Група/призначення: протитуберкульозні препарати.

Альтернативні назви / синоніми: піразинкарбоксамід.

Діюча речовина: піразинамід.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ембріо-фетальний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це синтетичний протитуберкульозний препарат, похідне ніацинаміду. Невелика кількість випадків використання у людини при вагітності не пов’язує препарат з вродженими вадами розвитку. Активний туберкульоз пов’язаний з набагато більшим ризиком для ембріону/плода, аніж препарат. У випадку показів до лікування піразинамід не слід відміняти при настанні вагітності.

Препарат знижує ниркову екскрецію сечової кислоти.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У мишей пероральна доза, яка приблизно у 12 разів перевищує терапевтичну не впливала несприятливо на розвиток плода, але високі дози знижували вагу та виживання плодів. Високі дози у щурів викликали аналогічну токсичність, не підвищуючи частоти вроджених аномалій. В одному тесті препарат не був карциногенним у щурів та самців мишей (відсутні дані про самок мишей) і мутагенним.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Препарат призначений для початкового лікування активного туберкульозу в дорослих та дітей в комбінації з іншими протитуберкульозними препаратами. Зв’язування з білками плазми є низьким (біля 10%), період напіввиведення у пацієнтів з нормальною функцією нирок і печінки становить 9-10 годин. Препарат метаболізується в печінці до активного метаболіту.

Піразинамід не індукує хромосомних аберацій в культурі лімфоцитів людини.

Невідомо, чи піразинамід проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками, подовжений період напіввиведення припускає вплив на ембріон/плід.

Повідомлення 1994 року описало використання піразинаміду у вагітної. Жінку лікували з приводу кавернозного туберкульозу 3 іншими препаратами протягом 5 місяців до введення до схеми піразинаміду на 26 тижні вагітності через постійно позитивну культуру мокротиння. Не спостерігали пов’язаного з препаратом токсичного впливу на плід. Раніше дослідники застерігали від рутинного використання піразинаміду через відсутність інформації про вплив на плід, але останні рекомендації стверджують, що препарат можна використовувати в період вагітності.

Дослідження 1999 року з охопленням 33 вагітних з позалегеневим туберкульозом повідомляє, що 6 (21%) жінок лікували ізоніазидом, рифампіном, піразинамідом. Піразинамід відмінили через 2 місяці, а всю терапію через 9. Не відзначали випадків вродженого туберкульозу чи вроджених вад у плодів.

Повідомлення 2003 року інформує про використання піразинаміду при вагітності у жінки з резистентністю до багатьох препаратів. Інфекцію у 22-річної жінки діагностували на 23 тижні вагітності, лікування почали з рифампіну (600 мг), ізоніазиду (300 мг), етамбутолу (700 мг). У зв’язку з відсутністю відповіді на терапію через 3 тижні лікування замінили наступними препаратами: капреоміцином (внутрішньовенно 1000 мг 5 днів/тиждень), циклосерином (750 мг/день), левофлоксацином (1000 мг/день), парааміносаліциловою кислотою (12 г/день), піразинамідом (1500 мг/день). Після спонтанного розриву мембран на 35 тижні народилась здорова дитина вагою 2003 грам. Результат шкірного туберкулінового тесту та три назогастральні аспіраційні культури були негативними, як і результати неврологічного обстеження та електрофізіологічні слухові тести. Немовля знаходилось окремо від матері.

Згідно з повідомленням 2008 року піразинамід в комбінації з ізоніазидом, рифампіном, етамбутолом використали при 5 вагітностях. Не виявлено несприятливих ефектів у плодів чи новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Піразинамід проникає до грудного молока людини. Жінка, яка не годувала дитину отримала преорально 1 грам піразинаміду. Пік концентрації зафіксовано через 3 години – 1,5 мкг/мл. Пік в плазмі матері – 42,0 мкг/мл через 2 години. У вищенаведеному випадку співвідношення молоко : плазма становило приблизно 0,04. Вага жінки невідома, якщо припустити, що вона важила 70 кг, а немовля вип’є 150 мл/кг/день грудного молока, теоретично максимальна доза для дитини становитиме 1,6% від скорегованої на вагу материнської дози. А це означає, що, якщо подібні результати буде отримано і в інших дослідженнях, то ризик токсичного впливу на немовля на грудному вигодовуванні є, ймовірно, нульовим. Виходячи з одного випадку лікування матері піразинамідом видається сумісним з грудним вигодовуванням. Однак, немовля слід моніторувати відносно рідко виникаючої токсичності в пацієнтів, які приймають цей препарат, таких як жовтяниця, лихоманка, втрата апетиту, блювота і нудота, тромбоцитопенія, висипка, артралгія.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У мишей пероральна доза піразинаміду, яка приблизно у 12 разів перевищує терапевтичну, не впливала несприятливо на продукцію сперми. Високі дози препарату у щурів призводили до зниження продукції сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 11.08.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.08.2019 р.

Група/призначення:

Хімічний елемент, алотропна модифікація кисню (оксисену). Основна маса озону знаходиться у верхньому шарі атмосфери – озоносфері, на висоті від 10 до 50 км із максимумом концентрації на висоті 20-25 км. Цей шар охороняє живі організми Землі від шкідливого впливу короткохвильової ультрафіолетової радіації Сонця.

Застосування: для озонування води, для знешкодження промислових стічних вод, для виготовлення мінеральних масел, для вибілювання тканин, як дезинфікуючий засіб у медицині. як окисник ракетного палива.

Токсичність озону (О3) може бути пов’язана з окисленням та утворенням вільних радикалів, що найнебезпечніше для легеневої системи.

Альтернативні назви/синоніми: трикисень.

Діюча речовина: озон.

Рекомендації при вагітності:

Уникати концентрації, вищої за стандарт для повітря.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив озону на вагітних щурів порушує розвиток та зростання ембріонів при інгаляційному рівні 1 ppm (parts per million; частин на мільйон) та вищому. Ця концентрація є в 12,5 разів вищою за стандарт якості для повітря від департаменту охорони навколишнього середовища США (EPA, U.S. Environmental Protection Agency). Деякі епідеміологічні дослідження виявили асоціації між впливом озону протягом вагітності та вродженими вадами у потомства, однак, бракує послідовності між дослідженнями.

Стандарт якості EPA для озону в повітрі становить 0,08 ppm.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вагітні щури з інгаляційним впливом концентрацій озону 1,49 ppm або вищої продемонстрували підвищення частоти смерті ембріону та затримки оссифікації у плода, а вплив озону на пізніх термінах вагітності, дозою 1,0 ppm або вищою спровокував порушення зростання та розвитку в неонатальному періоді.

В інших дослідженнях щурів вплив високих концентрацій озону протягом вагітності викликав перманентне церебральне ураження, включаючи зменшення формування кількості клітин та некроз тканин. Вагітні миші, які піддавалися впливу до 1,2 ppm озону протягом 4 год/день на 9-18 дні вагітності мали зниження числа життєздатних вагітностей, оскільки концентрації озону підвищують та понижують набір ваги потомством при найвищій концентрації. У віці 6 тижнів деякі імунологічні відповіді були зниженими, але лише у потомків, які були сенсибілізовані раніше. Потомство жіночої статі з групи високого впливу озону мало підвищену активність лактатдегідрогенази, що інтерпретується як маркер пошкодження легень.

