Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми:

Алів, анапрокс, напросін. Комбінований препарат: трексимет (напроксен та суматриптан).

Діюча речовина: напроксен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок): Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При давніших дослідженнях повідомили про відсутність тератогенності у мишей, щурів, кролів. Однак, дослідження 1990 року виявило залежне від дози зростання частоти розщілини піднебіння та загибелі плодів у мишей, лікованих напроксеном дозами, подібними до застосовуваних у людини. При призначенні вагітним щурам максимальної допустимої дози напроксену спостерігали зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки та дефектів середньої лінії** (наприклад, гастрошизису).

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Напроксен швидко проникає через плаценту до фетального кровообігу. 28 жінок отримували 2 дози по 500 мг, першу дозу за  10,5-15 годин до, а другу – через 4 години після медичного аборту в І триместрі. Середній рівень напроксену в материнській сироватці, тканинах плода, целомічній рідині, амніотичній рідині становив 69,5; 6,4; 1,85; 0,14 мкг/мл, відповідно. Середнє співвідношення плід : мати становило 0,092. У жінки в терміні 30 тижнів гестації, лікованої напроксеном в дозі 250 мг кожні 8 годин, всього 4 дози, рівень в плазмі двійні через 5 годин після 4 доз становив 59,5 та 68 мкг/мл.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 1448 новонароджених, які зазнали впливу напроксену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 70 (4,8%) великих вроджених вад при очікуваних 62. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 14/14 вроджені вади серцево-судинної системи, 3/4 полідактилія, 0/1 розщілина хребта, 2/2 орофаціальні розщілини, 2/2 редукційні вади кінцівок, 3/3 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Дослідження проводилось на основі Данського реєстру народжень (Danish Birth Registry) та реєстру виписки пацієнтів з лікарні округу Північної Ютландії (North Jutland County’s hospital discharge registry) за період 1991-1998 років. Тільки жінки, які отримали рецепт на препарат групи НПЗП в дозі, еквівалентній 400-600 мг ібупрофену, вважались такими, що зазнали впливу препаратів (у Данії  доза НПЗП, еквівалентна 200 мг ібупрофену відпускається без рецепта). Було охоплено 1462 вагітних, які отримали рецепти на НПЗП за період від 30 днів до запліднення і до пологів та 17259 вагітних, які не отримували рецепта на жодний препарат при вагітності. В обох групах аналізували тільки ті вагітності, які тривали понад 28 тижнів. 1106 жінок (76%) отримували НПЗП за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру. Частота вроджених вад в основній групі та контрольній становила (N=46) 4,2% (95% ДІ 3,0-5,3) проти (N=564) 3,3% (95% ДІ 3,0-3,5), відповідно, скориговане співвідношення шансів 1,27 (95% ДІ 0,93-1,75). Всього 997 жінок отримали рецепт на НПЗП в ІІ та ІІІ триместрах. В цій групі відносний ризик передчасних пологів становив 1,05 (95% ДІ 0,8-1,39), а низької ваги новонароджених (за виключенням недоношених) 0,79 (95% ДІ 0,45-1,38). Скориговані дані щодо індометацину (препарат вибору для токолізу в Данії) не вплинули на результат. Не виявлено доказів наявності специфічних вад від цих препаратів та залежності від дози при несприятливих результатах вагітностей. В частині вищенаведеного дослідження випадок-контроль зазначали випадки вперше виниклих самовільних переривань у жінок, що отримали рецепти на НПЗП протягом 12 тижнів до виписки з лікарні після викидня (63 з 4268 жінок з самовільними викиднями). Контрольну групу становили 29750 першопороділль, які народили живих дітей і з яких 318 отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. Дані аналізували в залежності від терміну в тижнях від отримання рецепта на НПЗП до викидня з корекцією на вік матері. Співвідношення шансів (95%) у випадку 1-го тижня, 2-3 тижнів, 4-6 тижнів, 7-9 тижнів та 10-12 тижнів до викидня були наступними: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) та 1,26 (0,85-1,87), відповідно. Результати свідчать про асоціацію НПЗП з самовільним перериванням вагітності, оскільки співвідношення шансів зменшувалось при зростанні інтервалу між прийомом [отриманням рецепту] та викиднем.

Популяційне когортне дослідження 2003 року з охопленням 1055 вагітних аналізувало пренатальний вплив аспірину, НПЗП та ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про прийом НПЗП в період запліднення або при вагітності, з них в 13 відбувся самовільний викидень. Після корекції виявлено 80% зростання ризику самовільних викиднів при вживанні НПЗП (1,8 (%% ДІ 1,0-3,2). Більш того, асоціація була сильнішою, якщо препарати приймали в період запліднення або довше, ніж 1 тиждень. Аналогічні дані отримано для аспірину, але асоціація була слабшою, бо проаналізовано лише 22 випадки, з них 5 самовільних викиднів. Не виявлено асоціації з ацетамінофеном. Автори запропонували 2 механізми втрати вагітності при прийомі НПЗП. Перший пояснюється роллю простагландинів в імплантації, другий – роллю простагландинів в підтримці плацентарної перфузії.  Дослідження обмежувалось невеликою кількістю вагітностей з прийомом НПЗП та аспірину в період запліднення (N=18) або після запліднення (N=54) та нездатністю врахувати прийом інших препаратів.

Проспективне дослідження щодо прийому в І триместрі НПЗП визначало зв’язок  між ними (N=2557 немовлят з пренатальним впливом) та вродженими вадами. Після корекції співвідношення шансів для будь-якої вродженої вади становило 1,04 (95% ДІ 0,84-1,29), для вроджених вад серця (N=36) та орофаціальних розщілин (N=6) – 1,86 (95% ДІ 1,32-2,62) і 2,61 (95% ДІ 1,01-6,78), відповідно. Не виявлено конкретних препаратів, пов’язаних з вадами серця, але 5 з 6 випадків орофаціальних розщілин асоціювались з напроксеном, 1 – з ібупрофеном.

Повідомлення 2003 року на основі 3 Шведських реєстрів вагітностей включило 1142 немовлят з орофаціальними розщілинами (ізольовані або в комбінації з іншими вадами, за виключенням хромосомних аномалій). Серед них було 8 випадків з вживанням матерями напроксену при вагітності  – відносний ризик 2,72 (95%, ДІ 1,17-5,36).

Додаткові дослідження щодо можливої асоціації між прийомом НПЗП в І триместрі та вадами серця  повідомили суперечливі результати. Дослідження випадок-контроль стосовно м’язових дефектів міжшлуночкової перетинки не виявило значимої асоціації з вживанням НПЗП.

Дослідження  2003 року на основі вищезгаданих 3 Шведських реєстрів вагітностей проводилось для з’ясування асоціації з вродженими вадами серця. Порівнювали випадки вроджених вад серця  (без відомих хромосомних аномалій; N=5015)  порівнювали з контрольною групою, яку становили всі новонароджені Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Для НПЗП були виявлені наступні загальна кількість випадків впливу препарата, кількість випадків з вадами, співвідношення шансів (95%, ДІ): в цілому (7698; 80 випадків; 1,24, 0,99-1,55), для напроксену (1679; 24 випадки; 1,70, 1,14-2,54), диклофенаку (1362; 15 випадків; 1,30, 0,78-2,16), ібупрофену (4124; 37 випадків; 1,08, 0,78-1,05), аспірину (5920; 52 випадки; 1,01, 0,76-1,33). 5 випадків в групі напроксену були наступними: 2 немовлята транспозицією магістральних судин, 3 – з дефектами ендокардіальних подушок (адна дитина з обома вадами).

Канадське дослідження 2006 року, використавши вдвічі більшу базу даних (3 реєстри Квебеку,  N=36387), виявило підвищений ризик дефектів серцевих перетинок (3,34, 95% ДІ 1,87-5,98) у жінок, які отримали рецепт на НПЗП на ранніх термінах вагітності. Виявлено 93 немовлят з вродженими вадами (8,8%) від 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. В контрольній групі виявлено 2478 немовлят з вродженими вадами (7%) серед 35331 жінок, які не отримали таких рецептів. Співвідношення шансів становило 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85), для дефектів серцевих перетинок – 3,34 (95% ДІ 1,87-5,98), серед останніх 61% склали дефекти міжпередсердної перетинки, 31% – міжшлуночкової. Найчастіше призначались наступні 5 НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Лише для ібупрофену було виявлено значиму асоціацію з підвищеним ризиком всіх вроджених вад [в цілому]. Дослідження не аналізувало перелік показів до призначення лікування, що, згідно з іншими повідомленнями, включає вірусні інфекції, які самі по собі впливають на виникнення вроджених вад серця.

Повідомляється про 24-річну жінку, яка приймала напроксен (550 мг приблизно двічі на тиждень), бісопролол (5 мг/день; бета-адреноблокатор), суматриптан (100 мг приблизно раз на тиждень; серотонінергічний препарат) для лікування мігрені в перші 5 тижнів вагітності. На 37 тижні проведено плановий кесаревий розтин жінки вагітною хлопчиком в сідничному передлежанні вагою 3125 грам з двобічною розщілиною губи та піднебіння, гіпертелоризмом, широким носом, двобічними асиметричними дефектами великих пальців стоп (відсутні та гіпоплазовані фаланги).

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язаних з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Інгібітори синтезу простагландинів можуть призводити до звуження артеріальної протоки у плода [закриття] з наступною легеневою гіпертензією. Більшість досліджень проводились, коли НПЗП призначались для токолізу*. Плід відносно менш чутливий до  такого впливу НПЗП до 34-35 тижнів. Однак, у трьох плодів, в тому числі 2 з двієнь, матері яких отримували напроксен протягом 2-6 днів у терміні 30 тижнів для спроби зупинити передчасні пологи, яка виявилась безуспішною, значно знизився рівень простагландину Е в плазмі. У дітей спостерігали персистуючу легеневу гіпертензію з вираженою гіпоксемією, збільшенням часу згортання крові,  гіпербілірубінемією, порушенням функції нирок. Одне немовля померло на 4-й день після народження, ймовірно, через субарахноїдальний крововилив; на автопсії виявлено коротку та звужену артеріальну протоку.

