Група/призначення:

Засоби, що застосовуються при деменції. Мемантин є потенціал-залежним помірноафінним неконкурентним антагоністом NMDA-рецепторів (рецептор (NMDAR) — іонотропний рецептор глутамату, що селективно зв’язує N-метил-D-аспартат (NMDA).

Комерційний препарат наменда призначений для лікування середньої та важкої форми хвороби Альцгеймера.

Альтернативні назви/синоніми:

Мемантинол, марукса, абікса, мема, акатинбол мемантин, нооджерон, наменда.

Діюча речовина: мемантину гідрохлорид.

Рекомендації при вагітності: немає даних.

Рекомендації при лактації: немає даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Спираючись на дослідження в експериментальних тварин при терапії мемантином не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку. Немає даних щодо використання у людини, враховуючи покази до призначення препарату..

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в тварин, повідомлені в інструкції і дещо більш детально на сайті Управління по контролю за медичними та харчовими речовинами були проведені на щурах та кроликах. Введення доз вагітним щурам в 9 разів, а вагітним кроликам в 30 разів вищих від рекомендованих для людини (виходячи з площі поверхні тіла) не підвищило частоту випадків вроджених вад, не зважаючи на токсичність для матерів та ембріотоксичність при досліджені у щурів. Дози в 9 разів вищі від рекомендованих для людини протягом вагітності та лактації призвели до зниженої ваги у потомків. Не було несприятливого впливу при наступному нижчому рівні, що в 3 рази перевищував рекомендовані для людини дози. Не було несприятливого впливу мемантину на фертильність у щурів при дозі в 9 разів вищій від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Інформація щодо впливу на плід: немає даних.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

 

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано: 18.07.2019 р.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.07.2019 р.

Група/призначення:

Лікарський засіб для зниження апетиту (анорексант). Фенфлурамін є симпатоміметичним аміном, що застосовується як анорексант і для лікування булімії. Це агент, який вивільняє серотонін, викликає підвищення рівня пролактину та кортизолу.

Підозра на те, що ці ліки сприяють хворобі клапанів серця призвела до добровільного вилучення цих ліків з ринку у вересні 1997 року.

Альтернативні назви/синоніми: мініфаж, пондімін.

Діюча речовина: фенфлурамін.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дослідження на тваринах та обмежені клінічні дані не асоціюють застосування фенфлураміну в першому триместрі зі зростаючим ризиком вроджених вад, але застосування цього та інших анорексантів протягом вагітності не рекомендується через побоювання щодо можливих асоціацій між втратою ваги протягом вагітності та несприятливим результатом вагітності.

Специфічний ізомір фенфлураміну, дексфенфлурамін, продається під назвою редукс (redux).

Немає показів при вагітності для прийому фенфлураміну, в тому числі і для контролю ваги. Втрата ваги також не рекомендована при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Фенфлурамін не був тератогенним у щурів, мишей, кролів або мавп при дозових рівнях в 20 разів вищих від максимально рекомендованої дози для людини. Щури, які піддавалися впливу фенфлураміну внутрішньоутробно продемонстрували аномалії у тестах на моторику. Лікування дексфенфлураміном мишей до 15 дня вагітності або щурів протягом останнього тижня вагітності не вплинуло на число живих народжень або на набирання ваги плодами. Хоча це лікування у щурів виснажує серотонін в головному мозку матерів, на потомків це або не вплинуло, або ж концентрації у мозку повернулися до попереднього рівня протягом 24 годин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У спільному французькому дослідженні прийняли участь 164 жінки з впливом в першому триместрі анорексантів, 5 з них зазнали впливу фенфлураміну, 95 – дексфенфлураміну. Не було випадків підвищення частоти вроджених аномалій у потомків.

Був повідомлений один фатальний випадок первинної легеневої гіпертензії у вагітної жінки, яка застосовувала дексфенфлурамін.

Повідомлення про когорту жінок, в якій застосовували фенфлурамін разом з фентерміном для сприяння втрати ваги протягом першого триместру вагітності не виявила будь якого істотного впливу на частоту вроджених аномалій.

Не рекомендується застосування анорексантів частково через занепокоєння щодо можливих асоціацій між втратою ваги та несприятливим результатом вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: немає даних.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Циклічність у самок макаки циномолгус, які класифікується як високо стійкі до стресу, що проявляється вищим вивільненням пролактину у відповідь на внутрішньовенне введення 5 мг/кг фенфлураміну, аніж у мавп, які проявляють середній або низький рівень стресостійкості. Рівні стресу характеризувалися ознаками нормального менструального циклу, незважаючи на стрес (висока стресостійкість) проти відсутності овуляції у відповідь на стрес (низький рівень стресостійкості). Мавпи з низьким рівнем стресостійкості мали вищі концентрації кортизолу у відповідь на фенфлурамін, аніж інші групи.

Два повідомлення про застосування фенфлураміну для лікуванні булімії припустили, що це може провокувати порушення підвищення лібідо в деяких пацієнтів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

 

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано: 18.07.2019 р.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.07.2019 р.

Група/призначення:

Антиеметик. Дронабінол (дельта-9-тетрагідроканабінол; ТГК, delta-9-tetrahydrocannabinol; ∆-9-THC, THC) є синтетичною формулою природнього компоненту марихуани.

Призначається для лікування анорексії, асоційованої з втратою ваги у пацієнтів зі СНІДом (проте з впровадженням сучасної терапії такі стани стали зустрічатися рідко) та нудотою і блювотою, асоційованих з хіміотерапією при ракових захворюваннях у пацієнтів, в яких не було адекватної відповіді на звичайні антиеметики. Дронабінол активно метаболізуєтся в печінці до активного та не активного метаболітів. Дронабінол та основний активний метаболіт 11-ОН дельта-9-ТГК присутні в однаковій концентрації в плазмі. Обидві сполуки зв’язуються з білками на рівні 97%, кінцевий період напіввиведення становить 25-36 годин.

В кінці статті Марихуана є додатковий розділ: “Медичне використання канабісу та канабіноїдів (сполук канабісу)”.

Альтернативні назви / синоніми: маринол.

Діюча речовина: дронабінол.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Тільки одне повідомлення описало використання дронабінолу при вагітності у людини. Дослідження в експериментальних тварин не продемонстрували тератогенності, але спостерігали залежну від дози материнську токсичність, яка призводила до ембріофетальної загибелі. Дані про використання при вагітності у людини дуже обмежені для визначення ризику для ембріону/плода. Марихуана протипоказана при вагітності, її найчастіше вживають для паління, в той час як дронабінол приймається перорально. Незважаючи на це, використання дронабінолу вагітними класифікується як опція «останнього варіанту».

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей і щурів. Вагітні миші отримували дози на рівні 0,2-5 разів від максимальної рекомендованої для пацієнтів з раком та 1-30 для пацієнтів зі СНІД. Щури отримували дози на рівні 0,8-3 рази від максимальної рекомендованої для пацієнтів з раком та 5-20 разів для пацієнтів зі СНІД. Ці дослідження не продемонстрували тератогенності. Однак, залежну від дози материнську токсичність, яка проявлялась в зниженні набирання ваги та кількості плодів, що вижили, підвищенні смертності плодів та ранньої резорбції.

Дворічне дослідження карциногенності у щурів було негативним. У мишей аналогічні дослідження призводили до виникнення аденоми фолікулярних клітин щитоподібної залози у самців і самок, але при вищих дозах пухлини не спостерігали. Три дослідження щодо мутагенності були негативними, а одне продемонструвало слабку позитивну відповідь. Дослідження фертильності проводились у щурів з дозами на рівні 0,3-1,5 разів у пацієнтів з раком та 2-10 разів у пацієнтів зі СНІД. При цих дозах спостерігали зменшення ваги простати, сім’яних міхурців, придатків, також зниження сперматогенезу, числа зародкових клітин, клітин Лейдига в яєчках. Однак, число сперматозоїдів, успішність парування, концентрація сперматозоїдів не були зміненими.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

∆-9-TГК та метаболіт 9-карбокси-ТГК проникають через плаценту до плода наприкінці вагітності. Даних щодо інших термінів вагітності та інших метаболітів не має.

Повідомлення 2009-го року описало 26-річну жінку, яка приймала дронабінол (5 мг тричі на день) протягом 2 років для допомоги в контролі гіперкінетичного рухового розладу. Лікування було успішним, жінка завагітніла і продовжувала лікування протягом вагітності. Вона набрала 21 кг при вагітності і народила здорову дитину. Наступний розвиток дитини невідомий.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про дронабінол. ТГК проникає і концентрується в грудному молоці.

У 2001 році американська академія педіатрії класифікує марихуану як несумісну з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Medical use of cannabis and cannabinoids: Questions and answers for policymaking, December 2018. Сайт “European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction” (http://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/10171/20185584_TD0618186ENN_PDF.pdf).

 

Адаптовано 15.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.07.2019 р.

Група/призначення:

Канабіноїди, засіб для лікування певних типів епілепсії.

Канабідіол (КБД) міститься в канабісі і є одним з багатьох складових, які абсорбуються при вдиханні диму або парів марихуани чи вживання продуктів канабісу. Доступний у вигляді олії (КБД олія) без тетрагідроканабінолу (ТГК). КБД не має притаманних ТГК психоактивних ефектів. Канабінол використовується при тривожних станах, рухових розладах, хронічному болі. Препарат канабідіолу епідіолекс для лікування певних епілептичних розладів.

Епідіолекс – це рослинний канабіноїд, у вигляді перорального розчину призначається для лікування судом, асоційованих з синдромами Ленокса-Гасто (Lennox-Gastaut syndrome, епілептична енцефалопатія з дебютом в дитячому віці, яка проявляється частими поліморфними нападами) та Драве (Dravet syndrome, важка міоклонічна епілепсія дитячого віку) у пацієнтів від 2 років життя.

В кінці статті Марихуана є додатковий розділ: “Медичне використання канабісу та канабіноїдів (сполук канабісу)”.

Альтернативні назви / синоніми: канабідіол, КБД.

Діюча речовина: канабідіол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин при терапевтичному застосуванні канабідіолу не очікується підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Неклінічні дослідження в експериментальних тварин були підсумовані в інструкції до препарату і більш детально на сайті FDA. Призначення вагітним щурам дози 250 мг/кг/день зменшувало виживання ембріонів і плодів. На фоні дози 150 мг/кг/день, яка у 16 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з концентрації в плазмі (AUC*), не спостерігали несприятливих наслідків. Призначення щурам в період вагітності та лактації призводило до затримки росту та сексуального дозрівання, малих яєчок у дорослих потомків, зниження фертильності на фоні доз 150 та 250 мг/кг/день. Ці наслідки могли бути вторинними до зниження росту в цього потомства. Доза, яка не призводила до наведених вище ефектів, становила приблизно 9-кратну для людини, виходячи з концентрації в плазмі. Не відзначали впливу на навчання чи запам’ятовування. Після призначення вагітним кролям відзначали зниження ваги плодів, асоційоване з материнською токсичністю без підвищення частоти вроджених вад.

Дослідження з використанням ембріонів риб даніо-реріо (zebrafish, акваріумна рибка, модельний організм в біології) продемонструвало морфологічні аномалії з медіаною ефективності концентрації канабідіолу 530 мкг/л. Інші дослідження не продемонстрували несприятливого впливу на розвиток чи нейроповедінкову функцію при концентрації водного канабідіолу до 300 мкг/л, хоча зазначали транзиторну затримку вилуплення. Дані від риб даніо не використовуються для оцінки ризику у людини.

Пероральне лікування вагітних мишей канабідіолом дозою 50 мг/кг за 4 дні до пологів не змінювало концентрації тестостерону, лютеїнізуючого гормону, фолікулостимулюючого гормону у дорослих потомків чоловічої статі до і після кастрації. Коли тварин лікували через 12 годин після пологів, в дорослому віці у потомства спостерігали зменшення ваги яєчок та концентрації лютеїнізуючого гормону. Відзначали зниження концентрації фолікулостимулюючого гормону після кастрації у дорослих тварин жіночої статі.

В окремій серії експериментів лікування вагітних мишей канабідіолом в дозі 50 мг/кг на 12-й гестаційний день або в день пологів призводило до зниження ваги яєчок та плідності в самців у дорослому віці. Інтерпретація знахідок цих досліджень у мишей є важкою за відсутності корекції на численні порівняння.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування.