На противагу цьому, інше дослідження показало, що інгаляційний вплив озону до рівня дози 1,2 ppm на вагітних мишей спровокував лише невелике пониження постнатального набору ваги у мишенят без впливу на оцінений постнатальний розвиток. В цих експериментах потомство виховувалось не лікованими самками, що могло покращити їхнє здобуття навичок розвитку.

Експерименти у щурів від однієї групи дослідників припустили, що чутливість до легеневих ефектів озону може підвищуватися протягом вагітності та лактації.

Інформація щодо впливу на плід:

Епідеміологічне дослідження вивчало можливу асоціацію між оцінкою концентрації озону в зовнішньому середовищі в різних місцинах південної Каліфорнії та частотою різних вроджених вад розвитку. Знахідки, повідомлені дослідниками, свідчать про істотне підвищення ризику аномалій аорти, легеневої артерії, аортальних та легеневих клапанів, конотрункальних дефектів на фоні зареєстрованого підвищення концентрації озону протягом другого місяця розвитку.

Реєстраційне дослідження з північно-східної Англії, яке визначало середню концентрацію тижневого забруднення, застосовуючи повітряні монітори, розміщенні найближче до місця проживання матерів не виявило асоціацію між вродженими вадами серця та впливом озону.

Додаткове дослідження від каліфорнійської групи виявило зниження частоти дефектів нервової трубки з впливом озону.

Інше дослідження використало дані з Техасу для дослідження можливих асоціацій з вродженими вадами, описаними вченими з Каліфорнії. Дані з Техасу лише припустили асоціацію між виміряним рівнем озону та ізольованим дефектом міжшлуночкової перетинки.

Дослідження 2013 року з Ізраїлю на предмет забруднення повітря знайшло асоціацію між вродженими вадами серця та РМ10 (тверді частки розміром до 10 мікрометрів), але не з озоном.

Тайванське дослідження виявило, що підвищений вплив озону з повітря протягом першого та другого місяців вагітності асоціювався із підвищенням частоти розщілини губи на піднебіння.

Інше дослідження з Нью Джерсі не знайшло асоціації між забрудненням навколишнього повітря, включаючи озон, та орофаціальними розщілинами.

Дослідження 2013 року щодо забруднення, пов’язаного з транспортним рухом повідомило, що зростання рівнів впливу озону більше 11,54 ppb (parts per billion; частина на мільярд) протягом вагітності асоціюється з відносним зростанням ризику народження дитини з аутизмом на 6-12%.

Епідеміологічне дослідження, яке використовувало схожі дані від каліфорнійського та бразильського досліджень повідомило про асоціацію між підвищеними концентраціями озону та невеликим зниженням ваги новонароджених.

Два дослідження знайшли асоціацію між впливом озону (у першому та другому триместрах вагітності, відповідно) та гіпертонічними розладами у вагітних.

Дослідження 2013 року виявило асоціацію між впливом в першому триместрі малих твердих часток та озону і ризиком розвитку прееклампсії та гіпертонії під час вагітності, передчасного народження та малістю для гестаційного віку.

В той час, як декілька досліджень припустили асоціацію між забрудненим повітрям, низькою вагою при народженні та передчасними пологами, мета-аналіз 2012 року виявив статистично істотні знахідки лише з іншими забруднювачами, але не з озоном.

Популяційне дослідження щодо впливу соціально-економічного статусу та забруднення повітря на результати вагітностей у північній Кароліні протягом 2002-2006 років виявило, що раса матерів, освіта та дохід сусідніх господарств асоціювалися з несприятливими результатами вагітностей.

Тверді частки <2,5 мкм та озон схильні до створення додаткових ефектів, зменшення ваги при народженні та зростання ризику низької ваги при народженні та малості для гестаційного віку.

Застосування препарату під час вигодовування: немає інформації.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок:

Дослідження, яке брало до уваги 5134 зразків сперми з банку сперми Каліфорнії, показало негативну кореляцію між концентраціями озону на 0-9, 10-14 та 70-90 дні перед донацією та середньою концентрацією сперматозоїдів.

Як зазначено у всіх цих повідомленнях, їхніми обмеженням є відсутність доказів перебування в місцевості з впливом високих концентрацій озону, включаючи можливість того, що концентрація озону в мікросередовищі досліджуваних суб’єктів істотно відрізнялась від рівня, зафіксованого моніторинговими станціями.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано 11.08.2019 р.:
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.08.2019 р.

Група/призначення: протитуберкульозні препарати.

Альтернативні назви / синоніми: комбутол, міамбутол.

Діюча речовина: етамбутол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Літературні дані підтримують думку про безпечність етамбутолу в комбінації з ізоніазидом і рифампіном при вагітності. Один вчений вивчав 38 пацієнток (42 вагітності), які отримували протитуберкульозну терапію. Виявлені малі аномалії були в очікуваних межах. Інший дослідник вивчив 6 абортусів терміном 5-12 тижнів вагітності. Особливо досліджувалась оптична система ембріонів, відхилень не виявлено.

Етамбутол, ізоніазид та рифампін визнані препаратами вибору для лікування туберкульозу при вагітності. Однак, довготривалих спостережень щодо ураження очей (неврит зорового нерву) не повідомлено, що викликає стурбованість деяких клініцистів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не був тератогенним при тестуванні у мишей та щурів. Вагітні щури отримували дозу 288 мг/кг/день, що призводило до зниження розміру посліду та ваги тіла потомства, а також порушення розвитку вушної раковини, порушення поведінки, моторних навичок, когнітивної здатності. Ця доза вдвічі перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. При застосуванні еквівалентної терапевтичній дозі, тобто, 144 мг/кг/день не спостерігали істотних несприятливих ефектів у щурів, за винятком зниження ваги при народженні та дефіциту поведінкового розвитку у тесті з висхідною дротяною сіткою на 14 постнатальний день (an ascending wire mesh test).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсутні повідомлення про зв’язок етамбутолу з вродженими вадами розвитку.

Препарат проникає через плаценту до плода. Концентрація етамбутолу у жінок, які народили на 38 тижні вагітності, в пуповині та крові через 30 годин після дози 800 мг (15 мг/кг) становила 4,1 і 5,5 нг/мл, відповідно, а співвідношення пуповина : сироватка матері – 0,75. Рівень етамбутолу в амніотичній рідині становив 9,5 нг/мл. Ці рівні були в межах 1-5 нг/мл, що є необхідним для пригнічення росту Mycobacterium tuberculosis.

