі дані потребують додаткового дослідження з використанням більших когорт.

В окремому повідомленні від Американського національного проекту щодо профілактики вроджених вад повідомляється про асоціацію між материнським повідомленням про вживання венлафаксину та ізольованою гіпоспадією другого та третього ступенів (2,4, 95% ДІ 1,0-6,0), виходячи з 9 випадків та 11 контролів. Дані коригували на вік матерів, освіту, індекс маси тіла при вагітності, попередні вагітності, расову та етнічну належність, субфебрилітет, інші фактори. Коли аналіз обмежили, виключивши немовлят з сімейним анамнезом гіпоспадії першого ступеня, співвідношення шансів становило 2,5, 95% ДІ 1,0-6,3. Незважаючи на це, визначений ризик був статистично значимим. При іншому аналізі при виключенні багатоплідних пологів та немовлят з низькою вагою, співвідношення шансів становило 3,7, 95% ДІ 1,4-9,7. Автори вважають, що аналіз висунув гіпотезу, яка потребує перевірки.

Популяційне дослідження випадок-контроль, яке проводилось в Данії, Фінляндії, Ісландії, Норвегії, Швеції з використання національних медичних реєстрів та бази виписаних рецептів виявило 2763 народжених живими немовлят з передбачуваним вживанням венлафаксину в І триместрі. Не виявлено статистично значимого зростання ризику кардіальних дефектів (1,14, 95% ДІ 0,82-1,57), дефектів міжшлуночкової та міжпередсердної пертинок (1,10, 95% ДІ 0,73-1,64) або всіх вроджених вад в цілому (1,06, 95% ДІ 0,86-1,32). Венлафаксин не асоціювався з ізольованими гіпоспадіями другого та третього ступенів (1,13, 95% ДІ 0,54-2,38). Корекція проводилась на вік матері, рік народження, порядковий номер пологів, паління, діабет, країну проживання/походження, вживання інших прописаних медикаментів, антиконвульсантів, анксіолітиків, снодійних, інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту.  Немовлят спостегігали до віку 1 року.

Проспективне когортне дослідження оцінювало велику групу вагітностей з прийомом антидепресантв в період вагітності для з’ясування наявності асоціації з вродженими вадами. Інформація отримувалась з бази даних Motherisk щодо 928 випадків. До контрольної групи включили 928 вагітностей без впливу антидепресантів або інших відомих тератогенів. Доступна інформація про наступні препарати: венлафаксин (N=154), бупропіон (N=113; нетиповий антидепресант), циталопрам (N=184), есциталопрам (N=21), флуоксетин (N=61), флувоксамін (N=52), міртазапін (N=68), нефазодон (N=39; фенілпіперазиновий антидепресант), пароксетин (N=148), сертралін (N=61), тразодон (N=17; антидепресант). В групі антидепресантів виявлено 24 (2,5%) великі вроджені вади, в контрольній – 25 (2,6%). В групі венлафаксину були 2 великі вади: гіпоспадія та клишоногість. Не діагностовано вроджених вад при впливі бупропіону, есциталопраму, тразодону.

Самовільне переривання вагітності.

Одна з тератологічних інформаційних служб повідомляє про значно вищу частоту спонтанних абортів в порівнянні з контрольною групою (55/555=9,5%, р=0,01). В той час як частота вроджених  вад не зростала при впливі венлафаксину на ранніх термінах вагітності, частота урогенітальних порушень видається вищою.

Рев’ю 2010 року оцінювало результати 15 проспективних досліджень щодо впливу антидепресантів за період 1975-2010 років для виявлення ймовірності асоціації між певними препаратами та самовільним перериванням вагітності. Більшість досліджень включали трициклічні антидепресанти та СІЗЗС. Після коригування тільки пароксетин (селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну)(співвідношення шансів 1,7, 95%  ДІ 1,3-2,3) та венлафаксин (2,1, 95% ДІ 1,3-3,3) продемонстрували істотну асоціацію з ризиком самовільних абортів.

Дослідження від Данського медичного реєстру народжень (Danish Medical Birth Registry) повідомляє про відносний некоригований ризик спонтанного переривання вагітності до 22 тижня на рівні 1,80 (95% ДІ 1,19-2,72) у жінок, які отримали рецепти на венлафаксин в період від 30 днів до запліднення та до кінця вагітності і мали встановлений діагноз депресії при порівнянні з жінками без передбачуваного впливу антидепресантів. Проте не проводилось корекції на дію інших потенційних факторів: паління, вживання алкоголю та заборонених препаратів, попереднього анамнезу самовільних викиднів, індекс маси тіла.

Дослідження випадок-контроль в Канаді з використанням реєстру вагітностей Квебеку визначало ризик спонтанних абортів у жінок, які отримали, принаймні, один рецепт на антидепресанти при вагітності за період 1998-2003 років. Хоча автори відзначають зростання ризику спонтанних переривань при вживанні всіх антидепресантів, включаючи венлафаксин, методологічні проблеми дослідження ставлять ці знахідки під сумнів (неможливість підтвердити прийом антидепресантів, відсутність корекції на паління, вживання алкоголю та заборонених препаратів, неадекватна корекція на важкість материнського психічного захворювання).

Неонатальні ускладнення.

Прийом венлафаксину в кінці ІІІ триместру може призводити до функціонального та поведінкового дефіциту у новонароджених. Інструкція до препарату була змінена у 2004 році, щоб відобразити таке потенційне ускладнення. Така токсичність включає: респіраторний дистрес, знервованість, дратівливість, блювання, судоми, ціаноз, температурну нестабільність, гіпоглікемію, труднощі з годуванням, гіперрефлексію, тремор, гіпотонію, безперервний крик. Така клініка виникає як від прямого токсичного ефекту, так і при відміні препарату, і іноді може нагадувати серотоніновий синдром відміни. Ускладнення можуть потребувати тривалої госпіталізації, підтримки дихальної функції, годування через зонд.

Докази неонатального поведінкового синдрому, асоційованого з пренатальним впливом СІЗЗС на пізніх термінах вагітності,  були переглянуті у 2005 році. Повідомлення містило згоду між FDA та виробником про зміну інструкції щодо неонатального синдрому відміни. Аналіз окремих випадків та когортних досліджень продемонстрував, що при пізньому впливі  СІЗЗС загальний ризик становить 3,0 (95% ДІ 2,0-4,4) при порівнянні з впливом на ранніх термінах вагітності. Аналіз включав вплив наступних препаратів (окремі випадки): пароксетину (N=93), флуоксетину (N=18), сертраліну (N=16), циталопраму (N=12), венлафаксину (N=4), флувоксаміну (N=2) та 9 когортних досліджень. Типовий неонатальний синдром включав порушення з боку центральної нервової, дихальної та гастроінтестинальної систем, які були помірно вираженими і зникали протягом 2 тижнів. Тільки в 1 з 313 випадків відзначали виражені ознаки: судоми, дегідратацію, надмірну втрату ваги, гіперрефлексію, потребу в інтубації. Асоційованих з синдромом відміни випадків неонатальної смерті не відзначали.