Повідомлення 2000 року інформує про жінку, яка приймала препарат напроксену в дозі 220 мг двічі на день протягом 4 днів безпосередньо перед народженням доношеного хлопчика вагою 3790 грам. Через 2 години після народження у дитини проявились типові ознаки персистуючої легеневої гіпертензії та закритої артеріальної протоки. Консервативне лікування покращило стан до 6 дня життя, у віці 6 тижнів життя хлопчик почувався добре і не мав ціанозу.

Повідомляється про жінку, яка приймала 1100 мг/день напроксену для лікування не уточненої міальгії  протягом ІІ триместру. У терміні 27 тижнів діагностовано маловіддя. У терміні 34 тижнів народилась дівчинка з діагностованою дизгенезією ниркових канальців. Автори припустили, що напроксен знижує  нирковий кровообіг у плода і спричиняє дизгенезію.

Повідомляється про новонародженого з гіпонатріемією та затримкою рідини після передозування напроксену мамою.

Створено реєстр для моніторингу результатів вагітностей з впливом напроксену в комплексі лікування аутоімунних захворювань: http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/

Застосування препарату під час вигодовування:  

Напроксен проникає до грудного молока в невеликій кількості. При аналізі вживання жінкою в період лактації напроксену в дозі 500 мг/день протягом 5 місяців виявлено, що немовля отримає на день максимально 0,36 мг препарату. До прикладу педіатрична щоденна доза напроксену становить 10 мг/кг/день.

Американська академія педіатрії вважає напроксен сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Напроксен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.  У групі 245 жінок з ревматоїдним артритом НПЗП незалежно асоціювались з довшим періодом настання вагітності.

Іншим потенційним репродуктивним наслідком напроксену та подібних препаратів є зниження рівня простагландинів в спермі, що відзначили у щурів та в людини. Не встановлено залежного від препарату зменшення фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 29.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: симптоматичне короткотривале лікування артрозів у стадії загострення та ревматоїдного артриту, інших артритів; первинна дисменорея.

Альтернативні назви / синоніми:

Метакам, мобік, моваліс, мелокс, рекокса.

Діюча речовина: мелоксикам.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Плацентарний трансфер малоксикаму та його метаболітів продемонстровано у щурів. Репродуктивні дослідження проводились над щурами та кролями. Згідно з інструкцією до препарата лікування дозами, токсичними для матерів в період ембріогенезу, не порушувало розвитку ембріону, хоча пологи затримувались внаслідок властивості пригнічувати синтез простагландинів.  Використовували наступні дози у щурів та кролів: 4 мг/кг/день та 80 мг/кг/день, відповідно. Також відзначається зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки у потомства кролів, які при вагітності отримували 60 мг/кг/день мелоксикаму, але ця інформація не була підтверджена при публікації результатів доклінічних досліджень. При введенні щурам на пізніх термінах вагітності та в період лактації значно нижчих доз (0,125 мг/кг/день) спостерігали зростання частоти мертвонароджень та смерті новонароджених.  Мелоксикам не порушував парування у щурів, але зменшував число сайтів імплантації при всіх дозах; найнижчою з яких була 1 мг/кг/день. Для порівняння, доза для людини становить 15 мг/день, що еквівалентно, виходячи з площі поверхні тіла, половині дози в 4 мг/кг/день у щурів та 1/65 дози в 60 мг/кг/день у кролів. Повідомляється про зменшення рівня настання вагітності у телиць, які отримували 0,5 мг/кг мелоксикаму. Лікування вагітних щурів та кролів в період ембріональної закладки серця та дефектів середньої лінії** максимально переносимими дозами не призводило до істотних порушень розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Невідомо, чи мелоксикам проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає. У щурів такий трансфер продемонстровано.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування мелоксикаму при лактації. Молекулярна вага препарата припускає його проникнення до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля невідомі, але інші препарати цієї групи американською академією педіатрії вважаються сумісними з грудним вигодовуванням (див. Ібупрофен).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Мелоксикам та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксікамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Це група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Доцільніше розглядати окремі препарати, але є дослідження, які аналізують цю групу препаратів в цілому.

Перелік препаратів:

Ацетилсаліцилова кислота, бензидамін, бромфенак, валдекоксиб, диклофенак, діфлунізал, етодолак, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамат, мефенамінова кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, неванак, німесулід, оксапрозин, оксифенбутазон, піроксикам, рофекоксиб, саліцилова кислота, суліндак, теноксикам, толметин, фенілбутазон, фенілсаліцилат, фенопрофен, флурбіпрофен, целекоксиб.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Див. статті про окремі препарати.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При прийомі цих препаратів в період запліднення може підвищуватись ризик самовільного переривання вагітності. Однак, деякі дослідження обмежені відсутністю корекції на захворювання матері, через яке НПЗП і призначались. Призначення НПЗП уникають на пізніх термінах вагітності через передчасне  звуження [закриття] артеріальної протоки, хоча не всі препарати цієї  групи призводять до такого наслідку.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад видається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експерименти над  тваринами продемонстрували асоціацію НПЗП при вагітності з дефектом міжшлуночкової перетинки та дефектами середньої лінії** (наприклад, гастрошизисом). При цьому використовувались дуже високі дози препаратів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Спонтанні аборти.

Група данських вчених при 2 дослідженнях вивчала можливу асоціацію  НПЗП з самовільними перериваннями або несприятливими результатами вагітностей. Дані популяційного наглядового дослідження не виявили істотної асоціації між отриманим рецептом на НПЗП та підвищеним ризиком вроджених вад, низької ваги новонароджених, передчасних пологів.

При дослідженні випадок-контроль щодо можливої асоціації між виписаним рецептом на один з препаратів групи НПЗП та самовільним абортом виявили підвищений ризик самовільного переривання протягом 12 тижнів після отримання рецепта. Але коментатори зазначають, що, насправді, невідомо чи жінки приймали препарати і, якщо так, то як довго це тривало. Крім того, ризик віднесений до прийому НПЗП, може залежати від причини, через яку лікування призначалось, наприклад, вірусної інфекції.

При подальших дослідженнях в Каліфорнії аналізували прийом аспірину (ацетилсаліцилової кислоти), ібупрофену, напроксену та ацетамінофену (парацетамол) шляхом персонального опитування після позитивного тесту на вагітність і до відомого результату вагітності. Серед 1055 опитаних жінок 5% повідомили про прийом НПЗП або аспірину в період запліднення або вагітності, з них в 3 відбувся самовільний викидень. Після корекції виявлено 80% зростання ризику самовільних викиднів при вживанні НПЗП (1,8 (%% ДІ 1,0-3,2). Більше того, асоціація була сильнішою, якщо препарати приймали в період запліднення або довше, ніж 1 тиждень. Аналогічні дані отримано для аспірину, але асоціація була слабшою, бо проаналізовано лише 22 випадки, з них 5 самовільних викиднів. Аспірин самостійно асоціювався з підвищеним ризиком тільки при лікуванні в період запліднення. Комбінація аспірину та інших НПЗП продемонструвала ризик 1,7 (95% ДІ 1,0-2,7), теж статистично незначимий. Пренатальний прийом ацетамінофену не асоціювався з підвищеним ризиком самовільного переривання, незалежно від часу та тривалості. Автори запропонували 2 механізми втрати вагітності при прийомі НПЗП. Перший пояснюється роллю простагландинів в імплантації, другий – роллю простагландинів в підтримці плацентарної перфузії.  Дослідження обмежувалось невеликою кількістю вагітностей з прийомом НПЗП та аспірину в період запліднення (N=18) або після запліднення (N=54) та нездатністю врахувати прийом інших препаратів.

Дослідження на основі бази виписаних рецептів виявило асоціацію між не аспіриновими  НПЗП (ібупрофен, диклофенак, напроксен, целекоксиб, рофекоксиб) та спонтанними абортами, скориговане співвідношення шансів становило 2,43(95% ДІ 2,12-2,79).  Дослідження обмежувалось НПЗП, отриманими за рецептом лікарів та клінічно підтверджених переривань до 20 тижнів. Проводилась корекція на захворювання матері, але не розглядались покази до призначення НПЗП. Автори не вважають, що скорочення матки, які передують викидню пов’язані з прийомом НПЗП, оскільки вживання цих препаратів за 2 тижні до переривання не асоціювалось в більшій мірі з абортом, ніж лікування в будь-який термін вагітності. Не проводилась корекція на паління, індекс маси тіла матері, вживання алкоголю та заборонених препаратів.

Проспективне дослідження із залученням жінок, які намагались завагітніти, повідомляє про більшу кількість виписаних рецептів на НПЗП та саме повідомлень про спонтанний аборт. Не виявлено асоціації між НПЗП та викиднями. Дослідження включало 1185 жінок, які приймали НПЗП та 1595 жінок, що не отримували такого лікування.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Дослідження проводилось на основі Данського реєстру народжень (Danish Birth Registry) та реєстру виписки пацієнтів з лікарні округу Північної Ютландії (North Jutland County’s hospital discharge registry) за період 1991-1998 років. Тільки жінки, які отримали рецепт на препарат групи НПЗП в дозі, еквівалентній 400-600 мг ібупрофену, вважались такими, що зазнали впливу препаратів (у Данії  доза НПЗП, еквівалентна 200 мг ібупрофену відпускається без рецепта). Було охоплено 1462 вагітних, які отримали рецепти на НПЗП за період від 30 днів до запліднення і до пологів та 17259 вагітних, які не отримували рецепта на жодний препарат при вагітності. В обох групах аналізували тільки ті вагітності, які тривали понад 28 тижнів. 1106 жінок (76%) отримували НПЗП за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру. Частота вроджених вад в основній групі та контрольній становила (N=46) 4,2% (95% ДІ 3,0-5,3) проти (N=564) 3,3% (95% ДІ 3,0-3,5), відповідно, скориговане співвідношення шансів 1,27 (95% ДІ 0,93-1,75). Всього 997 жінок отримали рецепт на НПЗП в ІІ та ІІІ триместрах. В цій групі відносний ризик передчасних пологів становив 1,05 (95% ДІ 0,8-1,39), а низької ваги новонароджених (за виключенням недоношених) 0,79 (95% ДІ 0,45-1,38). Скориговані дані щодо індометацину (препарат вибору для токолізу в Данії) не вплинули на результат. Не виявлено доказів наявності специфічних вад для цих препаратів та залежності від дози при несприятливих результатах вагітностей. В частині вищенаведеного дослідження випадок-контроль зазначали випадки вперше виниклих самовільних переривань у жінок, що отримали рецепти на НПЗП протягом 12 тижнів до виписки з лікарні після викидня (63 з 4268 жінок з самовільними викиднями). Контрольну групу становили 29750 першопороділль, які народили живих дітей і з яких 318 отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. Дані аналізували в залежності від терміну в тижнях від отримання рецепта на НПЗП до викидня з корекцією на вік матері. Співвідношення шансів (95%) у випадку 1-го тижня, 2-3 тижнів, 4-6 тижнів, 7-9 тижнів та 10-12 тижнів до викидня були наступними: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) та 1,26 (0,85-1,87), відповідно. Результати свідчать про асоціацію НПЗП з самовільним перериванням вагітності, оскільки співвідношення шансів зменшувалось при зростанні інтервалу між прийомом [отриманням рецепту] та викиднем.