При перфузії котиледону плаценти людини при доношеній вагітності з канабідіолом 48 нг/л продемонстровано підвищення пасажу від матері до дитини глібуриду. Невідомо, чи проникнення інших препаратів змінюється аналогічно.

Застосування препарату під час вигодовування:

Внутрішньовенне призначення канабідіолу кролям призводило до концентрації в грудному молоці, в 26 раз вищої від рівня в плазмі матері. Після введення матері 3 мг/кг в молоці в середньому отримано 4 мг/л.

У 2001 році американська академія педіатрії класифікує марихуану як не сумісну з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Результати у щурів, надані до FDA не продемонстрували зниження плідності у самців і самок при дозі, яка призводила до материнської токсичності. Лікування самців мишей в постпубертатному періоді канабідіолом в дозі 50 мг тричі на тиждень не змінювало ваги яєчок та придатків через 15 або 35 днів лікування. Гістологічно виявлено зниження сперматогоній типу А, без статистичного впливу на морфологію сперматозоїдів. Пероральне призначення 30 мг/кг/день самцям мишей підліткового віку протягом 34 днів викликало гістологічні зміни в яєчках та зниження фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Medical use of cannabis and cannabinoids: Questions and answers for policymaking, December 2018. Сайт “European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction” (http://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/10171/20185584_TD0618186ENN_PDF.pdf).

 

Адаптовано 15.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.07.2019 р.

Група/призначення:

Галюциноген, рекреаційний препарат. Марихуана (конопля, канабіс, гашиш) – природня субстанція, яку викурюють через її галюциногенні властивості. Гашиш є потужною концентрованою формою марихуани. Основний психоактивний інгредієнт дельта-9-тетрагідроканабінол (ТГК, delta-9-tetrahydrocannabinol; ∆-9-THC, THC) також доступний в комерційних пероральних формулах (дронабінол) для використання в якості антиеметика. Натуральні продукти з марихуани широко варіюють в своїй потужності і, за винятком комерційних препаратів, не стандартизовані як за вмістом ТГК, так і за наявністю домішок (до 400 хімічних сполук). Легально дозволено використовувати тільки комерційні формули (наприклад, в США). В кінці статті є додатковий розділ “Медичне використання канабісу та канабіноїдів (сполук канабісу)”.

Дим коноплі не містить нікотину. Продукти, які називають конопляне молоко та конопляне масло доступні у спеціалізованих продуктових магазинах та містяться у продуктах для догляду за волоссям, виготовляються з насіння рослини конопля, згідно з повідомлень вони містять не більше за слідову кількість ТГК. Концентрація ТГК в насінні конопель залежить від того, чи використовується рослина в основному як лікарський засіб або волокно. Насіння коноплі марихуани містить менш ніж 2 мг/кг ТГК; волокна коноплі – менше ніж 0,5 мг/кг ТГК. В США продукти з коноплі для споживання, ймовірно, не містять ТГК. Хоча концентрація ТГК в продуктах харчування та косметичних виробах, що містять насіння коноплі та похідні в цілому занизька, щоб викликати психологічні ефекти властиві марихуані, їх споживання може призвести до певної концентрації в сечі, достатньої для виявлення при тестуванні, в залежності від рівня забруднення канабісу смолкою (чарас).

Альтернативні назви / синоніми:

Конопля, канабіс, тетрагідроканабінол, гашиш.

Діюча речовина: дельта-9-тетрагідроканабінол.

Рекомендації при вагітності: протипоказана.

Рекомендації при лактації: протипоказана.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Повідомлення про використання марихуани при вагітності містять суперечливу інформацію щодо тривалості вагітності, якості та тривалості пологів, розвитку плода, вроджених вад розвитку, нейроповедінки новонароджених. Ці питання розглядались рядом рев’ю. Мета-аналіз та лонгітудинальне дослідження не змогли виявити асоціації між марихуаною та малими вагою і ростом у дорослих, але при використанні біомаркерів для з’ясування пренатального впливу була присутня асоціація нижчими вагою та ростом при народженні. Можлива асоціація між пренатальним впливом марихуани з лейкемією дитячого віку повинна бути основною стурбованістю жінок, які використовують агент при вагітності. Не виявлено характерного паттерну вроджених вад, який би був типовим для пренатального впливу марихуани. Однак, є докази того, що марихуана може посилювати вплив алкоголю і може асоціюватися з підвищеним ризиком дефекту міжшлуночкової перетинки серця. Два дослідницькі центри дійшли висновку, що пренатальне вживання марихуани несприятливо впливає на нейроповедінку дітей та дорослих. В неонатальному періоді у немовлят можливі симптоми, аналогічні помірному синдрому відміни наркотичних речовин. В старших дітей негативні ефекти включають зменшення здатності до вирішення проблем, неуважність, гіперактивність, імпульсивність, правопорушення, екстерналізацію проблем. Деякі з цих рис були виявлені навіть при контролі оточення. В більшості досліджень використання марихуани тісно асоціюється з використанням нікотину та алкоголю, зловживанням іншими препаратами, як призначених, так і нелегальних і це спостерігається часто. Більше того, часто самі жінки повідомляють про вживання марихуани та інших речовин. Тому розмежування впливу марихуани та інших факторів є складним завданням. Крім того, неспроможність підрахувати варіабельні концентрації дельта-9-тетрагідроканабінолу (delta-9-tetrahydrocannabinol; ∆-9-THC, THC) в натуральному продукті, наявність домішок та приховування вживання марихуани матерями могло дуже сильно вплинути на знахідки в багатьох дослідженнях. Ось чому асоціація зі структурними вадами та нейроповедінковими дефектами потребує продовження досліджень.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин не продемонстрували послідовного паттерну дефектів, асоційованих з пренатальним впливом марихуани. Наприклад, одне дослідження повідомило про ембріотоксичність, але не тератогенність у плодів мишей з впливом екстракту марихуани. Суперечливі спостереження описані у щурів. Хоча одна група дослідників виявила дефекти кінцівок, пальців, нервової трубки у 57% потомства щурів з впливом смолки марихуани (чарас), інші не змогли відтворити такі результати. В інших експериментах у щурів не відзначали підвищення частоти вроджених вад після лікування матерів. При введенні вагітним хом’якам екстракту або смолки марихуани спостерігали підвищення частоти вроджених вад. У кролів високі дози екстракту марихуани індукували виникнення дефектів нервової трубки та фокомелії у 33% потомків з впливом. Однак, на противагу цьому, наступне дослідження виявило тільки незрілість плодів у кролів з впливом наркотику. Дослідження у кролів, при якому використали дози диму марихуани порівняльні до використовуваних людиною, продемонструвало підвищення резорбції, але не підвищення частоти скелетних або аномалій м’яких тканин. Довготривалий вплив марихуани не асоціювався з токсичним впливом на розвиток у шимпанзе.

Дослідження у тварин з ТГК самостійно (на відміну від екстракту марихуани або диму) продемонструвало аналогічну різноманітність результатів. Ряд досліджень не показав тератогенних ефектів у мишей, щурів, хом’яків, шимпанзе. При введенні макакам резус ТГК в дозі 2,5 мг/кг/день на різних термінах вагітності продемонструвало найбільш глибокі наслідки на ранніх термінах. Три з 5 вагітностей закінчились перериванням через дні після початку ін’єкцій, в асоціації зі зниженням концентрацій хоріонічного гонадотропіну та прогестерону, а одна вагітність закінчилась терміновими пологами мертвонародженим. Вплив в ІІ та ІІІ триместрах закінчувався передчасними пологами в деяких мавп. Не виявлено впливу на внутрішньоутробний розвиток, також не виявляли вроджених вад розвитку. Одне дослідження у мишей не виявило тератогенних ефектів при підшкірному чи внутрішньовенному введенні, але пероральне призначення ТГК в дозі 200 мг/кг на 8-й, 9-й або 10-й дні викликало підвищення частоти пупкової кили, клишоногості, розщілини піднебіння, екзенцефалії. Окреме дослідження у мишей відзначило 50% частоту розщілини піднебіння після пренатального впливу ТГК. Інші не виявили тератогенних дефектів при материнській дозі до 150 мг/кг. Суперечливі дані отримано у кролів. У мишей концентрація цитохрому Р-450* була істотно підвищена у дорослих самців з пренатальним впливом канабіноїдів, але була знижена після постнатального впливу. Відповідь на екзогенний тестостерон також була різною зі зниженим андрогеном у плазмі у самців з пренатальним впливом ТГК. Автори припустили, що ці наслідки можуть відображати здатність пренатального впливу канабіноїдів порушувати опосередковані андрогеном процеси диференціації. У хом’яків задокументовано плацентарний трансфер ТГК.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Використання вагітними марихуани часто зустрічається. Більшість дослідників повідомила частоту на рівні 3-16%. Інші вважають, що ці дані демонструють недоповідомлення про вживання, особливо на 1 місяці неочікуваної вагітності. Оскільки таке вживання є нелегальним, багато жінок просто не визнають свого зловживання.

Дані Канадського дослідження (Ottawa Prenatal Prospective Study) зазначають, що 20% пацієнтів вживали марихуану за рік до вагітності зі зниженням показника до 10% з моменту діагностування вагітності. Крім того, інтенсивне споживання марихуани (>5 «джойнтів»/тиждень або використання гашишу; «джойнт» («joint») – одна сигарета марихуани) при порівнянні з вживанням алкоголю і нікотину знижувалось найменше при вагітності.

Хоча вагітні часто вживають марихуану, її вплив на саму вагітність та плід невідомий, частково, через тісну асоціацію між марихуаною, алкоголем, тютюнопалінням, зловживанням іншими препаратами, стилем життя, що сумарно підвищує перинатальний ризик. Більше того, дослідження покладалися на материнське самоповідомлення щодо кількості та часу впливу марихуани та інших речовин. Контролювання цих кофакторів стає складним завданням майже для всіх досліджень. Однак, достатньо даних накопичено, що дозволяє класифікувати основні занепокоєння, пов’язані з впливом марихуани в період вагітності, вони є наступними:

• Плацентарний пасаж ∆-9-TГК
• Ускладнення вагітності:
  • Тривалість гестації
  • Якість та тривалість пологів
  • Вплив на гормональний стан матері
• Ускладнення у плодів та новонароджених:
  • Внутрішньоутробний розвиток
  • Структурні дефекти
  • Нейроповедінкові дефекти
• Лейкемія
• Різноманітні ефекти

Плацентарний пасаж.

∆-9-TГК та метаболіт 9-карбокси-ТГК проникають через плаценту до плода наприкінці вагітності. Даних щодо інших термінів вагітності та інших метаболітів не має. Дослідження 1982 року виявило 9-карбокси-ТГК, але не ТГК в двох зразках пуповинної крові без визначення концентрації. При дослідженні в групі 10 жінок, які палили до 5 сигарет з марихуаною на день, зразки крові відбиралися за 10-20 хвилин до забору пуповинної крові. Інтервал між останнім впливом та отриманням зразків коливався в межах 5-26 годин. Це значно вище від часу досягнення піку концентрації ТГК, який наступає через 3-8 хвилини після початку паління. Рівень ТГК у матері був нижчим від рівня детекції (0,2 нг/мл) в 5 зразках та коливався від 0,4 до 6 нг/мл в інших. В 3 зразках пуповинної крові концентрація ТГК коливалась в межах 0,3 – 1,0 нг/мл. Співвідношення плазма матері : пуповинна кров в цих 3 зразках становило 2,7, 4 і 6. Рівень метаболіту, 9-карбокси-ТГК, який визначався у всіх зразках крові матерів та пуповинних, коливався в межах 2,3 – 125 нг/мл та 0,4 – 18 нг/мл, відповідно. Співвідношення плазма : пуповинна кров для метаболіту становило 1,7 – 7,8.

Ускладнення вагітності.

Тривалість гестації.

Індуковані марихуаною ускладнення вагітності є суперечливими за даними різних досліджень. Одним з таких не однозначних питань є вплив на тривалість вагітності. Проспективне дослідження 1980 року, охопивши 291 жінку не виявило зв’язку між впливом марихуани та тривалістю вагітності. Аналогічні результати повідомлені 2 дослідженнями, одне від 1982 року із залученням 1690 жінок, а інше – 1989 року – 1226 жінок. Цікаво, що вживання марихуани в останньому дослідженні було підтверджено аналізом сечі. Значно коротший період вагітності було виявлено у 1246 жінок, які вживали марихуану, серед 12424 вагітних в ретроспективному дослідженні, але ця різниця зникала, коли ці дані коригували щодо нікотинопаління, демографічних характеристик, медичного та акушерського анамнезу.