Когортне дослідження 2006 року повідомляє про 30% частоту неонатального синдрому відміни від впливу СІЗЗС. Порівнювали 60 немовлят, які знаходились під тривалим пренатальним впливом цих препаратів з дітьми, які не зазнали такого впливу. Аналізували вплив наступних препаратів: пароксетину (62%), флуоксетину (20%), циталопраму (13%), венлафаксину (3%), сертраліну (2%). Оцінка проводилась за шкалою Фіннегана (Finnegan score, Modified Finnegan Neonatal Abstinence Score). В 10 дітей спостерігались помірні прояви, у 8 – важкі. В середньому важкі симптоми у немовлят проявлялись через 2 дні, а в деяких випадках через 4 дні після народження. Через невелику кількість випадків залежність від дози була розрахована тільки для пароксетину.

У 2006 році повідомляється про дводенне немовля, яке зазнало протягом вагітності впливу венлафаксину (375 мг/день) з проявами та ознаками летаргії, знервованості, прискореного дихання, в’ялого смоктання, дегідратації. Прояви зменшились після введення 1 мг венлафаксину і повністю зникли через 8 днів. Немовля знаходилось на грудному вигодовуванні.

Інше повідомлення 2006 року описує судоми у двох немовлят, які зазнали пренатального впливу венлафаксину. Перше немовля, яке зазнало впливу в дозі 150 мг/день, народилось на 37 тижні з оцінкою за шкалою Апгар 1 та 6 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Через 30 хвилин ніби нормальне, але пригнічене немовля почало чмокати губами, перерозгинати кінцівки, що супроводжувалось брадикардією та гіпертензією. Генералізовану гіперлефлексію та гіпертонію лікували 2 тижні фенобарбіталом (протисудомний препарат). Грудне вигодовування розпочали через день після народження. У віці 1 року дитина розвивалась нормально. Друге немовля народилось на 39 тижні з оцінкою за шкалою Агар 9 балів на 5-й хвилині. Мати приймала венлафаксин в дозі 225 мг/день. Грудне вигодовування розпочали, але у дитини почалось блювання жовчю та у віці 24 годин життя розвинулись мультифокальні міоклонічні судоми із залученням усіх кінцівок. Лікування фенобарбіталом тривало 5 днів, розвиток дитини не був порушеним у віці 1 року.

Повідомляється про доношеного новонародженого, який зазнав пренатального впливу венлафаксину в дозі 75 мг/день та тютюну, в якого у віці 18 годин життя виникли тахіпное та проблеми з годуванням. Концентрація венлафаксину та десметилвенлафаксину в крові була нижча за межу визначення – <5 мкг/л. Дитині внутрішньовенно вводили рідини та антибіотик. У віці 3 днів життя спостерігали трихвилинний епізод активності, подібної до судомної (екстензія кінцівок), неспокій, тахіпное, надмірне потовиділення. За даними електроенцефалографії виникла «підозра на епілепсію». Проводилось лікування судом фенобарбіталом без повторних епізодів, але ані мати, ані дитина не були обстежені на вміст алкоголю або заборонених препаратів. Немовля виписали додому на 11 добу в задовільному стані, подальше спостереження не проводилось. Автори вважають такі симптоми проявами синдрому відміни венлафаксину, хоча вищенаведені дані цього повністю не підтверджують.

Здоровий доношений хлопчик народився у жінки, яка приймала венлафаксин в періоди вагітності (тривалість невідома) та лактації. Середня материнська доза становила 112,5 мг/день. На 3 добу розвинулись міоклонічні посмикування. Венлафаксин та десметилвенлафаксин не визначалися в сироватці новонародженого (були нижчими за рівень визначення, точний день проведення невідомий). Повторні електроенцефалографії демонстрували підозру на епілепсію. Дитину лікували фенобарбіталом з подальшим додаванням фенітоїну (протисудомний препарат). Таке лікування та грудне вигодовування відмінили на 10 день і судомні напади повторювалися. Повторно призначено фенобарбітал і судоми зникли до 21 дня. У віці 7 тижнів життя електроенцефалографія не виявляла змін, фенобарбітал відмінили. Автори дійшли висновку, що венлафаксин був причиною виникнення судом. Не повідомляється про обстеження на вживання заборонених препаратів.

Ретроспективне когортне дослідження 2007 року вивчало наслідки впливу СІЗЗС та венлафаксину в ІІІ триместрі із залученням 21 недоношеного та 55 доношених новонароджених. До контрольної групи включили 90 новонароджених, матері яких не приймали антидепресантів, психотропних препаратів, бензодіазепінів. В основній групі виявлено значно більше недоношених новонароджених в порівнянні з контрольною групою – 27,6% проти 8,9%, відповідно. Мова йде про наступні антидепресанти (в дужках вказана кількість жінок та добова доза): пароксетин (46; 5-40 мг), флуоксетин (10; 10-40 мг), венлафаксин (9; 74-150 мг), циталопрам (6; 10-30 мг), сертралін (3; 125-150 мг), флувоксамін (2; 50-150 мг). Частота поведінкових порушень була істотно вищою в основній групі, а саме: 1) з боку центральної нервової системи: порушені рухи, дрижання, спазми, збудження, гіпотонія, гіпертонія, дратівливість, інсомнія; 2) з боку дихальної системи: втягнення грудної клітки, апное/брадикардія, тахіпное; 3) інші зміни: блювота, тахікардія, жовтяниця. В немовлят з основної групи ознаки з боку нервової системи (63,2%) та органів дихання (40,8%) частіше спостерігалися, проявляючись на першому дні життя і триваючи в середньому 3 дні. У всіх недоношених дітей основної групи відзначали поведінкові порушення в порівнянні з 69,1% доношених немовлят основної групи. Тривалість госпіталізації серед недоношених немовлят була довшою в основній групі в порівнянні з контрольною: 14,5 днів проти 3,7 днів, відповідно. У 75% доношених та недоношених немовлят ознаки зникли через 3 та 5 днів, відповідно. В кожній групі виявлено по 6 випадків вроджених вад (без уточнення вади та препарату).

Дослідження випадок-контроль, результати якого опубліковано у 2006 році, виявило, що прийом СІЗЗС на пізніх термінах вагітності асоціюється з персистуючою легеневою гіпертензією новонароджених. Щодо венлафаксину: кількість випадків такого впливу не повідомляється, і, хоча сам препарат коректно класифікований як не СІЗЗС, його дія подібна до препаратів групи СІЗЗС і може спричиняти такі ж наслідки.

Дані Шведського медичного реєстру (Swedish Medical Birth Registry) інформують про 732 жінок, які приймали селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (СІЗЗН) в період вагітності. Венлафаксин був єдиним антидепресантом, вживаним при 501 вагітності (505 немовлят), в той час як при інших 12 вагітностях (12 немовлят) призначили комбінацію венлафаксину з іншим антидепресантом (міансерином, міртазапіном, ребоксетином). Хоча не спостерігали зростання частоти вроджених вад, частота передчасних пологів була значно підвищеною (1,6, 95% ДІ 1,19-2,15). При порівнянні з впливом СІЗЗС при вагітності у новонароджених спостерігали подібні ознаки, включаючи розлади дихання, низьку оцінку за шкалою Апгар, гіпоглікемію, неонатальні судоми (конвульсії). Автори дійшли висновку, що симптоми відміни у немовлят, які зазнали пренатального впливу СІЗЗН,  дуже подібні до тих, що спостерігаються під впливом СІЗЗС.