Дослідження 2014 року в Ізраїлі з охопленням 65457 жінок виявило, що вживання НПЗП не було незалежним фактором ризику самовільного викидня у 4495 (6,9%) жінок, які приймали при вагітності НПЗП. Дослідження включало жінок, які приймали неселективні або селективні інгібітори циклооксигенази. Не виявлено підвищення ризику для окремих препаратів, за винятком індометацину (2,8, 95% ДІ 1,70-4,69). Однак, не відзначено доказів залежності від дози індометацину. В США проспективне когортне дослідження від проекту Right from the Start аналізував ризик самовільного переривання внаслідок прийому НПЗП протягом перших 6 тижнів вагітності та модифікацію ризику відповідно до расової належності (американці кавказького походження та афроамериканці).  Серед 2493 вагітних 12% належали до афроамериканської раси, інші – до кавказької. Виявлено, що у афроамериканців ризик самовільних абортів, асоційованих з прийомом НПЗП був нижчим (0,84, 95% ДІ 0,73-0,96) в порівнянні з кавказькою расою (1,01, 95% ДІ 0,88-1,16).

Вроджені вади розвитку. 

За винятком призначення дуже високих доз препаратів дослідження в експериментальних тварин не повідомляють про зростання частоти вроджених вад, асоційованих з впливом НПЗП, хоча огляд літератури 2003 року виявив можливу асоціацію між лікуванням при вагітності НПЗП та дефектом міжшлуночкової перетинки у щурів та кролів і дефектами середньої лінії у кролів. Максимальна допустима доза деяких препаратів, інгібіторів циклооксигенази-1 призводила до дефекту міжшлуночкової перетинки у щурів та дефектів середньої лінії, діафрагмальної кили у кролів.  Польські дослідники припускають, що материнська токсичність, яка проявляється підвищенням концентрації сечовини, може пояснити несприятливий вплив НПЗП на пренатальний розвиток.

Невелика кількість досліджень з’ясовувала можливу асоціацію між прийомом НПЗП в І триместрі та дефектами середньої лінії. Дослідження випадок-контроль щодо гастрошизису виявило значно вищу частоту вживання при вагітності аспірину або ібупрофену. Цю асоціацію перевіряли різні групи дослідників з аналогічними результатами – слабка асоціація між гастрошизисом та само повідомленням жінок про вживання саліцилатів в І триместрі (3,33, 95% ДІ 1,05-9,8). В групу діагностованого гастрошизису входило 5 дітей з пренатальним впливом препаратів та 45 без такого лікування при вагітності. Інші дослідження не виявили асоціації між НПЗП та гастрошизисом, але одне наступне повідомляє про істотну асоціацію між прийомом різних препаратів від застуди та гастрошизисом, одним з таких препаратів був аспірин.

Дослідження випадок-контроль 2006 року з охопленням понад 36 тисяч пологів ідентифікувало 5 немовлят з гастрошизисом, але в жодному з цих випадків мама не отримувала рецепт на НПЗП в І триместрі.

У 1997 році проектом щодо вивчення вроджених вад серця – Baltimore Washington Infant Study – проаналізовано більшість народжень з кардіоваскулярними дефектами в  одному із середньо атлантичних регіонів шляхом опитування жінок стосовно різноманітних батьківських параметрів, включно з сімейним анамнезом, лікуванням, професійними та побутовими факторами.  При аналізі кардіоваскулярних вад в цілому, як групи, тільки 3 препарати виявились факторами ризику: діазепам (транквілізатор), метронідазол (антимікробний препарат), ібупрофен. Ні діазепам, ані метронідазол не асоціювались з вродженими вадами серця при інших дослідженнях. Хоча деякі коментатори відзначають тенденцію до гіпердіагностики вроджених вад серця постнатально, в цьому дослідженні конкретні вади були детально розглянуті. Це були наступні вади: транспозиція магістральних судин з інтактною міжшлуночковою перетинкою (N=10), подвійний вихід правого шлуночка (N=3),  бікуспідальний аортальний клапан (N=7). Наступна публікація цих авторів підтверджує інформацію про асоціацію НПЗП з d-транспозицією магістральних судин з інтактною міжшлуночковою перетинкою (3,24, 95% ДІ 1,19-8,77).

У 2001 році шведські дослідники аналізували вплив НПЗП на ранніх термінах вагітності, використавши базу даних Шведського медичного реєстру народжень (Swedish Medical Birth Registry). Було виявлено вищу частоту невеликих вроджених вад серця (в основному дефекти міжшлуночкової та міжпередсердної перетинок), асоційовану з НПЗП як групи препаратів, в  цілому, але з жодним з конкретних препаратів такого зв’язку не відзначено. Автори вважають, що ці знахідки можуть свідчити про неспецифічний ефект НПЗП (наприклад, пригнічення простагландинів) або вплив основного захворювання жінки. При цьому дослідженні також виявлено певну асоціацію між орофаціальними розщілинами та одним препаратом групи НПЗП – напроксеном (з 6 виявлених випадків в 5 приймався напроксен, в 1 – ібупрофен). Оскільки така асоціація ніким іншим не повідомлялась, автори зазначають, що це може бути випадковим і потребує додаткових досліджень з охопленням більшої групи пацієнток. При подальшому дослідженні на основі вищезазначеного реєстру виявлено підвищений відносний ризик орофаціальних розщілин в асоціації з напроксеном, сульфасалазином (сульфаніламідний препарат), антиконвульсантами. Проте автори визнають отримання таких даних на основі невеликої кількості випадків.

Додаткові дослідження щодо можливої асоціації між прийомом НПЗП в І триместрі та вадами серця  повідомили суперечливі результати. Дослідження випадок-контроль стосовно м’язових дефектів міжшлуночкової перетинки не виявило значимої асоціації з вживанням НПЗП.  Повідомлення 2003 року на основі 3 шведських реєстрів вагітностей (N=5015)  інформує про асоціацію з різними препаратами, одним з яких був напроксен. Контрольну групу становили всі новонароджені Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Автори зазначають недостатність даних для виключення інших факторів. Мета-аналіз 2003 року стосовно прийому аспірину в І триместрі продемонстрував вищий ризик аномалій у немовлят з пренатальним впливом препаратів при аналізі об’єднаних результатів досліджень випадок-контроль, в той час,  як при аналізі результатів когортних та рандомізованих контрольованих досліджень такої інформації не отримано. Англійська група вчених досліджувала можливий зв’язок між вживанням препаратів, які викликають наркотичну залежність та дефектом міжшлуночкової перетинки і виявила значиму асоціацію між НПЗП та дефектом міжшлуночкової перетинки згідно окремих не корегованих на інші фактори даних. При цьому дослідженні вживання протизастудних та препаратів проти кашлю в І триместрі найтісніше асоціювалось з  цією вадою серця, а автори наголошують на ролі вірусної інфекції, для лікування якої і призначались ці препарати.

Канадське дослідження 2006 року, використавши вдвічі більшу базу даних (3 реєстри Квебеку,  N=36387), виявило підвищений ризик дефектів серцевих перетинок (3,34, 95% ДІ 1,87-5,98) у жінок, які отримали рецепт на НПЗП на ранніх термінах вагітності. Виявлено 93 немовлят з вродженими вадами (8,8%) від 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. В контрольній групі виявлено 2478 немовлят з вродженими вадами (7%) серед 35331 жінок, які не отримали таких рецептів. Співвідношення шансів становило 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85), для дефектів серцевих перетинок – 3,34 (95% ДІ 1,87-5,98), серед останніх 61% становили дефекти міжпередсердної перетинки, 31% – міжшлуночкової. Найчастіше призначались наступні 5 НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Тільки для ібупрофену було виявлено значиму асоціацію з підвищеним ризиком всіх вроджених вад [в цілому]. Дослідження не аналізувало перелік показів до призначення лікування, що, згідно з іншими повідомленнями, включає вірусні інфекції, які самі по собі впливають на виникнення вроджених вад серця.

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язаних з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Дослідження від Американського національного пректу попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) проводилось шляхом використання комп’ютеризованого телефонного опитування жінок в період за 6 тижнів до та максимально через 24 місяці після передбачуваних пологів стосовно прийому НПЗП за 3 місяці до запліднення та протягом вагітності. Деякі жінки відповіли, що приймали НПЗП в міру необхідності, а багато не могли пригадати деталей щодо терміну, дози та тривалості вживання, інші лікувались більш ніж одним препаратом групи НПЗП.  Автори зазначають, що в цілому НПЗП на ранніх стадіях вагітності не є основними факторами ризику вроджених вад, але існують певні асоціації, які потребують додаткового вивчення.

Дитячий церебральний параліч (ДЦП).