На противагу вищенаведеним даним три групи вчених асоціювали вживання марихуани зі скороченням тривалості вагітності, а одна група – з подовженням. Серед 36 жінок, які вживали марихуану ≥2 разів на тиждень, 9 (25%) народили передчасно, значно вищий показник в порівнянні з тими, хто вживав ≤1 разу на тиждень (5,1%) та не вживав (5,6%). Дослідження в групі 583 жінок, які народили живих дітей в одноплідних вагітностях (продовження дослідження 1980 року, зазначеного вище) виявило, що важке [інтенсивне] вживання марихуани (понад 5 сигарет на тиждень) істотно асоціювалось зі зниженням на 0,8 тижня тривалості гестації, після корекції на вагу матері до вагітності. Всього 84 жінки (14,4%) в цій групі вживали наркотик. Велике проспективне дослідження з охопленням 3857 одноплідних вагітностей, які завершились живонародженням, з’ясувало, що регулярне вживання марихуани (2-3 рази на місяць та частіше) асоціювалось з підвищенням ризику передчасних пологів (<37 тижнів) для білошкірих жінок, але не для не білошкірих. З 122 білошкірих жінок, регулярних споживачів марихуани, 8,2% народили передчасно в порівнянні з 3,8% серед 105 жінок, які вживали наркотик періодично (одна сигарета на місяць або рідше) та 4% серед тих, хто не вживає цього наркотика (N=2778). Серед не білошкірих жінок частота вкорочення вагітності серед 86 регулярних споживачів, 53 періодичних та 706 тих, що не споживають взагалі була наступною: 10,5%, 11,3% і 8,8%, відповідно. В групі жінок з нижчим соціально-економічним статусом вживання марихуани при вагітності позитивно корелювало з подовженням вагітності в середньому на 2 дні.

Якість та тривалість пологів.

Не виявлено асоціації між марихуаною та тривалістю пологів, включно з початком, в канадському (Ottawa Prenatal Prospective Study) та інших дослідженнях. На противагу цьому інші дослідники виявили істотну різницю в ініціації пологів (<3 годин в цілому) між користувачами марихуани (29%) та тими, що не вживають (3%). 31% користувачів (11 з 35) мали подовжені, тривалі, затримані пологи в порівнянні з 19% (7 з 36) у жінок, які не вживали наркотик. Через дисфункціональні пологи у 57% новонароджених від матерів-споживачів відзначали забруднення меконієм проти 25% у дітей тих матерів, які не вживали марихуану, стан, який, ймовірно, призвів до того, що 41% немовлят матерів-споживачів наркотика потребували реанімаційних міроприємств проти 21% новонароджених від матерів не споживачів. Корекція на дані щодо расової належності, доходу, паління, вживання алкоголю, першого візиту до лікаря не змінила цих результатів. Друге дослідження останніх авторів з охопленням іншої групи жінок отримало аналогічні результати щодо частоти дисфункціональних пологів, індукції пологів, забруднення меконію, але різниця між споживачами та не споживачами марихуани не була істотною.

Рівень гормонів у матерів.

У приматів марихуана порушує менструальний цикл шляхом пригнічення овуляції через вплив на гіпофізарні гормони (лютеїнізуючий і фолікулостимулюючий), пролактин і призводить до зниження рівнів естрогену та прогестерону. Аналогічні ефекти відзначали і при клінічних дослідженнях.

13 вагітних, регулярних споживачів марихуани (від 1 разу на місяць до 4 разів на день), порівняли з контрольною групою. Не виявлено впливу на рівень хоріонічного гонадотропіну людини, специфічного для вагітності β-1-глікопротеїну, плацентарного лактогену, прогестерону, 17-гідроксипрогестерону, естрадіолу, естріолу.

Ускладнення у плодів та новонароджених.

Внутрішньоутробний розвиток: дані канадського дослідження (Ottawa Prenatal Prospective Study) не виявило істотного зменшення ваги новонароджених або окружності голови (після корекції на інші фактори) у дітей від матерів-споживачів марихуани. При порівнянні з дітьми матерів, які не вживали марихуану, вага новонароджених зростала в середньому на 67 грам в не регулярних споживачів (1 сигарета на тиждень або менше) та 117 грам у помірних споживачів (2-5 на тиждень), в той час як в інтенсивних споживачів (>5 на тиждень) – не значне зниження ваги на 52 грами. Інші дослідження не спостерігали впливу на вагу новонароджених після корекції. Однак, в одному дослідженні зменшення росту новонароджених на 0,55 см, але не окружності голови корелювало з вживанням матерями 3 сигарет на день в І триместрі. Вживання в наступний період вагітності або загальна кількість, викурена протягом вагітності, істотно не впливала на ріст та окружність голови новонароджених. Однак, одне дослідження таки виявило істотне зменшення окружності голови дітей матерів, важких споживачів марихуани. Крім того, група дослідників не виявила асоціації між марихуаною та передчасними пологами і розривом плаценти.

Ряд дослідників повідомили про позитивну кореляцію між зменшенням внутрішньоутробного росту (після корекції).

В одному дослідженні використання < 3 «джойнтів» на тиждень асоціювалось з істотним зниженням ваги при народженні на 95 грам в порівнянні з контрольною групою, а використання ≥3 сигарет на тиждень зі зниженням на 139 грам. Пов’язане з цим дослідження 1989 року виявило, що вживання при вагітності марихуани, підтверджене позитивним тестом з сечею, незалежно асоціювалось з порушенням росту плода, а використання кокаїну було додатковим, але не синергічним. Однак, дослідники не змогли продемонструвати причинно-наслідкового зв’язку з марихуаною через інші фактори, такі як значно підвищений рівень в сироватці монооксиду вуглецю, що виникає при вживанні марихуани (рівень карбоксигемоглобіну в крові після паління марихуани в 5 разів вищі від показника при паління тютюну). Серед 1226 матерів у дослідженні 331 (27%) вживала марихуану при вагітності, що підтверджено анамнезом та позитивним сечовим тестом. Тільки 278 (84%) з них були б виявлені за анамнезом. Після контролю потенційних супутніх варіацій немовлята жінок-користувачів марихуани з позитивним сечовим тестом (N=202) в порівнянні з немовлятами жінок, які не є користувачами марихуани (N=895) мали при народженні істотно нижчу вагу (79 грам) та ріст (0,52 см), але не окружність голови. Виміри ваги та росту не відрізнялись істотно у випадку, якщо використання марихуани визначалось тільки за самоповідомленням жінок, що свідчить про необхідність застосування біомаркерів.

Дослідження, яке проводилось у 1975 – 1983 роках двома фазами виявило зниження ваги новонароджених тільки в другій фазі. Дві фази охопили 1434 та 1381 пацієнтку, відповідно, які перш за все відрізнялися в своїй оцінці вживання марихуани на ранніх термінах вагітності. В першій фазі 9,3% жінок споживали марихуану – 2 або 4 «джойнти» на місяць, що асоціювалось з істотним підвищенням ваги новонароджених. Не було виявлено тренду. Друга фаза з 10,3% користувачів виявила зменшення ваги у всіх класифікаціях впливу марихуани: 127 грам при вживання 2-3 «джойнтів» на тиждень, 143 грами для 4-6 «джойнтів» на тиждень, 230 грам при щоденному вживанні. Автори зазначили, що різниця між групами могла бути обумовлена вживанням інших нелегальних препаратів (наприклад, кокаїну) або змінами у складі чи забруднюючих речовинах марихуани

Дослідження 1986 року свідчить, що регулярне вживання марихуани (2-3 рази на місяць та частіше) корелювало з підвищеним ризиком зниження ваги новонароджених (<2500 грам) та малістю для гестаційного віку тільки у білошкірих жінок. Порівняння ваги та малості для гестаційного віку з дітьми жінок, які не вживають марихуану дало наступні результати – користувачів (N=122) проти не користувачів (N=3490): 8,2% проти 2,7% та 12,5% проти 4,9%, відповідно. В групі з 845 не білошкірих жінок не виявлено різниці між користувачами та не користувачами.

Згідно з повідомленням 1984 року обстеження 462 немовлят, 16% з яких зазнали впливу марихуани та алкоголю на ранніх термінах вагітності, виявлено істотну кореляцію між материнським вживанням марихуани та вкороченням росту дітей у віці 8 місяців життя. Вага та окружність голови не були значно зміненими.

Три повідомлення про цих самих 5 немовлят інформували про низьку вагу (всі <2500 грам), зменшення окружності голови та росту. Двоє дітей народились передчасно (<37 тижнів). Матері цих дітей викурювали 2-14 сигарет з марихуаною на день при вагітності, одна також вживала алкоголь, кокаїн, нікотин, а дві ще нікотин. При дослідженні 1999 року просіювали сечу жінок з позитивним тестом на вагітність на різні препарати, включно з марихуаною. У жінок з позитивним тестом на марихуану діти мали значно нижчу вагу при народженні, підвищений ризик недоношеності, менший гестаційний вік при народженні.

Мета-аналіз 1997 року щодо ефектів марихуани на вагу тіла ідентифікував 10 досліджень, результати яких скорегували щодо паління сигарет і 5 з них відповіли критеріям аналізу. Об’єднане співвідношення шансів для будь-якого використання марихуани та низької ваги при народженні становило 1,09 (95% ДІ 0,94-1,27). Автори дійшли висновку, що враховуючи кількість, яку жінки типово вживають при вагітності, доказів кореляції марихуани з низькою вагою при народженні є не достатньо. В дослідженні 2001 року вплив марихуани при вагітності не асоціювався з жодним виміром тіла або часом появи пубертатних навичок в групі з 152 підлітків (віком 13-16 років), яких тривало спостерігали від народження.

Структурні дефекти.

Більшість дослідників та оглядачів дійшли висновку, що марихуана не призводить до розвитку структурних аномалій і про відсутність достатніх даних для висновку. Однак, один оглядач застеріг, що індуковані марихуаною вроджені вади можуть рідко зустрічатися і легко бути пропущеними, а інший – дійшов висновку, що марихуана може потенціювати вплив інших відомих тератогенів, знижуючи поріг їхнього впливу. Наведене вище дослідження, яке використало сечовий аналіз для підтвердження використання марихуани, виявило, що наркотик не асоціювався з малими аномаліями (однієї або поєднання трьох) або великими вродженими вадами.

Оскільки марихуана часто вживається при вагітності і часто в поєднанні з вживанням алкоголю та інших заборонених препаратів, що викликають залежність, не дивною є поява повідомлень про вроджені вади розвитку у немовлят, чиї матері палили марихуану. За деякими винятками, більшість авторів не відносили ці дефекти до впливу марихуани, але вони наводяться для повноти картини.

Ряд повідомлень описали комбіноване вживання матерями марихуани і ЛСД у випадках з несприятливими результатами для плодів. Повідомлення 1968 року інформує про немовля з редукційною вадою кінцівки (правобічна термінальна поперечна ахейрія (недорозвиток або відсутність кисті). Мати вживала ЛСД на ранніх термінах не діагностованої на той час вагітності. Також вона курила марихуану протягом вагітності і приймала комбінований препарат з вмістом дицикломіну, доксиламіну, піридоксину з приводу нудоти в І триместрі. У 1969 році описали друге немовля з термінальним поперечним дефіцитом від матері, яка вживала два галюциногени (дефект включав частину пальців лівої кисті). Також в цієї дитини була синдактилія правої кисті з вкороченими пальцями та лівобічна клишоногість. Оглядачі дійшли висновку, що вади у двох немовлят могли бути спричинені амніотичними перетяжками. Повна екстрофія сечового міхура, епіспадія, широке розведення лонних кісток, двобічні пахові кили були діагностовано у дитини з пренатальним впливом ЛСД, марихуани, мефентерміну. Мама ніби-то використала марихуану двічі. В іншому випадку дівчинка з множинними вадами, притаманними трисомії 13 (транслокаційний варіант) народилась у 22-річної матері, яка останній раз вжила ЛСД за 9 місяців до запліднення. Жінка приймала марихуану, барбітурати, амфетаміни протягом вагітності і, ймовірно, до вагітності. На думку авторів ЛСД вплинув на статеві клітини перед заплідненням. У 1972 році описали немовля з множинними вадами очей та центральної нервової системи (брахіцефалія з широкими черепними швами, двобічні кефалогематоми, зменшення правого ока, підозра на катаракту, множинні вади головного мозку), мама якого протягом вагітності приймала марихуану, ЛСД, інші препарати. 140 жінок приймали ЛСД та марихуану, їхні 148 вагітностей закінчились з наступними результатами: 8 з 83 народжених живими мали вроджені вади розвитку, так само як і 4 з 14 абортованих обстежених ембріонів. Частота вроджених вад була високою – 8,1%, але багато з цих жінок також приймали інші заборонені препарати і не дотримувались здорового способу життя. Два інші повідомлення щодо комбінованого використання ЛСД та марихуани свідчать, що, ймовірно, жоден з цих двох препаратів не був причетний до несприятливих наслідків для плодів. Одне з таких повідомлень описало 6 випадків персистуючої артеріальної протоки, в одному випадку відбувався пренатальний вплив марихуани, про що дізналися випадково. В іншому повідомленні описали немовля, яке померло у віці 2,5 місяців від двобічного судинного внутрішньоутробного розладу, який призвів до поренцефалії (внутрішньочерепні кістозні порожнини, в яких міститься спинномозкова рідина). Мама дитини вживала марихуану, ЛСД, алкоголь, інші препарат, що викликають залежність, включно з кокаїном. Останній вважали відповідальним за ваду розвитку.

