Назва англійською мовою:  carglumic acid.

Група/призначення:

Лікарські засоби, що впливають на обмін речовин в організмі та загальну травну систему.

Препарат Carbaglu в таблетках схвалений Агентством з контролю за продуктами харчування та лікарськими засобами США (FDA) у 2021 році для зниження високого рівня аміаку в крові (гіпераммоніємія) при рідкісному спадковому захворюванні – недостатності N-ацетилглутаматсинтетази (NAGS).

Carbaglu може призначатися лише фахівцем з порушень обміну речовин.

Альтернативні назви / синоніми: КАРБАГЛУ, карглумова кислота.

Діюча речовина: карглумінова кислота.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання карглумінової кислоти в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин свідчать про ризик у випадку застосування від періоду органогенезу до 21-го дня після пологів, частина цього ризику припадає на період лактації. Жінки з недостатністю N-ацетилглутаматсинтетази повинні отримувати лікування протягом всієї вагітності для попередження незворотного пошкодження нервової системи та смерті. Якщо вагітна потребує такого лікування, її слід інформувати про відсутність досвіду застосування у вагітних.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. В цих видів тварин пероральні дози до рівня 1,3 від максимальної рекомендованої стартової дози для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призводили до токсичних проявів у матерів без впливу на розвиток ембріону/плода. Коли самкам щурів вводили таку дозу від періоду  органогенезу до 21-го дня після пологів спостерігали зниження виживання потомства на фоні найвищих доз та затримку росту на фоні всіх використаних доз.

Досліджень карциногенності не проводилось, препарат не був мутагенним в численних дослідженнях. У самок щурів на фоні 1,3 кратної до максимальної рекомендованої для людини стартової дози не відзначали впливу на фертильність та репродуктивну поведінку, як і у самців щурів при використанні 0,6 кратної дози відповідно.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат є структурним аналогом N-ацетилглутамату, доступний в таблетованій формі. Це додаткова терапія гострої та хронічної гіперамоніемії внаслідок недостатності N-ацетилглутаматсинтетази. Препарат частково метаболізується в кишечнику перед всмоктуванням. Рівень зв’язування з білками плазми не з’ясовано, середній термінальний період напіввиведення становить 5,6 годин.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини. Його молекулярна вага та відносно довгий період напіввиведення припускають такий трансфер. Цей вплив може обмежуватись іонізацією при фізіологічному рН.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання карглумінової кислоти в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату та відносно довгий термінальний період напіввиведення припускає екскрецію до грудного молока, але іонізація при фізіологічному рН може обмежувати вплив на немовля. Наслідки такого впливу на новонародженого на грудному вигодовуванні невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. First Generic Drug Approvals. U.S.FOOD & DRUG Administration (https://www.fda.gov/drugs/drug-and-biologic-approval-and-ind-activity-reports/first-generic-drug-approvals).

Адаптовано 10.01.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2022 р.

Назва англійською мовою:  carbinoxamine.

Група/призначення: антигістамінні.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: карбіноксамін.

Комбінований препарат: рінопронт (карбіноксамін та фенілефрин).

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання карбіноксаміну в період вагітності у людини. До цього класу препаратів належать також клемастин та дифенгідрамін, які є сумісними з вагітністю. Однак, цим препаратам притаманний седативний ефект, що необхідно враховувати.

Перевагу слід надавати антигістамінним препаратам без седативного ефекту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:  

У щурів та кролів не продемонстровано підвищення частоти мальформацій. Довготривалих досліджень карциногенезу, мутагенезу, впливу на фертильність також не було.

Інформація щодо впливу на плід:

Це антигістамінний препарат першого покоління (Н1) з антихолінергічними та седативними властивостями.

Невідомо, чи карбіноксамін проникає через плаценту у людини, але його молекулярна вага припускає такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання карбіноксаміну в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату припускає його екскрецію до грудного молока. У випадку лікування матері цим препаратом немовля слід моніторувати на предмет седації.

На думку виробника препарат є протипоказаним в період лактації по причині підвищеної чутливості новонародженого або недоношених до антигістамінних препаратів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501270/.

Адаптовано 10.01.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2022 р.

Назва англійською мовою:  carboprost.

Група/призначення:

Простагландини, аналог простагландину F2альфа.

Альтернативні назви / синоніми: простін 15М.

Діюча речовина: карбопрост трометамін.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний (за винятком переривання вагітності).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний (зупинка грудного вигодовування мінімум на 6 годин після останньої дози).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про результати вагітностей у випадку невдалої спроби медичного переривання вагітності. В експериментальних тварин вплив препарату призводить до ембріотоксичних наслідків, але в цих дослідженнях використовували не порівняльні до рекомендованих для людини дози. Відомо, що інший аналог простагландину – мізопростол – при невдалому використанні в І триместрі для переривання вагітності асоціюється з дефектами черепних нервів у плодів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Кролі отримували дози на рівні 0, 0025 та 0,5 мг/кг три дні підряд в період органогенезу. Дози на рівні 0,025 мг/кг перешкоджали імплантації, були ембріолетальними або спричиняли аборт, проте тератогенних ефектів не викликали.  У щурів дози в межах 0,001-1,0 мг/кг вводились починаючи з 15 дня. Дози, вищі від 0,025 мг/кг спричиняли аборт. На фоні дози 0,003 мг/кг спостерігали аборти або передчасні пологи і більшість дитинчат не виживала. При цьому не було виявлено структурних аномалій.

Досліджень карциногенності на проводилось. Різні дослідження не виявили ознак мутагенності. Також не виявлено впливу на фертильність у самок та самців щурів, які отримали препарат підшкірно в дозах 0,25-1,0 мг/кг  за 3 або 6 днів до розмноження.

Інформація щодо впливу на плід:

Це синтетичний аналог простагландину F2α, який призначається внутрішньом’язово для стимуляції скорочень міометрію вагітної матки для евакуації продукту концепції. Препарат схвалений для використання для  індукування аборту в терміни 13-20 тижнів вагітності. Також показаний при післяпологових маткових кровотечах.

У вагітних жінок в ІІ триместрі, яким вводили карбопрост безперервною внутрішньовенною інфузією, було визначено його період напіввиведення – приблизно 30-45 хвилин і такий самий у випадку внутрішньом’язового введення.

Невідомо, чи карбопрост проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату припускає такий трансфер, але відносно короткий період напіввидення обмежуватиме вплив на ембріон/плід.

Відсутні повідомлення про результати у випадку невдалих спроб переривання вагітності, оскільки в таких випадках процедура завершується іншими методами. Але, дуже рідко, жінка після невдалої спроби може захотіти зберегти вагітність. Поодинокі випадки свідчать, що самі по собі невдалі процедури можуть призвести до пошкодження плаценти, а отже, і плода. У випадку невдалого переривання вагітності мізопростолом  підвищується ризик пошкодження VI та VII черепних нервів, що призводить до синдрому Мебіуса. Щодо карбопросту, то при використанні за призначенням (13-20 тижнів вагітності) вплив відбувається після І триместру.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання кабопросту в період лактації у людини. Молекулярна вага препарату припускає його екскрецію до грудного молока. Виходячи з даних про період напіввиведення, виробник вважає протипоказаним грудне вигодовування мінімум 6 годин після останньої дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 10.01.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2022 р.

Назва англійською мовою:  cariprazine.

Група/призначення: антипсихотичні засоби.

Альтернативні назви / синоніми: реагіла, врайлар.

Діюча речовина: карипразин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання карипразину в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування у людини не дозволяє коректно оцінити ембріо/фетальний ризик. Основну роль відіграє стан жінки: користь від її лікування може перевищувати невідомий ризик для плода. Екстрапірамідні та/або симптоми відміни можуть з’являтись у новонароджених, які зазнали впливу антипсихотичних препаратів пренатально в ІІІ триместрі.  В США вагітні, які приймають капразин, можуть бути включені для моніторингу до національного реєстру вагітних, що приймають атипові антипсихотичні препарати (National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics), до реєстру вагітних, які приймають антипсихотичні препарати (National Pregnancy Registry for Psychiatric Medications).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Щурам в період органогенезу вводили перорально дози на рівні 0,2 від максимальної рекомендованої для людини, виходячи з AUC* для основної сполуки та двох метаболітів, що призводило до токсичного впливу на розвиток за відсутності токсичних проявів у матерів. У плодів спостерігали зменшення ваги тіла, у самців зменшення аногенітальної відстані, скелетні дефекти (вигнуті кістки кінцівок, лопатка, плечова кістка). Дози на рівні 1,2-3,5 від максимальної рекомендованої для людини призводили до материнської токсичності та несприятливих наслідків у плодів (зовнішні вроджені вади (локалізований набряк грудної клітини, вісцеральні варіації (недорозвиток ниркових сосочків, розширення сечоводу) та скелетні варіації (викривлені ребра, не осифіковані сегменти грудини). При введенні щурам в період вагітності та лактації доз на рівні 0,03-0,4 від максимальної рекомендованої для людини, відзначали зменшення рівня виживання дитинчат, зменшення ваги новонароджених, зменшення ваги потомства першого покоління після відлучення – без проявів токсичності у матерів. У дитинчат були бліді, холодні тіла та затримка розвитку (нерозвинуті або недорозвинуті ниркові сосочки; зниження відповіді на реакцію сполоху у самців (реакція на раптовий шум). Потомство другого покоління продемонструвало клінічні ознаки та меншу вагу тіла – аналогічно до тварин першого покоління.