Доступна інформація про серію випадків пацієнток з резистентним до багатьох препаратів туберкульозом. Вони отримували комбінацію, яка включала етамбутол в І триместрі (N=2), в ІІ/ІІІ триместрах (N=2), протягом лактації (N=3). Аналіз проводився в середньому у віці 4,5 років. Троє з дітей були хлопчиками, не було випадків низької ваги при народженні, вроджених вад розвитку, перинатальних ускладнень, неонатального ураження туберкульозом. При подальшому спостереженні троє дітей мали нормальну вагу і зріст, нормальний слух, зір і показники неврологічного розвитку. В інших дітей спостерігали помірну затримку мовлення (N=1) та гіперактивність (N=1).

В 2001 році повідомили про клінічний випадок призначення етамбутолу в комбінації з ізоніазидом та рифампіном, починаючи з 29 тижня і до пологів без виявлених несприятливих наслідків у плода. Також описано випадок в Індії, коли жінка, лікована в І триместрі етамбутолом, рифампіном, ізоніазидом, народила дитину з мікрофтальмією та іншими аномаліями одного ока і відсутністю іншого ока. Проте цей випадок не можна використати для судження про можливий вплив етамбутолу.

Думка про уникнення призначення етамбутолу для початкової терапії базується на можливості виникнення невриту зорового нерву в новонароджених, тому що таке ускладнення у дорослих асоціюється з цим препаратом. Відсутність повідомлень про це ускладнення у новонароджених може бути обумовлена важкістю діагностики в цьому віці.

Згідно з американським торакальним товариством (American Thoracic Society) та центрами контролю захворювань (Centers for Disease Control) лікуванням вибору при туберкульозі у вагітних є ізоніазид, рифампін, етамбутол. Ці рекомендації були опубліковані у 2003 році і підтверджені у 2012 CDC.

Застосування препарату під час вигодовування:

Етамбутол проникає до грудного молока людини. В двох жінок концентрація становила 1,4 мкг/мл (після пероральної дози 15 мг/кг) та 4,60 мкг/кг (доза не наведена). Відповідний рівень в сироватці матерів становив 1,5 і 4,62 мкг/мл, відповідно, вказуючи на співвідношення молоко : сироватка приблизно на рівні 1 : 1.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала етамбутол як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження у самців щурів зазначає, що одночасне призначення 4 протитуберкульозних препаратів, включно з етамбутолом, рифампіном, ізоніазидом, піразинамідом викликає ряд несприятливих ефектів в яєчках та сперматозоїдах, також підвищує пре- та пост- імплантаційну ембріолетальність. В цьому дослідженні використали дозу етамбутолу 155 мг/кг/день протягом 46 днів, інші препарати також приймались протягом цього періоду. Враховуючи присутність інших препаратів, не зрозуміла роль саме етамбутолу у виникненні таких несприятливих наслідків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 11.08.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.08.2019 р.

Група/призначення:

Засоби, що утворюють хелатні* сполуки із залізом. Використовується для лікування гострої інтоксикації залізом і хронічного перевантаження залізом.

Альтернативні назви / синоніми:

Десферал, десферіоксамін мезилат.

Діюча речовина: дефероксамін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дефероксамін призводить до токсичності та тератогенності в різних видів тварин. Хоча кількість повідомлень про вплив у людини обмежена, жодне з них не відзначає несприятливого впливу на розвиток. Автори одного з повідомлень оглянули понад 65 випадків вагітностей з впливом препарату, який відбувся при супроводі таласемії або передозуванні заліза. Не виявлено токсичних або тератогенних ефектів. Рев’ю 1998 року щодо хелатних агентів також не змогло виявити доказів токсичного впливу на розвиток у людини.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у тварин продемонстрували затримку осифікації у мишей та скелетні аномалії у кролів на фоні добових доз, які у 4,5 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини. У щурів з використанням аналогічних доз не виявлено несприятливих ефектів. В іншому репродуктивному дослідженні вагітним мишам призначали дефероксамін внутрішньоперитонеально (в дозах 44; 88; 176; 352 мг/кг/день) від 6 до 15 днів вагітності. Виходячи з ваги дві найнижчі дози є порівняльними до терапевтичної. Доза, яка не спричиняла несприятливого токсичного впливу на матерів (зниження ваги тіла), становила <44 мг/кг/день, в той час, як доза, яка не призводила до токсичного впливу на розвиток плода становила 176 мг/кг/день. Єдиним токсичним ефектом було зменшення числа живих плодів, що спостерігали на фоні дози 352 мг/кг/день.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Доступна інформація про більш ніж 90 випадків лікування дефероксаміном в період вагітності і більшість з них в І триместрі. Описано використання дефероксаміну при вагітності як з приводу гострого передозування, так і залежної від трансфузії таласемії. Коротка згадка про 3 інших вагітних, лікованих дефероксаміном від гострого передозування була в більш ранньому повідомленні, але без деталей, за винятком інформації про те, що всі немовлята були здоровими.

Згідно з неопублікованими даними 7 вагітностей з лікуванням в ІІІ триместрі закінчились нормально (1985 рік).

Повідомляється про пацієнтку з таласемією, якій вводили інфузоматом підшкірно тривало 2 грами дефероксаміну кожні 12 годин, починаючи з 16 тижнів вагітності. На 33 тижні проведено кесаревий розтин через вагінальну кровотечу та передчасний розрив мембран з народженням недоношеного нормального хлопчика. Неонатальний період ускладнився гіпоглікемією і затяжною жовтяницею протягом 6 тижнів, але це не вважається пов’язаним з дефероксаміном.

Повідомлення 1999 року описало використання дефероксаміну 18-річною вагітною з гемоглобін Е β-талассемією, хронічним гепатитом С, перевантаженням залізом. Вона завагітніла на фоні підшкірної дози 40 мкг/кг 4 дні на тиждень і додатково 50 мг/кг внутрішньовенно трансфузійно щомісяця. Лікування припинили з діагностуванням вагітності, але потім відновили у 18 тижнів через посилення акумуляції заліза. Дозу збільшили поступово у відповідь на високі рівні ферритину, до рівня 50 мг/кг/день внутрішньовенно. На 38 тижні народився нормальний хлопчик вагою 2298 грам. Дитина розвивалась нормально у віці 10 місяців без токсичного впливу на формування кісток, органи слуху та зору.

Ряд вагітних жінок отримував дефероксамін з приводу передозування залізом на 15-38 тижні вагітності. Жінкам вводили дефероксамін внутрішньом’язово, а одній назогастрально.

У жінки через 8 годин після споживання заліза на 34 тижні наступили спонтанні пологи з розривом мембран, що призвело до вагінальних пологів через 6 годин з народженням нормального хлопчика. Рівень заліза в крові пуповини становив 121 мкг/дл (норма 106-227 мкг/дл), але знизився до 21 мкг/дл через 12 годин. У дитини був низький рівень заліза і вона потребувала його додавання, інших порушень не виявлено. Автори припустили, що низький рівень заліза в немовляти виник через хелатування заліза дефероксаміном, який проник трансплацентарно.

В іншому випадку нормальний доношений хлопчик народився без ознак порушень від впливу дефероксаміну. Також нормальні діти народились в інших двох випадках.

