МЕТИЛФЕНІДАТ

Група/призначення:

Психостимулюючий та ноотропний засіб, симпатоміметик центральної дії. Це м’який стимулятор нервової системи, блокує зворотне захоплення норадреналіну та допаміну в пресинаптичній ділянці нейрону.

Покази: лікування синдрому дефіциту уваги¹ та нарколепсії².

Метилфенідат – це рацемічна суміш³ d- та l-ізомерів (енантіомерів⁴), d-ізомер має більшу фармацевтичну активність, ніж l-ізомер.

Альтернативні назви / синоніми:

Ріталін, концерта, декстаметилфенідат (фокалін), дайтрана (Daytrana) – шкірний патч.

Діюча речовина: метилфенідат.

Рекомендації при вагітності:

Обмежена інформація про застосування у Людини дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежена інформація про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з досліджень в експериментальних тварин та обмеженого досвіду застосування у людини при вагітності, не очікується зростання частоти вроджених вад розвитку.

Метилфенідат оцінювали експерти центру оцінки ризиків репродукції (Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction) у 2005 році з детальним оглядом літератури. Група дійшла висновку, що цих даних недостатньо, щоб оцінити вплив препарату на репродуктивну функцію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Метилфенідат не виявився тератогенним у кролів, щурів та мишей при досягненні концентрації вищої, за виявлену у людини. При одному дослідженні у кролів рацемічна суміш призвела до низької частоти розщілини хребта при дозі 200 мг/кг/день, яка також спричиняла певну материнську летальність. Не спостерігали зростання вроджених вад розвитку у кролів, яким вводили d-метилфенідат в дозі 150 мг/кг/день та у щурів, які отримували як рацемічну суміш (80 мг/кг/день)  або d-метилфенідат (40 мг/кг/день) незважаючи на материнську токсичність.

Зниження споживання їжі було звичайним явищем в цих дослідженнях, відповідно до анорексигенного ефекту цього препарату (зниження апетиту). Вагітним мишам вводили метилфенідат внутрішньобрюшинно в дозі 10 мг/кг/день, а в потомства спостерігали підвищену компульсивність (схильність до повторюваних поведінкових актів – емоційних, пізнавальних, моторних), імпульсивність та залежну від нагороди поведінку при тестуванні у віці 3-х місяців. Проте, інтраперитонеальне введення не застосовується у людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 3082 пари мати-дитина з впливом симпатоміметиків, в 11 випадках приймався метилфенідат в І триместрі. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 13 новонароджених, які зазнали впливу метилфенідату в І триместрі вагітності. Зареєстровано 1 (7,7%) велику вроджену ваду при очікуваній 1. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/0 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 розщілина обличчя, 0/0 редукційна вада кінцівки, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

У 1962 році повідомили про немовля з мікротією, мама якого приймала метилфенідат з 3 до 6 тижня вагітності.

У повідомлення 1975 року описано хлопчика, народженого на 30 тижні вагітності з множинними вадами кінцівок. Немовля зазнало впливу наступних препаратів протягом перших 7 тижнів вагітності: галоперидолу 15 мг/день (антипсихотичний препарат),  метилфенідату 30 мг/день, фенітоїну 300 мг/день (протисудомний засіб). Мама дитини також приймала в І триместрі тетрациклін та деконгестант від застуди (судинозвужуючий засіб). Дитина померла у віці 2 годин життя від субдурального крововиливу. У цієї дитини виявили наступні вади кінцівок: на обох кистях великі пальці та інші 2 пальці, синдактилію двох пальців на правій кисті, деформацію променевої кістки та відсутність ліктьової кістки на лівому передпліччі, 4 пальці на правій стопі, вкорочена права великогомілкова кістка, порушення осифікації середньої частини правої ноги. Також виявлено дефект клапана аорти. Хромосомних аномалій не виявлено, відсутній сімейний анамнез деформацій кінцівок.