Дослідження серед надзвичайно [мало вагових] та малих для гестаційного віку дітей (Extremely Low Gestational Age Newborns (ELGAN) study) повідомляє про асоціацію між вживанням матерями аспірину або НПЗП при вагітності та тетрапарезом у дітей, народжених до 28 тижня вагітності. Співвідношення шансів для НПЗП становило 2,4 (95% ДІ 1,04-5,8). Не виявлено асоціації з диплегічним або геміпаретичним ДЦП. Автори спробували коригувати дані на покази до призначення НПЗП з врахуванням призначення ацетамінофену (парацетамолу) та антибіотиків, але визнали неможливість врахувати всі можливі фактори ризику. Аналіз включав велику кількість порівнянь, тому  висновки могли бути випадковими.

Інші ускладнення вагітностей.

Один дослідник висунув гіпотезу про можливу роль НПЗП в розвитку гострої жирової дистрофії печінки вагітних, але це не підтвердилось при контрольованих дослідженнях. НПЗП протипоказані на пізніх термінах вагітності в зв’язку з передчасним звуженням [закриттям] артеріальної протоки (див. Індометацин).

Згідно з окремими джерелами при прийомі в ІІІ триместрі НПЗП асоціювались з персистуючою легеневою гіпертензією новонароджених.

Одне дослідження не виявило асоціації між пренатальним впливом НПЗП та лейкемією у немовлят.

Застосування препарату під час вигодовування:  

Див. статті про окремі препарати.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.  У групі 245 жінок з ревматоїдним артритом НПЗП незалежно асоціювались з довшим періодом настання вагітності.

У чоловіків.

Похідні ібупрофену та індометацину у кабанів призводили до загибелі сперматозоїдів. Ця дія подібна до такої ноноксинолу-9 (сперміцид).

НПЗП розглядаються як потенційні фактори чоловічого непліддя.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 08.07.2016 р.
Оновлено 11.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: лікування гострого та хронічного болю, артритів, первинної дисменореї.

Альтернативні назви / синоніми:

Меклофенамічна кислота, мекломен.

Діюча речовина: меклофенамат.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад видається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При тестуванні у мишей, щурів та кролів меклофенамат, введений в період органогенезу, не асоціювався з підвищенням частоти  вроджених вад, але у щурів спостерігали постімплантаційні втрати. У тварин відзначали прояви токсичності: пролонговану вагітність, дистоцію (утруднення пологів), затримку внутрішньоутробного розвитку, зменшення виживання плодів та новонароджених, які також характерні і для інших препаратів  цієї групи.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Невідомо, чи меклофенамат проникає до плаценти, але молекулярна вага препарата це припускає.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 166 новонароджених, які зазнали впливу меклофенамату в І триместрі вагітності. Зареєстровано 6 (3,6%) великих вроджених вад при очікуваних 7. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/3 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/3 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про застосування меклофенамату при лактації. Молекулярна вага препарата припускає його проникнення до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля невідомі, але інші препарати цієї групи американською академією педіатрії вважаються сумісними з грудним вигодовуванням (див.  статтю Ібупрофен).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Меклофенамат та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: короткочасне купування болю (до 5 днів).

Альтернативні назви / синоніми:

Ак’юлар, акюлар, торадол.

Діюча речовина: кеторолак.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарата кеторолак не призводить до зростання частоти вроджених вад у кролів та щурів при введенні доз 3,6 мг/кг/день та 10 мг/кг/день перорально, відповідно. Максимальна рекомендована доза для людини становить 2,5 мг/кг/день, парентерально. Призначення щурам дози 1,5 мг/кг/день перед пологами викликало дистоцію (утруднення пологів) та підвищення смертності, що характерно для впливу НПЗП у гризунів. Введення вагітним щурам кеторолаку в дозі 25 мг/кг/день на 9-й та 10-й дні вагітності спричиняло дефект міжшлуночкової перетинки у плодів (3 плоди з 3/20 послідів). У потомства кролів, яке зазнало впливу кеторолаку пренатально в дозі 100 мг/кг/день на 9, 10 та 11-й дні гестації, не виявляли вроджених вад.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи кеторолак проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Рандомізоване подвійне сліпе дослідження 1992 року порівнювало вплив одноразової внутрішньом’язової дози кеторолаку (10 мг), меперидину (50 мг; наркотичний анальгетик) та меперидину (100 мг) у повторнородящих жінок в пологах.  Всі жінки також отримали одноразово прохлорперазин (антипсихотичний препарат) від токсикозу вагітних та ранітидин (стимулятор та блокатор Н2-рецепторів) від рефлюксу. Відсутність ефективності знеболювання спостерігали в усіх групах, але обидві дози меперидину перевищували дозу кеторолаку. Тривалість пологів не відрізнялась в 3 групах, як і виникнення несприятливих наслідків, включно з крововтратою матерями. Оцінка за шкалою Апгар на першій хвилині була значно вищою в групі кеторолаку при порівнянні з меперидиновою групою, ймовірно, через відсутність пригнічення дихання кеторолаком, але ця різниця в оцінці між групами вже була відсутня на 5-й хвилині.

Повідомлення 1997 року описує застосування кеторолаку для гострого токолізу** при передчасних пологах. Жінки в терміні ≤32-х тижнів вагітності були рандомізовані для отримання або кеторолаку (N=45) в дозі 60 мг внутрішньом’язово і далі 30 мг внутрішньом’язово кожні 4-6 годин або магнезії сульфату (N=43) – 6 грам внутрішньовенно і потім 3-6 грам/годину внутрішньовенно. Терапію припиняли, якщо ефект не наступав через 48 годин, пологи прогресували (>4 см), виникали побічні наслідки. Кеторолак був ефективнішим за магнезії сульфат у часі досягнення припинення скорочень матки (2,7 проти 6,2 годин, відповідно), але не виявлено різниці при оцінці інших параметрів (неефективність токолізу, вага новонародежених, гестаційний вік на момент народження, захворюваність немовлят, частота несприятливих наслідків з боку матері та новонароджених).

Застосування препарату під час вигодовування:

При призначенні жінкам в період лактації концентрація кеторолаку в грудному молоці становила 1-4% від материнської, немовля отримує 0,16 – 0,40% материнської дози скоригованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає кеторолак сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):  

Кеторолак та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: оруді.

Діюча речовина: кетопрофен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів  пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Кетопрофен не був тератогенним у мишей, щурів, мавп при тестуванні. Кетопрофен зменшував вивільнення простагландинів в ізольованій матці кролів та мишей. Відомим ускладненням при прийомі НПЗП є передчасне звуження [закриття] артеріальної протоки, що виявляли і у щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Молекулярна вага препарата припускає його проникнення до плаценти. У 1998 році при дослідженні з ізольованою перфузованою плацентою людини продемонстровано такий трансфер.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229 101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 112 новонароджених, які зазнали впливу ібупрофену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (2,7%) великі вроджені вади при очікуваних 5. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/0,3 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Згідно з інструкцією до препарату кетопрофен виявляється в молоці собак в концентрації 4-5% від рівня у плазмі. Дослідження у молочних корів та кіз також продемонстрували екскрецію препарата до молока.

18 жінок отримували кетопрофен від післяпологового болю (тричі по 100 мг кожні 12 годин). Підраховано середню дозу для немовляти – 0,31 мкг/кг/день або 0,17%  скоригованої на вагу материнської дози. Автори дійшли висновку про відсутність ризику для новонародженого. Однак, французький центр фармаконагляду включив кетопрофен до препаратів, підозрюваних в спричиненні несприятливих реакцій у новонароджених на грудному вигодовуванні за період січень 1985 –  червень 2011 років.

Американська академія педіатрії вважає ібупрофен, препарат аналогічного класу,  сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Кетопрофен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше всього асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Здається, що кетопрофен не порушує фертильності у чоловіків. Одне дослідження щодо лікування олігоспермії з використанням кетопрофену та плацебо виявило підвищення кількості та рухливості сперматозоїдів, асоційованих з препаратом. Механізм такого ефекту невідомий.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: індоцин.

Діюча речовина: індометацин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Щодо індометацину: призначення наприкінці вагітності може призводити до важкої токсичності плода, короткотривале використання – 24-48 годин – зменшує ризик.

Останні клінічні дослідження не продемонстрували несприятливих результатів для новонароджених при вживанні індометацину до 32 тижня вагітності, ймовірність токсичності для немовляти може залежати від дози та тривалості лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При деяких дослідженнях у тварин не відзначали зростання частоти вроджених вад у потомства мишей та щурів, лікованих при вагітності індометацином в дозах, які в 100 разів перевищували клінічні. При інших дослідженнях з використанням високих доз індометацин призводив до  злиття ребер та інших скелетних змін у мишей та щурів. Група дослідників повідомила про неповну вірилізацію зовнішніх геніталій у самців мишей, народжених від тварин, яких лікували індометацином в терапевтичних дозах людини. В інструкції до препарату зазначається, що призначення індометацину в дозі 4,0 мг/кг/день (подібна до максимальної добової дози людини) протягом 3-х останніх днів вагітності мишей та щурів знижувало набирання ваги матерями і спричиняло  деякі випадки материнської та фетальної смертей. У народжених живими відзначали підвищення частоти нейронального некрозу діенцефалона. Нейрональний некроз не виникав при дозі 2,0 мг/кг/день або у випадку постнатального призначення індометацину.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Індометацин проникає до плаценти в ІІІ триместрі. Як і з іншими інгібіторами синтезу простагландинів спостерігали випадки передчасного закриття артеріальної протоки з наступною легеневою гіпертензією і плевритом. Констриктивні ефекти індометацину посилювались при призначенні в комбінації з бетаметазоном (гормон кори наднирників). При дослідженні 2009 року над щурами припущено, що звуження артеріальної потоки від індометацину може зменшуватися в присутності магнію сульфату (осмотичний, проносний засіб).