Деякі дослідники припустили, що доступних повідомлень достатньо для свідчення про безпечність застосування дефероксаміну при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага припускає деяке проникнення до грудного молока. Вплив на немовля, якщо такий існує, невідомий.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з повідомленням 2008 року 12 молодих чоловіків з β-талассемією лікували довготривало дефероксаміном. В 6 з них відзначено зменшення кількості сперматозоїдів. Автори вважають, що необхідно вивчити цю можливу асоціацію між дефероксаміном та порушенням показників сперми у більшій популяції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 11.08.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.08.2019 р.

Бруцельоз:  антропозоонозна інфекція, що передається від хворих тварин людині, з переважним ураженням опорно-рухового апарату, нервової та статевої систем організму. Бруцела – це рід бактерій, які викликають інфекцію у худоби та людей.

Синоніми:

Середземноморська гарячка, ундулююча/хвилеподібна гарячка, мальтійська гарячка, гібралтарська гарячка, бруцельоз, бруцельоз при вагітності.

Бруцельоз під час вагітності (короткий висновок):

Бруцельоз спричиняє аборти та передчасні пологи у людини і худоби. Антимікробне лікування може знизити ризик у вагітних.

Інформація щодо тварин:

В інфікованої вагітної худоби спостерігали аборти та передчасні пологи, асоційовані з плацентитом. Частковий захист вагітної рогатої худоби спостерігали при використанні живої ослабленої вакцини. Захист був неповним, однак, в деяких дослідженнях ці вакцини асоціювались з абортом у великої рогатої худоби, овець, бізонів, собак. Здається, що ерітрітол (стаття підсолоджувачі) є найкращим поживним середовищем для Brucella melitensis і одна група вчених вважає, що у людини бруцельоз з меншою ймовірністю спричиняє аборти через нижчу концентрацію ерітрітолу в плаценті та плоді.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про випадок бруцельозу у матері та передчасно народженої дитини на 25 тижні вагітності. Дитину виписали додому після 203 днів госпіталізації (респіраторна підтримка і антибактеріальна терапія).

Рев’ю щодо 92 жінок з гострим бруцельозом повідомило частоту спонтанних абортів в І та ІІ триместрах на рівні 43%, а внутрішньоутробної загибелі плода в ІІІ триместрі – 2%. Автори припустили, що антимікробна терапія клотримазолом або ко-тримоксазолом (бактрим) і рифампіном часто попереджала спонтанний аборт. Вони відзначили, що сприятливий ефект лікування спостерігали у жінок з лихоманкою, а вагінальна кровотеча як правило закінчувалась спонтанним абортом.

Турецьке повідомлення 2011 року порівняло результати вагітностей 39 жінок з бруцельозом та 40 здорових жінок. Частота передчасних пологів була вищою, а вага новонароджених нижчою в основній групі. Не виявлено вроджених вад розвитку у дітей матерів з бруцельозом.

Повідомлення 2015 року описало 101 вагітність з бруцельозом у Перу і визначило частоту загрози аборту/передчасних пологів на рівні 27,7%, самовільних переривань – 12,8%, передчасних пологів – 3,9%, внутрішньоутробної загибелі – 8,1%, вроджених вад розвитку – 1,1%. Вроджений бруцельоз спостерігали у 6,4% дітей. В цій групі 87,5% абортів відбулись в І триместрі. Повідомили про асоціацію між серопозитивністю у жінок зі спонтанними абортами в порівнянні з жінками, які народили доношених немовлят (3,59, 95% ДІ 2,25-5,74).

Бруцельоз під час вигодовування:

Бруцельозна інфекція може передаватись від матері при грудному вигодовуванні. Призначення вакцини вагітним коровам не асоціювалось з появою бруцели в молоці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У баранів Brucella ovis викликала контагіозний епідідіміт, який призводив до змін придатків, яєчок, статевих залоз. У людини орхоепідідіміт виявлявся в асоціації з бруцельозною інфекцією. Два випадки описали ймовірно статеву трансмісію Brucella melitensis від чоловіка до жінки. В одному випадку був присутній орхоепідідіміт, в іншому збудник виявили тільки в спермі без ураження геніталій.

Повідомляється про вторинну аменорею у двох жінок, інфікованих Brucella melitensis. Лікування інфекції призвело до відновлення нормальної менструальної функції.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 11.08.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.08.2019 р.

Туберкульоз (ТБ) — це інфекційне захворювання, яке викликається кислотостійкими мікобактеріями з групи Mycobacterium tuberculosis complex — M. tuberculosis, M. bovis i M. africanum. Патомеханізм інфекційного процесу: вдихання мікобактерій → фагоцитоз макрофагами → розмноження всередині макрофага → розпад макрофага та інфікування наступних клітин → утворення туберкульозної гранульоми. Паралельно розвивається імунологічна відповідь за участю Th1 CD4⁺ лімфоцитів (Т-хелперів 1), які активують макрофаги. Ушкодження можуть загоюватися самостійно, шляхом фіброзу. У осіб з порушенням клітинного імунітету спостерігається виділення розріджених казеозних мас, надзвичайно інтенсивне розмноження збудника і утворення порожнин. Допоки розвинеться специфічна імунологічна відповідь, макрофаги, наповнені фагоцитованими мікобактеріями, можуть через лімфатичну систему потрапляти у кров і викликати бактеріємію. У такий спосіб мікобактерії потрапляють до багатьох органів, але затримуються лише у місцях з добрими для їх росту умовами. Мікобактерії тривалий час можуть залишатись в організмі людини (латентна туберкульозна інфекція) і, навіть, через багато років спричинити ТБ легень або позалегеневий ТБ (https://empendium.com/ua/chapter/B27.II.3.13.1.)

Синоніми:

Туберкульоз, туберкульоз при вагітності.

Туберкульоз під час вагітності (короткий висновок):

ТБ при вагітності не асоціюється з підвищеним ризиком вроджених вад, але призводив до зниження ваги або гестаційного віку новонароджених. Може виникати вроджена інфекція у новонароджених.

Інформація щодо тварин: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Вроджений туберкульоз може виникати в асоціації з хворобою матері, в залежності від того, чи мама має симптоми хвороби і чи передбачається гематогенна трансмісія через плаценту або контакт з інфікованими генітальними виділеннями.

Клінічне повідомлення описало вагітну в Нігерії, в якої розвинувся туберкульозний асцит та гепатомегалія в ІІ триместрі зі спонтанним перериванням вагітності.

Відсутні повідомлення про аномальний розвиток ембріону при туберкульозі у матері.

Проаналізовано результати 79 вагітностей з легеневим туберкульозом у матерів без підвищення частоти вроджених вад розвитку. Однак, легеневий ТБ асоціювався з приблизно дворазовим підвищенням недоношеності, малості для гестаційного віку, зниженням ваги новонароджених і шестиразовим підвищенням частоти перинатальної смерті.

Рев’ю 2015 року щодо ТБ при вагітності зазначило, що ряд аналізованих результатів був підтверджений іншими дослідженнями. Одне дослідження повідомило, що ТБ, обмежений лімфовузлами, не впливає на акушерські результати.