Дослідження, опубліковане у 1993 році аналізувало вплив на плід та новонародженого при зловживанні внутрішньовенним пентазоцином (наркотичний анальгетик) та метилфенідатом при вагітності. Протягом 2- річного періоду (1987-1988 рр.) виявлено 39 немовлят (38 вагітностей, 1 пара близнюків), які знаходились пренатально під таким впливом, мінімальна частота – 5 випадків на 1000 народжених живими. Багато матерів також палили (34%), зловживали алкоголем (71%) або іншими препаратами (26%). Середня тривалість зловживання внутрішньовенним пентазоцином та метилфенідатом становила  3 роки (1-9 років), середня частота ін’єкцій склала 14 на тиждень (1-70 на тиждень). Щодо немовлят: 8 недоношених, 12 із затримкою розвитку, 11 з ознаками синдрому відміни. У 4 новонароджених діагностували вроджені вади розвитку, в тому числі 2 близнюків з фетальним алкогольним синдромом, 1 випадок дефекту міжпередсердної перетинки, 1 випадок полідактилії. Серед 21 дитини, яка пройшла тестування щодо розвитку, 17 продемонстрували нормальний рівень, а 4 – по нижній границі норми.

Данське рев’ю з використанням 6 посилань, включно з повідомленнями данського медичного агентства (Danish Medicines Agency) та шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry) інформує, що серед 180 повідомлень про пренатальне вживання метилфенідату виявлено 4 випадки вроджених вад (1 неуточнена вада серця, 2 дефекти міжшлуночкової перетинки, 1 однокамерне серце). Наступні публікації Шведського медичного реєстру народжень повідомили про 208 випадків прийому метилфенідату в І триместрі та 98 – в ІІ і ІІІ триместрах. 5 немовлят, які зазнали впливу препарату в І триместрі народилися з вродженими вадами серця: 4 дефекти міжшлуночкової перетинки і 1 d-транспозиція з подвійним виходом правого шлуночка, атрезією аорти, дефектом міжшлуночкової перетинки. Відносний ризик вроджених вад серця виявився статистично не значимим (1,81, 95% ДІ 0,59-4.21).

Застосування препарату під час вигодовування:

Метилфенідат проникає до грудного молока. Співвідношення молоко : плазма становить 2,7 у матері, яка приймала 40 мг препарату двічі на день протягом 5,5 тижнів. Підраховано, що немовля отримує 0,2% материнської дози, скоригованої на вагу. Так, у дитини віком 6,4 місяців не виявлено препарату в сироватці, сон та годування не були порушені, вага на рівні 50-го перцентилю.

Ці ж автори повідомили про 3 жінок в період лактації, які приймали метилфенідат (30-80 мг/день); це повідомлення могло включати пацієнтів, описаних вище. Метилфенідат не визначався  (<1 нг/мл) у 2 немовлят. Підраховано, що немовля отримає 0,7% материнської скоригованої дози. Автори порівнювали ці дані з отриманими від 5 дітей, які зазнали впливу декстроамфетаміну (амфетамін, симпатоміметик, психоактивна речовина) і повідомили, що 7 з 8 немовлят розвивались нормально. Не уточнено, який препарат впливав на 8 немовля.

Повідомляється про жінку на 11 місяць після пологів, яка приймала метилфенідат в дозі 15 мг/день. Співвідношення молоко:плазма становило 1,1, а немовля отримало 0,16% материнської дози, скоригованої на вагу.  Дитина знаходилась на змішаному вигодовуванні, розвиток відповідав нормі у терміні 11 місяців.

Якщо мати, яка приймає метилфенідат, вирішує годувати дитину, найвища частота ускладнень (які рідко зустрічаються) можлива на першому місяці життя у вигляді зниження апетиту, безсоння, інсомнії, дратівливості.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У мишей не спостерігали порушень фертильності. У щурів при дозах 5-10 мг/кг/день, які вводили через зонд щурам у препубертаті (в 5-10 разів перевищує рекомендовану для людини дозу). Вага яєчок та вага яєчок відносно ваги тіла були зниженими при використанні високих доз в порівнянні з контрольною групою, але спостерігали різницю у вазі тіла.

При введенні метилфенідату щурам підліткового віку спостерігали затримку статевого розвитку та порушення естрогенного циклу. Метилфенідат вводили підшкірно (мініпомпами). У лікованих тварин була значно знижена вага.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 18.04.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.04.2016 р.