В одному з двох фатальних випадків вродженої гіпоталамічної гамартробластоми у немовляти з впливом марихуани також була вроджена вада серця і скелетні аномалії, що може припускати синдром Еліса-ван-Кревельда (хондроектодермальна дисплазія). Крім марихуани мама вживала кокаїн та метаквалон на ранніх термінах вагітності, але автори не пояснили вади впливом конкретного препарату. У випадку немовляти з випадковим паттерном ампутацій та перетяжок, притаманних синдрому амніотичних перетяжок, не регулярне вживання матір’ю марихуани було випадковим відносно вади.

На противагу вищенаведеному випадку, в якому використання марихуани, мабуть, не було пов’язаним зі структурними вадами, деякі дослідження повідомили про можливу асоціацію з препаратом. Велике дослідження із залученням 12424 жінок, з яких 1226 (10%) використовували марихуану при вагітності виявило грубу асоціацію між однією і більше великих вроджених вад розвитку та марихуаною; не виявлено асоціації з малими аномаліями. Для контролю супутніх факторів застосували логістичну регресію і, хоча, співвідношення шансів (1,36) було сугестивним, асоціація між марихуаною та вадами не було істотною. В групі 1690 пар мати-дитина, де жінки курили марихуану і вживали невелику кількість алкоголю ймовірність народити дитину з фетальним алкогольним синдромом була в 5 разів вищою в порівнянні з тими, які не вживали. Відносний ризик такого стану у користувачів марихуани становив 12,7 проти 2,0 у не користувачів. В серії клінічних повідомлень описано 5 немовлят з ознаками фетального алкогольного синдрому. Крім щоденного вживання марихуани матерями, одна з них також вживала алкоголь, кокаїн, нікотин, дві ще нікотин, а дві заперечували прийом інших препаратів. Одне дослідження в пошуку малих аномалій порівняло 25 жінок-користувачів марихуани з 25 жінками контрольної групи, не користувачів. Немовлят обстежували приблизно у віці 28,8 місяців. Не виявлено зв’язку між препаратом та малими аномаліями. Але автори не змогли виключити наявність можливого зв’язку з малими аномаліями, які присутні при народженні і зникають з віком. Цікаво, що в 3 дітей був виражений епікант, в 3 – істинний гіпертелоризм очей і всі вони були дітьми «важких» користувачів марихуани (понад 5 «джойнтів» на тиждень).

Дослідження 2004 року щодо вроджених вад випадок-контроль в Атланті (Atlanta Birth Defects Case-Control Study) ідентифікувало асоціацію між вживанням матерями марихуани при вагітності та дефектом міжшлуночкової перетинки (ДМШП) в потомків. Випадок: порівняли 122 новонароджених з ізольованим простим ДМШП з 3029 новонародженими контрольної групи. Вживання марихуани визначали за самоповідомленням матері в комбінації з проксі-повідомленням батька про таке зловживання. Після корекції співвідношення шансів для ДМШП на фоні марихуани склало 1,90 (95%, ДІ 1,29-2,81). Ризик ДМШП зростав при регулярному вживанні марихуани (>3 днів на тиждень). Аналогічний аналіз для важких споживачів алкоголю (>10 «дрінків» на тиждень) демонстрував співвідношення шансів 2,10, 95% ДІ 0,75-5,87.

В 24% (7 з 29) немовлят від матерів, яких підтримували метадоном при вагітності виявили страбізм (в повідомленні 1987 року). Це приблизно у 4-8 разів вище від очікуваної частоти дефектів очей в загальній популяції. 2 з 9 немовлят (29%) також зазнали пренатального впливу марихуани проти 3 (14%) в групі без такого впливу. Хоча використання інших препаратів, що викликають залежність, є частим, автори пояснили вади очей низькою вагою при народженні та, можливо, невідомим впливом метадону. Однак, проспективне дослідження в Оттаві (Ottawa Prenatal Prospective Study) виявило у 35% немовлят з впливом марихуани та 6% немовлят контрольної групи більш ніж одну вроджену ваду очей: міопію, страбізм, аномалію окуломоторної функції, незвичні диски. Дослідження проводилось сліпо щодо впливу марихуани.

Виявлено, що канабіноїди проникають до плода перед пологами. Доступні клінічні повідомлення про вроджені вади у людини після материнського впливу марихуани. Асоціацію з вживанням марихуани на ранніх термінах вагітності підмітили в одному дослідженні випадок-контроль з охопленням 110 немовлят з гастрошизисом, співвідношення шансів 3,0, 95% ДІ 1,3-6,8. Аналогічну асоціацію з марихуаною повідомили в іншому дослідженні випадок-контроль (N=109 немовлят) з гастрошизисом. Однак, аналіз цих даних щодо ефекту віку матері на ризик гастрошизу не припускає істотної ролі марихуани в загальній частоті цієї вади. Не виявлено асоціації з вживанням марихуани за 3 місяці до запліднення в дослідженні випадок-контроль з охопленням 538 новонароджених з дефектами нервової трубки. Вивчення можливих факторів способу життя, які можуть корелювати з ДМШП повідомило істотну асоціацію з материнським повідомленням про вживання марихуани за 3 місяці до запліднення (1,9, 95% ДІ 1,3-2,8). Дослідження причин мертвонародженості ідентифікувало використання канабісу як значний ризик, але воно не змогло відокремити ефекти паління тютюну.

Нейроповедінковий дефіцит.

Дослідження, яке проводилось в Оттаві (Ottawa Prenatal Prospective Study) відзначило істотні нейроповедінкові зміни у дітей, матері яких регулярно вживали марихуану. Після корекції на паління тютюну та вживання алкоголю пренатальний вплив марихуани асоціювався з підвищеною частотою тремору та гіперреакцією на мінімальні стимули. Також в цих дітей спостерігали зниження візуальної відповіді, включно зі слабким візуальним звиканням до світла. Крім того, спостерігали невелике підвищення дратівливості. У попередніх даних групи з Оттави зазначалося, що в багатьох дітей від матерів, що регулярно споживала марихуану, відзначали особливий крик, пронизливий, котячий крик, який нагадував крик, типовий для симптому відміни препарату. Не виявлено різниці між основною та контрольною групами щодо латералізації, м’язового тонусу, рухів рука-рот, загальної активності, жвавості, лабільності. При наступному обстеженні у 18 та 24 місяці вищенаведені зміни не призвели до гірших результатів когнітивних та моторних тестів. Дослідники попередили про нездатність визначити, чи результати фолов насправді свідчили про поверенення до норми, чи були пов’язані з нечутливістю проведених тестів.

Лонгітудинальний аналіз охопив серію додаткових повідомлень від оттавського дослідження за період 1989-2001 років. Дітей з пренатальним впливом марихуани обстежували у віці 9 та 30 днів життя. Вплив асоціювався з симптомами, аналогічними помірному синдрому відміни наркотичних препаратів (тремор, асоційований з рефлексом Моро, тонкий тремор, здригування). Дітей з пренатальним впливом оцінювали рядом тестів у віці 12 та 24 місяців життя. Було виявлено позитивну асоціацію між материнським вживанням марихуани та когнітивним показником у віці 12, але не 24 місяців. У віці 36 та 48 місяців істотно нижчі рівні вербальні та пам’яті асоціювались з пренатальним впливом марихуани. Однак, не виявлено такої асоціації у віці 60 та 72 місяців, хоча при останньому терміні обстеження було виявлену залежну від дози асоціацію з можливим дефіцитом постійної уваги та вищим рівнем імпульсивних/гіперактивних показників у матерів. У дітей віком 6-9 років батьківський рівень поведінкових проблем, візуально-перцептивних завдань, розуміння мови, відволікання після корекції на домашнє оточення не асоціювались з впливом марихуани. Не виявлено асоціації зі здатністю читання та мовлення у дітей віком 9-12 років. Хоча наступний аналіз не виявив асоціації між впливом та загальним і вербальним інтелектом, негативна асоціація була виявлена із завданнями виконавчої функції, що потребують імпульсивного контролю та візуального аналізу тестування. Пренатальний вплив марихуани не впливав несприятливо на базові візуально-перцептуальні завдання у 9-12 років, але негативна асоціація відмічена з поведінкою в ситуаціях розв’язання візуальних проблем. Цю останню знахідку можна пояснити негативним впливом марихуани на ситуації, які потребують вирішення проблем шляхом інтеграції, аналізу та синтезу (тобто, виконавчі функції). У 13-16-річних дітей пренатальний вплив марихуани асоціювався зі стійкістю уваги з часом (підвищення помилок пропусків), що було аналогічно знахідкам у дітей 6 років.

У повідомленні 1984 року проаналізовано зловживання алкоголем матерями і синдром відміни у новонароджених і виявлено, що марихуана не впливала на ознаки синдрому відміни. В іншому дослідженні не виявлено зростання здригування, тремору чи інших нейроповедінкових параметрів у новонароджених з пренатальним впливом. Також не відзначено впливу на тонус м’язів. Оцінка у віці 1 року життя не виявила істотної різниці показників росту, розумового та моторного розвитку у немовлят без та з різною кількістю марихуани.

Дослідження 1994 року з охопленням дітей з пренатальним впливом марихуани в І та ІІ триместрах виявило істотний негативний ефект на поведінку у віці 3 років згідно зі шкалою інтелекту Стенфорд Біне (Stanford-Binet Intelligence Scale). Хоча ефекти були незначними, вони свідчили про те, що діти з пренатальним впливом мали нижчий показник IQ в порівнянні з дітьми без такого впливу. В іншому дослідженні розвиток дітей оцінювали у віці 9 та 19 місяців. У 9-місячних вплив марихуани в ІІІ триместрі (> 1 «джойнта» на день) асоціювався із затримкою розумового розвитку, але не у віці 19 місяців. В третьому дослідженні цієї ж групи вчених дітей оцінювали у віці 10 років. Виявлено істотний зв’язок між пренатальним впливом марихуани та підвищенням гіперактивності, імпульсивності, неуважності, виявлено проблеми із законом та екстерналізацією.

Лейкемія.

Повідомлення 1989 року припустило розвиток лейкемії у дітей з пренатальним впливом марихуани. Мультицентрове дослідження за період 1980-1984 років від групи з дослідження раку у дітей (Children’s Cancer Study Group) виявило, що пренатальний вплив марихуани був істотно пов’язаний з розвитком гострого нелімфобластного лейкозу. З 204 проаналізованих випадків в 10 матері вживали марихуану, одна з яких ще і ЛСД. В 11 випадку жінка приймала метадон. У відповідній контрольній групі з 203 здорових дітей тільки в 1 випадку відзначено зловживання препаратами. 10-кратний ризик, індукований зловживанням марихуаною був істотно значимим. Середній вік діагнозу гострого нелімфобластного лейкозу в основній групі був значно нижчим: 37,7 місяців проти 96,1 місяця, відповідно. Виходячи з франко-американсько-британської системи класифікації морфологія лейкозу також істотно різнилася, в 70% випадків з впливом марихуани – моноцитарний (М5) та мієломоноцитарний (М4) за морфологією в порівнянні з 31% в контрольній групі. Крім того, тільки 10% основної групи мали морфологію М1 або М2 (мієлоцитарний) проти 58% контрольної групи без впливу. Автори змогли виключити упередження, але не можливість впливу інших факторів, таких як гербіциди і пестициди в марихуані.