Кролям в період органогенезу призначали перорально дози на рівні 0,02-4,6 від максимальної рекомендованої для людини. Не спостерігали тератогенних наслідків на фоні материнської токсичності (зниження ваги тіла та споживання їжі) – при використанні найвищих доз. Не було виявлено несприятливого впливу на вагітність.

Дослідження на карциногенність основної сполуки у мишей були негативними. Основна сполука не продемонструвала мутагенності чи кластогенності в двох дослідженнях, але в одному – так. Один з метаболітів не був кластогенним в одному дослідженні, але продемонстрував позитивний результат в іншому. Не виявлено впливу на фертильність у самців щурів, але у самок відзначено нижчий рівень фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Карипразин є атиповим антипсихотичним засобом, приймається перорально. Показами до призначення є шизофренія, гостре лікування маніакальних або змішаних епізодів, асоційованих з біполярним розладом І.

Препарат метаболізується до двох активних метаболітів – десметил карипразину та дидесметил карипразину, рівень зв’язування з білками плазми основної сполуки та метаболітів становить 91-97%, період напіввиведення карипразину складає 2-4 дні, а десметил карипразину – 1-2 дні, дидесметил карипразину – 1-3 тижні.

Невідомо, чи карипразин та два метаболіти проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага основної сполуки та довгий період напіввиведення припускають такий трансфер, проте він обмежуватиметься високим рівнем зв’язування з білками плазми, принаймні, на ранніх термінах вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання карипразину в період лактації у людини. Молекулярна вага основної сполуки, її довгий період напіввиведення та одного з активних  метаболітів припускають екскрецію до грудного молока. Але високий рівень зв’язування з білками плазми основної сполуки та метаболітів можуть обмежувати кількість препарату, яка потрапить до грудного молока.

Найчастішими несприятливими наслідками впливу карипразину у невагітних дорослих були екстрапірамідні симптоми, акатизія (патологічна потреба в постійному русі), блювота, сонливість, неспокій.

Якщо мама приймає карипразин в період грудного вигодовування, то немовля слід моніторувати на предмет таких ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2.  Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3.  База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500757/.

Адаптовано 10.01.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.01.2022 р.

Назва англійською мовою:  canakinumab.

Група/призначення:

Імуномодулятор, інгібітор інтерлейкіну.

Альтернативні назви / синоніми: іларіс.

Діюча речовина: канакінумаб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання канакінумабу у вагітних жінок. Дані від двох видів тварин припускають низький ризик, не повідомляється про рівень дози, яка не спричиняє ефекту, в даному випадку не повний розвиток скелету плода. Відсутність досвіду застосування у людини в період вагітності не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Якщо вагітна потребує лікування цим антитілом, її слід інформувати про відсутність досвіду та потенційний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мавп та мишей. Мавпам вводили підшкірно двічі на тиждень в терміні 23-109 днів дози, які у 23-230 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з AUC* плазми в порівнянні з показником, отримуваним у людини на фоні максимальної рекомендованої дози. Не було виявлено ознак ембріотоксичності або мальформацій у плодів. Проте на фоні всіх використаних доз відзначали підвищення частоти незавершеного формування скелету плода. Канакінумаб не демонструє перехресної реакції з мишиним IL-1, тому мишам підшкірно вводили мишачий аналог препарату на 6, 11, 17 дні вагітності. Не проводилось порівняння з впливом у людини, але 3 використані дози були ідентичними до використаних у мавп, виходячи з маси тіла. Також спостерігали підвищення частоти неповного розвитку скелету плода в залежності від дози і на фоні всіх використаних доз.

Досліджень карциногенності чи мутагенності не проводилось. У мишей використали мишачий аналог препарату для вивчення фертильності у самців та самок; несприятливого впливу не виявлено.

Інформація щодо впливу на плід:

Канакінумаб є моноклональним антитілом повністю людського походження ізотипу IgG1/κ до інтерлейкіну-1 бета (IL-1 бета). Канакінумаб специфічно зв’язується з високою спорідненістю з людським IL-1 бета і нейтралізує біологічну активність людського IL-1 бета, блокуючи його взаємодію з рецепторами IL-1, тим самим запобігаючи активації IL-1 бета-індукованого гена і продукування запальних медіаторів. Призначається для лікування пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином**, дорослих та дітей від 4 років.

Середній період напіввиведення становить 26 днів.

Невідомо, чи препарат проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага не припускає пасивного трансферу, але тривалий період напіввиведення з циркуляції буде сприяти знаходженню білка на материнсько-плодовій поверхні. Відомо, що інші білки, наприклад, імуноглобулін для внутрішньовенного введення, проникають через плаценту. Якщо затримка розвитку скелету, яку спостерігали у двох видів тварин, є прямим наслідком впливу препарату (а не викликана материнським ефектом), це є доказом того, що антитіло може проникати через гемохоріальну плаценту.

Застосування препарату під час вигодовування:

Молекулярна вага та довгий період циркуляції (26 днів) припускають, що екскреція до зрілого грудного молока буде пригнічена. Оскільки імуноглобуліни та інші високомолекулярні речовини проникають до молозива, вплив канакінумабу на немовля можливий в перші кілька днів після народження. Наслідки такого впливу на новонародженого невідомі, якщо він взагалі існує. Однак, через втручання в імунну відповідь організму існує потенційна загроза інфекційних захворювань.

У пацієнтів, лікованих цим препаратом відзначають також інші несприятливі наслідки, такі як назофарингіт, діарея, риніт, нудота, головний біль, бронхіт, гастроентерит. Тому немовлят у випадку лікування матері цим препаратом слід щільно моніторувати на предмет таких ефектів.

Повідомляється про випадок лікування канакінумабом жінки з синдромом Макла-Уелса в дозі 150 мг підшкірно на 10 день після пологів у зв’язку з погіршенням основного захворювання. Середня концентрація препарату в зразках молока, зібраних з 1-го до 9 дня та на 13 день після введення становила 14 мкг/л (3,8 – 23 мкг/л). Підраховано скореговану на вагу немовляти дозу, яку воно отримає – 0,08%. Немовля народилось з рівнем 1,33 мг/д в пуповині в результаті двох доз, отриманих мамою в період вагітності. Надалі жінка годували дитину частково, а препарат в крові вже  не виявлявся.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK500580/.

Адаптовано 06.01.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.01.2022 р.

Назва англійською мовою: 

Imune globulin intravenous/ Human normal immunoglobulin for intravenous administration.

Група/призначення: імуноглобуліни.

Альтернативні назви / синоніми:

Біовен, імуноглобулін людини нормальний рідкий для внутрішньовенного введення.

Діюча речовина:

Імунологічно активна білкова фракція імуноглобуліну G.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Не виявлено ризику для ембріону/плода, асоційованого з імуноглобуліном людини нормальним рідким для внутрішньовенного введення.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня.

Інформація щодо впливу на плід:

Препарат є імунологічно активною білковою фракцією, що виділена з плазми крові людини, це переважно імуноглобулін G. На відміну від внутрішньом’язового введення забезпечує негайну концентрацію антитіл в сироватці. Препарат проникає через плаценту у людини у значній кількості тільки після 32 тижня вагітності.

Огляд 1988 року щодо імуноглобуліну для внутрішньовенного введення підсумував покази до призначення у вагітних: гіпогамаглобулінемія (наприклад,  загальний варіабельний імунодефіцит (ЗВІД), автоімунні захворювання (тромбоцитопенічна пурпура), алоімунні розлади (виражена резус-імунізація, алоімунна тромбоцитопенія). Останні повідомлення описали використання імуноглобуліну внутрішньовенно для попередження внутрішньочерепних крововиливів у випадках алоімунної тромбоцитопенії плода; повторних абортів; спричинених антифосфоліпідними антитілами;  вродженої блокади серця новонародженого, спричиненої материнськими антитілами до антигену Ro (SS-A) та La (SS-B); вираженої ізоімунізації Rh або Kell антитілами. У плодів та новонароджених не спостерігали несприятливих наслідків, але рекомендується з обережністю застосовувати для попередження повторних абортів.

Застосування препарату під час вигодовування:

Імуноглобулін G (IgG) є нормальним компонентом грудного молока. Дані від 2 матерів свідчать про нормальну або вищу концентрацію IgG та нормальну або нижчу концентрацію IgМ у випадку внутрішньовенного введення. Антибактеріальна активність грудного молока у цих двох жінок була нормальною. Існує консенсус, що це є препаратом вибору для жінок з розсіяним склерозом після пологів, які годують немовлят. Проте одне ретроспективне дослідження не виявило зниження частоти рецидивів на фоні такого лікування. Повідомляється  про рідкісні випадки транзиторної висипки у немовлят на грудному вигодовуванні, матері яких отримували IgG внутрішньовенно.