Індометацин проникає до плаценти, досягаючи концентрації у плода на рівні материнської. 26 жінок в терміні 23-37 тижнів, яким проводили кордоцентез з різних показів отримали одноразово перорально 50 мг індометацину  за 6 годин до процедури. Середній рівень індометацину в матері та плода становив  218 та 219 нг/мл, відповідно, а середнє співвідношення –  0,97. Середній рівень в амніотичній рідині, отриманій при кордоцентезі, становив 21 нг/мл – значно нижчий за концентрацію в плода та в матері. Протягом вагітності не змінювалась концентрація ні у плода, ні в амніотичній рідині.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 114 новонароджених, які зазнали впливу індометацину в І триместрі вагітності. Зареєстровано 7 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 5. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Дослідження проводилось на основі Данського реєстру народжень (Danish Birth Registry) та реєстру виписки пацієнтів з лікарні округу Північної Ютландії (North Jutland County’s hospital discharge registry) за період 1991-1998 років. Лише жінки, які отримали рецепт на препарат групи НПЗП в дозі, еквівалентній 400-600 мг ібупрофену вважались такими, що зазнали впливу препаратів (у Данії  доза НПЗП, еквівалентна 200 мг ібупрофену відпускається без рецепта). Було охоплено 1462 вагітних, які отримали рецепти на НПЗП за період від 30 днів до запліднення і до пологів та 17259 вагітних, які не отримували рецепт на жодний препарат при вагітності. В обох групах аналізували тільки ті вагітності, які тривали понад 28 тижнів. 1106 жінок (76%) отримували НПЗП за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру. Частота вроджених вад в основній групі та контрольній становила (N=46) 4,2% (95% ДІ 3,0-5,3) проти (N=564) 3,3% (95% ДІ 3,0-3,5), відповідно, скориговане співвідношення шансів 1,27 (95% ДІ 0,93-1,75). Всього 997 жінок отримали рецепт на НПЗП в ІІ та ІІІ триместрах. В цій групі відносний ризик передчасних пологів становив 1,05 (95% ДІ 0,8-1,39), а низької ваги новонароджених (за виключенням недоношених) 0,79 (95% ДІ 0,45-1,38). Скориговані дані щодо індометацину (препарат вибору для токолізу в Данії) не вплинули на результат. Не виявлено доказів наявності специфічних вад для цих препаратів та залежності від дози при несприятливих результатах вагітностей. В частині вищенаведеного дослідження випадок-контроль зазначали випадки вперше виниклих самовільних переривань у жінок, що отримали рецепти на НПЗП протягом 12 тижнів до виписки з лікарні після викидня (63 з 4268 жінок з самовільними викиднями). Контрольну групу становили 29750 першопороділль, які народили живих дітей і з яких 318 отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. Дані аналізували в залежності від терміну в тижнях від отримання рецепту на НПЗП до викидня з корекцією на вік матері. Співвідношення шансів (95%) у випадку 1-го тижня, 2-3 тижнів, 4-6 тижнів, 7-9 тижнів та 10-12 тижнів до викидня були наступними: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) та 1,26 (0,85-1,87), відповідно. Результати свідчать про асоціацію НПЗП з самовільним перериванням вагітності, оскільки співвідношення шансів зменшувалось при зростанні інтервалу між прийомом [отриманням рецепта] та викиднем.

Популяційне когортне дослідження 2003 року з охопленням 1055 вагітних аналізувало пренатальний вплив аспірину, НПЗП та ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про прийом НПЗП в період запліднення або при вагітності, з них в 13 відбувся самовільний викидень. Після корекції виявлено 80% зростання ризику самовільних викиднів при вживанні НПЗП (1,8 (%% ДІ 1,0-3,2). Більш того, асоціація була сильнішою, якщо препарати приймали в період запліднення або довше, ніж 1 тиждень. Аналогічні дані отримано для аспірину, але асоціація була слабшою, бо проаналізовано лише 22 випадки, з них 5 самовільних викиднів. Не виявлено асоціації з ацетамінофеном. Автори запропонували 2 механізми втрати вагітності при прийомі НПЗП. Перший пояснюється роллю простагландинів в імплантації, другий – роллю простагландинів в підтримці плацентарної перфузії. Дослідження обмежувалось невеликою кількістю вагітностей з прийомом НПЗП та аспірину в період запліднення (N=18) або після запліднення (N=54) та нездатністю врахувати прийом інших препаратів.

Проспективне дослідження щодо прийому в І триместрі НПЗП визначало зв’язок  між ними (N=2557 немовлят з пренатальним впливом) та вродженими вадами. Після корекції співвідношення шансів для будь-якої вродженої вади становило 1,04 (95% ДІ 0,84-1,29), для вроджених вад серця (N=36) та орофаціальних розщілин (N=6) – 1,86 (95% ДІ 1,32-2,62) і 2,61 (95% ДІ 1,01-6,78), відповідно. Не виявлено конкретних препаратів, пов’язаних з вадами серця, але 5 з 6 випадків орофаціальних розщілин асоціювались з напроксеном, 1 – з ібупрофеном.

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язаних з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Когортне дослідження повідомляє, що прийом індометацину в І триместрі асоціювався з підвищеним ризиком спонтанних абортів – 2,8 (95% ДI 1,70-4,69). При цьому дослідженні спонтанні аборти діагностували у 17/132 жінок, які зазнали впливу препарату в порівнянні з 6132/60962 без такого впливу – 12,9% проти 10%, відповідно.

Ускладнення при прийомі індометацину при вагітності включають передчасне закриття артеріальної протоки, що може призвести до первинної легеневої гіпертензії у новонародженого та, у важких випадках, смерті. Звуження протоки залежить від гестаційного віку плода починаючи з 27 тижня і наростає до 32, з однаковою частотою при одноплідних та багатоплідних вагітностях. Надалі це не залежить від рівня індометацину в сироватці плода. Первинна легенева гіпертензія новонародженого викликається виходом крові з правого шлуночка в легеневі судини при звуженні артеріальної протоки. Персистуючий фетальний кровообіг виникає після народження вторинно до легеневої гіпертензії, кров проходить через овальний отвір, оминаючи легені і ще відкриту артеріальну протоку з неадекватною оксигенацією у новонародженого.

Використання індометацину для токолізу**.

НПЗП знижують маткову активність і подовжують вагітність у щурів. Це спонукало призначати такі препарати для токолізу при загрозі передчасних пологів.

Індометацин є ефективним токолітиком, включно з випадками, резистентними до бета-міметиків.

Дослідження 1986 року порівнювало 46 немовлят, матері яких отримували для токолізу індометацин з двома контрольними групами: 1) 43 новонароджених з впливом інших токолітиків; 2) 46 дітей, матері яких не отримували токолітиків. Жінки основної групи отримували 1 або 2 курси індометацину по 150 мг перорально протягом 24 годин, всі до 34 тижня вагітності. Не виявлено істотної різниці між групами щодо оцінки за шкалою Апгар, ваги новонароджених, гестаційного віку, неонатальних ускладнень (гіпокальціемія, гіпоглікемія, респіраторний дистрес синдром, потреба в постійному створенні позитивного тиску в дихальних шляхах, пневмоторакс, персиситуюча артеріальна протока, сепсис, обмінне переливання через гіпербілірубінемію, вроджені вади, смертність).

Дослідження 1989 року порівнювало жінок, які отримували 100 мг індометацину в ректальних супозиторіях з наступним пероральним введенням 25 мг кожні 4 години протягом 48 годин з жінками, яких лікували внутрішньовенно ритодрином (бета-адреноміметик). Всього 106 жінок до 32 тижня вагітності з інтактними мембранами. 52 жінки отримували індометацин, а 54 – ритодрин. У 13 дітей (24%) ритодринової групи виникли наступні побічні реакції, досить виражені, щоб потребувати відміни препарата і заміни на магнію сульфат: серцева аритмія (N=1), біль в грудях (N=2), тахікардія (N=3), гіпотензія (N=7). В жодної жінки індометацинової групи не виникала непереносимість до препарата. Результати вагітностей були подібними, незалежно від того, чи пологи наступали одразу після терапії чи ні. Серед тих, в кого пологи наступили через 48 годин після початку лікування,  середній рівень глюкози в новонароджених ритодринової групи (N=9) був значно вищим, ніж в групі індометацину (N=8) – 198 проти 80 мг/дл (р<0,05), відповідно. Не спостерігали жодного випадку передчасного закриття артеріальної протоки та легеневої гіпертензії. Зменшення кількості навколоплідних вод відзначали у 3 (5,6%) жінок ритодринової групи та 6 (11,5%)- індометацинової. З фінансової точки зору вартість токолізу індометацином була в 17 разів меншою від токолізу ритодрином.

Токолітичні властивості індометацину та магнію сульфату порівнювали при дослідженні жінок з ризиком передчасних пологів до 32 тижня вагітності. 49 жінок отримували індометацин 100 мг ректально, далі 25 мг перорально кожні 4 години протягом 48 годин, в той час як 52 жінки отримували внутрішньовенно магнію сульфат. Жінки з ефектом від початкового лікування були переведені на пероральний тербуталін (бета-адреноміметик). Всі жінки отримували бетаметазон та вітамін К, а деякі – внутрішньовенно фенобарбітал для профілактики хвороби гіалінових мембран*** та внутрішньомозкових крововиливів у немовлят. В обох групах (індометацин та магнію сульфат) лікування було ефективним в затримці настання пологів більш, ніж на 48 годин – 90% проти 85%, відповідно. При поєднанні з тербуталіном подовжено гестацію в середньому на 22,9 та 22,7 днів, відповідно.  Результати вагітностей та частота ускладнень у новонароджених були подібними в обох групах. Токоліз відмінили 8 жінкам (15%) з групи магнію сульфату через побічні наслідки у матерів і в жодному випадку в групі індометацину.

Якщо токоліз індометацином для подовження вагітності є невдалим, недоношені новонароджені з дуже малою вагою мають ризик виникнення індометацинової токсичності. Для прикладу, одне дослідження виявило, що недоношені немовлята з антенатальним впливом індометацину потребують інтенсивнішого нагляду. Аналогічні дані виявлені у новонароджених, які зазнали впливу індометацину як вторинного токолітика. Як альтернатива індометацину для токолізу деякі клініцисти пропонують суліндак, який має меншу гастроінтестинальну токсичність. Однак, рандомізоване дослідження 2003 року повідомляє про порівняльні побічні ефекти після короткотривалого призначення матері індометацину або суліндаку для лікування передчасних пологів. В другому дослідженні результати у дітей з дуже малою вагою також були порівняльними як з суліндаком, так і з індометацином за винятком вищої частоти бронхопульмональної дисплазії в групі індометацину. Інші також повідомляють про підвищення ризику бронхопульмональної дисплазії у немовлят з малою вагою з впливом індометацину. В окремому дослідженні немовлята, які народились менше, ніж через 48 годин після останньої дози індометацину мали частоту респіраторного дисстрес-синдрому подібну до показника в контрольній групі, але вищу потребу в призначенні сурфактанту. Частота інших побічних наслідків не була підвищеною в індометациновій групі.