Нейроповедінкові порушення.

Проспективне дослідження 2009 року оцінювало вплив на немовлят венлафаксину (N=11) та СІЗЗС (N=7). Неврологічну поведінку немовлят, які зазнали впливу препаратів (N=38) порівнювали з контрольною групою (N=18). Немовлята основної групи продемонстрували значно нижчий рівень (р<0,05). Однак, після поділу на 2 групи: СІЗЗС та венлафаксин, тільки моторні та автономні функції були значно зниженими. Не відзначали істотної різниці між групами антидепресантів щодо нейроповедінкових показників немовлят.

В публікації даних попереднього дослідження однієї з тератологічних інформаційних служб повідомляється про порівняння дітей з пренатальним впливом венлафаксину (N=32) або інших СІЗЗС (N=29) з їхніми сибсами (братами та сестрами), які не зазнали такого впливу (N=15), та когортою здорових контролів (N=42) за допомогою шкали інтелекту Векслера – WPPSI-III Scale of Intelligence (Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence Third Edition). Не виявлено різниці повного обсягу тестування IQ або вербальної частини між двома групами з впливом антидепресантів та невеликою групою сибсів. Однак, бали  при тестуванні здорових дітей були істотно вищими за продемонстровані дітьми з основних груп та групи сибсів. Кінцеві результати досліджень були опубліковані через кілька років з розширеними групами, більшими деталями та аналогічними висновками. Не виявлено кореляції між дозою та тривалістю прийому антидепресантів в період вагітності та інтелектуальним або поведінковим результатом, отриманим при тестуванні. Дослідники дійшли висновку, що дія препарату, сама по собі, не вплинула на рівень IQ або ступінь емоціональних або поведінкових проблем у дітей. Але інші фактори, спільні для 3 груп (1) з впливом венлафаксину; 2) з впливом СІЗЗС; 3) сибси дітей з двох основних груп) більш ймовірно, є відповідальними за різницю із здоровими дітьми. Обмеженням дослідження були наступні фактори: використання самоповідомлення матерів про прийом препаратів, алкоголю та тютюну, не проведення корекції на вживання заборонених препаратів, використання самоповідомлення щодо важкості депресії у матері та поведінкових проблем у дитини.

Інші ускладнення.

Вищезгаданий реєстр вагітностей в Квебеку за період 1998-2002 років використали для оцінки ризику малості для гестаційного віку (smallness for gestational age (SGA). В якості показника використано рецепт, виписаний до та при вагітності. Автори вважають, що вплив «інших антидепресантів» (венлафаксину, бупропіону, міртазапіну, моклобеміду, нефазодону, тразодону) в ІІ триместрі підвищував відносний ризик SGA до 1,7 (95% ДІ 1,12-2,62) при порівнянні з контрольною групою без прийому антидепресантів. Після корекції на материнський вік, гіпертензію, діабет, астму, соціально-економічний стан та грубу оцінку важкості материнського захворювання і самоповідомлення про паління, відносний ризик становив 2,25 (95% ДІ 1,30-3,92) при монотерапії та 3,48 (95% ДІ 1,56-7,75) при політерапії. Виявлено 17 жінок з  передбачуваним впливом в ІІ триместрі «інших антидепресантів». Автори стверджують, що 73,9% цих жінок приймали венлафаксин. Автори оцінювали ризик SGA згідно з дозою венлафаксину в 150  мг/день і менше та понад 150 мг/день і дійшли висновку, що при менших дозах ризик SGA підвищується. Методологічні обмеження включали неадекватну корекцію на захворювання матері та паління.

Ідіопатична інтракраніальна гіпертензія розвинулась у 38-річної першовагітної у терміні 28 тижнів вагітності разом з початком передчасних пологів, чому передувало передозування венлафаксином. Виходячи з таких даних неможливо припустити причинно-наслідкового зв’язку.

Дослідження, яке проводилось в США в групі малозабезпечених жінок програмою Medicaid (Американська державна програма медичної допомоги малозабезпеченим), виявило, що виписані рецепти на венлафаксин на кількість препарату, достатню для лікування до кінця вагітності, асоціювались з відносним ризиком післяпологової кровотечі на рівні 2,24 (95% ДІ 1,69-2,97). У жінок, які, як передбачається, не приймали препарат за місяць до пологів [виходячи з кількості виписаної в рецепті] ризик становив 1,10 (95% ДІ 0,53-2,30) та 0,98 (95% ДІ 0,56-1,70) у жінок, в яких препарат закінчився в період від 5 місяців до пологів – 1 місяць до пологів (минулі користувачі). Автори оцінювали важкість материнської депресії, але не змогли врахувати вживання алкоголю, тютюну, заборонених препаратів, індекс маси тіла, інших супутніх факторів. Інше дослідження цих же вчених з використанням цієї ж бази даних та методології дійшло висновку, що видача рецепту на венлафаксин в ІІ триместрі або в першій половині ІІІ триместру асоціювалась з підвищеним ризиком прееклампсії. При повній корекції відносний ризик становив 1,57 (95% ДІ 1,29-1,91) при порівнянні вагітних групи венлафаксину (N=1113) з групою жінок з депресією, які не отримували рецептів на антидепресанти (N=59219). Це дослідження мало ті ж недоліки, що і попереднє цих же авторів.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Продемонстровано проникнення венлафаксину та десвенлафаксину до грудного молока у людини. Середнє співвідношення молоко:плазма для венлафаксину становило 2,5 (1,0-3,2), для десвенлафаксину – 2,7 (2,3-3,2). В 4 жінок, які приймали 150-300 мг венлафаксину, його концентрація в грудному молоці становила <2 нг/мл, а в 5-ої жінки – 5 нг/мл. Концентрація десвенлафаксину в цих жінок коливалась від <2 до 243 нг/мл. У жінок, що приймали десвенлафаксин, його концентрація становила 13-16 нг/мл. Підраховано, що немовля з грудним молоком отримує 5-10% материнської дози венлафаксину з корекцією на вагу, а десвенлафаксину – 7-58%. Визначали концентрацію препарату в молоці, яким годували 2 немовлят, що зазнали впливу венлафаксину та кветіапіну (атиповий антипсихотичний препарат). У віці 6,5 тижнів життя концентрація в молоці становила 371 нм при материнській дозі венлафаксину 75 мг/день. В другому випадку у терміні 9,5 тижнів життя концентрація в грудному молоці становила 1179 нм при материнськй дозі 225 мг/день. В обох випадках немовлята отримували <0,1 мг/кг/день, їхній психомоторний розвиток у віці 12 місяців був в межах норми. Також вимірювали рівень венлафаксину в плазмі матері та 5-місячного хлопчика, який знаходився на змішаному вигодовуванні, а мама приймала високу дозу десвенлафаксину (250 мг/день) та амісульприд в дозі 200 мг/день (атиповий антипсихотичний препарат). Концентрація десвенлафаксину в матері визначена на рівні 780 мкг/л, в дитини – 13 мкг/л. Немовля отримувало 1,7% материнської дози. Співвідношення молоко:плазма становило 2,7. У віці 5 місяців життя розвиток дитини був в межах норми – клінічно та за шкалою Денвера. Проводилось обстеження 9 з 10 дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні і чиї матері приймали десвенлафаксин. Розвиток дітей оцінений педіатром як нормальний за шкалою Денвера. Жодна з 10 матерів не скаржилась на розвиток дитини на момент обстеження. На підставі одного випадку група лікарів припустила, що активний препарат в молоці може допомогти полегшити симптоми синдрому відміни у новонароджених від матерів, які приймали венлафаксин при вагітності.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну дуже часто призначаються. Датська база даних повідомляє, що їх приймали майбутні батьки [чоловіки] за 6 місяців до запліднення – 13,6 на 1000. Якщо врахувати, що сперматогенез триває приблизно 74 дні, ці чоловіки стали батьками понад 300 дітей. Наслідки такого батьківського впливу на результати вагітностей достеменно невідомі, це буде завданням наступних досліджень.