При вагітності та в період лактації лікування ТБ більшістю препаратів становить менший ризик для плода, аніж нелікована інфекція. Рекомендації основані на висновках, отриманих у малих популяціях. Хоча це питання ще є дискусійним, найновіші дані від дослідження випадок-контроль не свідчать про те, що вагітність підвищує ризик розвитку активного процесу у інфікованих Mycobacterium tuberculosis жінок.

Туберкульоз під час вигодовування:

Лікування ТБ більшістю препаратів становить менший ризик для дитини, аніж нелікована інфекція.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Туберкульозний сальпінгіт може бути причиною жіночого непліддя в популяціях, де фонова частота захворювання на легеневі форми ТБ є високою. Також можливі туберкульозне ураження яєчок і придатків у чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 11.08.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 12.08.2019 р.

Група/призначення:

Протитуберкульозні препарати. Призначається для лікування туберкульозу і лепри, також для попередження спонтанного аборту, асоційованого з бруцельозом на ранніх термінах вагітності. Також успішно застосовується в лікуванні ранулоцитарного анаплазмозу людини.

Альтернативні назви / синоніми:

Рифадин, римактан, рифампіцин.

Діюча речовина: рифампін.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ряд рев’ю оцінювали доступне лікування туберкульозу при вагітності. Всі дійшли висновку про відсутність доказів тератогенності рифампіну і рекомендували його використання разом з ізоніазидом та етамбутолом при необхідності використання режиму з трьома препаратами. Інші повідомлення про використання при вагітності не виявили шкоди для плода. Рекомендоване профілактичне призначення вітаміну К для попередження геморагічної хвороби новонароджених.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з рифампіном у мишей і щурів з дозами понад >150 мг/кг призводили до розщілини хребта в обох видів тварин та розщілини піднебіння у плодів мишей. Тератогенність у гризунів відзначали при застосуванні пероральних доз, які у 15-25 разів перевищували рекомендовану для людини дозу. Дослідження у вагітних кролів не виявило ознак тератогенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 20 новонароджених з впливом рифампіну в І триместрі (F. Rosa, personal communication, FDA, 1993). Не виявлено великих вроджених вад при одній очікуваній.

Контрольовані дослідження не пов’язують застосування рифампіну з вродженими вадами розвитку. Одне повідомлення описало 9 вроджених вад у 204 доношених вагітностях. Ця частота, 4,4%, аналогічна очікуваній в загальній популяції, але є вищою за частоту у пацієнток з туберкульозом (1,8%). Виявлено наступні вроджені вади розвитку: аненцефалія (1 випадок), гідроцефалія (2 випадки), деформації кінцівок (4 випадки), вади нирок (1 випадок), вроджений вивих кульшового суглобу (1 випадок).

Рифампін проникає через плаценту до плода. Перед пологами співвідношення пуповина : кров матері коливалось в межах 0,12-0,33.

В іншому повідомленні щодо вагітності, перерваної на 13 тижні співвідношення плід : мати через 4 години після введення дози 300 мг склало 0,23.

Оскільки рифампін здатний індукувати p450 печінкові ферменти, пренатальний вплив може підвищувати деградацію деяких вітамінів та ймовірність геморагічної хвороби новонароджених. Так, в одного з 3 уражених немовлят були присутні тільки лабораторні показники геморагічної хвороби, але в інших двох – кровотечі. Рекомендоване профілактичне призначення вітаміну К для попередження геморагічної хвороби новонароджених. Рифампін може взаємодіяти з оральними контрацептивами, в результаті чого настає небажана вагітність.

Спільні рекомендації американського торакального товариства (American Thoracic Society) та центру з контролю захворювань (Centers for Disease Control) зазначили рифампін з ізоніазидом та етамбутолом як три препарати вибору для лікування туберкульозу протягом вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Рифампін проникає до грудного молока людини. В одному повідомленні концентрація становила 1-3 мкг/мл з приблизно 0,05% добової дози в грудному молоці. В іншому дослідженні рівень у молоці становив 3,4-4,9 мкг/мл через 12 годин після одноразової пероральної дози 450 мг. Рівень у плазмі матері в середньому становив 21,3 мкг/мл, співвідношення молоко : плазма становило приблизно 0,20. Ця кількість становить дуже малий ризик для немовляти на грудному вигодовуванні. Відсутня інформація про несприятливі ефекти у немовлят. У 2001 році американська академія педіатрії класифікувала рифампін як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 01.08.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 1.08.2019 р.

Група/призначення:

Антиаритмічний препарат. Структурно подібний до енкаїніду та прокаїнаміду.

Альтернативні назви / синоніми:

Тамбокор, алмаритм, апокард, екранал, флекаїн.

Діюча речовина: флекаїнід.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Обмежений досвід застосування при вагітності у людини включає тільки один випадок використання в І триместрі. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, а дані про використання у людини дуже обмежені для оцінки ризику для ембріону. Однак, ризик для плода при лікуванні рефрактерної аритмії плода видається низьким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату доза 80 мг/кг (приблизно 4-кратна рекомендованій для людини) в однієї породи кролів спричиняла залежну від дози тератогенність та ембріотоксичність. Спостерігали наступні структурні дефекти: викривлення лап, аномалії ребер та хребців, зменшення серця з порушенням перетинок. Подібних токсичних ефектів та вад не відзначали в другої породи кролів, мишей і щурів, але у плодів щурів відзначали залежну від дози затримку осифікації ребер і хребців.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Два повідомлення 1988 року про використання флекаїніду при вагітності описали одноразовий вплив препарату. Внутрішновенно флекаїнід вводили вагітній жінці на 30 тижні вагітності з приводу персистуючої суправентрикулярної тахікардії плода, резистентної до дигоксину. Характер частоти серцевих скорочень плода швидко конвертував до синусового ритму, а маму підтримували пероральним флекаїнідом в дозі 100 мг тричі на день до індукованих на 38 тижні пологів. Новонароджена дівчинка вагою 3450 грам не мала кардіальних проблем протягом 10-денного спостереження. На момент пологів через 5 годин після останньої дози концентрація флекаїніду в пуповинній крові та сироватці матері становила 533 та 833 нг/мл, відповідно, співвідношення – 0,63.

Повідомляється про жінку, яка отримувала флекаїніду 100 мг двічі на день в комбінації з бета-блокатором соталолом протягом вагітності для лікування шлуночкової тахікардії і поліморфних передчасних (позачергових) шлуночкових комплексів, асоційованих з аневризмою лівого шлуночка. Кесаревий розтин проведено приблизно на 37 тижні вагітності. Концентрація флекаїніду в пуповині та плазмі на момент пологів, через 11 годин після останньої дози, становила 0,394 і 0,455 мкг/мл, відповідно, співвідношення – 0,86. Не виявлено несприятливих ефектів, включно з брадикардією у плода чи новонародженого, який нормально розвивався до віку 1 року, за даними спостереження.