Одне клінічне дослідження рекомендує короткотривале призначення індометацину як препарату першої лінії для токолізу при вагітності у терміні до 32 тижня. Однак, при моніторингу за допомогою ехокардіографії або доплеру виявлено, що таке лікування асоціюється зі звуженням артеріальної протоки у плодів в період 27-35 тижнів вагітності, що іноді супроводжується трикуспідальною регургітацією. Зростання швидкості потоку крові через артеріальну протоку при впливі індометацину корилює з гестаціним віком, тобто плоди меншого віку не демонстрували таку ж реактивність до препарата.  Такі факти офіційно оцінювались при клінічному дослідженні, яке виявило асоціацію між індометацином та звуженням протоки на рівні 5-10% до 32-го тижня, швидке наростання зв‘язку до 50% у 32 тижні та 100% у 34 тижні. Мінімальний вплив на розмір протоки відзначали до 27-го тижня гестації. Коментатори рекомендують ехографічний моніторинг плодів з впливом індометацину та інших препаратів, які можуть призводити до звуження протоки навіть, припускаючи, що такий наслідок не часто відбувається до 32 тижня. Пізніші рекомендації 1991 року пропонують проводити ехокардографічне дослідження для виявлення доказів звуження протоки у випадку прийому індометацину понад 72 години. Серед дітей, народжених до 32 тижня потреба в хірургічному закритті відкритої аортальної протоки була вищою, якщо мама антенатально приймала індометацин, ніж у тих, чиї матері не отримували такого лікування, що припускає меншу чутливість тканин протоки до нормальних механізмів закриття. Однак, здається, що пренатальний прийом індометацину не перешкоджає його ефективності в лікуванні відкритої аортальної протоки у групі 58 новонароджених з надзвичайно низькою вагою.

Церебро-васкулярні наслідки у немовлят.

Повідомляється, що індометацин може підвищувати ризик ураження мозку та внутрішньошлуночкових крововиливів у немовлят з дуже низькою вагою (<1500 грам) та до гестаційного віку 30 тижнів. Також повідомляється про зростання частоти внутрішньошлуночкових крововиливів у новонароджених вагою 500-800 грам, народжених після спроби токолізу індометацином та магнію сульфатом при порівнянні з використанням тільки магнію сульфату. Не виявлено різниці при оцінці за допомогою доплера імпедансу в середньо мозковій артерії плодів, лікованих від загрози передчасних пологів індометацином та магнезії сульфатом, також не виявлено незалежної ролі індометацину в розвитку внутрішньошлуночкових крововиливів. Інша група дослідників повідомила про негативну асоціацію між тривалим прийомом індометацину у недоношених немовлят та  пошкодженням білої речовини, не виключено, в результаті множинних порівнянь цього дослідження.  Повідомлення групи вчених про довгострокові результати та інтелектуальний розвиток немовлят з впливом індометацину були в цілому обнадійливими. При ретроспективному когортному дослідженні індометацин не асоціювався з порушенням психомоторного розвитку недоношених дітей, народжених на 29 тижні вагітності та раніше.  Мета-аналіз 2015 року виявив підвищений ризик внутрішньошлуночкових крововиливів ІІІ-IV ступенів (1,29, 95% ДІ 1,06-1,56) та перивентрикулярної лейкомаляції (1,59, 95% ДI 1,17-2,17) у дітей з впливом індометацину до народження.

Нирково-васкулярні наслідки.

Функція нирок у плодів та новонароджених може порушуватись від впливу індометацину. Точились дебати щодо механізмів таких ефектів. Хоча зниження ниркової перфузії передбачалось, деякі повідомлення припускають, що зростання в циркуляції концентрації вазопресину (гормон гіпоталамусу) та посилення ниркових ефектів вазопресину може пояснити олігурію у плода та гіпертензію, індуковані індометацином. Повідомляється про маловіддя та перинатальну смертність, асоційовані з прийомом матір’ю індометацину. Однак, при розважливому використанні індометацин характеризують як ефективний препарат для лікування симптоматичного полігідрамніону.

Сепсис.

Група дослідників висловила занепокоєння щодо зростання частоти сепсису від індометацину у немовлят з дуже малою вагою. Вони застерігають щодо використання препарату для токолізу при субклінічних внутрішньоутробних інфекціях.

Некротизучий ентероколіт.

Два ретроспективні когортні дослідження повідомляють про зростання частоти некротизуючого ентероколіту у недоношених немовлят з допологовим впливом індометацину. Одне з цих досліджень також виявило асоціацію з внутрішньошлуночковими крововиливами. Інше ретроспективне оцінювання 57 дітей, народжених у 30 тижнів вагітності або раніше, виявило зростання частоти некротизуючого ентероколіту, внутрішньочерепних крововиливів та відкритої артеріальної протоки, що вимагало хірургічної лігації. У цих немовлят також був підвищений рівень в сироватці креатиніну і знижений об’єм сечі в порівнянні з контрольною групою. Некротизуючий ентероколіт приписали пошкодженню кишечника через звуження внутрішніх органів, внутрішньочерепні крововиливи – дисфункції тромбоцитів, відкриту артеріальну протоку – пошкодженню інтими судини при її внутрішньоутробному звуженні – всі наслідки впливу індометацину.

Контрольовані дослідження щодо асоціації токолізу індометацином з неонатальним некротизуючим ентероколітом виявили частоту цього ускладнення на рівні 8-9% у дітей без впливу індометацину та 20-29% з таким впливом пренатально. Мета-аналіз 2015 року ідентифікував підвищений ризик некротизуючого ентероколіту у дітей з впливом індометацину перед пологами (1,36, 95% ДI 1,08-1,71. На противагу цьому ретроспективний аналіз 62 недоношених немовлят з впливом індометацину в період між 24-32 тижнями не продемонстрував підвищеного ризику некротизуючого ентероколіту, внутрішньошлуночкових крововиливів, відкритої артеріальної потоки, сепсису, неонатальної смерті. Автори зазначають, що це дослідження проводилось після того, як лікування сурфактантом стало широко доступним, чим можна пояснити кращі результати для немовлят.

Приблизно у чверті випадків токолізу індометацином його зупиняли через виникнення маловіддя. Група вчених припустила, що некротизуючий ентероколіт у дітей з дуже малою вагою асоціюється з відкритою артеріальною протокою та не залежить від впливу індометацину. Ретроспективне когортне дослідження з охопленням 124 вагітностей, при яких проводився токоліз індометацином, не виявило істотних несприятливих наслідків при порівнянні результатів вагітностей з контрольною групою вагітних, яким проводили токоліз іншими препаратами.

Проспективне дослідження, яке оцінювало 992 немовлят, народжених до 23 тижня з вагою 400-1200 грам, виявило, що 669 (67%) зазнали впливу індометацину (пренатальний вплив у 58 випадках, постнатальний – в 611). Пренатальний вплив індометацину не асоціювався з ізольованою кишковою перфорацією або некротизуючим ентероколітом при порівнянні з немовлятами, які не знаходились під таким впливом. Вплив індометацину постнатально підвищував частоту ізольованої кишкової перфорації (4,17, ДI 1,24-14,08, P=0,02), але знижував частоту некротизуючого ентероколіту (0,65, ДI 0,43-0,97, P=0,04) при порівнянні з немовлятами буз впливу препарату. В залежності від моменту впливу препарата автори відзначають, що зростання частоти ізольованої перфорації кишечника виникає у немовлят, лікованих в ранньому віці (як правило у віці 6-12 годин життя) для попередження внутрішньошлуночкових крововиливів, але не у немовлят, які отримували індометацин для закриття артеріальної протоки (призначається на 2-21 дні життя.

Мета-аналіз результатів вагітностей в загальному.

Проведено мета-аналіз доступних рандомізованих та наглядових досліджень. Раніше проведені 2 мета-аналізи не виявили істотної асоціації токолітичного застосування індометацину з несприятливими наслідками. Наступний мета-аналіз наглядових досліджень виявив, що антенатальне вживання індометацину може асоціюватись з підвищенням ризику перивентрикулярної лейкомаляції, спонтанної перфорації кишечника, некротизуючого ентероколіту в недоношених немовлят. Автори чітко відзначили обмеження цього аналізу та попередніх досліджень, але дійшли висновку про підтримку «розважливого» призначення індометацину в якості токолітичного засобу. Аналіз народжень 2006 року припустив, що антенатально вживаний індометацин, ймовірніше, асоціюється зі спонтанною перфорацією кишечника, ніж з некротизуючим ентероколітом у недоношених та маловагових новонароджених.

Застосування препарату під час вигодовування:

Продемонстровано трансфер індометацину до грудного молока у 17 жінок в невеликій кількості. Співвідношення молоко:плазма становило 0,37. Якщо немовля отримує 150 мл/кг молока на добу при 100% абсорбції, то з ним дозу препарату, яка становить  0,07-0,98% (в середньому 0,18%) від материнської, скоригованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає індометацин сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Ібупрофен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 29.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 06.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, аналгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми:

Адвіл, нурофєн, нурофен, медипрен, мотрин, нуприн, руфен.

Діюча речовина: ібупрофен.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В багатьох експериментах над тваринами введення при вагітності ібупрофену не призводило до зростання частоти вроджених вад у щурів, мишей, кролів. При призначенні вагітним щурам максимальної допустимої дози ібупрофену спостерігали зростання частоти дефекту міжшлуночкової перетинки та дефектів середньої лінії** (наприклад, гастрошизису).