У згаданих вище жінок, які отримували препарат внутрішньовенно з приводу ЗВІД визначили рівень IgG та IgM в молозиві (3 дні після пологів) та молоці (7 днів після пологів). Одна жінка отримувала 400-500 мг/кг внутрішньовенно щомісяця, інша – 600-700 мг/кг аналогічно. Час введення  останньої дози невідомий. Концентрація IgG була в нормі в обох зразках першої жінки і вища за нормальну в молозиві другої. Рівні IgM були в нормі в обох зразках першої жінки і низькі в другої. Молозиво та молоко обох матерів сильно інгібували адгезію ентеропатогенної кишкової палички in vitro.

Ефекти у немовлят на грудному вигодовуванні.

Ретроспективне дослідження охопило 108 жінок з рецидивуючим розсіяним склерозом, з яких 69 отримали внутрішньовенно імуноглобулін після пологів за наступними схемами: або 0,4 грам/кг щодня протягом 5 днів і додаткова доза 0,4 грам/кг на 6 та 12 тижнях після пологів (N=41), або 0,4 грам/кг щодня протягом 5 днів в перші 6-8  тижнів вагітності, потім 0,4 грам/кг кожні 6 тижнів до 12 тижня після пологів. В основній групі в жодної дитини і матері не відзначали несприятливих наслідків.

Повідомляється про 43 жінок з розсіяним склерозом, які отримали 60 грам імуноглобуліну внутрішньовенно протягом 3 днів після пологів та 10 грам щомісяця. Всі жінки годували немовлят мінімум 4 тижні. Єдиним несприятливим ефектом була транзиторна висипка у новонародженого на другий день після введення матері препарату, що можна пояснити введеним імуноглобудіном. Рівень рецидивів був нижчим за показник в контрольній групі жінок без такого лікування.

Європейське подвійне сліпе рандомізоване дослідження порівняло дві схеми лікування у 168 жінок з розсіяним склерозом для визначення частоти рецидивів. Одна група жінок отримувала  150 мг/кг протягом 24 годин після пологів і щомісяця наступні 6 місяців. Інша група – 450 мг/кг протягом 24 годин після пологів, 300 мг/кг на 2 день і 150 мг/кг на 3 після пологів і надалі 150 мг/кг щомісяця протягом 6 місяців. Більшість жінок, які годували дітей протягом 3 місяців або довше не мали рецидивів протягом дослідження в порівнянні з жінками, які годували дітей менше 3 місяців. 91 жінка годувала дітей 3 місяці або довше, а 48 – менше 3 місяців. У немовлят не спостерігали несприятливих наслідків.

Жінку з пемфігоїдом вагітних (стаття Шкірний свербіж та вагітність) лікували кількома курсами внутрішньовенного імуноглобуліну – 2 грами/кг протягом 3 днів в період вагітності та на 4, 9 і 13-му тижнях вагітності. Жінка також отримувала преднізолон дозою, яка зменшувалась від 0,7 мг/кг день до 1 мг в день. Немовля перебувало на грудному вигодовуванні протягом 3 місяців без ускладнень.

Одне дослідження порівнювало вплив термінів введення на частоту рецидивів при рецидивуючо-ремітуючому розсіяному склерозі. 24 жінки розпочали лікування в перші 24 години після пологів і в період лактації. Автори дійшли висновку, що внутрішньовенне введення імуноглобуліну ефективне у зменшенні частоти післяпологових рецидивів. Несприятливих наслідків не спостерігали.

Жінка з вульгарною пухирчаткою (pemphigus vulgaris) отримала 3 цикли внутрішньовенного імуноглобуліну – 120 грам протягом 5 днів в період вагітності разом з преднізолоном (30 мг перорально). Народилась здорова дитина, яка перебувала на грудному вигодовуванні.  Приблизно через 21 день після пологів призначено 4-й цикл терапії. На другий день такого лікування у немовляти виникла еритематозна пурпурова макулярна висипка по всьому тілу без клінічних  чи лабораторних ознак системного інфікування. Висипка пройшла за кілька днів без лікування. Не виключено, що причиною даного стану було лікування імуноглобуліном.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501437/.

Адаптовано 06.01.2022 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.01.2022 р.

Назва англійською мовою:  dihydroergotamine.

Група/призначення:

Симпатолітик, для лікування мігрені.

Альтернативні назви / синоніми: не має.

Діюча речовина: дигідроерготамін.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Це потужний напівсинтетичний алкалоїд пурпурових (маткових) ріжок (споринні) з окситоцидними та симпатолітичними властивостями. Дані від експериментальних тварин припускають ризик затримки внутрішньоутробного розвитку, ймовірно, внаслідок зменшення матково-плацентарного кровообігу та/або підвищення тонусу міометрію. Хоча докази  тератогенності відсутні, препарат протипоказаний в період вагітності, особливо перед пологами. Випадковий вплив на ранніх термінах вагітності не представляє значного ризику.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів інтраназальне введення в період органогенезу доз, які викликають рівень впливу в крові матері (AUC*) на рівні 0,4-1,2 від аналогічного показника у людини (AUC) на фоні максимальної рекомендованої добової дози (≥4 мг) призводило до зниження ваги плодів та/або скелетної осифікації. Призначення дози протягом вагітності і лактації спричиняло зменшення ваги тіла та порушення репродуктивної функції у потомства. Не встановлено дози, яка б не викликала ембріо-фетальну токсичність у щурів. У кролів призначення назального спрею в період органогенезу в дозі, семикратній максимальній рекомендованій добовій для людини також затримувало осифікацію скелету. У кролів доза, яка не призводила до несприятливих ефектів, становила 2,5 від максимальної рекомендованої добової для людини. В обох видів тварин токсичні для ембріонів/плодів дози на спричиняли материнської токсичності. В експериментальних тварин затримка внутрішньоутробного розвитку, як вважається, виникала внаслідок зменшення матково-плацентарного кровотоку та/або підвищення тонусу матки. Дослідження в морських свинок кількісно оцінило вплив на матково-плацентарний кровотік. Вагітним тваринам давали препарат в дозі 14 мкг/кг/день, починаючи з 30-60 днів вагітності (тривалість вагітності у цього виду тварин становить 64-68 днів). Перед пологами плацентарний кровотік зменшувався  на 51%, вага плодів та співвідношення ваги плодів до ваги плаценти істотно зменшувалось в порівнянні з показником контрольної групи.

Інформація щодо впливу на плід:

Дигідроерготамін є гідрогенованим похідним ерготаміну. Доступний тільки у формулах для ін’єкцій та назальних спреїв через слабку пероральну абсорбцію. Обидві формули призначаються для гострого лікування мігрені з або без аури. Ін’єкційна форма також використовується для ургентного  лікування кластерного головного болю (це неврологічний розлад, що характеризується повторюваним, сильним головним болем з одного боку голови, зазвичай навколо ока). Середня біодоступність назального спрею становить 32% відносно ін’єкційного введення. Рівень зв’язування з білками плазми становить 93%, період напіввиведення  – приблизно 9 годин. Згідно з іншим джерелом виведення є двофазним: 1-2 години та 22-32 години відповідно.

Окситоцидні властивості ерготаміну відомі з ранніх 1990 років, він призводить до тривалого і значного підвищення тонусу матки, що може спричинити гіпоксію плода. Фармакологічні властивості дигідроерготаміну інші – він є більш потужним симпатолоітиком.

Дослідження 1952 року продемонструвало окситоцидні та токсичні ефекти дигідроерготаміну. 20 жінок перед пологами отримали 1 мг дигідроерготаміну у 500 мл дистильованої води внутрішньовенно за 2-4 години до індукції пологів. Індукція пологів була успішною у 8 жінок (40%), а у 6 результати були наступними: 4 мертвонародження, одна неонатальна смерть через 1,25 години після пологів, одна дитина значно пригнічена, в якої виникли судоми через 3 дні після пологів (у віці 3 місяців без патологічних неврологічних проявів). Дослідники дійшли висновку про те, що дигідроерготамін не слід використовувати для стимулювання пологів.

Невідомо, чи дигідроерготамін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають, що препарат проникатиме через плаценту , але високий рівень зв’язування з білками обмежуватиме цей трансфер.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, з яких 32 зазнали впливу похідних алкалоїду пурпурових (маткових) ріжок (3 дигідроерготаміну), але не ерготаміну в І триместрі. В цій групі народилось 3 дітей з вродженими вадами, проте ця кількість замала для висновування.

Коротке повідомлення 1993 року описало 31-річну жінку з депресією, панічним розладом, мігренню, яка зазнала впливу ряду препаратів в перші 6 тижнів вагітності: дигідроерготамін, циталопрам, буспірон, тіоридазин, етилефрин. На 12 тижні вагітності проведено переривання за бажанням жінки. Макро- та мікроскопічне обстеження плода не виявило ознак мальформацій, каріотип плода був нормальним чоловічим.