Змішані ефекти.

Клінічне значення індукованих будь-яким препаратом хромосомних аномалій є сумнівний. Зрештою у чоловіків з важким зловживанням марихуаною знижується продукція сперми. Однак, клінічне значення цієї знахідки незрозуміле, оскільки відсутні докази впливу на плідність.

Застосування препарату під час вигодовування:

ТГК – основний активний компонент марихуани проникає до грудного молока. Аналіз ТГК та двох метаболітів 11-гідрокси ТГК та 9-карбокси ТГК проводився у зразках двох жінок, які годували дітей протягом 7 і 8 місяців і часто курили марихуану. У жінки, яка палила 1 сигарету марихуани на день, виявлено концентрацію ТГК в молоці на рівні 105 нг/мл, метаболіти – ні. В іншої жінки, яка викурювала 7 сигарет в день, концентрація ТГК, 11-гідрокси ТГК та 9-карбокси ТГК становила 340 нг/мл, 4 нг/мл та 0 нг/мл, відповідно. В другої мами аналіз повторили приблизно через 1 годину після останньої дози марихуани, використовуючи одночасні зразки молока і плазми. Концентрація (в нг/мл) активного компоненту та метаболітів в молоці і плазмі (в дужках співвідношення) були наступними: 60,3 і 7,2 (8,4), 1,1 і 2,5 (0,4), 1,6 і 19,0 (0,08), відповідно. Значну різницю в рівні ТГК у молоці та плазмі пояснили кількістю викуреної марихуани та інтервалом між палінням і відбором зразків. Зразок калу немовляти продемонстрував рівень 347 нг ТГК, 67 нг 11-гідрокси ТГК, 611 нг 9-карбокси ТГК. Через високий рівень метаболітів автори інтерпретували ці знахідки, що немовля на грудному вигодовуванні абсорбує та метаболізує ТГК з молока. Незважаючи на ознаки того, що жиророзчинний ТГК концентрувався в грудному молоці, обидва новонароджені розвивались нормально.

У тварин ТГК пригнічує продукцію молока, впливаючи на продукцію пролактину і, можливо, через прямий вплив на молочну залозу. Аналогічні дані про людину відсутні.

Два дослідження вивчали довготривалі наслідки впливу марихуани з грудним молоком. Дослідження 1985 року оцінило 27 дітей віком 1 рік, матері яких в період грудного вигодовування вживали марихуану. При порівнянні з контрольною групою з 37 дітей не виявлено істотної різниці щодо фізичного та розумового розвитку. На противагу цьому, дослідження 1990 року при оцінці 68 дітей віком 1 рік з впливом марихуани з молоком матері в перший місяць після народження та порівнянні з дітьми контрольної групи (N=68) виявило асоціацію зі зниженням моторного розвитку дітей. Виходячи з цих досліджень є потреба у проведенні додаткових для вивчення довготривалих наслідків впливу марихуани на дітей при грудному вигодовуванні.

У 2001 році американська академія педіатрії класифікує марихуану як несумісну з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Деякі дослідження повідомили, що хронічне вживання марихуани може знизити рівень тестостерону в плазмі та надалі зниження кількості, концентрації та рухливості сперматозоїдів. Ці наслідки для сперматогенезу є зворотними і не призводять до неплідності. Додавання 30 мкМ дельта-9 ТГК до зразків сперми призводило до зниження мітохондріального дихання в сперматозоїдах. Це спостереження не має клінічного значення допоки не буде продемонстровано таку ж високу концентрацію ТГК в спермі користувачів марихуани.

У жінок.

Хронічне використання марихуани може порушувати менструальний цикл у жінок, але ці ефекти були зворотними після відміни прийому або розвитку толерантності.

Медичне використання канабісу та канабіноїдів (сполук канабісу) (Medical use of cannabis and cannabinoids. Questions and answers for policymaking December 2018. European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction).

Останні кілька років вироби на основі канабісу були запропоновані для відкритого продажу в ряді країн Європи, виходячи з того, що вони мають менші або відсутні психоактивні ефекти, оскільки містять дуже низький рівень ТГК і тому не контролюються національними законами щодо обігу наркотичних речовин. Іноді їх називають «легкими» продуктами канабісу. Багато з них інколи згадуються, як такі, що містять високий рівень канабіолу, і ніби-то є корисними для «здоров’я та благополуччя».

Термін «медичне застосування канабісу» означає використання препаратів канабісу в медичних цілях.

Сира конопля може бути перетворена фармацевтом на формулу для використання згідно індивідуального рецепту для конкретного пацієнта або перероблена виробником (наприклад, в капсульовану форму) у великі батчі (стандартизовані препарати канабісу). Прикладами стандартизованих препаратів є препарати з квітів коноплі, таких як бедрокан (Bedrocan); гранулати, такі як бедіол (Bediol); екстракти олії, такі як Tilray 10:10 Balance.

Канабіноїди – це речовини, що містяться в рослині “конопля” і впливають на специфічні рецептори головного мозку та тіла людини, це основні активні інгредієнти як в медичних продуктах, так і в інших похідних канабісу. Найбільш вивченими є 2 сполуки: тетрагідроканабінол (ТГК) та канабідіол (КБД), але деякі інші 102 канабіоїди та терпеноїди з коноплі також мають медичне застосування. Канабіоїди також знаходяться в організмі людини (ендоканабіоїди), а ті, що призначені для медичного використання, можуть походити з коноплі (рослинні канабіноїди) або синтезуватись в лабораторії (синтетичні канабіноїди). Синтетичні канабіноїди можуть зв’язуватись зі специфічними рецепторами і/або викликати ефекти, властиві канабіноїдам (Institute of Medicine, 1999; Iversen, 2007). За хімічною структурою можуть відрізнятися від природних канабіноїдів. ТГК спричиняє психоактивні ефекти, яких шукають рекреаційні користувачі, такі як ейфорія, релаксація, посилені сенсорні переживання. Існують докази на підтвердження медичного використання ТГК для контролю нудоти та блювоти, стимулювання апетиту, зменшення болю. КБД може послаблювати психоактивні ефекти ТГК, має медичні властивості, такі як зниження епілептичних нападів (NASEM, 2017).

Ряд медичних продуктів з вмістом канабіноїдів отримали дозвіл для фармацевтичного ринку, основні з них наступні:

• Маринол та синдрос (Syndros ), активний інгредієнт дронабінол.
• Цесамет і канемес (Cesamet and Canemes), активний інгредієнт набілон: пероральні капсули з синтетичним канабіноїдом, подібним до ТГК.
• Сатівекс (Sativex), активний інгредієнт набіксомолс: містить приблизно рівні кількості ТГК і КБД з двох екстрактів канабісу. Продукт розпилюється за щоку чи під язик, застосовується для лікування м’язової спастики при розсіяному склерозі.
• Епідіолекс, активний інгредієнт КБД.

Покази для застосування: в якості допоміжної терапії, як правило у випадку невдачі затвердженого протоколами лікування, при наступних станах: в якості антиеметика, для стимуляції апетиту (затверджений маринол), при нейропатичному болю та спастичності при розсіяному склерозі, при хронічному не онкологічному болю, паліативно при онкологічних захворюваннях, тощо.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. Medical use of cannabis and cannabinoids: Questions and answers for policymaking, December 2018. Сайт “European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction” (http://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/10171/20185584_TD0618186ENN_PDF.pdf).

 

Адаптовано 14.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 15.07.2019 р.

Група/призначення:

Рослинний препарат. Трава звіробою (hyperici herba, St. John’s wort) використовується в якості антидепресанта та для лікування невралгії; місцево для регенерації тканин. Активні компоненти включають гіперицин (лікарські препарати: депривіт, геларіум, депресил, деприм, нейроплант, геларіум гіперикум, гербіон гіперикум) та гіперфорин. Звіробій порушує метаболізм та ефективність деяких препаратів, ймовірно, шляхом індукції ферментної системи цитохрому Р450* (насамперед CYP3A4) та p-глікопротеїну. Гіперицин може викликати фотосенсибілізацію.

Механізм антидепресивної дії, як вважається, пов’язаний з вибірковим пригніченням зворотного захоплення серотоніну, пригніченням моноаміноксидази, комбінацією цих двох або іншими механізмами.

Альтернативні назви / синоніми:

Трава звіробою; гіперицин, депривіт, геларіум, депресил, деприм, нейроплант, геларіум гіперикум, гербіон гіперикум.

Діюча речовина:

Трава звіробою, гіперицин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні два повідомлення про використання звіробою при вагітності у людини. Деякі з досліджень в експериментальних тварин, ймовірно, не шукали структурних дефектів, але й не спостерігали нейроповедінкового дефіциту. Більше того, не було виявлено мутагенності в різних тестах із залученням клітин ссавців. Звіробій продемонстрував токсичність для сперми людини in vitro, проте не повідомляється про несприятливі наслідки після лікування. Аналогічно, утеротонічний ефект, який спостерігався in vitro у тварин, не виявлявся у тварин та в людини. Відсутність токсичності є обнадійливим фактом. Більше того, оскільки використання звіробою є поширеним і практикується століттями, сумнівним є те, що тератогенний вплив або інший вплив на розвиток не були помічені. Однак, тонкіші або рідкісніші ефекти, включно із структурною та нейроповедінковою токсичністю, індукцією абортів, неплідністю могли не виявлятись, що потребує наступних досліджень.

Супутнє застосування звіробою може знижувати ефективність оральних контрацептивів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення звіробою мишам асоціювалось з невеликим зниженням ваги дитинчат, що може бути наслідком материнської токсичності. Призначення вагітним щурам 10-кратної рекомендованої для людини дози призводило до гістологічних доказів токсичного впливу на органи як матерів, так і плодів. Повідомляється про вплив на 15 вагітних щурів пероральної дози звіробою, еквівалентної рекомендованій для людини дози 1800 мг/день (двократна звичайна доза 900 мг/день) в період органогенезу без істотних наслідків для матері та плода. Проводилось дослідження у щурів щодо впливу на розвиток дози до 450 ppm (parts per million; частин на мільйон) з харчуванням з 3 дня вагітності до відлучення на 21-й постнатальний день. Звіробій не впливав на набирання ваги матерями чи тривалість вагітності, також не було впливу на показники поведінки або вагу головного мозку у потомства. У потомства мишей з пероральним впливом звіробою (182 мг/кг/день з їжею протягом 2 тижнів до спарювання та протягом вагітності) не спостерігали значного впливу на результати когнітивного тестування. Призначення з їжею 750 ppm звіробою вагітним мишам призвело до зменшення ваги новонароджених чоловічої статі, але не жіночої. В наступному поведінка, включно з репродуктивною, не була порушена як у самців, так і в самок. Введення звіробою 180 мг/кг/день з їжею самкам мишей за 2 тижні до парування і протягом вагітності призводило до аналогічних результатів. Репродуктивна здатність, перинатальні результати, ріст та розвиток у потомства ІІ покоління не страждали. Дози в цих двох дослідженнях у мишей підбирались для досягнення перорального рівня, аналогічного отримуваному у людини, виходячи з площі поверхні тіла (на основі вмісту гіперицину). Вторинне джерело зазначає, що пероральна доза 900 та 2700 мг/кг звіробою у щурів та собак не асоціювались з несприятливими ефектами для репродуктивних органів. Культивування ембріонів щурів у гіперицині 71 нг/мл продемонструвало невелике зменшення числа сомітів. Не спостерігали різниці між потомством чоловічої статі у щурів, лікованих протягом вагітності і лактації звіробоєм дозою 100 мг/кг/день та тваринами контрольної групи щодо ваги тіла, ваги яєчок, гістології яєчок, концентрації тестостерону на 90-100 постнатальні дні, морфології і функції сперматозоїдів, сексуальної мотивації та копулятивної поведінки на 35 постнатальний день.