У щурів та кролів ректальне введення дози 100 мг/кг асоціювалось зі зниженням рівня імплантації, а доза до 200 мг/кг зменшувала вагу плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Відсутні опубліковані дані про зв’язок ібупрофену з вродженими вадами. Від добровільної системи звітності виробник отримав інформацію про вживання ібупрофену при 50 вагітностях: 7 ретроспективно, а 43 – проспективно. Результати ретроспективно аналізованих випадків наступні: 1 загибель плода після прийому ібупрофену в ІІІ триместрі (без вроджених вад; причина невідома); 1 самовільний викидень (без вроджених вад). Виявлено 5 випадків вроджених вад,  в тому числі 1 немовля з аненцефалією (вплив в І триместрі ібупрофену та бендектину (антиеметик); судоми по типу petit mal, які прогресували до великих нападів; дитячий церебральний параліч (також вплив інших препаратів); усне повідомлення про мікрофтальмію з розщілиною носа та помірно ротованим піднебінням і фарбуванням зубів. Причинно-наслідковий зв’язок з препаратом здається сумнівним. Результати проспективно аналізованих вагітностей: 23 здорових дітей; 1 мертвонароджена дитина (без вроджених вад); 1 самовільний викидень (без вроджених вад); 7 медичних абортів; 3 невідомі результати вагітностей; 8 вагітностей на момент повідомлення тривали.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 3178 новонароджених, які зазнали впливу ібупрофену в І триместрі вагітності. Зареєстровано 143 (4,5%) великі вроджені вади при очікуваних 129. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 33/30 вроджені вади серцево-судинної системи, 11/9 полідактилія, 3/2 розщілина хребта, 7/5 орофаціальні розщілини, 5/5 редукційні вади кінцівок, 4/8 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП.  Дослідження проводилось на основі Данського реєстру народжень (Danish Birth Registry) та реєстру виписки пацієнтів з лікарні округу Північної Ютландії (North Jutland County’s hospital discharge registry) за період 1991-1998 років. Тільки жінки, які отримали рецепт на препарат групи НПЗП в дозі, еквівалентній 400-600 мг ібупрофену вважались такими, що зазнали впливу препаратів (у Данії  доза НПЗП, еквівалентна 200 мг ібупрофену відпускається без рецепта). Було охоплено 1462 вагітних, які отримали рецепти на НПЗП за період від 30 днів до запліднення і до пологів та 17259 вагітних, які не отримували рецепта на жодний препарат при вагітності. В обох групах аналізували тільки ті вагітності, які тривали понад 28 тижнів. 1106 жінок (76%) отримували НПЗП за 30 днів до запліднення та до кінця І триместру. Частота вроджених вад в основній групі та контрольній становила (N=46) 4,2% (95% ДІ 3,0-5,3) проти (N=564) 3,3% (95% ДІ 3,0-3,5), відповідно, скориговане співвідношення шансів 1,27 (95% ДІ 0,93-1,75). Всього 997 жінок отримали рецепт на НПЗП в ІІ та ІІІ триместрах. В цій групі відносний ризик передчасних пологів становив 1,05 (95% ДІ 0,8-1,39), а низької ваги новонароджених (за виключенням недоношених) – 0,79 (95% ДІ 0,45-1,38). Скориговані дані щодо індометацину (препарат вибору для токолізу в Данії) не вплинули на результат. Не виявлено доказів наявності специфічних вад для цих препаратів та залежності від дози при несприятливих результатах вагітностей. В частині вищенаведеного дослідження випадок-контроль зазначали випадки вперше виниклих самовільних переривань у жінок, що отримали рецепти на НПЗП протягом 12 тижнів до виписки з лікарні після викидня (63 з 4268 жінок з самовільними викиднями). Контрольну групу становили 29750 першопороділь, які народили живих дітей і з яких 318 отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. Дані аналізували в залежності від терміну в тижнях від отримання рецепту на НПЗП до викидня з корекцією на вік матері. Співвідношення шансів (95%) у випадку 1-го тижня, 2-3 тижнів, 4-6 тижнів, 7-9 тижнів та 10-12 тижнів до викидня були наступними: 6,99 (2,75-17,74), 3,00 (1,21-7,44), 4,38 (2,66-7,20), 2,69 (1,81-4,00) та 1,26 (0,85-1,87), відповідно. Результати свідчать про асоціацію НПЗП з самовільним перериванням вагітності, оскільки співвідношення шансів зменшувалось при зростанні інтервалу між прийомом [отриманням рецепта] та викиднем.

Популяційне когортне дослідження 2003 року з охопленням 1055 вагітних аналізувало пренатальний вплив аспірину, НПЗП та ацетамінофену. 53 жінки (5%) повідомили про прийом НПЗП в період запліднення або при вагітності, з них в 13 відбувся самовільний викидень. Після корекції виявлено 80% зростання ризику самовільних викиднів при вживанні НПЗП (1,8 (%% ДІ 1,0-3,2). Більше того, асоціація була сильнішою, якщо препарати приймали в період запліднення або довше, ніж 1 тиждень. Аналогічні дані отримано для аспірину, але асоціація була слабшою, тому що проаналізовано лише 22 випадки, з них 5 самовільних викиднів. Не виявлено асоціації з ацетамінофеном. Автори запропонували 2 механізми втрати вагітності при прийомі НПЗП. Перший пояснюється роллю простагландинів в імплантації, другий – роллю простагландинів в підтримці плацентарної перфузії. Дослідження обмежувалось невеликою кількістю вагітностей з прийомом НПЗП та аспірину в період запліднення (N=18) або після запліднення (N=54) та нездатністю врахувати прийом інших препаратів.

Проспективне дослідження щодо прийому в І триместрі НПЗП визначало зв’язок між ними (N=2557 немовлят з пренатальним впливом) та вродженими вадами. Після корекції співвідношення шансів для будь-якої вродженої вади становило 1,04 (95% ДІ 0,84-1,29), для вроджених вад серця (N=36) та орофаціальних розщілин (N=6) – 1,86 (95% ДІ 1,32-2,62) і 2,61 (95% ДІ 1,01-6,78), відповідно. Не виявлено конкретних препаратів, пов’язаних з вадами серця, але 5 з 6 випадків орофаціальних розщілин асоціювались з напроксеном, 1 – з ібупрофеном.

У 1997 році проектом щодо вивчення вроджених вад серця – Baltimore Washington Infant Study – проаналізовано більшість народжень з кардіоваскулярними дефектами в  одному із середньо атлантичних регіонів шляхом опитування жінок відносно різноманітних батьківських параметрів, включно з сімейним анамнезом, лікуванням, професійними та побутовими факторами.  При аналізі кардіоваскулярних вад в цілому, як групи, тільки 3 препарати виявились факторами ризику: діазепам (транквілізатор), метронідазол (антимікробний препарат), ібупрофен. Ні діазепам, ані метронідазол не асоціювались з вродженими вадами серця при інших дослідженнях. Хоча деякі коментатори відзначають тенденцію до гіпердіагностики вроджених вад серця постнатально, в цьому дослідженні конкретні вади були детально розглянуті. Це були наступні вади: транспозиція магістральних судин з інтактною міжшлуночковою перетинкою (N=10), подвійний вихід правого шлуночка (N=3), бікуспідальний аортальний клапан (N=7). Наступна публікація цих авторів підтверджує інформацію про асоціацію НПЗП з d-транспозицією магістральних судин з інтактною міжшлуночковою перетинкою (3,24, 95% ДІ 1,19-8,77).

Додаткові дослідження щодо можливої асоціації між прийомом НПЗП в І триместрі та вадами серця  повідомили суперечливі результати. Дослідження випадок-контроль стосовно м’язових дефектів міжшлуночкової перетинки не виявило значимої асоціації з вживанням НПЗП. Повідомлення 2003 року на основі 3 Шведських реєстрів вагітностей (N=5015) інформує про асоціацію з різними препаратами, одним з яких був напроксен. Контрольну групу становили всі новонароджені Швеції за період 1995-2001 років (N=577730). Щодо ібупрофену: 4124 жінки приймали, 37 випадків вроджених вад серця (1,08, 95% ДІ 0,78-1,05). Автори зазначають недостатність даних для виключення інших факторів. Мета-аналіз 2003 року стосовно прийому аспірину в І триместрі продемонстрував вищий ризик аномалій у немовлят з пренатальним впливом препаратів при аналізі об’єднаних результатів досліджень випадок-контроль, в той час, як при аналізі результатів когортних та рандомізованих контрольованих досліджень такої інформації не отримано. Англійська група вчених досліджувала можливий зв’язок між вживанням препаратів, які викликають наркотичну залежність, та дефектом міжшлуночкової перетинки і виявила значиму асоціацію між НПЗП та дефектом міжшлуночкової перетинки згідно з окремими некоригованими на інші фактори даними. При цьому дослідженні вживання протизастудних та препаратів проти кашлю в І триместрі найтісніше асоціювалось з цією вадою серця, а автори наголошують на ролі вірусної інфекції, для лікування якої і призначались ці препарати.

Канадське дослідження 2006 року, використавши вдвічі більшу базу даних (3 реєстри Квебеку,  N=36387), виявило підвищений ризик дефектів серцевих перетинок (3,34, 95% ДІ 1,87-5,98) у жінок, які отримали рецепт на НПЗП на ранніх термінах вагітності. Виявлено 93 немовлят з вродженими вадами (8,8%) від 1056 матерів, які отримали рецепти на НПЗП в І триместрі. В контрольній групі виявлено 2478 немовлят з вродженими вадами (7%) серед 35331 жінки, яка не отримала таких рецептів. Співвідношення шансів становило 2,21 (95% ДІ 1,72-2,85), для дефектів серцевих перетинок – 3,34 (95% ДІ 1,87-5,98), серед останніх 61% склали дефекти міжпередсердної перетинки, 31% – міжшлуночкової. Найчастіше призначались наступні 5 НПЗП: напроксен (35%), ібупрофен (26%), рофекоксиб (15%), диклофенак (9%), целекоксиб (9%). Тільки для ібупрофену було виявлено значиму асоціацію з підвищеним ризиком всіх вроджених вад [в цілому]. Дослідження не аналізувало перелік показів до призначення лікування, що, згідно з іншими повідомленнями, включає вірусні інфекції, які самі по собі впливають на виникнення вроджених вад серця.