Німецькі джерела повідомляють про використання дигідроерготаміну у вагітних з гіпотензією в дозі 2,5 мг двічі на день без тератогенних наслідків, проте інформація про огляд дітей неповна. В інших 20 вагітних з гіпотензією виявлено, що лікування дигідроерготаміном знижувало систоло/діастолічне співвідношення в аорті плода при доплерівському картуванні.

Повідомляється про немовля, маму якого лікували дигідроерготаміном разом з іншими препаратами протягом вагітності, яке народилось з синдромом Арлекіна (Harlequin syndrome; асиметричне почервоніння тіла: на одній половині тіла з’являються всі ознаки еритеми (почервоніння, іноді краплі поту), а друга частина тіла залишається незмінною) та множинними аномаліями. Причинно-наслідкового зв’язку не встановлено.

Дослідження  з використанням даних Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth registry (1995-1999) охопило 905 пологів. Відзначено вплив дигідроерготаміну при 51 вагітності, а в одному випадку – вплив дигідроерготаміну/суматриптану. 190 вагітностей супроводжувались прийомом ерготаміну в комбінації з іншими препаратами для лікування мігрені. Найчастіше використовувався суматриптан – в 634 випадках. Не виявлено істотного зв’язку між використанням протимігренних препаратів або суматриптану та передчасними пологами, низькою народжуваністю, будь-якою вродженою вадою, перинатальною загибеллю, багатоплідними вагітностями. Це дослідження не надало специфічної інформації щодо дигідроерготаміну.

В неопублікованому дослідженні на основі огляду даних Шведського медичного реєстру народжень (1996-2005) Kallen проаналізував можливі асоціації між використанням препаратів з приводу мігрені (включно з алкалоїдами маткових ріжок) та несприятливими  результатами розвитку. Всього 2591 жінка повідомила про таке лікування. 112 жінок приймали дигідроерготамін на ранніх термінах: 90% жінок повідомили про це при першому візиті, який відбувся в І триместрі, а 96 жінок приймали препарат на пізніх термінах вагітності. Одна жінка приймала дигідроерготамін та триптан на ранньому терміні. Комбінації ерготаміну використали 372 жінки в одному або більше періодів вагітності. Атрезію стравоходу діагностували в одного новонародженого з впливом алкалоїдів ріжок та 3- з впливом триптанів. Контрольну групу становили жінки з впливом триптанів, при порівнянні не виявлено істотного підвищення частоти атрезії стравоходу при впливі алкалоїдів ріжок. Істотну асоціацію ідентифікували між використанням алкалоїдів маткових ріжок на пізніх термінах та передчасними пологами (відношення шансів 2,25, 95% ДІ 1,20-3,85). Автор зазначив, що помірне зростання частоти передчасних пологів узгоджується з асоціацією між мігренню та підвищеним ризиком прееклампсії, що призводить до підвищення частоти індукції пологів та кесаревого розтину. Істотна асоціація виявлена між використанням протимігренних медикаментів на ранніх термінах вагітності та прееклампсією (відношення шансів 1,52, 95% ДІ 1,30-1,78). В той же час не виявлено суттєвого зв’язку між цими препаратами та вагою новонародженого до 2500 грам і понад 4500 грам, малих чи великих для гестаційного віку дітей, статі, багатоплідності, неонатальних ускладнень, мальформацій, хромосомних аномалій.

Повідомлення Реєстру вагітностей провінції Квебек (Quebec Pregnancy Registry) інформує про результати вагітностей 53 жінок, яким виписали рецепти на дигідроерготамін на ранніх термінах вагітності в порівнянні з жінками, які не отримували таких рецептів. Не відзначено підвищення частоти спонтанних абортів, мальформацій, ваги новонароджених до 2500 грам або <10 перцентилю для гестаційного віку.  Повідомлено про вищу частоту передчасних пологів (відносний ризик 4,18, 95% ДІ 1,34-12,99).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання дигідроерготаміну в період лактації у людини. Молекулярна вага та довгий період напіввиведення припускають екскрецію до грудного молока, яку обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками. Близько споріднений препарат ерготамін проникає до грудного молока.

Дослідження 1934 року повідомило, що 90% немовлят на грудному вигодовуванні, матері яких лікували мігрень, мали симптоми ерготизму. Через виявлені цим дослідженням блювання, діарею, конвульсії американська академія педіатрії класифікувала ерготамін як препарат, який асоціюється з істотним  впливом на немовлят і який слід призначати з обережністю. Більше того, дигідроерготамін належить до того ж хімічного класу, що й бромокриптин, який призначають для пригнічення лактації. Хоча не має інформації про вплив ерготаміну на лактацію, алкалоїди ріжків можуть впливати на неї шляхом пригнічення секреції пролактину у матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK574073/

Адаптовано 30.12.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 30.12.2021 р.

Назва англійською мовою:  calcipotriene.

Група/призначення:

Дерматологічний препарат для лікування псоріазу.

Альтернативні назви / синоніми: кальціпотріол, дайвонекс,

Діюча речовина: кальціпотріен.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання кальціпотріену в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають помірний ризик, але відсутні докази того, що похідні вітаміну D призводять до токсичного впливу на розвиток. Тільки невелика кількість препарату абсорбується до системної циркуляції, а ембріо-фетальний ризик, ймовірно, є подібним до кальцитріолу, який визнаний сумісним з вагітністю.

Два огляди 2002 та 2005 років щодо лікування псоріазу визнали місцеве застосування кальціпотріену безпечним для вагітних. В одного новонародженого з пренатальним впливом кальцитріолу спостерігали помірну гіперкальціемію, що є потенційним ускладненням при використанні кальціпотріену також.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів з пероральним застосуванням препарату, очікувана біодоступність склала 40-60%. Розраховано дози, які не шкодять плодам і матерям – вони рівні очікуваному системному впливу від нанесеної на шкіру дози, виходячи з площі поверхні тіла (BSA – body surface area; HSEL – рівні системного впливу на людину). У щурів пероральні дози на рівні 7,4 від описаної вище (HSEL) призводили до істотного підвищення частоти скелетних аномалій (збільшені тім’ячка (ймовірно за рахунок впливу на метаболізм кальцію) та додаткові ребра. У кролів відзначали  зростання токсичних проявів у плодів і матерів також на фоні 7,5 від HSEL. Дози на рівні 17,5 від HSEL спричиняли підвищення частоти виникнення лобкових кісток, додаткових фаланг передніх кінцівок та неповної оссифікації кісток.

Довготривалі дослідження карциногенезу в мишей з місцевими застосуванням кальціпотріену без впливу ультрафіолетового випромінювання не продемонстрували істотних змін в частоті виникнення пухлин. Проте, коли миші зазнали ще й впливу ультрафіолетового випромінювання, препарат посилював ефект  випромінювання на спричинення пухлин шкіри. Кальціпотріен не продемонстрував мутагенності в численних дослідженнях на фоні пероральних доз до 7,5 від HSEL, не порушував фертильності та репродуктивної поведінки у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Кальціпотріен є синтетичним похідним вітаміну D3 (кальцитріолу), доступний у вигляді крему, мазі, розчинів. Призначається для лікування плямистого псоріазу у дорослих. Клінічні дослідження з препаратом у вигляді мазі виявили, що приблизно 6% та 5% нанесеної дози абсорбується до системного кровотоку, нанесеного на шкіру з псоріазом та не змінену шкіру відповідно. Велика кількість абсорбованого препарату перетворюється на неактивний метаболіт протягом 24 годин після нанесення на шкіру.

Метаболізм аналогічний такому в кальцитріолу. Системна абсорбція крему та розчинів не вивчалась.

Невідомо, чи кальціпротріен проникає через плаценту у людини. По аналогії з кальцитріолом препарат проникає до кровотоку плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання кальціпотріену в період лактації у людини. Тільки невелика кількість абсорбується до системного кровотоку і, можливо, проникає до грудного молока. Оскільки препарат є синтетичним похідним вітаміну D, який є сумісним з грудним вигодовуванням, місцеве використання кальціпотріену класифікується аналогічно.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” –  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501623/.

Адаптовано 28.12.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.12.2021 р.

Назва англійською мовою:  ergotamine.

Це природний алкалоїд пурпурових (маткових) ріжок (споринні). Ерготизм – це отруєння  внаслідок вживання в їжу  алкалоїдів пурпурових (маткових) ріжок, гриба, що паразитує на житі.

Група/призначення: симпатолітик.

Альтернативні назви / синоніми: ергомар, ергостат.

Комбінований препарат: номігрен босналек (ерготаміну тартрат, меклоксаміну цитрат, камілофіну гідрохлорид, кофеїн, пропіфеназон).