У рандомізованому плацебо-контрольованому репродуктивному дослідженні дорослих самок мишей годували або гіперицином (180 мг/кг/день) або плацебо за 2 тижні до парування і далі протягом вагітності. Доза, яка мала антидепресивну активність у дорослих мишей була еквівалентна рекомендованій для людини дозі, виходячи з кг/м². Вага при народженні всіх мишенят, які зазнали впливу була меншою від показника в контрольній групі, але тільки знижена вага дитинчат чоловічої статі досягла статистично істотного рівня в порівнянні з контрольною групою (1,68 проти 1,75 грам; р<0,01). Більше того, успішна поведінка в негативному геотаксичному завданні, оцінка поведінки на ранніх стадіях розвитку, була істотно нижчою в основній групі (але не у особин жіночої статі) на 3-й постанальний день. Як вага тіла, так і негативна поведінка в геотаксичному завданні були порівняльними з контрольною групою на 5-й постнатальний день. Не виявлено різниці між статями в основній та контрольні групах щодо довжини тіла, окружності голови, статевого дозрівання, навичок розвитку до дорослого віку. Аналогічно не виявлено різниці між групами у взаємодії дитинчат з матерями, у виконанні завдань локомоторного, депресії, тривожності в юнацькому та дорослому віці, або сексуальній поведінці самців та агресії. Оцінка потомства ІІ покоління не виявила різниці між групами.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дивно, що звіробій використовується з давньогрецьких та римських часів, а доступні тільки 2 повідомлення про його використання в період вагітності у людини. Більше того, проводилось кілька репродуктивних досліджень у тварин, які дозволяють оцінити безпечність для ембріону та плода. Водний екстракт звіробою продемонстрував слабкий вплив на тонус матки в експериментах з ізольованими матковими рогами кролів і морських свинок. Однак, утеротонічна активність чи аборти не замічені у тварин та людини після використання трави.

Коротке повідомлення 1998 року описало використання звіробою двома вагітними жінками, але результат відомий тільки для одного випадку. В першому випадку 38-річна жінка почала приймати 900 мг/день препарату на 24-му тижні вагітності з приводу великого депресивного розладу, який повторився в І триместрі. Вона продовжувала приймати рослинний препарат до кінця вагітності, остання доза за 24 години до пологів (термін вагітності не вказаний). При вагітності відзначали тільки тромбоцитопенію з пізнім початком (число тромбоцитів 88000). Жінка народила здорову дівчинку вагою 3400 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Результати обстежень були нормальними. Неонатальна жовтяниця розвинулась на 5-й день, але відповіла на коротку фототерапію. Оцінка поведінки на 4-й та 33-й дні життя не виявила змін. В другому випадку 43-річна жінка приймала флуоксетин та метилфенідат з приводу повторного епізоду великого депресивного розладу. Після неочікуваного запліднення жінка перестала приймати вищеназвані препарати через стурбованість щодо можливих несприятливих наслідків для плода і самостійно почала приймати препарат з вмістом звіробою, 900 мг/день. На момент повідомлення вагітність тривала, результат її невідомий.

Проспективне, обсерваційне, контрольоване когортне дослідження 2009 року вивчало вплив звіробою при вагітності. Основну групу та контрольну склали жінки, які звернулись до програми Motherrisk – канадської тератологічної інформаційної служби. До основної групи входили 54 вагітності з впливом звіробою, 39 з цих жінок (72%) приймали препарат з приводу депресії. Дві контрольні групи включали 56 жінок, які приймали інші препарати для лікування депресії (компаратор хвороби) та 56 здорових жінок без впливу будь-якого відомого тератогену (здорова група). Не виявлено статистичної різниці у рівнях великих вроджених вад розвитку в 3 групах (5%, 4% та 0%, відповідно). Результати вагітностей в 3 групах статистично не відрізнялися. Хоча і основне група, і група компаратору хвороби продемонстрували вищий рівень спонтанних абортів в порівнянні із здорової групою (20,3% проти 12,5% проти 8,9%, відповідно), автори процитували джерела про підвищений ризик самовільних абортів у жінок з депресією. Оскільки автори не обстежували дітей, дослідження не могло з’ясувати наявність малих аномалій.

Оскільки стандартизація будь-якого рослинного продукту на предмет його складових, концентрації, наявність забруднюючих речовин як правило відсутня, споживання цих препаратів вагітними може призвести до впливу на плід не передбачених хімічних речовин та доз. Більше того, вагітних слід консультувати щодо ризику для них самих та вагітностей внаслідок самолікування або припинення прийому призначених лікарем препаратів самостійно.

Данське дослідження на основі реєстру повідомило про 38 одноплідних вагітностей з впливом звіробою до 17-го тижня вагітності. Виявлено 3 немовлят з вродженими вадами розвитку (гіпоспадія, дефект серцевої перетинки, однобічний вивих кульшового суглобу). Не виявлено різниці з контрольною групою за показниками частоти вроджених вад, передчасних пологів, малості для гестаційного віку, окружності голови, оцінки за шкалою Апгар.

Застосування препарату під час вигодовування:

Одне повідомлення описало використання звіробою при лактації у людини. 38-річна мама приймала 900 мг/день звіробою від 24 тижня вагітності до пологів (див. вищенаведений випадок). Дівчинка знаходилась на грудному вигодовуванні після народження, а мама відновила лікування звіробоєм через 20 днів після пологів. На 5 день життя відзначили неонатальну жовтяницю, яка відповіла на короткий курс фототерапії. Оцінка поведінки на 4 та 33 дні життя не виявила змін.     

Невідомо, чи якийсь компонент або можливі домішки, які можуть входити до препаратів звіробою проникають до грудного молока або чи вплив на немовля через грудне молоко представляє ризик для дитини.

Ретроспективне когортне дослідження тератологічної інформаційної служби порівнювало 3 групи жінок в період лактації: 1) 33 жінки приймали звіробій в основному з приводу депресії, 2) 101 жінка, що звернулась самостійно – контрольна група по захворюванню без використання звіробою, 3) 33 здорові жінки контрольної групи. Середня доза становила 704,9 мг/день (225-2150 мг/день) з середнім початком лікування на 4 місяці після пологів (0-11 місяців). Три жінки з впливом почали лікування ще при вагітності. 42,4% основної групи та 17,8% контрольної по хворобі групи також приймали інші антидепресанти. В основній групі в 5 випадках спостерігали коліки або летаргію (2/5 також зазнали впливу інших антидепресантів), в порівнянні з 1 випадком в кожній з 2 інших груп. Жодне немовля чи мати не потребували медичної допомоги. Набирання ваги протягом першого року життя не порушувалось.

Сталі концентрації гіперицину та гіперфоріну (після 8 тижнів лікування) були проаналізовані в грудному молоці та плазмі жінок, лікованих від післяпологової депресії стандартизованим екстрактом звіробою (300 мг тричі на день), починаючи з 5 місяця після пологів. Гіперицин не проникав до грудного молока; гіперфорин проникав до молока в низькій концентрації (в межах від 0,58 до 18,2 нг/мл, останній показний у ранковому задньому молоці через 10 годин після перерви в годуванні). Концентрації гіперфорину та гіперицину в плазмі матері становили 151 нг/мл та 10,71 мг/мл. Гіперфорин був виключений з молока, про що свідчить співвідношення молоко : плазма, значно нижче за 1. В плазмі новонародженого не виявлено ні гіперицину, ні гіперфоріну. Немовлята не продемонстрували ні побічних наслідків, ані затримки розвитку. Інше дослідження виявило малу кількість гіперфоріну в грудному молоці і підрахувало скореговану на вагу дозу для немовляти на рівні 1-2,5% материнської дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Тест in vitro щодо можливого впливу на пенетрацію сперматозоїдів до ооцитів у хом’яків виявив, що екстракт звіробою блокував пенетрацію на фоні високих концентрацій (0,6 мг/мл), але не впливав при застосуванні 1/10 цієї дози. Високі концентрації звіробою знижували життєздатність сперматозоїдів на 7 день та денатурували ДНК; не очікується, що ці результати будуть клінічно релевантними.

Дослідження у жінок з передменструальним синдромом порівняло 19, яким призначили звіробій в дозі 450 мг двічі на день протягом 2 місяців з 17, які отримували плацебо. Не виявлено різниці між групами в концентрації пролактину протягом менструального циклу. Гіперпролактинамія може асоціюватися з нерегулярними менструаціями, ановуляцією, неплідністю.

Оскільки звіробій є індуктором цитохрому P-450, він може змінювати ефективність оральних контрацептивів. Доступні повідомлення про окремі клінічні випадки кровотеч в середині менструального циклу та небажаних вагітностей у жінок, які приймали звіробій та оральні контрацептиви. Рандомізоване контрольоване дослідження оцінювало 18 жінок, яким призначили низько дозовані оральні контрацептиви та рандомізували для призначення звіробою в дозі 400 або 600 мг/день. Жінки, які отримували звіробій продемонстрували вищий ризик кровотеч в середині циклу, хоча без доказів овуляції (ідентифікували за дозріванням фолікулів та концентрацією в сироватці естрадіолу чи прогестерону), не очікуваних вагітностей не наступило. Нерандомізоване, сліпе, з послідовним лікуванням, дослідження з охопленням 16 жінок призначило низько дозовані контрацептиви з плацебо на два цикли по 28 днів з наступними двома циклами з призначенням оральних контрацептивів зі звіробоєм в дозі 900 мг/день. Протягом лікувальних циклів експозиція норетиндрону та етинілестрадіолу знизилась на 13-15%, кровотеча наростала, ріст фолікулів та овуляція посилювались. Не планованих вагітностей не було. Інше дослідження підтвердило підвищення кліренсу оральних контрацептивів на фоні звіробою.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 07.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2019 р.

Група/призначення:

Антибіотик пеніцилінового ряду.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: циклацилін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча досвід застосування при вагітності у людини обмежений, всі пеніциліни асоціюються з низьким ризиком при вагітності (див. статтю Пеніцилін G).

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежений досвід застосування у людини. Відсутня інформація про зв’язок з вродженими вадами розвитку.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50 тисяч 282 пари мати-дитина, 3546 з яких мали вплив похідних пеніциліну в першому триместрі. В будь-якому терміні вагітності такий вплив зазнала 7171 жінка. В жодній групі не виявлено доказів, які б припускали зв’язок з різними категоріями великих або малих вроджених вад розвитку.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 9 новонароджених з впливом циклациліну в І триместрі. Всього зареєстровано 2 (22,2%) великі вроджені вади при 0,4 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6-ти категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 2/2; полідактилії – 0/0; розщілини хребта – 0/0; орофаціальних розщілин – 0/0; редукційних вад кінцівок – 0/0; гіпоспадії – 0/0. Кількість випадків замала для висновків.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Оскільки інші пеніциліни проникають до грудного молока в низьких концентраціях, наявність циклациліну також очікується.

Хоча несприятливі наслідки з іншими пеніцилінами трапляються рідко, існують три потенційні проблеми для немовлят: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна реакція), труднощі інтерпретації результатів посівів на чутливість до антибіотиків у випадку лихоманки.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

 Адаптовано 02.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.07.2019 р.

Група/призначення: естрогени.

Альтернативні назви / синоніми: стильбестрол, ДЕС.

Діюча речовина: діетилстильбестрол.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Диетилстильбестрол (ДЕС) є відомим тератогеном для людини, який призводить до токсиного впливу на розвиток потомків обох статей, в зв’язку з чим протипоказаний при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Несприятливі наслідки пренатального впливу ДЕС вивчались на тваринних моделях. Персистенція залишків мюллерової протоки асоціювалась з пренатальним впливом у самців мишей. Пренатальний вплив ДЕС може спричиняти маскулінізуючий ефект поведінки самок. Вивчалась можлива асоціація між аутоімунною хворобою та пренатальним впливом ДЕС в експериментальних тварин та людини. Однак, наявних даних недостатньо для встановлення такого зв’язку. У 2014 році розглядали теорію трансгенераційних ефектів ДЕС. Дослідження у мишей припустило, що термін, в який відбувався вплив може бути важливим елементом регуляції дії ДЕС на ранніх стадіях вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

За період 1940-1971 років приблизно 6 мільйонів вагітних зазнали впливу ДЕС, призначеного для попередження репродуктивних проблем, таких як самовільні аборти, передчасні пологи, завмерла вагітність, токсемія. Контрольовані дослідження довели в наступному, що препарат не був ефективним у попередженні цих ускладнень. Однак, таке використання призвело до істотних ускладнень з боку репродуктивної системи потомства обох статей. Було створено дві великі групи/проекти для моніторингу ускладнень: реєстр досліджень гормонального трансплацентарного карциногенезу (the Registry for Research on Hormonal Carcinigenesis) та «проект вивчення аденозу, пов’язаного з діетилстильбестролом» (Dyethylstilbestrol Adenosis (DESAD) Project). Опубліковані знахідки та рекомендації проекту DЕSAD протягом 1980 року, а також ряд інших досліджень були переглянуті у 1981 році американським національним інститутом здоров’я у виданні від американського національного інституту раку (буклет). Повторно інформація вийшла у журнальній статті 1983 року. Ускладнення у дівчаток і хлопчиків з пренатальним впливом ДЕС були наступними:

у жіночої статі:

• Опущена мюллерова протока;
• Вагінальний аденоз;
• Вагінальна і цервікальна світлоклітинна аденокарцинома;
• Дефекти склепіння піхви;
• «гребінь півня» (поперечний гребінь на шийці);
• «комір» (поперечний обвід на шийці);
• Псевдополіп;
• Гіпопластична шийка (незріла);
• Змінене склепіння піхви;
• Дефекти піхви (винятково склепіння);
• Неповна поперечна перетинка;
• Неповна поздовжня перетинка;
• Верхня мюллерова протока;
• Структурні дефекти матки;
• Структурні дефекти маткових труб;

у чоловічої статі:

• Репродуктивна дисфункція;
• Порушення в аналізі сперми;
• Неплідність.