22-річну жінку приблизно на 31 тижні вагітності лікували флекаїнідом – 100 мг кожні 8 годин – з приводу аритмії у плода, асоційованої з водянкою плода, яка не відповідала на терапевтичні дози дигоксину. Терапевтичні рівні флекаїніду визначали у матері ще протягом наступних 4 днів, коли частота серцевих скорочень плода конвертувала до нормального синусового ритму (120 ударів/хвилину). Приблизно через 2 дні зафіксовано ареактивний нестресовий тест*, було відмінено флекаїнід і дигоксин, а частота серцевих скорочень повернулась до рівня, який був до лікування за 36 годин. Лікування флекаїнідом відновили в дозі 150 мг кожні 12 годин і через 30 хвилин після першої дози частота серцевих скорочень повернулась до норми. Таку дозу протримали 4 дні, в які частота серцевих скорочень залишалась нормальною (120 ударів/хвилину), але з ареактивним нестресовим тестом. Поступове зниження дози на 50 мг кожні 12 годин підтримувало нормальне серцебиття плода з поверненням реактивного нестресового тесту та нормальної варіабельності. Через 10 днів лікування асциту у плода повністю пройшов. Нормальний новонароджений вагою 3480 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9 і 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно, народився у вагінальних пологах на 41 тижні. Концентрація в сироватці матері та плода на момент пологів становила 0,2 і 0,1 мкг/мл, відповідно. Постнатальна ехокардіограма була без змін.

У 1991 році повідомили про експериментальне застосування флекаїніду в дозі 300-400 мг/день перорально 14 жінкам в середньому на 31 тижні вагітності (23-36 тижнів) для лікування водянки плода та асциту, вторинного до суправентрикулярної тахікардії чи тріпотіння передсердь. Тривалість лікування коливалась від 2 днів до 5 тижнів. Хоча деталі не наводились, співвідношення пуповина : плазма матері при народженні становила приблизно 0,80, а концентрація у всіх плодів – в звичних терапевтичних межах (400-800 мкг/л). 12 з 14 новонароджених на момент повідомлення були живими і здоровими, одна дитина без лікування померла від синдрому раптової смерті новонароджених у віці 4,5 місяців життя. Один випадок внутрішньоутробної загибелі діагностували на 3 день терапії, віні міг бути викликаний або індукованою флекаїнідом аритмією, або забором крові плода.

Повідомляється про жінку, яку в ІІІ триместрі спочатку лікували флекаїнідом в дозі 100 мг перорально двічі на день, а потім дозу знизили до 50 мг двічі на день з приводу тахікардії плода, яка пройшла за 4 дні. За цей час також зникли асцит і полігідрамніон. Приблизно через 6 тижнів після початку лікування народився хлопчик вагою 3320 грам. Співвідношення пуповинна кров : сироватка матері становило 0,97 (235,4/241,2 нг/мл), але концентрація флекаїніду в амніотичній рідині склала 6426,5 нг/мл – в 27 раз вищий рівень, аніж у плода.

Інші публікації описали успішне використання флекаїніду для лікування тахікардії плода, а одна з них визнала флекаїнід та дигоксин препаратами вибору при цьому стані. Однак, флекаїнід перевершує дигоксин в лікуванні тахікардії у плодів з водянкою.

Втрата варіабельності та прискорення серцевих скорочень описана у випадку суправентрикулярної тахікардії, лікованої 300 мг/день флекаїніду в ІІІ триместрі. Частота серцевих скорочень новонародженого хлопчика вагою 3690 грам повернулась до реактивного патерну через 5 днів після пологів. Через день концентрація препарату в сироватці немовляти була нижчою від рівня детекції.

Загальний огляд терапії фетальних аритмій опубліковано у 1994 році. Флекаїнід також використовується для лікування вперше виявленої у матері шлуночкової тахікардії в ІІІ триместрі.

У 1995 році описали випадок кон’югованої гіпербілірубінемії, яку вважали спричиненою флекаїнідом. Лікування в дозі 150 мг двічі на день розпочали на 28 тижні вагітності з приводу суправентрикулярної тахікардії у плода після невдачі з дигоксином та аденозином. Іншими ускладненнями у плода, на додаток до аритмії, були полігідрамніон, асцит, перикардит, кардіомегалія, трикуспідальна та мітральна регургітація. Успішна конверсія до синусового ритму відбулась на 24 годині. Через тиждень терапію відмінили, другий курс флекаїніду розпочали, коли тахікардія і асцит повторились. У хлопчика вагою 2843 грам, який народився у вагінальних пологах на 36 тижні розвинулась транзиторна кон’югована гіпербілірубінемія у віці кількох днів життя. Автори віднесли гіпербілірубінемію до впливу флекаїніду, оскільки інших пояснень токсичності не було знайдено, а, як відомо, препарат призводить до аналогічного стану в дорослих. Моніторинг немовляти до віку 2 місяців життя виявив зникнення токсичності з боку печінки, а у 28 місяців дитина була в порядку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Флекаїнід концентрується в грудному молоці, але відсутні повідомлення про вплив на немовля на грудному вигодовуванні. Повідомляється про жінку, яку лікували протягом вагітності та в післяпологовому періоді флекаїнідом в дозі 100 мг двічі на день та соталолом. Одночасно відбирали зразки молока та плазми через 3 години після другої денної дози на 5 і 7 дні після пологів. Концентрації флекаїніду на 5 день становили 0,891 та 0,567 мкг/мл, відповідно, та 1,093 і 0,500 мкг/мл на 7 день, відповідно. Співвідношення молоко : плазма становило 1,57 та 2,18, відповідно. Немовля не було на грудному вигодовуванні.

11 здорових жінок-волонтерок, які не планували годувати дітей отримували флекаїнід в дозі 100 мг перорально кожні 12 годин протягом 5 днів, починаючи з першого дня після пологів. Грудне молоко отримували механічним молоковідсмоктувачем кожні 3-4 години в період цього дослідження. Пік концентрації препарату в молоці наступив через 3-6 годин після дози з періодом напіввиведення 14,7 годин. Найвища середня добова концентрація препарату коливалась від 270 до 1529 нг/мл, співвідношення молоко : плазма на 2, 3, 4 і 5 дні становило 3,7; 3,2; 3,5 і 2,6, відповідно. Встановлено максимальну стійку концентрацію флекаїніду у новонародженого, який споживає приблизно 700 мл грудного молока в день (передбачається, що це вся продукція молока), на рівні 62 нг/мл, ймовірно, не токсичний рівень. Виходячи з цих даних, дослідники дійшли висновку, що ризик несприятливих наслідків у немовляти на грудному вигодовуванні, чия мама приймає флукаїнід, є мінімальним. У 2001 році американська академія педіатрії класифікувала флекаїнід як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 07.08.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.08.2019 р.

Група/призначення: симпатолітик.