Діюча речовина: ерготаміну тартрат.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Малі спорадичні дози ерготаміну з приводу мігрені не є фетотоксиними або тератогенними, але можливе виникнення ідіосинкразії, небезпечної для плода. Вищі дози або часті прийоми можуть призвести до токсичного впливу на плід або тератогенних наслідків, ймовірно, за рахунок судинних порушень у матері або/та плода. Виходячи з одного повідомлення комбінація ерготаміну, кофеїну та пропранололу може становити додатковий ризик. Таким чином, через не визначеність ризику, а також через окситоцидні властивості ерготамін протипоказаний в період вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Ерготамін не є тератогеном для тварин. Однак, у вагітних мишей, щурів та кролів дози, які порушували набирання ваги матерями,  були фітотоксичними, спричиняючи зростання частоти пренатальної загибелі та затримки росту плодів. Ймовірним механізмом цих наслідків є порушення кровопостачання матки та плаценти. В іншому дослідженні  загибель вагітних  щурів пояснили цією ж причиною. При годуванні вагітних овець ерготаміном в дозі 0,25% спричиняло виражений ерготизм (отруєння), загибель плодів, аборти.

Інформація щодо впливу на плід:

Ерготамін призначається для попередження або лікування судинного головного болю, такого  як мігрень. Про окситоцидні властивості ерготаміну відомо з 1900 років, але, оскільки препарат призводить до тривалого та значного підвищення тонусу матки, що, в свою чергу, спричиняє гіпоксію плода, він не призначається з цією ціллю. Напівсинтетичне похідне – дигідроерготамін – з цієї причини не використовується у вагітних. Ерготамін в невеликій кількості проникає через плаценту до плода.

Більшість експертів вважають, що ерготамін є протипоказаним в період вагітності або що його слід використовувати тільки дуже помірно та з обережністю саме через окситоцидні властивості.  На щастя, напади мігрені зменшуються у вагітних і, таким чином, зменшується потреба у прийомі ерготаміну.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, серед яких 25 зазнали впливу ерготаміну в І триместрі. Виявлено 2 дітей з вродженими вадами, а ця кількість замала для висновків.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 59 новонароджених з впливом ерготаміну в І триместрі (F. Rosa, personal communication, FDA, 1993). Всього зареєстровано 9 (15,3%) великих вроджених вад при 2 очікуваних. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад, серед яких  виявлено 1 полідактилію, 1 гіпоспадія, 1 кардіоваскулярна вада. Загальна частота вад може припускати асоціацію, проте інші фактори, так як захворювання матерів, вживання інших препаратів, випадковість не можна виключити.

Ретроспективне дослідження, опубліковане у 1978 році оцінювало репродуктивні результати у жінок, які звертались в клініки для лікування мігрені. Було охоплено 777 жінок, які звернулись вперше. Контрольну групу сформували з 182 дружин нових пацієнтів-чоловіків клініки. Серед жінок з мігренню 450 (58%) були вагітними – проти 136 (75%) жінок без мігрені. Різниця у відсотках вагітних виникла тому, що всі жінки з контрольної групи були заміжні, в той час, як цей статус у жінок основної групи був невідомим. Частота, принаймні, 1 аборту чи мертвонародження склала 27% проти 29%, включно з втратами І триместру, наявність токсемії – по 18% в обох групах. Загальна кількість вагітностей склала 1142 в основній групі та 342 в контрольній, середня кількість вагітностей на жінку – 2,54 проти 2,51 відповідно. В основній групі було 924 (81%) народжених живими, а у контрольній – 277 (81%) також. Серед народжених живими виявлено 31 (3,4%) випадок вроджених вад в основній групі та 11 (4,0%) в контрольній. Великі вади діагностовано у 20 дітей (2,2%) жінок з мігренню та 7 (2,5%) в контрольній групі – подібні показникам, які спостерігали в географічній зоні розміщення клініки.  Більше того, частота вад була аналогічна очікуваній в цій популяції. Через ретроспективний характер дослідники не змогли задокументувати достовірну історію прийому препарату, 70,8% жінок з мігренню зазначили, що в минулому приймали ерготамін. Автори дійшли висновку, що вплив ерготаміну в період вагітності, особливо на ранніх стадіях був високо ймовірним і що використання ерготаміну та інших препаратів очевидно не було тератогенним. На противагу вищенаведеному дослідженню 6 повідомлень описали несприятливі для плода результати, пов’язані з ерготаміном. Немовля, яке померло у віці 4 тижнів життя, народилось на 24 тижні вагітності з великою нерівною масою замість зовнішніх геніталій, без анального отвору, малою полікістозною лівою ниркою. Цю масу утворювали два окремі мішки, один з яких нагадував сечовий міхур з двома сечоводами і піхвовим отвором, а інший містив кишечник, лівий яєчник, матку, праву нирку. Мати дитини вживала ерготамін інгаляційно один чи два рази на тиждень протягом перших 8 тижнів вагітності з приводу мігрені. Інгалятор видає 0,36 мг ерготаміну на вдих/інгаляцію, а жінка отримала 2 або 3 вдихи під час кожного нападу болю – загальна доза 0,72-1,08 мг один або два рази на тиждень. Жінка також палила близько 10 сигарет в день. Новонароджена дівчинка з множинними вродженими вадами розвитку народилась у мами, яка вживала ерготамінвмісну формулу, кофеїн, беладонну та пентобарбітал протягом 2-го місяця вагітності з приводу мігрені. До повідомлення включили два інші подібні випадки, при яких вагітні не приймали препарати ерготаміну, вроджені вади включали гідроцефалію, агенезію крижів або куприка, гіпоплазію пальців і м’язів, контрактури суглобів, короткий зріст, коротку промежину, пілонідальний синус. Через подібність випадків, на думку авторів, це міг бути новий синдром, який вони назвали цереброартродигітальним (cerebroarthrodigital syndrome), основною патогенетичною причиною якого є дисплазія нервової трубки-нервового гребеня.  Хоча дослідники не встановили причину, вони вирішили, що нею міг бути вплив зовнішнього чинника, такого як ерготамін, або генетична причина.

Повідомлення 1983 року описало 27-річну жінку, яка страждала мігренню і приймала до 8 таблеток на день препаратів з вмістом 1 мг ерготаміну тартрату та 100 мг кофеїну протягом 6 вагітностей. Перша вагітність закінчилась народженням дівчинки вагою 2200 грам,  надалі ріст коливався в межах 3-го та 10-го перцентилів, були присутні  енурез і поліноз.  2-га, 4-та, 5-та і 6-та вагітності закінчились спонтанними абортами, а від 3-ї вагітності народився хлопчик на 35-му тижні вагітності, вагою 1892 грами, ростом 43 см – 20-й перцентиль для гестаційного віку. Дитина померла на 25-й день життя, маючи хворобу гіалінових мембран та після двох оперативних втручань з приводу атрезії тонкого кишечника. Аутопсія продемонструвала короткий тонкий кишечник з ділянками неповного або відсутнього м’язового шару навколо кишки. Дослідники не могли виключити спадковий характер аномалії, але вважали,що найбільш ймовірною причиною був дизруптивний судинний механізм, який призводив до порушення кровопостачання через верхню брижову артерію.

Повідомляється про спробу суїциду 17-річної жінки на 35-му тижні вагітності, яка одномоментно прийняла 10 таблеток ерготаміну (20 мг). Через 5 годин частота серцевих скорочень плода становила 165 ударів на хвилину. Скорочення матки були помірними, частими з невеликим розслабленням між скороченням. Плід загинув через 8,5 годин, тобто через 13,5 годин після прийому ерготаміну. Найімовірнішою причиною було порушення перфузії плаценти внаслідок скорочення матки, що призвело до гіпоксії плода.  Автори не могли виключити два інші можливі механізми: спазм артерій, який знижує артеріальну перфузію матки та зміну периферичного опору  і венозне повернення, що призводить до ішемію міокарда плода.

Доступне повідомлення 1988 року про результат вагітності, ускладненої важкими нападами мігрені. Жінка приймала різноманітні препарати, включно з ректальними супозиторіями у кількості 1-4 на тиждень в терміні 14 тижнів вагітності, які містили ерготамін (2 мг), беладону (0,25 мг), кофеїн (100 мг), фенобарбітал (60 мг). Також приймались інші препарати (в дужках вказується частота прийому та термін вагітності): пропанол (40 мг двічі на добу; 0-20 тижнів вагітності); ацетамінофен/кодеїн 325 мг/8 мг; 6-20/день; 0-16 тижнів); дименгідринат (75 мг; 0-3 на тиждень; 0-12 тижнів). Народилась доношена дівчинка в тазовому передлежанні вагою 2860 грам, ростом 46 см. Діагностували мікроцефалію, параплегію, недорозвиток та гіпотонію нижніх кінцівок, відсутність анального, колінного та гомілковостопного рефлексів, повну відсутність чутливості до колін та частково до стегон. Такі ознаки свідчать про дефект на рівні верхнього поперекового відділу хребта. Також виявлено вивих стегон та виражену клишоногість. Комп’ютерна томографія головного мозку ідентифікувала зменшення розміру,  лісенцефалію, примітивну сільвієву борозну, вентрикуломегалію. Такі знахідки сумісні із зупинкою розвитку на 10-13 тижнях вагітності. Автори дійшли висновку, що найбільш ймовірною причиною були судинні порушення, а комбінація ерготаміну, кофеїну, пропранололу могла потенціювати звуження судин.