У 1971 році створено Реєстр для вивчення епідеміології, клініки, патологічних аспектів світлоклітинної аденокарциноми піхви та шийки у жінок з впливом ДЕС. Внесено інформацію про понад 400 випадків. Надалі з’являлись інші повідомлення. Ризик карциноми є очевидно вищим у випадку лікування ДЕС до 12 тижня вагітності і становить 0,14-1,4/1000 для жінок віком до 25 років.

Перший випадок аденосквамозної карциноми шийки у пацієнтки з впливом препарату описано у 1983 році. Другий – фатальна злоякісна тератома яйника у 12- річної дівчинки з таким пренатальним впливом. Зв’язок між цими пухлинами та ДЕС невідомий.

У проекті DESAD частота дисплазії та карциноми in situ (CIS) шийки та піхви у 3980 пацієнток була істотно вищою за показник в контрольній групі – приблизно у 2 -4 рази. Ці результати відрізнялись від отриманих в попередніх дослідженнях у цих самих жінок, які не виявили підвищення ризику дисплазії та CIS. Дослідники бездоказово стверджували, що підвищення частоти в наступному дослідженні було пов’язане з більшою кількістю сквамозної метаплазії у жінок з впливом ДЕС. Скануюча електронна мікроскопія зони цервіко-вагінальної трансформації виявила, що дозрівання епітелію уповільнюється або затримується на стадії незрілого сквамозного епітелію в деяких жінок з впливом ДЕС. Цей процес провокує вищу чутливість до таких факторів як герпес, папілома вірус при ранніх статевих стосунках з багатьма партнерами і призводить до підвищеної частоти дисплазії/ CIS. Стаття 1983 року повідомила про виявлений антиген до папілома вірусу при цервіко-вагінальній біопсії у 16 (43%) з 37 жінок з впливом ДЕС.

Цервікальні чи вагінальні структурні зміни виникають у 85% жінок, які зазнали впливу, хоча більшість досліджень наводить частоту в межах 22-58%. Проект DESAD повідомив частоту на рівні 25% у 1655 жінок. До уваги брали тільки ідентифікованих проектом жінок. Пацієнтки, про яких повідомляли лікарі або які звертались самостійно мали значно вищу частоту структурних вад – 49% та 43%, відповідно. Більшість дефектів стосувалась цервікально-вагінального склепіння і тільки 14 жінок мали неповну поперечну перетинку.

Відсутні повідомлення про зв’язок ДЕС з великими вродженими вадами розвитку. Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 614 пар мати-дитина з впливом естрогенів у І триместрі, з них в 164 – ДЕС. Для всієї групи естрогенів, але не окремо для ДЕС виявлено докази підвищеної частоти вад серцево-судинної системи, очей, вух, синдрому Дауна. Однак, повторна оцінка цих даних з врахуванням терміну впливу, вагінальної кровотечі на ранніх термінах вагітності, попереднього анамнезу матері не змогла підтвердити асоціації між естрогенами та вадами серця. Раніше дослідження також не змогло підтвердити зв’язку з негенітальними вродженими вадами розвитку.

Зміни тіла матки викликали стурбованість щодо підвищеного ризику втрати вагітності або передчасних пологів. Підвищення частоти спонтанних абортів, передчасних пологів, ектопічних вагітностей встановлені наступними повідомленнями, хоча зв’язок з аномаліями шийки/піхви залишається не зрозумілим. Ряд спостережень за змінами епітелію піхви свідчить, що частота таких змін зменшується з віком.

Спонтанний розрив матки в кінці доношеної вагітності описали у 25-річної першовагітної зі змінами у шийці, піхві, матці, викликаними ДЕС.

Дослідження 1984- року повідомило, що препарат не впливав на вік менархе, перший статевий зв’язок, вагітність або народження живої дитини чи на здатність жінки завагітніти. Група дослідників виявила, що, хоча, аномалії верхнього генітального тракту підвищують ризик несприятливого результату вагітності, вони не пов’язують специфічні зміни із специфічними результатами.

Гірсутизм та не регулярні менструації виявлено у 72% та 50%, відповідно, серед 32 жінок з впливом ДЕС. Ступінь гірсутизму була залежна від віку, найбільш та найменш виражена у віці 28,8 та 24,7 років, відповідно. Виходячи з різноманітних визначень рівнів гормонів, автори дійшли висновку, що пренатальний вплив ДЕС може призвести до гіпталамо-гіпофізарно-яйникової дисфункції. Однак, інші дослідження з охопленням набагато більшої групи не спостерігали порушень менструації або надмірного оволосіння.

Дані про жінок з впливом ДЕС, яким проведено великі гінекологічні хірургічні втручання, за винятком кесаревого розтину, повідомили у 1982 році. З 309 жінок 33 (11%) проведено 43 процедури. Автори припустили, що вплив ДЕС призводить до підвищення частоти захворювань яйників, включно з адгезією, доброякісними пухлинами, ектопічними вагітностями. Хірургічне втручання на шийці (конізація) у пацієнток з впливом препарату призводить до вищої частоти цервікального стенозу та можливого розвитку ендометріозу. Однак, обидва дослідження дійшли висновку, що неплідність у цих пацієнток була порівняльною до показників у популяції без впливу ДЕС.

Несприятливі ефекти у потомства чоловічої статі також відомі. Найчастіше зустрічаються наступні:

• Епідидимальні кісти;
• Гіпотрофія яєчок;
• Мікрофалус;
• Варікоцеле;
• Капсулярна індурація;
• Зміни в спермограмі (зменшення кількості, концентрації, рухливості, морфології сперматозоїдів).

Також відзначали проблеми з сечовипусканням та інфекціями урогенітального тракту. Вплив ДЕС запропонований як можлива причина чоловічої неплідності. Однак, контрольоване дослідження in vitro не виявило асоціації між впливом препарату та зниженням пенетрацї сперматозоїдів в яйцеклітини хом’яків. Крім того, дослідження з охопленням 828 чоловіків не виявило підвищення ризику генітальноуринальних аномалій, неплідності, раку яєчок, в порівнянні з контрольною групою.

В 3 пацієнтів виявлено пухлини яєчок. В одному випадку тератома у 23-річного, у 27 та 28-річних – лівобічна анапластична семінома, а в одного з них ще й епідидимальна кіста. Брат одного з пацієнтів, який також зазнав пренатального впливу ДЕС мав важку олігоспермію, а дві сестри також з впливом препарату – вагінальний аденоз і вагінальну аденокарциному.

Зміни психосоціальної поведінки хлопців пов’язують з пренатальним впливом ДЕС та прогестерону. Дві матері отримували схему естроген/прогестерон у зв’язку з діабетом. Продемонстровано тренд до меншого гетеросексуального досвіду та меншого маскулінного інтересу в порівнянні з контрольною групою. Двократне зростання психічних захворювань, особливо депресії та тривожності, спостерігали як у чоловіків, так і в жінок з пренатальним впливом ДЕС.

Рев’ю 2011 року щодо 3 довготривалих досліджень ідентифікувало підвищення ризику (95% ДІ) наступних несприятливих результатів вагітності та репродуктивних проблем у жінок з антенатальним впливом ДЕС:

• Неплідність 2,37 (2,05-2,75);
• Спонтанний аборт 1,64 (1,42-1,88);
• Передчасні пологи 4,68 (3,74-5,86);
• Втрата вагітності в ІІ триместрі 3,77 (2,56-5,54);
• Ектопічна вагітність 3,72 (2,58-5,38);
• Прееклампсія 1,42 (1,07-1,89);
• Мертвонародження 2,45 (1,33-4,54);
• Рання менопауза 2,35 (1,67-3,31).

У жінок, які приймали при вагітності ДЕС є незначне, але статистично значиме підвищення ризику раку молочних залоз, відносний ризик становить 1,3. Ризик не зростав у наступні 30 років після впливу ДЕС. Дослідження ризику раку молочної залози у жінок з пренатальним впливом ДЕС проводились в одній когорті з 4000 жінок, які зазнали впливу понад 30 років до цього. За виключенням світлоклітинної карциноми частота раку в одній досліджуваній популяції не була підвищеною, але ризик раку молочної залози у жінок за 40 років був підвищеним.

Онуки жінок, які приймали ДЕС при вагітності (DES grandchildren).

У 1990 році в газеті «the Washington Post» та інших виданнях описано випадок діагностики світлоклітинної аденокарциноми піхви у доньки чоловіка з пренатальним впливом ДЕС (DES son). В деяких експериментах у мишей виявили підвищений рівень неоплазій матки та яйників і аномалій геніталій в ІІ поколінні після пренатального впливу ДЕС. Інші скарги стосувались випадків, коли доньки жінок з впливом ДЕС (DES daughters) народжували дітей з неврологічними порушеннями внаслідок ураження репродуктивної системи матерів. Суди Нью-Йорка у 1991 році декларували, що такі скарги не підлягають розгляду в межах існуючого законодавства.

Деякі дослідники, які вивчали ризик виникнення раку у жінок з впливом ДЕС аналізували ризик доброякісних та злоякісних уражень та вроджених вад розвитку у онуків жінок, лікованих ДЕС. Автори зазначили, що розмір досліджуваної популяції обмежував статистичне значення спостережень, але вони дійшли висновку, що їхні дані свідчать про відсутність підвищення загального ризику раку у синів та доньок жінок з пренатальним впливом ДЕС. Виходячи з 3 випадків частота раку ячників була вищою за очікувану у доньок матерів з впливом ДЕС. Три клінічні випадки описали гостру неонатальну мієлоїдну лейкемію у немовлят, чиї матері народились від жінок з впливом ДЕС пренатально. Значимість цієї можливої асоціації не можна встановити, виходячи з цих повідомлень.

Дві групи голландських дослідників повідомили про підвищення ризику атрезії стравоходу та трахеостравохідної нориці і гіпоспадії у дітей, матері яких зазнали пренатального впливу ДЕС. З 117 немовлят з атрезією стравоходу/трахеостравохідною норицею 4 (3,4%) народились у матерів з пренатальним впливом ДЕС. В порівнянні із загальною популяцією це підвищення частоти було статистично значимим (р=0,001). Автори відзначили обмеженість своїх знахідок, включно з малою кількістю випадків та можливими упередженнями. У 2002 році виявили підвищену частоту гіпоспадії в голандському когортному дослідженні, яке вивчало частоту цього дефекту у синів жінок з пренатальним впливом ДЕС з репродуктивними проблемами. Хоча абсолютний ризик гіпоспадії у синів – онуків жінок з впливом ДЕС залишився низьким, поширеність цієї вади була підвищеною (21,3, 95% ДІ 6,5-70,1).

Аналіз даних народжень популяції США не виявив видимого підвищення частоти гіпоспадії у хлопчиків матерів з пренатальним впливом ДЕС (ДЕС-онуки). Повторний аналіз голландських даних знову виявив підвищений ризик гіпоспадії в тій же популяції, але підрахований показник був значно нижчим. Тільки 4 хлопчики матерів з пренатальним впливом ДЕС (онуки ДЕС) були ідентифіковані в оригінальному дослідженні. Французьке дослідження повідомило про підвищення частоти гіпоспадії у синів 552 доньок з пренатальним впливом ДЕС в порівнянні з синами 76-ти жінок без впливу ДЕС пренатально. Значний дисбаланс кількості в двох групах утруднює інтерпретацію даних. Серед можливого біологічного пояснення виникнення гіпоспадії в ІІІ поколінні є вплив ДЕС на матково-плацентарну функцію матерів, який асоціюється в тому числі і з підвищенням частоти гіпоспадії. Також можливо, що сімейний анамнез, який призвів до лікування бабусі ДЕС (наприклад, повторні спонтанні переривання вагітності) призвели до очевидної асоціації з ДЕС. Одна група вчених висунула гіпотезу, що порушення імпринтингу гену рецепторів андрогенів у доньок з пренатальним впливом ДЕС, але не у синів-ДЕС, може призводити до трансмісії до потомків схильності до гіпоспадії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Можливе зменшення об’єму молока та азотно-білкового вмісту при вживанні препарату в період лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Описаний в розділі Інформація щодо впливу на плід.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 01.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.07.2019 р.