Призначений для лікування аритмій. Соталол – це рацемічна суміш* D- та L-ізомерів (енантіомерів**). Тільки L-ізомеру притаманні властивості бета-адреноблокаторів (без внутрішньої симпатоміметичної активності), але обидва ізомери мають антиаритмічну активність ІІІ класу (Рацемічна суміш – речовина із однаковою концентрацією лівих і правих енантіомерів; Енантіомери – це стереоізомери, які є неідентичними повними дзеркальними відображеннями один одного (як права і ліва рука).

Альтернативні назви / синоніми: бета-кардон, бетапак.

Діюча речовина: соталол.

Рекомендації при вагітності:

Припускається ризик в ІІ та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання соталолу при вагітності пов’язане з низьким ризиком, але досвід застосування, особливо в І триместрі, обмежений. Кілька рев’ю аналізували застосування бета-адреноблокаторів при вагітності у людини і дійшли висновку про відносну безпечність для плода. Однак, деякі бета-блокатори можуть спричиняти затримку розвитку плода та зменшення ваги плаценти, особливо ті, яким не властива внутрішня симпатоміметична активність (часткові агоністи; intrinsic sympathomimetic activity, ISA). Соталол не має такої активності, але про затримку внутрішньоутробного розвитку не повідомлялось. Типовим для бета-блокаторів без ISA є те, що тривале лікування, розпочате на початку ІІ триместру асоціюється з більш вираженим зменшенням ваги плода і плаценти, в той час, при обмеженні лікування ІІІ триместром впливає тільки на вагу плаценти. Затримка росту та зменшення ваги плаценти може потенційно виникати з усіма препаратами цього класу.

Хоча затримка росту плода є істотним недоліком, проте користь для матері від такого лікування може перевищувати ризик для плода. Підхід повинен бути індивідуальним.

Новонароджені, які зазнали впливу соталолу перед пологами повинні ретельно обстежуватись/спостерігатись в перші 24 – 48 години життя на предмет ознак бета-блокади.

Довготривалий пренатальний вплив цього класу препаратів не вивчався.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Соталол не був тератогенним у щурів і кролів, які отримували дози, в 9 і 7 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла, відповідно, в період органогенезу. У кролів доза, 16-кратна максимальній рекомендованій для людини, але не 8-кратна, призводила до незначного підвищення частоти загибелі плодів, що пов’язали з материнською токсичністю. У щурів резорбція плодів спостерігалась на фоні дози, яка у 18 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, але не при 2,5- кратній дозі.

У 1996 році дослідження продемонструвало зв’язок ембріотоксичності D-соталолу у щурів з гестаційним віком, що призводило до залежної від дози брадикардії в експериментах in vitro (культура ембріонів щурів) та in vivo (вагітні щури). В культурі ембріонів мінімальна ефективна концентрація (15 мкг/мл), яка спричиняла значну брадикардію, становила приблизно 5-кратну терапевтичну концентрацію в плазмі вагітних (3 мг/мл), яка отримується в результаті призначення 400 мг перорально. 9 вагітним щурам одноразова пероральна доза (1000 мг/кг) призначалась на 13 гестаційний день. Не відзначали вроджених вад, але рівень резорбції становив майже 14%.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

У 1983 році повідомили фармакокінетику соталолу в ІІІ триместрі (32-36 тижнів вагітності) та в післяпологовому періоді (6 тижнів). Соталол проникає через плаценту до плода. 12 вагітним з гіпертензією призначили соталол (кінцева добова доза 200-800 мг), починаючи з 10-31 тижнів вагітності. Середній гестаційний вік в пологах був 37,7 тижнів (32-40 тижнів). Середня концентрація в плазі матерів в пологах становила 1,8 мкг/мл, приблизно ідентична середній концентрації в пуповині – 1,7 мкг/мл. В 6 жінок середня концентрація в амніотичній рідині становила 7,0 мкг/мл. Відсутня інформація про тривалість інтервалу між останньою дозою соталолу та забором зразків плазми. В другому дослідженні 8 жінкам перед плановим кесаревим розтином призначили 80 мг препарату перорально за 3 години до процедури. Середня концентрація соталолу в плазмі матерів на момент втручання становила 0,32 мкг/мл, співвідношення плід : мама – 0,47.

Повідомлення 1990 року описало використання соталолу в дозі 80 мг двічі на день однією жінкою протягом вагітності. Приблизно на 37 тижні проведено кесаревий розтин, через 11 годин після останньої дози. Концентрація в плазмі матері та пуповині становила 0,95 і 1,35 мкг/мл, відповідно, а співвідношення – 1,42. У жінки, яка приймала 80 мг соталолу тричі на день протягом вагітності тривалістю 42 тижні концентрація в пологах в сироватці та пуповині становила 0,77 і 0,65 мкг/мл (співвідношення плід : мама 0,84), відповідно.

Дослідження 2003 року повідомило про використання соталолу при 18 вагітностях з аритміями (по 9 випадків тріпотіння передсердь та суправентрикулярної тахікардії). Середня вага 17 плодів, які вижили, один помер, становила 3266 грам. Середнє співвідношення соталолу в плазмі плід : мама становило 1,1, а амніотична рідина : кров плода – 3,2. Ці результати припускають, що соталол акумулюється в амніотичній рідині, але не в плоді. Окрім того, не виявлено кореляції між ефективністю терапії соталолом та рівнем препарату в сироватці матері.

Соталолом лікували 12 вагітних з приводу гіпертензії (деталі вище). Не спостерігали несприятливих ефектів у плодів, пов’язаних з препаратом, але брадикардія (90-110 ударів за хвилину) тривалістю 24 години виникла у 5 з 6 новонароджених з постійним моніторингом частоти серцевих скорочень.

У 1987 році повідомили про неефективну спробу лікування водянки плода (hydrops fetalis) з суправентрикулярною тахікардією зростаючими дозам соталолу до 480 мг/день протягом 12-денного періоду в комбінації з дигоксином, починаючи з 31 тижня. Лікування замінили аміодароном з дигоксином з поверненням до нормального серцевого ритму та зникненням набряку плода. Здорова дитина народилась на 38 тижні вагітності і була в порядку у віці 10 місяців.

23-річну жінку лікували протягом вагітності соталолом і флекаїнідом з приводу нападу шлуночкової тахікардії і поліморфних передчасних (позачергових) шлуночкових комплексів, асоційованих з аневризмою лівого шлуночка. Кесаревий розтин проведено приблизно на 37 тижні вагітності. Не виявлено несприятливих ефектів, включно з брадикардією у плода чи новонародженого, який нормально розвивався до віку 1 року, за даними спостереження.

Ретроспективне дослідження 1998 року повідомило про використання соталолу та дигоксину в 14 випадках суправентрикулярної тахікардії. Лікування розпочато в середньому на 28 тижні (24-36 тижнів) із середньою тривалістю 5 тижнів (2-11 тижнів). Два плоди не відповіли на таке лікування, а два плоди з вираженою водянкою загинули на 1 та 10 дні від початку лікування, відповідно. З тих плодів, які вижили, 11 були нормальними, а 1 мав церебральну атрофію, гіпотонію, затримку розвитку, які вважали наслідком аритмії і тромбоемболії.