У 1989 році наведено проспективні та ретроспективні дані Угорського наглядового дослідження випадок-контроль (Hungarian Case–Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1986 років. В контрольній групі (здорові діти, але також і діти з синдромом Дауна) 0,11% (18 з 16477) зазнали пренатального впливу ерготаміну, в основній групі дітей з вродженими вадами – 1,14% (13 з 9460) зазнали впливу препарату. В основній групі виявлено 4 випадки вад із залученням нервової трубки і жодного в контрольній (р<0,01), що, на думку авторів, потребує подальшого дослідження.

Дівчинка із дизиготної двійні, менша за сибса, народилась на 32-му тижні вагітності. В дитини діагностували параплегію та множинний артрогрипоз, що визнали результатом пологової травми хребта. У матері дитини спостерігали важку реакцію (виражену нудоту, запаморочення, що вимагало постільного режиму протягом 3 днів) після прийому однієї ректальної супозиторії з вмістом ерготаміну, кофеїну, беладони,  буталбіталу на 4,5 місяці вагітності. Автори без особливих підстав вирішили, що ерготамін спричинив спазм мозкової артерії плода, що призвело до ішемії спинного мозку і втрати нейронів.

Випадкове використання на 38-му тижні вагітності ректальної супозиторії з вмістом ерготаміну (2 мг) та кофеїну (100 мг) жінкою з непротеїнуричною гіпертензією призвело до раптового дистресу плода з потребою в ургентному кесаревому розтині. Народилась дівчинка із затримкою розвитку вагою 2660 грам, оцінкою за шкалою Апгар 4 та 8 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно. Акушер-гінеколог, який не знав про введення препаратів, відзначив незвично малу крововтрату (100 мл) під час проведення процедури. У віці 10 років дитина почувалась добре.

Огляд 1995 року аналізував тератогенність ерготаміну. Оскільки більшість повідомлень пов’язали несприятливі результати вагітностей з ураженням судин, а токсичність ерготаміну асоціюється зі спазмом судин, автор рекомендував уникати використання ерготаміну протягом всієї вагітності. Однак, вважається, що використання малих відповідних доз не пов’язане з потенційною тератогенністю, тобто, ерготамін демонструє тератогенність тільки на фоні вищих доз або у випадку ідіосинкразії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ерготамін проникає до грудного молока, проте кількісної оцінки не має. Дослідження 1934 року повідомило, що 90% немовлят на грудному вигодовуванні, матері яких лікували мігрень, мали симптоми ерготизму. Через виявлені цим дослідженням блювання, діарею, конвульсії американська академія педіатрії класифікувала ерготамін як препарат, який асоціюється з істотним  впливом на немовлят і який слід призначати з обережністю. Більше того, ерготамін відноситься до того ж хімічного класу, що й бромокриптин, який призначають для пригнічення лактації. Хоча не має інформації про вплив ерготаміну на лактацію, алкалоїди ріжків можуть впливати на неї шляхом пригнічення секреції пролактину у матері.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501333/.

Адаптовано 28.12.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.12.2021 р.

Назва англійською мовою:  caffeine.

Група/призначення: психотичні засоби.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбінований препарат: екседрин (ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, кофеїн).

Діюча речовина: кофеїн.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Кількість кофеїну в часто вживаних напоях широко варіює, вживання його в помірній кількості не асоціюється з несприятливими наслідками в період вагітності. Відомі суперечливі дані щодо асоціації кофеїну з підвищеним ризиком самовільного переривання вагітності, мертвонароджень, зі зменшенням ваги новонароджених. Такі дослідження припускають токсичний вплив у випадку вживання кофеїну в дозі 200-300 мг/день (еквівалентно 2-3 чашкам кави або 4-6 банкам коли).

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин дуже високі дози кофеїну (на рівні 30 та більше чашок кави за один прийом) асоціювались з підвищенням частоти вроджених вад. Одноразовий вплив на триденних ембріонів курчат кофеїну в дозі 1,0-4,7 мг/яйце продемонстрував залежне від дози зниження кровотоку через серце ембріону. У щурів лікування кофеїном в дозі 100 мг/кг/день на 16-19 дні вагітності призводило до затримки осифікації скелету, а  вплив на 7-16 дні – до зменшення ваги плодів та осифікації скелету.

В іншому дослідженні кофеїн призначали в дозі 30 та 60 мг/кг/день вагітним щурам, що спричиняло затримку розвитку.  Дослідження у щурів припустили, що лікування матерів кофеїном в дозі 20-120 мг/кг/день може впливати на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь і спричиняти затримку розвитку, асоційовану з гіперкортицизмом у матері чи в плода. У мишей вплив на рівні 2-4 чашок кави на 6,5-9,5 дні вагітності  (але не на 10,5-13,5 дні) призводив до дилятаційної кардіоміопатії у потомства до віку 1 року. Вплив на більш пізньому терміні спричиняв гіпертрофію міокарду у поколіннях F2 та F3, пов’язану з впливом на ембріональні статеві клітини. Вчені припустили, що механізмом кардіоміопатії була активація рецепторів аденозину в період ембріогенезу. При впливі протягом вагітності на мавп кави в дозі 5-15 чашок/день спостерігали підвищення частоти самовільного переривання і мертвонароджень, зниження набирання ваги, менших дитинчат. В цих немовлят спостерігали затримку росту також і протягом першого місяця життя. Ряд повідомлень інформує про можливі поведінкові зміни внаслідок пренатального впливу кофеїну.

Інформація щодо впливу на плід:

Кофеїн – це один з найпопулярніших ліків у світі. Він часто використовується в складі комбінованих препаратів, які містять аспірин, фенацетин, кодеїн. Також він присутній в часто вживаних напоях, таких як кава, чай, кола тощо.

Середній вміст кофеїну в звичайних порціях деяких поширених напоїв становить (1 унція (uncia, oz) рідка англ. = 28,413 мл):

• 8 oz. (унцій) завареної кави – 137 мг
• 12 oz. чашка кави Starbucks® (висока) – 235 мг
• 8 oz. чашка розчинної кави – 76 мг
• 8 oz. чашка завареного чаю – 48 мг
• 8 oz. чашка гарячого шоколаду – 5 мг
• 12 oz. кола Coke® – 46 мг
• Red Bull® енергетичний напій – 67 мг
• 1 чашка кавового морозива – 4 мг
• Плитка молочного шоколаду – 10 мг
• Плитка чорного шоколаду – 30 мг
• 2 таблетки екседрину 130 мг

Вміст кофеїну в двох чашках звичайної кави складає 454 мг, а у аналогічній кількості кави без кофеїну – 12 мг. Деякі трав’яні добавки, такі як гуарана, також містять кофеїн – приблизно 47 мг/1 грам. Напої з насіння гуарана також містять кофеїн.

Кофеїн проникає через плаценту, досягаючи рівня в крові та тканинах плода аналогічного показнику в матері. Рівень в пуповині становить 1-1,6 мкг/мл. Також кофеїн виявляли в новонароджених, які зазнали пренатального впливу теофіліну.

Понад 50 досліджень вивчали мутагенність та карциногенність кофеїну, використавши лабораторних тварин, культуру тканин людини та тварин, лімфоцитів людини in vivo. Виявлені у не ссавців мутагенні та карциногенні ефекти не підтверджені у людини. Кофеїн є тератогеном для тварин тільки в дозах, які спричиняють токсичні ефекти у матерів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project (CPP) моніторував 50282 пари мати-дитина, з яких 5378 зазнали впливу кофеїну в І триместрі. Не було виявлено зв’язку з вродженими вадами. В будь-якому терміні вагітності вплив кофеїну зафіксовано у 12696 випадках. В цій останній когорті відзначено не значно підвищений ризик деяких вад: кістково-м’язової системи, гідронефрозу, аномалій наднирників, гемангіом або гранульом, проте ці дані не отримали незалежного підтвердження. Подальший аналіз цього ж проекту з охопленням 2030 немовлят за вадами матері яких використовували кофеїн-вмісні напої не підтримав думки про тератогенність кофеїну. Інші повідомлення також не виявили асоціації між вживанням кофеїну в період вагітності та вродженими вадами.

Ряд вчених пов’язували високий рівень споживання кофеїну (6-8 чашок кави на день) зі зниженням фертильності, підвищенням частоти самовільного переривання вагітності, зниженою вагою новонароджених. Проте тільки кілька з цих досліджень змогли відокремити наслідки впливу кофеїну від паління сигарет, вживання алкоголю (стаття «Алкоголь»), що часто супроводжується вживанням кофеїну.  Одне німецьке дослідження пов’язало вживання високих доз кофеїну з низькою вагою новонароджених. Американське дослідження, яке охопило 12400 жінок, визначило, що низька вага новонароджених та вкорочений період гестації виникали частіше у жінок, які споживали 4 та більше чашок кави в день та які палили. Після корекції на паління (стаття паління та вагітність), вживання алкоголю, демографічні показники не було виявлено зв’язку між вагою новонароджених чи короткою гестацією та кофеїном, проте не всі погоджувались з тим, що вдалося врахувати загальну кількість спожитого кофеїну.