Дослідження від Американського національного проекту попередження вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) було проведено шляхом використання комп’ютеризованого телефонного опитування жінок в період за 6 тижнів до та максимально через 24 місяці після передбачуваних пологів стосовно прийому ібупрофену за 3 місяці до запліднення та протягом вагітності. Деякі жінки відповіли, що приймали препарат в  міру необхідності, а багато не могли пригадати деталей щодо терміну, дози та тривалості вживання, інші лікувались більш ніж одним препаратом групи НПЗП. Автори зазначають, що в цілому НПЗП на ранніх стадіях вагітності не є основними факторами ризику вроджених вад, проте виявлено певні асоціації з бупрофеном, які потребують додаткового вивчення: анофтальмія/мікрофтальмія (1,9, 95% ДI 1,1-3,3), розщілина хребта (1,6, 95% ДI 1,2-2,1), амніотичні перетяжки (2,2, 95% ДI 1,4-3,5), орофаціальні розщілини (1,3, 95% ДI 1,1-1,6).

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язане з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Когортне дослідження в Норвегії у жінок з одноплідними вагітностями не виявило впливу на виживання немовлят, частоту вроджених вад або структурних вад серця при вживанні ібупрофену в період вагітності. Прийом ібупрофену в ІІ триместрі асоціювався з низькою вагою новонароджених (1,7, 95% ДI 1,3-2,3). Вживання ібупрофену в ІІ та ІІІ триместрах асоціювалось з бронхіальною астмою у 18-річних дітей -1,5 (95% ДI 1,2-1,9) та 1,5 (95% ДI 1,1-2,1), відповідно. Не виключено, що асоціація з низькою вагою виникала внаслідок захворювання/запалення, що було показом для призначення ібупрофену.

Створено реєстр для спостереження за результатами вагітностей з вживанням ібупрофену в комплексному лікуванні аутоімунних захворювань – http://www.pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Використання для токолізу***.

НПЗП знижують маткову активність і подовжують вагітність у щурів. Це спонукало призначати такі препарати для токолізу при загрозі передчасних пологів. Ібупрофен призначають для закриття артеріальної протоки у недоношених немовлят. А найбільшу стурбованість при прийомі в ІІІ триместрі викликає передчасне закриття цієї протоки та легенева гіпертензія у плодів/немовлят. Цей наслідок продемонстровано у щурів та виявлено при багатьох вагітностях у людини. Два дослідження не виявили асоціацію з легеневою гіпертензією у новонароджених.

Вживання ібупрофену в якості токолітичного агенту асоціюється зі зменшенням об’єму амніотичної рідини, ймовірно, внаслідок порушення ниркової перфузії через пригнічення синтезу простагландинів. Такий наслідок спостерігали у 14 (82,3%) з 17 жінок, лікованих  НПЗП. З 17 жінок тільки ібупрофен приймали 3 вагітні (1200-2400 мг/день), в 1 випадку в комбінації з ритодрином (бета-адреноміметик). Інші 13 жінок отримували індометацин. В однієї жінки, яка приймала ібупрофен протягом 44 днів, об’єм амніотчної рідини нормалізувався після припинення лікування.

Повідомляється про випадок лікування вагітної з трійнею у терміні 26 тижнів вагітності для токолізу (600 мг кожні 6 годин). В різний час бупрофен комбінували з тербуталіном (бета-адреноміметик) та магнію сульфатом (осмотичний, проносний засіб). При ультразвуковому дослідженні на 20 день лікування було діагностовано олігогідрамніон всіх плодів і прийом ібупрофену відмінили. Терапію продовжили через 5 днів після відновлення кількості амніотичної  рідини у всіх 3 плодів, але через 4 дні повторно виникло маловіддя і ібупрофен відмінили. Токоліз підтримували тербуталіном і через 5 днів після другого курсу ібупрофену спостерігали нормальну кількість навколоплідних вод. Діти народились шляхом планового кесаревого розтину на 35 тижні (інші деталі невідомі).

Коротке повідомлення 1992 року інформує про результати призначення ібупрофену для токолізу (1200-2400 мг/день) при 52 вагітностях (61 плід) до 32 тижня вагітності. Рівень амніотичної рідини оцінювали кожні 1-2 тижні. Не виявлено жодного випадку істинного олігогідрамніону, 3 випадки з кількістю навколоплідних вод  по нижній границі норми, що нормалізувалось після припинення прийому ібупрофену. Протягом такого лікування проводилась допплерівська ехокардіографія, яка виявила незалежне від дози помірне звуження артеріальної протоки  в 4 плодів (6,6%). В 3 випадках це відбулося через тиждень після початку прийому ібупрофену, у всіх трьох показники нормалізувались після відміни останнього.

Згідно з дослідженням 2003 року ібупрофен часто приймають жінки в сільській місцевості. Так, серед 578 жінок 86 (15%) приймали ібупрофен в період вагітності, з них 20 – в ІІІ триместрі. Ібупрофен виявився  4 найбільш вживаним препаратом, серед відпущених без рецепту лікаря (після ацетамінофену, кальцію карбонату, ліки від кашлю).

Застосування препарату під час вигодовування: 

Ібупрофен проникає до грудного молока в невеликій кількості. Співвідношення молоко:плазма при одному дослідженні становило 1:126. Таким чином немовля отримувало 0,0008% материнської дози скорегованої на вагу.

Американська академія педіатрії вважає ібупрофен сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Ібупрофен та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти у щурів та мавп продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше всього асоціюється з таким протизаплідним ефектом. У групі 245 жінок з ревматоїдним артритом НПЗП незалежно асоціювались з довшим періодом настання вагітності.

При спонсорованому виробником дослідженні порівнювали ібупрофен та плацебо у 12 жінок з овуляцією, ефективність ібупрофену в затримці фолікулярного колапсу здається відносно невеликою і, на думку, авторів тільки в частини жінок.

При лікуванні ібупрофеном дисменореї інколи виникає затримка менструацій та дисфункціональна маткова кровотеча. Ці побічні ефекти не часто зустрічаються та є  зворотними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 29.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми:

Етол форт, лодин, ультрадол.

Діюча речовина: етодолак.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з даними виробника препарат не порушує фертильності у самок та самців щурів при дозах до 16 мг/кг/день (максимальна доза для людини біля 20 мг/кг/день. При лікуванні вагітних щурів дозами 2-14 мг/кг/день у потомства спостерігали дефекти кінцівок. Японське тератологічне та репродуктивне дослідження у кролів повідомляє, що призначення етодолаку не асоціюється зі зростанням частоти вроджених вад розвитку. Як і при прийомі інших НПЗП на високих дозах виявляли  затримку настання пологів та зменшення рівня виживання плодів. У плодів щурів виявляли характерний наслідок впливу НПЗП – звуження артеріальної протоки.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений. Невідомо, чи етодолак проникає до плаценти, але його молекулярна вага це припускає.

Дослідження в Ізраїлі не виявило підвищення частоти вроджених вад в цілому (серця, кістково-м’язової системи, центральної нервової системи, органів дихання, сечової та статевої систем, орофаціальних розщілин), пов’язане з вживанням в період вагітності будь-якого з  НПЗП або ібупрофену, диклофенаку, індометацину, напроксену, етодолаку. Виявлено зростання частоти вад кістково-м’язової системи серед 114 вагітностей з призначенням інгібіторів циклооксигенази-1. Ця асоціація могла виникнути через множинні порівняння в даному дослідженні.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутній досвід застосування у людини. При дослідженнях на щурах підраховано співвідношення молоко:плазма для етодолаку – менше 1,0.

Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. У дорослих етодолак має довгий період напіввиведення – 7,3 години – тому перевагу слід надавати іншим НПЗП, якщо мати потребує такого лікування в період лактації (ібупрофен, диклофенак, інші).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Етодолак та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

В значній мірі їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: долобід.

Діюча речовина: діфлунізал.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад вважається невисоким.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментах над  щурами використовували дозу 45 мг/кг/день, яка подовжувала тривалість гестації та підвищувала частоту смертності новонароджених, але доза 15 мг/кг/день не впливала на репродукцію. Дози до 100 мг/кг/день в період органогенезу не були тератогенними у щурів. При призначенні вагітним мишам 45 мг/кг/день не спостерігали зростання частоти вроджених вад у потомства. Для порівняння, рекомендована доза для людини становить 20 мг/кг/день. Призначення щурам максимальної допустимої дози (12-кратна рекомендована для людини) на 9-й та 10-й гестаційні дні асоціювалось з материнською токсичністю, зменшенням ваги плодів, збільшенням смертності та підвищенням частоти дефекту міжшлуночкової перетинки у потомства. У кролів також спостерігали материнську токсичність, смертність, кардіоваскулярні дефекти та вади очей при введенні діфлунізалу на 9-11-й дні. Інші дослідження у щурів  продемонстрували тератогенність препарату, але детальніші дослідження припустили, що ці дефекти (найчастіше в аксіальному скелеті), ймовірно, пов’язані з незвичною анемією, до якої призводить діфлунізал у кролів. У видів тварин, які не є настільки чутливими до гемолітичних наслідків діфлунізалу (макаки), не виявляли описаних вище тератогенних наслідків.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 258 новонароджених, які зазнали впливу діфлунізалу в І триместрі вагітності. Зареєстровано 19 (7,4%) великих вроджених вад при очікуваних 10. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/3 вроджені вади серцево-судинної системи, 1/1 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0,4 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 1/1 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціацію між препаратом та вродженими вадами розвитку.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціацію з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціацію з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

 Застосування препарату під час вигодовування: 

Діфлунізал проникає до грудного молока. Згідно з повідомленням Lactmed (Drugs and Lactation Database,  A Toxnet  Database – Toxicology Data NETwork) концентрація препарату в грудному молоці становить 2-7% від материнської після прийому протягом 7 днів дози 125 або 250 мг двічі на день.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Діфлунізал та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікулу, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом. У групі 245 жінок з ревматоїдним артритом НПЗП незалежно асоціювались з довшим періодом настання вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 03.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.07.2016 р.