Ретроспективне дослідження 2000 року оцінило використання соталолу при тахікардії плода у 21 вагітної. Аритмії були наступними: тріпотіння передсердь (N=10), суправентрикулярна тахікардія (N=10), шлуночкова тахікардія (N=1). Водянка плода була присутня у 9 плодів. Синусовий ритм було відновлено у 8 плодів з тріпотінням передсердь та 6 з суправентрикулярною тахікардією, але 4 (19%) померли (один з тріпотінням передсердь та 3 з суправентрикулярною тахікардією). В двох новонароджених (один з тріпотінням передсердь і один з суправентрикулярною тахікардією), яких успішно перевели на синусовий ритм внутрішньоутробно, виникло важке неврологічне ускладнення – внутрішньочерепні крововиливи в одного і церебральна гіпоксична ішемія в іншого. Автори дійшли висновку про ефективність соталолу при тріпотінні передсердь, але смертність та низький рівень конверсії у плодів з суправентрикулярною тахікардією свідчать, що ризик від соталолу в цій групі перевищує користь.

Застосування препарату під час вигодовування:

Соталол концентрується в грудному молоці людини з рівнем, що у 3-5 разів перевищує показник в плазмі матері. 20 парних зразків грудного молока і крові матері отримали від 5 з 12 жінок, яких лікували під час і після вагітності соталолом з приводу гіпертензії (дози наводились вище). Не наводяться специфічні деталі дозування та час відбору зразків у відношенні до останньої дози. Середня концентрація в молоці та плазмі становила 10,5 мкг/мл (4,8-20,2 мкг/мл) і 2,3 мкг/мл (0,8-5,0 мкг/мл), відповідно. Середнє співвідношення молоко : плазма було 5,4 (2,2-8,8). Не спостерігали бета-блокуючих ефектів у 5 немовлят на грудному вигодовуванні, включно з однією дитиною з брадикардією з народження. Мама цієї дитини мала найвищу концентрацію соталолу в молоці (20,2 мкг/мл) в цьому дослідженні.

Жінка, лікована протягом вагітності соталолом (80 мг двічі на день) та флекаїнідом продовжувала терапію і в післяпологовому періоді. Немовля не знаходилось на грудному вигодовуванні. Одночасно отримували зразки молока і плазми через 3 години після другої добової дози на 5 та 7 дні після пологів. Концентрація в молоці і плазмі на 5 день становила 5 та 1,4 мкг/мл, відповідно, в порівнянні з 4,4 і 1,60 мкг/мл, відповідно, на 7 день. Два співвідношення молоко : плазма становили 3,57 і 2,75, відповідно.

Повідомляється про жінку, яка приймала 80 мг соталолу тричі на день протягом вагітності до 42 тижня та 14 днів після пологів, коли дозу знизили до 80 мг двічі на день. На 5 післяпологовий день рівні в молоці та сироватці, приблизно через 6,5 годин після дози (до годування), становили 4,06 і 0,72 мкг/мл, відповідно, співвідношення 5,6. Зразок після годування, зібраний на 0,7 годин пізніше виявив концентрацію 3,65 мкг/мл. Дослідження повторили на 105 день після пологів, до годування концентрація в молоці і сироватці через 2,8 годин після останньої дози становила 2,36 і 0,97 мкг/мл (співвідношення 2,4), відповідно. Рівень в молоці після годування на 0,5 години пізніше становив 3,16 мкг/мл. Немовля отримує близько 20-23% материнської дози. Не спостерігали несприятливих наслідків у немовлят, які продовжували нормально розвиватись протягом всього досліджуваного періоду.

Хоча симптоми бета-блокади, такі як брадикардія та гіпотензія, не спостерігались у немовлят на грудному вигодовуванні, описаних вище, ці ефекти відзначаються з іншими бета-адреноблокаторами (ацебутолол, атенолол, надолол) і можуть виникати і при застосуванні соталолу. Довготривалі ефекти впливу бета-блокаторів з грудного молока не вивчались, але потребують вивчення.

Американська академія педіатрії у 2001 році класифікувала соталол як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не спостерігали зниження фертильності у щурів при лікуванні соталолом перорально в дозі 1000 мг/кг/день перед паруванням. Ця доза в 100 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, виходячи з мг/кг. Відзначали невелике зменшення числа потомства на послід.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 07.08.2019 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.08.2019 р.

Група/призначення:

Напівсинтетичний антибіотик групи пеніцилінів (див. пеніцилін G).

Альтернативні назви/синоніми:

Брістопен, простафлін, оксациліну натрієва сіль. Комбінований препарат ампіокс (ампіциліну тригідрат, оксацилін)

Діюча речовина:

Оксациліну натрієва сіль.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча досвід використання оксациліну є обмеженим, всі пеніциліни асоціюються з низьким ризиком при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах: немає даних.

Інформація щодо впливу на плід:

Цей медикамент проникає через плаценту в низькій концентрації. Рівні в сироватці пуповини та навколоплідних водах були <0,3 мкг/мл у 15 з 18 пацієнток, яким давали 500 мг перорально за 0,5-4 години до кесаревого розтину. У новонароджених не було несприятливих ефектів.

Об’єднаний пренатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, з яких 3546 пар мали вплив похідних пеніциліну в першому триместрі вагітності. Було зареєстровано 7171 випадок впливу в будь-якому терміні вагітності. В жодній групі не виявлено доказів, які б припустили зв’язок з основними категоріями великих та малих вроджених вад або окремими дефектами.

У 1999 році дослідження використало Угорську популяційну базу даних випадок-контроль щодо вроджених вад розвитку (1980-1996 роки) для оцінки тератогенності оксациліну. Інформаційна база містила дані щодо 22865 плодів та новонароджених з вродженими вадами та 38151 новонародженого контрольної групи без вроджених вад розвитку. Матері в 14 випадках (4 в першому триместрі) та 19 з контрольної групи (8 в першому триместрі вагітності) лікувалися оксациліном протягом вагітності. Не виявили асоціацій при порівнянні з очікуваними рівнями в 24 групах вроджених вад розвитку.

Повідомлена взаємодія між оксациліном та пероральними контрацептивами, що призводило до настання вагітності. Інші пеніциліни (наприклад, ампіцилін) також підозрювались у наявності такої взаємодії, але не всі дослідники вірять в її існування. Хоча дані є суперечливими, практичним вирішенням цієї проблеми у випадку прийому обох препаратів є використання альтернативних методів контрацепції.

Застосування препарату під час вигодовування:

Оксицилін виділяється у грудне молоко в низьких концентраціях.

Хоча не було повідомлено про несприятливий вплив, існують 3 потенційні проблеми для грудних малюків: модифікація флори кишечника, прямий вплив на новонародженого (алергічна реакція) та труднощі інтерпретації результатів посівів на чутливість до антибіотиків у випадку гіпертермії.

Вплив на фертильність чоловіків та жінок: немає даних.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Перекладач – К.В. Колядко.
Адаптовано 28.07.2019 р.:
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.08.2019 р.