Канадське дослідження ретроспективно аналізувало 913 новонароджених на предмет впливу кофеїну і паління сигарет на вагу новонароджених і плаценти.  Виявлено істотну взаємодію між вживанням кофеїну та паління сигарет у випадку прийому понад 300 мг кофеїну на день. При порівнянні з жінками, які не палять, немовлята мали в середньому нижчу вагу.  При вживанні від 300 мг кофеїну на день в поєднанні з палінням від 15 сигарет спостерігали додаткове зниження ваги. При будь-якому рівні споживання кофеїну не відзнаічали впливу на окружність голови та ріст новонароджених. Вага плаценти при палінні зростає, як припускається, внаслідок компенсаторної гіпертрофії, індукованої хронічною гіпоксією плода, а при поєднанні паління ≥15 сигарет в день та споживання ≥300 мг кофеїну в день істотно зменшувалась.

Проспективне когортне дослідження вивчало зв’язок між споживанням кофеїну та частотою пізніх самовільних викиднів у 3135 переважно білошкірих, з освітою, працюючих жінок.  З них 2488 (79%) вживали кофеїн в період вагітності.  Вживання кофеїну підраховували, виходячи з прийому кави (107 мг/порцію), чаю (34 мг/порцію), коли (47 мг/порцію), медикаменти. Помірне або важке споживання, яке визначали на рівні ≥151 мг кофеїну на день, спостерігали у 28% (879) жінок, що асоціювалось з двократним підвищенням ризику самовільних викиднів на пізньому І або в ІІ триместрі (відносний ризик 1,95, p = 00,7). Споживання понад 200 мг/день не підвищувало цього ризику. У жінок з самовільним викиднем в анамнезі легке вживання кофеїну (0-150 мг/день) асоціювалось з чотирикратним підвищенням частоти самовільних втрат вагітностей на пізніх термінах (відносний ризик 4,18, p = 0,04). Ці дані були скореговані на демографічні характеристики, акушерський анамнез, вживання контрацептивів, паління, вживання алкоголю.  Автори дослідження зазначили, що ці дані потребують підтвердження іншими незалежними епідеміологічними дослідженнями, оскільки етіологія самовільного переривання вагітності є мультифакторіальною.

Дослідження, в якому змогли ідентифікувати аборти від 21-го тижня, не виявило підвищення ризику самовільного переривання, затримки внутрішньоутробного розвитку, мікроцефалії. Середній рівень споживання кофеїну статистично не відрізнявся в жінок, які народили живих немовлят та жінок, в яких вагітність перервалась – 125,9 проти 111,6 мг. Після корекції на інші фактори ризику, особливо, паління, скореговане співвідношення шансів для затримки розвитку та мікроцефалії склало 1,11 (95% ДІ 0,88-1,40) та 1,09 (95% ДІ 0,86-1,37) відповідно.

Публікація, яка оглядала дослідження, опубліковані за період 1981–1986 років, оцінювала наслідки впливу споживання кофеїну в період вагітності, а саме, вроджені вади, низьку вагу новонароджених, передчасні пологи, самовільне переривання, поведінку у немовлят з таким пренатальним впливом. Автори дійшли висновку, що помірне споживання кофеїну не асоціювалось з несприятливими наслідками вагітностей. Друга стаття, яка використала 120 посилань, аналізувала вплив кофеїну на результати вагітностей як у тварин, так і у людини. Автори також підсумували, що мінімальна кількість кофеїну не пов’язана з ризиком для плода, але обмеження споживання до <300 мг/день може зменшити ймовірність затримки розвитку плода. У 1988 році повідомили про дослідження фертильності у жінок, тобто здатності досягти клінічної вагітності в даний менструальний цикл. Були залучені 104 жінки, які не завагітніли протягом перших трьох місяців. Щодня реєстрували дані про менструальні кровотечі, статевий акт, споживання кофеїну та інших речовин. Споживання кофеїну визначали, виходячи з припущення, що заварена кава містить 100 мг, розчинна – 65 мг, чай 50 мг, безалкогольні напої – 40 мг. Учасниці були переважно білошкірі, середньої освіти (коледж), віком від 20-ти до 30-ти років. Напої з вмістом кофеїну споживали 93% (97 жінок з 104). Жінок поділили на групи відповідно до кількості споживання кофеїну:  споживачі меншої кількості (<3150 мг/місяць або одна чашка завареної кави в день) та споживачі більшої кількості (>3150 мг/місяць). Було виявлено, що споживачі більшої кількості кофеїну вагітніли з меншою ймовірністю, аніж інша група, середньозважений коефіцієнт фертильності в трьох менструальних циклах склав 0,59 (рівень фертильності визначався в кожному циклі шляхом ділення кількості жінок, які завагітніли, на загальну кількість циклів жінок, а потім діленням частки, отриманої в групі з вищим рівнем споживання на частку з протилежної групи). Співвідношення склало <1,0 в кожному циклі. Для циклів через 6 місяців показник склав 0,53, що свідчить про трошки сильнішу асоціацію між вищим рівнем вживання кофеїн-вмісних напоїв і нездатністю завагітніти. Статистична корекція на вік, частоту статевого акту, вік менархе, паління сигарет, вживання вітамінів і анальгетиків, алкоголю і марихуани, вагу та ріст жінки істотно не змінювали ці знахідки. Групу споживачів кофеїну поділили на підгрупи, спостерігали частковий залежний від дози зв’язок  зі співвідношенням 0,26 для жінок, які споживали >7000 мг/місяць (тобто, >70 чашечок кави на місяць). Не скориговані на фертильність дані (жінки, які не змогли досягнути вагітності протягом 1 року) свідчили, що тільки 6% жінок з групи з низьким рівнем споживання кофеїну відповідали цим параметрам проти 28% жінок з високим рівнем вживання кофеїну, відносний ризик склав 4,7 (p<0.005). Також було визначено, що вплив кофеїну на фертильність був короткотривалим, оскільки важливішим було поточне споживання, аніж в попередній період. Проте неможливо врахувати всі ймовірні фактори або стани, які впливають на фертильність.

Ретроспективний аналіз даних, отриманих за період 1959-1967 років щодо 6303 вагітностей виявив залежний від зв’язок між вживанням кофеїну та проблемами з настанням вагітності. Дані скоригували на етнічну належність (біло-, темношкірі), партнерство (0,1), паління і знайшли відносний ризик зниження фертильності для <1 чашки кави на день – 1,00; 1-3 чашок/день – 1,20; 4-6 чашок/день – 1,88; >7 чашок/день – 1,96.

Деякі дослідники виразили стурбованість щодо зміни рівня катехоламіну у плода внаслідок впливу кофеїну. Дві чашки звичайної кави, що містять в загальному 454 мг кофеїну, продемонстрували істотне підвищення рівня адреналіну в матері, але не норадреналіну чи дофаміну. Кава без кофеїну (12 мг кофеїну в двох чашках) не впливала на рівень катехоламіну.

Сліпе перехресне дослідження 1989 року з охопленням 8 жінок у терміні 32-36 тижнів вагітності з’ясовувало вплив двох чашок звичайної кави (стандартна порція) або кави без кофеїну на дихальні рухи плоду та частоту серцевих скорочень. Було призначено тестове вживання напоїв з вмістом 454 та 12 мг кофеїну відповідно, роздільно протягом 1 тижня і за 15-хвилинний період. Дихальні рухи плода істотно наростали протягом третьої години після прийому кави від 144 дихань/годину до 614 рухів на годину (<0,01). Частота серцевих скорочень плода зменшилась на 9% (<0,05) на 1-1,5 годинах після введення і потім повільно зростала до контрольного рівня на 2-й та 4-й годинах. Проте середня кількість, амплітуда та тривалість прискорення серцебиття статистично не відрізнялись від контрольного періоду. Кава без кофеїну також викликала прискорення дихання до 505 за хвилину на 2-й годині, але тільки незначне, не істотне зниження частоти серцевих скорочень плода. В більш ранньому дослідженні використали таблетки кофеїну 200 мг, що не прискорило дихання у плода. Різниця між двома дослідженнями могла бути пов’язана з нижчою дозою та/або іншим дозуванням кофеїну.

Аритмія та інші симптоми у новонароджених асоціювались з вживанням матерями кофеїну понад 500 мг/день (N=16) в порівнянні з дітьми жінок, які споживали <250  мг/день (N=16) кофеїну. Порівняння симптомів у новонароджених від матерів у групі з високим та низьким рівнем споживання кофеїну продемонструвало наступні результати: тахіаритмія (суправентрикулярна тахікардія та тріпотіння передсердь) – 25% проти 1,7% (p <0,01), передчасне скорочення передсердь – 12,5% проти 0 (p <0,01), дрібний тремор – 100% проти 10,7% (p <0,001), тахіпное (частота дихання в спокої >60 дихань/хвилину) – 25% проти 3,5% (p<0,01) відповідно. Автори вважають ці симптоми результатом симптому відміни кофеїну після народження. Два повідомлення описали несприятливі для плодів результати, включно з тератогенними наслідками у двох матерів, які приймали з приводу мігрені препарати з вмістом ерготаміну та кофеїну.