Доклінічні дослідження в експериментальних тварин не продемонстрували несприятливого впливу у самців щурів. Дози біля 30 мг/кг/день призводили до порушення тічки та затримки спарювання у самок щурів.

Повідомляється про випадки галактореї з або без гіперпролактинемії у жінок, які приймали венлафаксин.

Гіперпролактинемію та однобічну гінекомастію спостерігали у 19-річного чоловіка, лікованого венлафаксином (150 мг/день), які зникли після відміни препарату.

Гіперпролактинемія асоціюється з порушенням менструального циклу та неплідністю у жінок, а у чоловіків – з сексуальною дисфункцією.

Гіперпролактинемія спостерігалась при лікуванні всіма препаратами групи СІЗЗС, включно з венлафаксином та десвенлафаксином.

Також відомо про випадок розвитку спонтанних оргазмів у жінки, яка приймала венлафаксин, які зникли після припинення лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 09.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.05.2016 р.

Група/призначення:

Амінокислота. Цистеїн – замінна амінокислота, яка може синтезуватися в організмі з використанням метіоніну (незамінна амінокислота). При відсутності метіоніну або при порушенні перетворення метіоніну в цистеїн недостатня кількість останньої може призвести до порушення обмінних процесів в організмі, зокрема, в кришталику ока.

Призначається для лікування катаракти.

Альтернативні назви / синоніми: не має.

Діюча речовина: цистеїн.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутній досвід застосування; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Надмірно високі дози цистеїну викликають токсичність у новонароджених гризунів. Доза цистеїну, яка може зашкодити людині, якщо така взагалі існує, невідома.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення екзогенного цистеїну при вагітності не підвищувало частоти вроджених вад у щурів та мишей. Однак, дослідження на пізніх термінах вагітності у мишей та щурів продемонстрували несприятливий вплив на розвиток головного мозку (аномалії мигдаликів, кори, таламусу, гіпоталамусу та сітківки). При цьому використовували підшкірні дози до 1,5 мг/кг.

Японські дослідники повідомили, що введення внутрішньовенно цистеїну в дозі 1000 мг/кг/день більш ніж за тиждень до спарювання зменшувало розмір плодів у щурів і припустили, що цей вплив є зворотно токсичним для zona pellucida ооцитів щурів.

Ці дані не мають чіткої відповідності у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування при вагітності.

Цистеїн проникає до плаценти, яка його концентрує,  можливо, використовуючи для продукції глутатіону (антиоксидант). Французькі клініцисти запропонували можливу роль цистеїну у попередженні низької ваги новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 03.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.05.2016 р.

Група/призначення:

Протипухлинний препарат. Похідне платини, в молекулярній структурі атом платини утворює комплекс з оксалатом та 1,2-діаміноциклогексаном.

Покази: метастазуючий колоректальний рак (як монотерапія); метастазуючий колоректальний рак (у складі комбінованої терапії в поєднанні з фторопіримідинами).

Альтернативні назви / синоніми: елоксатин, фолфокс*.

Діюча речовина: оксаліплатин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про застосування у людини; дані від експериментальних тварин передбачають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Оксаліплатин призводив до загибелі плодів у щурів при дозах, нижчих від рекомендованих для людини.  Доступні 3 повідомлення про нормальний розвиток плодів після лікування препаратом в ІІ триместрі вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати доклінічних досліджень, які наводяться в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA, продемонстрували зростання частоти загибелі плодів та зниження ваги плодів при дозах, які становили менше 10% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. При дозі 14% від рекомендованої терапевтичної, виходячи з площі поверхні тіла, введеній самкам та самцям щурів перед спарюванням, спостерігали постімплантаційні втрати в 97%. При дозах, які не впливали  на рівень виживання плодів, не спостерігали підвищення частоти вроджених вад у щурів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування у людини обмежений.

Повідомляється про 2 жінок, лікованих  препаратом фолфокс в ІІ триместрі вагітності. Обидва немовлята народились передчасно. Одна дитина була малою для гестаційного віку, з гіпотиреозом, але надалі наздогнала показники  росту і у віці 9 місяців життя розвивалась нормально.  У іншої  дитини не спостерігали ускладнень; при обстеженні у віці 3,5 років порушень не виявили.

Третій випадок стосується вживання фолфоксу при вагітності, яка наступила в результаті екстракорпорального запліднення дихоріальнею двійнею у жінки віком 26 років. У жінки діагностували аденокарциному в терміні 7 тижнів вагітності. Лікування фолфоксом розпочато у 13 тижнів і тривало 5 місяців. Жінка отримала 10 курсів лікування. Діти народились у терміні 33 тижнів внаслідок передчасного розриву оболонок через 15 днів після останнього курсу лікування. Немовлята вагою 2200 грамів народились здоровими, без вроджених вад розвитку. На момент повідомлення у цих дітей  у віці 2 років не спостерігали відхилень.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Результати доклінічних досліджень, які наводяться в інструкції до препарату та більш детально на сайті FDA, не продемонстрували несприятливого впливу оксаліплатину на рівень вагітності у лікованих до спарювання самок та самців. Пошкодження яєчок спостерігали у щурів, лікованих дозою, яка склала 16% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Ретроспективне дослідження повідомляє про аменорею у жінок віком 50 років та молодших, які отримували хіміотерапію оксаліплатином. Так, з 49 обстежених пацієнток, у 20 наступила аменорея. В 16% жінок менструальний цикл не відновився через 1 рік після терапії. Тобто, пацієнтки віком 40 років та старші мають ризик розвитку аменореї внаслідок лікування оксаліплітином.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 03.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.05.2016 р.

Група/призначення:

Амінокислота; антидот. Метіонін – незамінна амінокислота, що бере участь у процесах переметилювання.

Альтернативні назви / синоніми: L-метіонін, D,L-метіонін.

Діюча речовина: метіонін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вживання метіоніну при вагітності може знизити частоту дефектів нервової трубки* у плодів. Метіонін і фолієва кислота можуть діяти синергічно в запобіганні дефектів нервової трубки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При дослідженні у мишей тестували дію фолієвої кислоти та метіоніну, окремо або разом, при індукованих ретіноєвою кислотою розщілинах піднебіння.  Призначення їх окремо (4,0 мг/кг фолієвої кислоти та 187 мг/кг метіоніну) інтраперитонеально на 8-11 дні вагітності істотно знижувало ризик, але комбінація обох препаратів була найефективнішою.