Група/призначення:

Препарат навколощитоподібної залози. Це гормон, який секретують С-клітини (парафолікулярні клітини) щитоподібної залози і який приймає участь в регуляції обміну кальцію в людини та в багатьох тварин.  Кальцитонін є антагоністом паратгормону; основний ефект кальцитоніну — зниження рівня Ca²⁺ в крові.

Фізіологія.

Давніші повідомлення про коливання концентрації кальцитоніну при вагітності були не послідовними. Аналіз 1998 року привернув увагу до різноманітних форм кальцитоніну в циркуляції та про необхідність віддиференціювати більш активні мономерні форми від менш активних полімерних. Японські дослідники змогли відрізнити різні форми кальцитоніну і повідомили про відсутність змін мономерних форм при вагітності. Концентрація в пуповинній крові активного кальцитоніну були в цілому вищими за показник в крові матері за рахунок продукції кальцитоніну плацентою та плодом.

Відсутність ролі кальцитоніну матері в розвитку плода була підтримана експериментами, які продемонстрували, що самки щурів з тиреоїдектомією народжували дитинчат з нормальною довжиною кісток та вагою допоки тироксин був заміщений. Однак, можливі інші ролі кальцитоніну матері при вагітності. Наприклад, щіткова облямівка плаценти (прилегла до материнського кровообігу) містить рецептори кальцитоніну. На момент імплантації у щурів кальцитонін експресується до гландулярного епітелію матки прогестерон-залежним способом, що припускає роль кальцитоніну в процесі імплантації.

Альтернативні назви / синоніми:

Міакальцик, кальцитонін-салмон, кальцимар, сибакальцин.

Діюча речовина: кальцитонін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людин – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про зв’язок кальцитоніну при вагітності з вродженими вадами розвитку. Перед пологами продемонстроване значне підвищення концентрації кальцитоніну в сироватці плодів в порівнянні з материнським показником. Значимість такої знахідки невідома.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Теоретично призначення кальцитоніну вагітним тваринам може впливати на розвиток або прямим впливом гормону (за припущенням, що він проникає через плаценту) або не прямо, асоційовано з материнською гіпокальціемією. У щурів деякі дослідження продемонстрували, що призначення матерям кальцію прискорювало гістологічні та гістохімічні індекси розвитку кісток у потомства, відповідно до прямого впливу трансплацентарного гормону на кістки плоду. Ці дані суперечили іншому дослідженню у вагітних щурів, які продемонстрували невеликі зміни рівня кальцію у плодів та біохімічні індекси формування кісток після лікування матерів кальцитоніном, незважаючи на значні зміни показників резорбції кісткової тканини у матерів.

У резус-макак перед пологами призначення кальцитоніну призводило до зниження концентрації кальцію в сироватці матерів із супутнім невеликим зростанням рівня кальцію в сироватці плодів. Цей результат не припускав трансплацентарної активності призначеного кальцитоніну, але міг репрезентувати відповідь плоду на зміни кальцію в матері. Мала кількість тварин (2 на дозу) в цьому дослідженні утруднювала інтерпретацію істотності результатів.

Лікування вагітних тварин кальцитоніном-салмон не призводило до підвищення вад розвитку у щурів чи кролів. Споріднена сполука 1,7-дикарбакальцитонін (елкатонін) також не підвищує частоти несприятливих наслідків у щурів і кролів. Дози в цих дослідженнях були значно вищими за рекомендовані для людини.

У кролів спостерігали зниження ваги новонароджених при призначенні кальцитоніну-салмон в дозах, які у 14-56 разів перевищували рекомендовані для людини дози, що могло виникати внаслідок метаболічних ефектів у матері.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у людини.

Інколи доброякісні гранульоми щелепи швидко збільшуються в період вагітності. Повідомляється про випадок успішного лікування такої гранульоми добовими дозами кальцитоніну після 15 тижня вагітності з народженням здорової дівчинки на 32 тижні вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Існувала стурбованість, що кальцитонін в період лактації може знижувати концентрацію пролактину, однак, перинатальні дослідження не продемонстрували несприятливого впливу на показники новонароджених у щурів. Призначення фізіологічних рівнів кальцитоніну щурам та вівцям в період лактації не змінювало концентрації пролактину в сироватці, але у щурів вищі дози знижували цей показник.

Оскільки кальцитонін є поліпептидом, не очікується проникнення до грудного молока. Концентрація кальцитоніну в грудному молоці людини сягала 700-800 пг/мл навіть у жінок з тиреоїдектомією, в яких концентрація в сироватці була в 45 разів нижчою. Ці спостереження припустили, що кальцитонін виробляється місцево в грудних залозах. Таке джерело кальцитоніну продемонстроване у щурів.

Продемонстровано, що кальцитонін-салмон пригнічує лактацію у тварин. Матерів, які обирають грудне вигодовування, слід інформувати про таке потенційне ускладнення.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Кальцитонін може бути медіатором репродуктивної функції у чоловіків. Клітини Сертолі та Лейдига в культурі продемонстрували підвищення продукції циклічного аденозинмонофосфату та рецепторів естрогенів і андрогенів після впливу кальцитоніну-салмон. Сперма містить кальцитонін, походженням з простати та рецептори кальцитоніну. Кальцій відіграє роль в рухливості сперматозоїдів та акросомній реакції* і, можливо, кальцитонін сперми залучений в регуляції потоку кальцію через мембрану сперматозоїда. Повідомляється про позитивну кореляцію між кальцитоніном сперматозоїдів та рухливістю сперматозоїдів у чоловіків. Інкубація сперми людини з лососевим (салмон), але не кальцитоніном людини, призводила до зниження рухливості при концентрації настільки низькій, як 4 нМ. Призначення кальцитоніну самцям щурів асоціювалось зі зниженням секреції лютеїнізуючого гормону. Значення цих знахідок для чоловіків, лікованих кальцитоніном-салмон, не відомі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 01.07.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.07.2019р.

Група/призначення:

Засіб для лікування важкої гіпоглікемії, антидот. Інші покази: в якості шокової терапії при психічних захворюваннях, як допоміжний засіб при діагностичних радіологічних дослідженнях шлунково-кишкового тракту.

Це гормон альфа-клітин острівців Лангерганса підшлункової залози. За хімічною будовою є пептидним гормоном. Один з антагоністів інсуліну, сприяє утворенню глюкози в печінці. Рекомбінантний глюкагон ідентичний людському.

Глюкагон підвищує рівень глюкози в крові шляхом стимулювання печінкового глікогенолізу та релаксації гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту. Також використовується в якості антидоту при передозуванні бета-блокаторами. Глюкагон повинен вводитись парентерально, оскільки руйнується в шлунково-кишковому тракті і тому є не активним при пероральному застосуванні.

Використовується для лікування важкої гіпоглікемії шляхом конверсії печінкового глікогену до глюкози.

Глюкагон екстенсивно метаболізується в печінці, нирках, плазмі, маючи дуже короткий період напіввиведення (8-18 хвилин).

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: глюкагон.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежені дані про використання при вагітності в експериментальних тварин та у людини припускають, що ризик для ембріону та плода є дуже низьким або незначним. Ймовірно, препарат не проникає через плаценту. Як з усіма антидотами, лікування матері є першочерговим. Тому у випадку важкої гіпоглікемії, коли не можна призначити внутрішньовенно глюкозу, глюкагон не слід відміняти з позиції безпечності для ембріону/плода. Відміна лікування може становити набагато вищий ризик, ніж непідтверджений ризик від препарату.

Використання глюкагону для лікування індукованої інсуліном гіпоглікемії, як очікується, не підвищує ризику несприятливих результатів вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження не проводились з рекомбінантним глюкагоном, а з препаратом тваринного походження. У щурів 40-кратні для людини дози, виходячи з площі поверхні тіла, не призвели до порушення фертильності або шкоди для плода.

Дослідження in vitro у мишей вивчали ефекти глюкагону та інших метаболічних факторів (інсуліну, бета-гідроксибутирату, ацетоацетату) на доімплантаційний розвиток ембріонів мишей. Глюкагон та інші фактори продемонстрували статистично істотне, залежне від дози пригнічення розвитку бластоцисти при культивуванні протягом 72 годин. Однак, зв’язок ембріотоксичності, яка спостерігалась, з типовим клінічним впливом у людини є сумнівним.

Метаболічна відповідь на введення глюкагону (1 мкг/кг – 1 мг/кг) вивчалась у тривало катетеризованих ягнят на пізніх термінах вагітності. Істотна гіперглікемія виникала через 15 – 30 хвилин, але на противагу новонародженим ягнятам не індукувала значного кетогенезу.

Дослідження 1992 року не спостерігало впливу на функцію нирок у вагітних овець на пізньому терміні, яким призначали фармакологічні дози глюкагону (0,5 мкг/хвилину) протягом 1,5 години. Однак, зазначили істотне зростання частоти серцевих скорочень плода без змін артеріального тиску.

Глюкагон не проникає через плаценту у овець та людини. В експериментах у вагітних овець перед пологами не спостерігали трансферу радіоактивно міченого глюкагону ні від матері до плода, ні взворотному напрямку.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Дослідження 1972 року у людини не змогло виявити доказів плацентарного трансферу глюкагону в 3 матерів перед пологами. Аналогічно, при дослідженні in vitro з використанням хоріону людини не виявлено трансферу. Дослідження 1976 року охопило 15 жінок, які отримували 1 мг глюкагону внутрішньовенно за 40 хвилин до пологів. Їх порівняли з 47 жінками контрольної групи, не спостерігаючи зміни концентрації глюкагону в пуповинній крові, що припускає відсутність суттєвого плацентарного трансферу.

Дослідження 1987 року наводить результати 7 вагітностей жінок, які приймали глюкагон з приводу важкої гіпоглікемії в 12 випадках при вагітності. В кожному випадку вводилась одноразова доза 1 мг підшкірно або внутрішньом’язово членом родини, що призвело до рівня глюкози 100-200 мг/дл за 30 хвилин в 11 випадках. В одному випадку жінка не відповіла на таке лікування і потребувала введення глюкози внутрішньовенно в реанімації. Хоча термін вагітності, при якому вводився глюкагон не зазначено, всі немовлята вижили і отримали нормальну оцінку за шкалою Апгар при народженні.

Глюкагон використовувався в якості антидоту у вагітної, яка значно передозувала бета-блокатор (метопролол). На 20 тижні вагітності вона прийняла 152 таблетки дозою 100 мг в спробі суїциду. В неї виникла зупинка серця в лікарні. Не зважаючи на тривалу серцево-легеневу реанімацію вона знаходилась у важкому кардіогенному шоці з низьким систолічним тиском. Коли було з’ясовано причину такого стану жінці ввели глюкагон (1 мг) внутрішньовенно. Її стан значно покращився, але наступила внутрішньоутробна загибель плода.

Огляд 2003 року щодо ефекту антидотів при вагітності дійшов висновку про відсутність тератогенного ризику через ендогенну природу глюкагону. Однак, про застосування дози >1 мг при вагітності у людини не повідомляється.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація.

Поява повідомлень про використання препарату є сумнівною через покази до призначення (важка гіпоглікемія, антидот, діагностичний агент) та через дуже короткий період напіввиведення (8 – 18 хвилин). Більше того, навіть якби глюкагон проникав до грудного молока, він би розкладався на амінокислоти або фрагменти в шлунково-кишковому тракті немовляти. Тому ризик для дитини на грудному вигодовуванні вважається мінімальним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Культивування клітин Сертолі у щурів продемонструвало підвищення акумуляції циклічного аденозинмонофосфату у відповідь на глюкагон. В цих клітинах також підвищувалась активність ароматази.

Відсутня інформація про дослідження репродуктивної функції у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

 Адаптовано 27.06.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 27.06.2019 р.