В статті 1993 року порівняли ефекти впливу кофеїну на поведінку плода в ІІІ триместрі при вживанні понад 500 мг/день з тими, хто споживав до 200 мг/день. Довготривале споживання високих доз кофеїну  очевидно впливає на поведінку плода з позиції спокійного сну. Плоди матерів, які споживали великі дози кофеїну, в середньому проводили менше часу в активному сні, аналогічний в середньому час на тихий сон, значно більший середній період збудження – в порівнянні з плодами жінок, які вживали низьку кількість кофеїну. Не було визначено, чи це мало клінічне значення для новонародженого або в подальшому житті.

Огляд 2001 року дійшов висновку, що у жінок, які не палили і не вживали алкоголь, помірне споживання кофеїну (<5–6 мг/кг/день протягом дня) не впливало на репродуктивний ризик. Вживання високих доз може асоціюватись із самовільним перериванням вагітності, труднощами у настанні вагітності, неплідністю. Можливий залежний від дози зв’язок для двох останніх проблем. Ці дані потребують незалежного підтвердження. Споживання високих доз кофеїну на фоні паління сигарет може підвищити ризик народження немовлят з нижчою вагою, аніж тільки у випадку паління матері (без високих доз кофеїну). Крім того, вживання великих доз кофеїну може асоціюватись з палінням та надмірним вживанням алкоголю.

Застосування препарату під час вигодовування:

Кофеїн проникає до грудного молока, співвідношення молоко:плазма коливалось в межах 0,5-0,76. Після вживання кави або чаю з відомим вмістом кофеїну (36-335 мг) пік концентрації в молоці виникав через 1 годину – на рівні 2,09-7,17 мкг/мл. Якщо немовля випиває 90 мл молока кожні 3 години, воно отримає 0,01-1,64 мг кофеїну протягом 24-х годин після випитої чашки напою з кофеїном. В іншому дослідженні пік концентрації в молоці після дози 100 мг становив через 1 годину 3,0 мкг/мл. Це та більш раннє дослідження підрахували, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 1,5-3,1 мг кофеїну після 1 чашки кави.

9 жінок в період грудного вигодовування споживали відому кількість кофеїну (750 мг/день), який додавали до кави без вмісту кофеїну протягом 5 днів, а потім наступні 4 дні утримувались від вживання кофеїну. У 6 жінок відбирали 24-годинні об’єднані аліквоти зразків молока при кожному годуванні на 5-й та 9-й дні (аліквота – це точно відмірена кратна частина зразка (об’єм розчину) для аналізу, яка зберігає властивості основного зразка). В іншої жінки об’єднані аліквоти відбирали щодня протягом 9 днів. На 5-й день середня концентрація кофеїну в молоці у цих 7 жінок становила 4,3 мкг/мл (<0,25-15,7 мкг/мл). На 9 день кофеїн вже не визначався в жодному з 7 зразків (тобто, (<0,25 мкг/мл). Рівень в сироватці у немовлят цих 7 жінок на 5-й день в середньому склав 1,4 мкг/мл (0,8-2,8 мкг/мл у 5 дітей, не виявлявся у 2-х). На 9-й день кофеїн визначався в сироватці лише 2 жінок, знижуючись від 0,8 мкг/мл на 5-й день до 0,6 мкг/мл на 9-й день в однієї і від 2,8 до 2,4 мкг/мл в іншої. Ці дві жінки відбирали зразки молока при кожному годуванні протягом 9 днів, зразки не об’єднувались. Ці жінки годували немовлят протягом 79 та 127 днів, середній рівень кофеїну на 1-5 дні коливався від 4,0 до 28,6 мкг/мл. Після 5-го дня кофеїн не визначався в жодному зразку молока. В сироватці немовлят на 5-й день рівень кофеїну становив <0,25 мкг/мл (в молоці його матері – 13,4 мкг/мл) та 3,2 мкг/мл (в молоці – 28,6 мкг/мл), в обох – <0,25 мкг/мл на 9-й день. Така велика різниця концентрації кофеїну пояснюється здатністю організму матері метаболізувати кофеїн. Підраховано, яку кількість кофеїну отримає немовля – 0,6-0,8 мг/кг/день кофеїну (виходячи з середнього рівня 4,3 мкг/мл, припускаючи, що немовля випиває 150-180 мл/кг/день молока).

У продовженні даного дослідження оцінювали вплив 500 мг кофеїну/день на частоту серцевих скорочень та тривалість сну в 11 пар.  Матері вживали каву без кофеїну протягом 5- днів, а потім – 5 днів з додаванням кофеїну. Рівень кофеїну в молоці в останній день кофеїнового періоду коливався в межах 1,6 – 6,2 мкг/мл, надаючи дитині 0,3-1,0 мг/кг/день кофеїну. Не виявлено істотної різниці за 24-годинний період  у частоті серцевих скорочень чи час тривалості сну між цими двома періодами.

Період напіввиведення кофеїну становить приблизно 80 годин у доношених новонароджених та 97,5 годин у передчасно народжених.

Дослідження 1987 року вивчало метаболізм кофеїну у немовлят на грудному та штучному вигодовуванні, які отримували перорально кофеїну цитрат. Період напіввиведення кофеїну в сироватці у понад 3 рази перевищував показник у немовлят на грудному вигодовуванні в порівнянні з тими, кого годували сумішами (76 проти 21 години на 47-50 тижнях після запліднення; 54 проти 16 годин на 51-54 тижнях). Дослідники пояснюють отримані дані пригніченням метаболізму кофеїну системою печінкового цитохромому Р450 деякими елементами грудного молока.

Кількість кофеїну в грудному молоці після вживання матір’ю напоїв з кофеїном, ймовірно, замала, щоб бути клінічно значимою. Проте можлива акумуляція у випадку споживання матерями цих напоїв у помірній та великій кількості. Дратівливість та поганий сон спостерігали у немовлят на грудному вигодовуванні в період, коли матері вживали напої з кофеїном у великій кількості.

У 2001 році Американська академія педіатрії класифікувала вживання напоїв з кофеїном у звичайних кількостях сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок).

У жінок.

У щурів преконцепційний вплив підвищеної дози кофеїну асоціювався зі зниженням фертильності внаслідок провалу імплантації.

Клінічне дослідження продемонструвало зворотну асоціацію між вживанням кофеїну та ймовірністю настання вагітності в групі з 104 жінок, які прагнули завагітніти. Жінки, які вживали більше кофеїну, ніж міститься в чашці кави (100 мг кофеїну) щодня мали вдвічі меншу ймовірність завагітніти, ніж ті, які вживали меншу кількість. Проте в цьому дослідженні дані отримували шляхом опитування жінок, що не є цілком достовірним.  Наведене вище спостереження підтвердилось в іншому дослідженні, але наступні дослідження в різних популяціях не продемонстрували зв’язку між вживанням кофеїну та затримкою настання вагітності.  Одне з таких досліджень виявило взаємодію між палінням з «важким» споживанням кофеїну і затримкою настання запліднення у жінок, які зрештою завагітніли, проте не були враховані рівень освіти, анамнез контрацепції тощо. Два дослідження повідомили про зниження фертильності у жінок, які не палили, але вживали кофеїн в дозі 300-700 мг/день. Висновки досліджень з використанням опитування є відносно умовними. Когортне дослідження з охопленням 2135 жінок із запланованими вагітностями повідомило про зворотну асоціацію між вживанням коли з содовою (і кофеїном) та неплідністю, але отримані результати можуть стосуватись інших складових цих напоїв, включно з цукром.

У чоловіків.                

Невелике епідеміологічне дослідження не знайшло переконливих доказів асоціації між кофеїном та морфометрією сперматозоїдів. Згідно з одним дослідженням кофеїн швидко розподіляється в спермі, досягаючи концентрації на рівні показника в крові. Клінічне значення такої знахідки не відоме, проте, кофеїн може використовуватись для посилення рухливості сперматозоїдів. Щодо останнього, то існує занепокоєння про потенційний токсичний вплив кофеїну на яйцеклітину або ранній ембріон. Дослідження in vitro продемонструвало здатність кофеїну активувати яйцеклітини у мишей, однак, потенціал розвитку їх невеликий. Культивування ранніх ембріонів у кофеїноподібній сполуці – пентоксифіліні – продемонструвало, що концентрація 0,16 мМ або вища порушує розщеплення. Когортне дослідження 2135 планованих вагітностей повідомило про зниження плідності у чоловіків, але не у жінок, асоційоване із загальним споживанням кофеїну з напоями (коефіцієнт плодовитості 0,72, 95% ДІ 054-0,96), хоча асоціація не була однорідною. Рев’ю 2017 року дійшло висновку  про те, що кофеїн може несприятливо впливати на репродукцію чоловіків, пошкоджуючи ДНК сперматозоїдів, але цей вплив на показники сперми та чоловічу фертильність був непереконливими і непослідовними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).
4. База даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)” – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501467/.

Адаптовано 15.12.2021 р.:
Еріка Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.12.2021 р.