При культивуванні ембріонів щурів необхідний метіонін в середовищі для нормального процесу закриття нервової трубки. Надлишок метіоніну (1,6-6%) в харчуванні асоціювався з втратою плодів у щурів. Додавання 0,3% метіоніну кролям з харчуванням не порушувало репродуктивної поведінки. Оцінка тератогенних ефектів не входила до завдань цього дослідження. Не спостерігали тератогенних наслідків у потомства щурів, яких при вагітності лікували перорально метіоніном в дозі 43 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Епідеміологічні дослідження групи вчених не виявили зрозумілої асоціації між вживанням матерями метіоніну та орофаціальними розщілинами, гіпоспадією, діафрагмальною килою або вадами кінцівок.

Дослідження 2011 року виявило, що відносне збільшення метіоніну було одним з ключових моментів в зниженні частоти вроджених вад серця в групі більш ніж 400 жінок. Повідомили про 30-40% зменшення частоти дефектів нервової трубки у дітей жінок, які отримували метіонін понад 1341 мг/день.

Низьке споживання метіоніну може асоціюватися з дефіцитом інших поживних речовин, таких як цинк, цистеїн, кальцій, білок. При наступних дослідженнях цих же авторів не підтримано зв’язку між прийомом метіоніну матерями та частотою дефектів нервової трубки у плодів.

Дослідження 2010 року в групі мексикано-американських жінок з високим рівнем споживання метіоніну припустили потенційний захисний ефект щодо дефектів нервової трубки при підвищенні прийому метіоніну з харчуванням.

Близько 1% популяції має порушену здатність метаболізувати метіонін через аутосомно-рецесивний розлад. Цей стан характеризується підвищеним рівнем проміжного продукту метаболізму – гомоцистеїну в крові та сечі. У гетерозигот підвищується рівень гомоцистеїну при отриманні високих доз метіоніну. Група данських дослідників повідомляє про високу частоту гетерозигот з гіпергомоцистеїнурією у невеликій групі жінок, які народили дітей з ДНТ. Оскільки непереносимість метіоніну часто коригується високими дозами піридоксину (вітамін В₆) або фолієвої кислоти, ці вчені підняли питання щодо користі від призначення полівітамінів гетерозиготам за цими генами.

Введення високих доз метіоніну використали для індукції гіпергомоцистеїнемії при вагітності у щурів. При аналізі тканин головного мозку виявлено підвищення частоти апоптозу та сповільнене дозрівання, а у молодих дорослих особин – при тестуванні порушення навчання та запам’ятовування.

Застосування препарату під час вигодовування:

Повідомлення з Угорщини інформує про виявлення метіоніну в невеликій концентрації в грудному молоці людини (приблизно 0,15 ммоль/л) та співвідношення цистеїн/метіонін – 2:1.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 03.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.05.2016 р.

Група/призначення:

Вітамін, антианемічний засіб. Водорозчинний вітамін групи В. Також входить до складу різноманітних вітамінних комплексів.

Альтернативні назви / синоніми:

Акфол, деплін, вітамін В_с, вітамін В₉, мілафол, ніфолін, піофолін, птероілглутамінова кислота, ролвіт, фоламін, фолацин, цитофол.

Діюча речовина: фолієва кислота.

Рекомендації при вагітності: сумісна.

Рекомендації при лактації: сумісна.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дефіцит фолієвої кислоти асоціюється з  підвищеним ризиком дефектів нервової трубки (ДНТ) та іншими вродженими вадами. Надлишок фолієвої кислоти може включати прихований дефіцит вітаміну В₁₂. Фолієва кислота  – природній компонент харчових продуктів, особливо зелених листових овочів.  Цей вітамін необхідний для синтезу ДНК та інших ключових реакцій нормального метаболізму. 5-метилтетрагідрофолат (метафолін, левомефолієва кислота, метилфолат, деплін) є біологічно активною формою фолієвої кислоти. Частина індивідів має генетичне порушення процесу перетворення фолатів, отриманих з їжею та харчовими добавками, на 5-метилентетрагідрофолат, тому в деякі добавки входить остання речовина, як більш біодоступний вітамін. Фолінієва кислота (лейковорин, цитроворум-фактор (кальцію фоліант) – 5-форміл тетрагідрофолієва  кислота призначається при лікуванні метотрексатом (цитостатичний, антиревматичний препарат) для ослаблення токсичності (див. статтю Лейковорин). Дефіцит фолієвої кислоти нерідко зустрічається при вагітності. Навіть при вживанні харчових добавок може розвинутись материнська гіповітамінемія. Плацента може зв’язувати і утримувати фолієву кислоту, плід також здатний підтримувати рівень фолатів навіть при значному зниженні рівня фолієвої кислоти у матері. Деякі вчені вважають, що зв’язування фолієвої кислоти плодом є основним фактором розвитку материнської гіповітамінемії. Американська академія наук рекомендує всім жінкам репродуктивного віку приймати 0,4 мг (400 мкг) фолієвої кислоти щодня, оскільки більшість вагітностей є непланованими, при чіткому плануванні вагітності фолієву кислоту слід приймати мінімум за три місяці до вагітності та ще протягом І триместру вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Створення дефіциту фолієвої кислоти в період органогенезу в експериментальних тварин призводило до розвитку різних вроджених вад. У щурів це були вади розвитку серця, нирок, скелету. При дослідженнях у плямистих мишей (Splotch mice), які мають генетичну схильність до формування дефектів нервової трубки, виявлено, що порушений фолатний обмін не корегувався екзогенним введенням фолієвої кислоти, в результаті спостерігали високу частоту ДНТ. Інше дослідження в генетично схильних мишей (“Cited2 deficient”) продемонструвало захисний ефект при введенні фолатів внутрішньовенно. Це друге дослідження також показало, що захист фолатів проти розвитку ДНТ не корегує порушений фолатний гомеостаз, припускаючи інший механізм дії фолатів у попередженні ДНТ.

Дослідження у A/WyS штаму мишей також продемонструвало значне зниження частоти спонтанних розщілин губи у потомства при лікуванні вагітних фолатами. Для A/WySn штаму мишей характерні спонтанні розщілини губи у 35%. При цьому дослідженні цю частоту знизили до 10%, що може свідчити про роль фолатів у злитті фаціальної поверхні.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Починаючи з 1960 років з’являлись повідомлення про асоціацію між низьким рівнем фолатів та вродженими вадами.

Найчастішим материнським ускладненням фолатного дефіциту є мегалобластна анемія. В одному дослідженні у матерів з мегалобластною анемією не виявлено значного зростання частоти вроджених вад у новонароджених, а у матерів, які народили дітей  з вродженими вадами, рівень фолієвої кислоти був вищим, ніж у жінок  з клінічними проявами дефіциту та здоровими дітьми. Зараз здається, що захисна роль фолієвої кислоти може бути важливішою при наявності у матері та /або плода певних генетичних варіантів порушення обміну фолієвої кислоти та споріднених сполук.

Наслідки дефіциту фолатів:

• Вроджені вади розвитку (ДНТ, орофаціальні розщілини, редукціййні вади кінцівок тощо)
• Відшарування плаценти
• Гестаційна гіпертензія
• Самовільне переривання
• Передлежання плаценти
• Передчасні пологи
• Низька вага при народженні

Дефекти нервової трубки.

Дефіцит фолатів асоціюється з дефектами нервової трубки (ДНТ). Повторний ризик ДНТ значно знижувався у матерів, які додатково приймали фолієву кислоту перед/при наступних вагітностях. Запропоновано, принаймні, 2 механізми зв’язку між фолатами та ДНТ. Деякі дослідники вважають, що первинні аномалії транспорту вітаміну В₁₂ обмежують доступність фолатів для нормального клітинного метаболізму. Інші виявили генетичні мутації ферментів фолатного обміну та зростання частоти таких мутацій в родинах, де народжувались діти з розщілинами хребта (див. останній абзац цього розділу).

Додавання фолієвої кислоти та полівітамінів (Supplementation) здатне попередити ці аномалії.

При подвійному сліпому дослідженні щодо попередження повторних випадків ДНТ 44 жінки приймали 4 мг/день фолієвої кислоти до вагітності та ранніх термінах вагітності. В цій групі не спостерігали повторних випадків ДНТ. В групі плацебо (N=51) та інших пацієнток з основної групи (noncompliant) (N=16) спостерігали 4 та 2 повторні випадки, відповідно. Різниця між двома групами жінок була значною (р=0,04). Інші дослідники повідомляють про істотно нижчий рівень фолієвої кислоти в жінок, які народили дітей з ДНТ в порівнянні з показниками матерів здорових дітей, але не у всіх жінок основної групи (ДНТ) був низький рівень фолієвої кислоти. При наступних дослідженнях цих же авторів виявлено дуже низькі рівні вітаміну В₁₂, що припускає вплив первинного дефіциту вітаміну на вичерпання рівня фолатів в еритроцитах та тканинах. Велике ретроспективне дослідження виявило захисний ефект від призначення фолатів при вагітності і дійшло висновку, що дефіцит цього вітаміну може призводити до тератогенних наслідків.

У 1989 році опублікували докази зв’язку між низьким вмістом фолієвої кислоти в споживаних продуктах та ДНТ. Мова йде про австралійське популяційне дослідження випадок-контроль, яке порівнювало 77 вагітностей  з ізольованими ДНТ у плодів з 2 контрольними групами: 77 жінок, де у плодів виявлено інші вади (контрольна група 1) та 154 жінки з нормальними плодами (контрольна група 2).  Споживання фолієвої кислоти в залежності від дози розділили на 4 групи (мг/день): 8,0-79,8; 79,9-115,4; 115,5-180,5; 180,6-1678,0. Після корекції на інші потенційні фактори виявлено статистично значиму тенденцію до захисного впливу проти ДНТ при збільшенні дози фолієвої кислоти в порівнянні з контрольними групами. В цьому дослдженні до групи ДНТ включили аненцефалію, менінгоцеле, менінгомієлоцеле, енцефалоцеле, рахішизис, ініенцефалію (дефект потиличної кістки, вроджене розщеплення хребта в шийно-грудному відділі і різка ретрофлексія голови), ліпоменінгоцеле. Преконцепційний прийом полівітамінів як у вигляді харчових добавок, так і в комбінації з фортифікованими (збагаченими фолієвою кислотою) злаками, оцінювався в кожній групі. Проте, на відміну від результатів інших досліджень, не було продемонстровано зниження рівню ДНТ при вживанні полівітамінів або фолатів.

На противагу вищенаведеному, дослідження в Бостоні, опубліковане у 1989 році, виявило істотний вплив полівітамінів з вмістом фолієвої кислоти на частоту ДНТ. Дослідження охопило 22715 жінок. Вагітних опитували в період визначення рівня альфафетопротеїну [скринінг] або проведення амніоцентезу щодо прийому вітамінів (до отримання результатів скринінгу або інвазивної діагностики). Всього у 49 жінок виявлено випадки ДНТ (2,2 /1000), в тому числі 3 випадки серед 107 жінок з ДНТ в анамнезі (28,0/1000) та 2 випадки серед 489 жінок з ДНТ в когось у сім’ї, але не у дитини/плода (4,1/1000). Після виключення 87 жінок з невідомим анамнезом щодо ДНТ частота ДНТ склала 44 випадки на 11093 (2,0/1000). В групі 3157 жінок, які не приймали полівітамінів з вмістом фолієвої кислоти, виявлено 11 випадків ДНТ – 3,5/1000. В групі жінок, які приймали полівітаміни, до складу яких входила фолієва кислота в перші 6 тижнів вагітності – 10 випадків серед 10713 жінок (0,9/1000), а в групі жінок, які приймали в перші 6 тижнів вітаміни без фолієвої кислоти – 3 серед 926 (3,2/1000). Коли вітаміни почали приймати з 7 тижня вагітності виявлено 25 випадків ДНТ серед 7795 жінок (3,2/1000) і жодного випадку серед 66 жінок, які в цьому терміні почали приймати полівітаміни без фолатів. Таким чином, в цьому дослідженні виявлено значне зниження частоти ДНТ при прийомі фолатвмісних вітамінів в перші 6 тижнів вагітності.

Подвійне сліпе угорське дослідження, попередні результати якого наводились у 1989 році, оцінювало вплив на частоту вроджених вад та вперше виявлених ДНТ периконцепційного введення полівітамінів, які містили 0,8 мг фолієвої кислоти в порівнянні з контрольною групою. Вітаміни приймались за місяць до вагітності та протягом 3 місяців після останньої менструації. Різниця в результатах вагітностей між групами була незначною (N=1302). Однак, кінцеве повідомлення 1992 року щодо відомих результатів 2104 вагітностей з групи вживання вітамінів та 2052 жінок контрольної групи інформує про вищу частоту вроджених вад розвитку в контрольній групі (22,9/1000 проти 13,3/1000, р=0,02), включно з 6 випадками ДНТ в контрольній групі та жодним випадком в групі жінок, які приймали полівітаміни (р=0,029). Частота ДНТ в контрольній групі відповідала відомим показникам для Угорщини.

У 1991 році опублікували результати 8-річного дослідження щодо виявлення впливу  додавання фолієвої кислоти з або без інших вітамінів на повторний ризик ДНТ. Це рандомізоване подвійне сліпе дослідження проводилось під егідою Британської науково- дослідницької ради (British Medical Research Council, MRC) в 33 медичних центрах Британії, Австралії, Канади, Франції, Угорщини, Ізраїлю, Росії. Охоплено 1817 жінок з ДНТ при попередній вагітності (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле), яких поділили на 4 групи: 1) фолієва кислота 4 мг/день (N=449); 2) фолієва кислота 4 мг/день та інші полівітаміни (N=461); 3) інші вітаміни (A, D, В₁, В₂, В₆, С, нікотинамід (N=453); 4) без вітамінів (плацебо) (N=454). З дослідження виключили жінок з епілепсією та тих, в кого випадки ДНТ асоціювались з генетичними причинами. Жінки, які завагітніли, знаходились під наглядом до 12 тижня вагітності. Дослідження завершили, коли були зрозумілими результати 1195 вагітностей щодо наявності або відсутності ДНТ, оскільки профілактичну роль фолієвої кислоти вже можна було оцінити. В 2 групах вживання фолієвої кислоти зареєстровано 6 випадків ДНТ (6/593; 10/1000) та 21 випадок в групі жінок, які не приймали фолієву кислоту (21/602; 35/1000). Аналіз отриманих даних продемонстрував, що фолієва кислота попередила 72% повторних випадків ДНТ при порівнянні з іншими вітамінами, які не показали профілактичного впливу. Користь від вживання фолієвої кислоти була однакова для всіх 3 вад групи ДНТ. Дослідження виявило, що жоден інший вітамін не мав захисного впливу і не підсилював ефекту фолієвої кислоти.  Виходячи з отриманих даних, MRC рекомендувала всім жінкам, в анамнезі яких були випадки ДНТ при попередніх вагітностях приймати фолієву кислоту. Не вдалося з’ясувати, чи доза фолієвої кислоти саме 4 мг/день була необхідною, чи достатньо було би приймати меншу дозу, як, наприклад, 0,36 мг. Автори, однак, вважають, що навіть невеликі дози чинять профілактичний вплив.

На основі дослідження MRC СDС опубліковано тимчасові рекомендації в очікуванні наступних досліджень для з’ясування необхідної дози для жінок, в яких при попередніх вагітностях були випадки ДНТ (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле): 4 мг/день фолієвої кислоти, принаймні, за 4 тижні до вагітності та протягом перших  3 місяців вагітності. Такі добавки не рекомендували наступним категоріям: 1) жінкам, які не мали плід або дитину з ДНТ; 2) родичам жінок, які мали дитину/плід з ДНТ; 3) жінкам, які самі мають розщілину хребта; 5) жінкам, які приймають вальпроєву кислоту. Приблизно через рік CDC разом з іншими американськими медичними товариствами опублікував рекомендації щодо необхідності прийому фолієвої кислоти як з добавок, так і з харчових продуктів  всіма жінками репродуктивного віку в дозі 0,4 мг/день. Ці рекомендації стосуються і жінок, які вже мали випадки ДНТ при попередніх вагітностях, якщо вони планують завагітніти. В останньому випадку доза становить 4 мг/день. Хоча доза 0,4 мг може не є настільки ефективною, необхідність в призначенні вищої дози випливає з результатів досліджень щодо попередження ДНТ.  Ризик народження дитини з ДНТ вищий, ніж шкода від прийому матір’ю 4 мг фолієвої кислоти в день.

Дослідження проведене MRC, поставило ряд запитань, на які не має відповідей, і не тільки стосовно дози фолієвої кислоти:

• Як довго перед заплідненням слід приймати добавки [фолієву кислоту]?
• Яким є ризик від вживання цих добавок [фолієвої кислоти]?
• Якщо ризик існує, то чи він однаковий для доз 4 мг та 0,4 мг [фолієвої кислоти]?
• Чи є таке вживання добавок корисним для всіх етнічних груп, навіть тих, де частота ДНТ нижча?
• Чи є користь такою ж значною для жінок, які не мають ризику народити дитину з ДНТ?
• Чи можна отримати необхідну дозу фолієвої кислоти з харчовими продуктами?
• Чи механізм попереджувальної дії фолієвої кислоти пов’язаний з корекцією генетичних дефектів, як наприклад вродженого порушення метаболізму  гомоцистеїну?
• Чи фолієва кислота сама або її метаболіт 5-метилентетрагідрофолат (5-MTHF) є активною формою вітаміну?

Наводимо результати 2 неконтрольованих досліджень у Великій Британії, які проводились одночасно з дослідженням під контролем MRC. Жінки з високим повторним ризиком ДНТ, які відмовились від участі в дослідженні, запровадженому MRC в першу чергу через побоювання потрапити в групу плацебо, отримували 4 мг фолієвої кислоти на день, принаймні, за  1 місяць до запліднення та до 12 тижня вагітності. Серед 255 жінок, які отримували таке лікування, 234 завагітніли (235 плодів – 1 пара близнюків). Виявлено 2 випадки ДНТ: розщілину хребта та енцефалоцеле, частота склала 8,5/1000, тобто 1/3 від очікуваної частоти – 30/1000 і майже відповідна до результатів, отриманих при дослідженні, яке проводила MRC. При іншому дослідженні 208 жінок з високим ризиком отримували полівітамінні препарати, які містили 0,36 мг фолієвої кислоти. На момент аналізу 194 вагітності закінчились пологами, а 14 ще тривали. Діагностовано 1 випадок ДНТ – частота 5,2/1000, ця жінка повідомила про недотримання належного лікування.

Також наводяться результати 3 інших досліджень, які проводились в 12 ірландських лікарнях починаючи з 1981 року, в Іспанії в період 1974-1990-х років, та США і Канаді у 1988-1991 роках. Продемонстровано, що захисна дія фолієвої кислоти проявляється при меншій дозі, ніж використана при дослідженні від MRC – ≥0,3 мг/день. В американо-канадійському дослідженні фолієву кислоту (найчастіше в дозі 0,4 мг/день) приймали за 28 днів до та протягом 28 днів після останньої менструації, що дозволило знизити первинний ризик ДНТ на 60%.  Дослідники також виявили, що збагачене фолатами харчування також знижує ризик розвитку у плода ДНТ.

Проводились дослідження для з’ясування можливого механізму профілактичної дії фолієвої кислоти: порівнювали рівень фолієвої кислоти у жінок, в яких були випадки ДНТ та матерів контрольної групи (без анамнезу ДНТ). Коротке повідомлення 1991 року повідомляє про відсутність зв’язку між ДНТ та низьким рівнем фолієвої кислоти в крові та еритроцитах плодів і материнській сироватці, тобто відкидає порушений плацентарний трансфер фолієвої кислоти як можливий механізм [формування ДНТ].

При дослідженні, проведеному в Дубліні, не виявили різниці в сироватковій концентрації фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ у матерів з ДНТ при вагітності та жінок контрольної групи (N=395). Зразки крові відбирали при скринінговій програмі по виявленню антитіл до краснухи в 3 лікарнях. Зразки сироватки заморозили і пізніше використали для дослідження. За цей період діагностовано 116 випадків ДНТ, але тільки 32 наступні зразки були доступними: аненцефалія (N=16), розщілина хребта (N=15), енцефалоцеле (N=1). В половині випадків сироватку отримували між 9 та 13 тижнями вагітності. Середня концентрація в сироватці в основній та контрольній групах становила: для фолієвої кислоти 3,4 нг/мл, для вітаміну В₁₂ – 297 та 277 пг/мл, відповідно.

Інше дослідження виявило істотно нижчий рівень фолієвої кислоти в еритроцитах при вагітностях з ДНТ. В шотландському дослідженні вимірювали рівень фолієвої кислоти у 20 жінок віком до 35 років з 2 і більше випадками ДНТ в анамнезі. Контрольна група включала 20 жінок без обтяженого ДНТ-анамнезу. Не виявлено різниці між двома групами щодо рівнів в сироватці наступних показників: вітаміну А, тіаміну, рибофлавіну, піридоксину, вітаміну В_12, фолієвої кислоти, вітамінів С та Е, загального протеїну, альбуміну, трансферину, міді, магнію, цинку, вітаміну С в лейкоцитах. Проте рівень фолієвої кислоти в еритроцитах жінок основної групи був значно нижчим при порівнянні з контрольною: 178 проти 268 нг/мл; р=0,05, відповідно.  Більше того, виявлено пряму залежність між рівнем фолієвої кислоти в еритроцитах та кількістю ДНТ-ускладнених вагітностей. У жінок, які мали в анамнезі 3 та більше вагітностей з ДНТ був найнижчий вміст фолату в еритроцитах. Жінки основної групи споживали менше фолатів з продуктами, але різниця з контрольною групою була не значною.

При фінському дослідженні, результати якого були опубліковані у 1992 році виявили подібні факти.

Принаймні 3 публікації повідомляють про потенційний ризик від прийому високих доз фолієвої кислоти. Доза фолієвої кислоти в 4 мг/день може приховувати материнський дефіцит вітаміну В₁₂ і, відповідно, мегалобластну анемію у матері. Відповідно до цього канадські фахівці рекомендують перевіряти рівень вітаміну В₁₂ перед початком лікування високими дозами фолієвої кислоти. Також існує стурбованість щодо пригнічення дигідроптеридин редуктази (DHPR), ключового ферменту в підтриманні рівня тетрагідробіопрерину, фолієвою кислотою, але не 5-метилентетрагідрофолатредуктазою. Діти з вродженим дефіцитом  цього ферменту мають знижені рівні дофаміну, норадреналіну, серотоніну та фолатів в ЦНС, що призводить до значних неврологічних відхилень та смерті без лікування. Тобто, високі дози фолієвої кислоти можуть пошкодити ембріональну нервову тканину.

Інші вроджені вади розвитку.

Фолієва кислота є відомим тератогеном у тварин. У людини зв’язок між дефіцитом фолієвої кислоти та вадами розвитку, іншими, ніж ДНТ не зовсім зрозумілий. Докази такої асоціації виявляються при прийомі препаратів, які є антагоністами фолієвої килоти або призводять до її дефіциту (з останнім не всі вчені погоджуються).

Деякі медичні препарати призводять до зниження рівня фолатів і, внаслідок цього, до формування вроджених вад розвитку. Так, призначення певних протисудомних препаратів, включаючи фенобарбітал та фенітоїн продемонструвало зниження рівня фолієвої кислоти у матері і тому ці препарати асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад. Ймовірний механізм дії – порушення гастроінтестинальної абсорбції фолієвої кислоти або прискорення метаболізму в печінці. Індукція цими препаратами дефіциту фолієвої кислоти у плода менш визначена, однак, низький рівень фолату у матері може бути механізмом формування вроджених вад при прийомі в період вагітності певних антиконвульсантів. В статті 1984 року повідомляється про дослідження щодо зв’язку між фолієвою кислотою, антиконвульсантами та вродженими вадами. В ретроспективній частині дослідження аналізували групу з 24 жінок, які приймали фенітоїн та інші антиконвульсанти і народили 66 дітей, 10 (15%) з яких мали великі вроджені вади розвитку. Дві мами хворих дітей мали низький рівень фолату в еритроцитах. Інша група жінок з епілепсією отримувала щоденні добавки фолієвої кислоти в дозі 2,5-5,0 мг перед вагітністю у 26 випадках та ще протягом перших 40 днів вагітності в 6 випадках. В цій групі народилось 33 дітей (1 пара близнюків) без жодного випадку вродженої вади – суттєва відмінність від основної групи, жінки якої не отримували фолієвої кислоти. При деяких дослідженнях повідомляється про негативну асоціацію антиконвульсантів з вродженими вадами. Так, в групі жінок з епілепсією виявили 2 вроджені вади (2,9%)  на популяційному рівні. Інша група дослідників повідомляє про 20 немовлят (15%) з вродженими вадами у 133 жінок, які приймали антиконвульсанти. Не було виявлено випадків ДНТ, але ця вада взагалі рідко спостерігається у Фінляндії і могла бути пропущена. Всі жінки отримували фолієву кислоту в дозі 0,1-1,0 мг/день (в середньому 0,5 мг/день) з 6-16 тижнів до пологів. Рівень фолату був в нормальних межах: в сироватці >1,8 нг/мл, в еритроцитах – >203 нг/мл.

У 1992 році опубліковано огляд щодо тератогенного впливу антиконвульсантів та фолієвої кислоти. Дослідження продемонстрували, що фенітоїн, фенобарбітал та примідон, але не карбамазепін та вальпроєва кислота, значно знижують рвень фолієвої кислоти в сироватці та еритроцитах і що політерапія підвищує цей рівень істотніше, ніж монотерапія. Дослідження у тварин продемонстрували, що вальпроєва кислота порушує метаболізм фолієвої кислоти, ймовірно, шляхом пригнічення ключових ензимів швидше, ніж знижує її концентрацію. В той час як фенітоїн впливає цими обома шляхами. Автори повідомляють про істотну асоціацію між низьким рівнем фолієвої кислоти в сироватці та еритроцитах, особливо, нижчим за 4 нг/мл до та на ранніх термінах вагітності у жінок з епілепсією, спонтанними абортами і вродженими вадами. Додавання фолієвої кислоти може знизити ризик спонтанних абортів у жінок, які приймають протисудомні препарати.

У 1992 році опубліковано рекомендації жінкам з епілепсією, які планують вагітність або вже вагітні щодо щоденного прийому фолієвої кислоти або з добавок, або з продуктами харчування для отримання нормального рівня фолату в сироватці та еритроцитах до та в перші місяці вагітності, тобто в період органогенезу. Конкретна доза фолієвої кислоти не наводилась.

Несприятливі наслідки також асоціюються з препаратами-антагоністами фолієвої кислоти, включаючи метотрексат (цитостатичний антиревматичний препарат) та аміноптерин (антинеопластичний препарат). Дуже високу частоту вроджених вад виявляли при невдалому використанні аміноптерину як абортивного засобу в І триместрі. Препарат блокує перетворення фолієвої кислоти на тетрагідрофолієву кислоту як в матері, так і в плода.

Інколи з антагоністами фолатів пов’язують кардіоваскулярні дефекти, орофаціальні розщілини, дефекти сечової системи.

Група/призначення:

Вітамін, засіб, що застосовується для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії.

Альтернативні назви / синоніми:

Фолінієва кислота, цитроворум-фактор (кальцію фоліант), 5-форміл тетрагідрофолієва кислота.

Діюча речовина: фолінієва кислота.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Лейковорин – похідне метаболіту тетрагідрофолієвої кислоти, відновлена форма фолієвої кислоти. Тетрагідрофолієва кислота як кофермент бере участь у синтезі нуклеїнових кислот. Препарат застосовують як антидот лікарських засобів — інгібіторів дегідрофолатредуктази (антагоністів фолієвої кислоти – метотрексату (цитостатичний, антиревматичний препарат), піріметаміну (препарат для лікування малярії та токсоплазмозу), триметоприму (антимікробний препарат), оскільки метаболізм лейковорину здійснюється без участі цього ферменту. Чинить лікувальний ефект при мегалобластній анемії, викликаній дефіцитом фолієвої кислоти.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Див. статтю Фолієва кислота.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація, сумісний.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:    

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.05.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.05.2016 р.