Інформація
      
Мистецтво
      
Навчання
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

СУЛІНДАК

Група/призначення:

Нестероїдний протизапальний препарат.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) – група різних за хімічною структурою препаратів, які мають протизапальну, анальгетичну, жарознижувальну та антиагрегатну дії.

Значною мірою їхня ефективність пов’язана зі здатністю пригнічувати синтез простагландинів* через вплив на фермент циклооксигеназу.

*Простагландини — високоактивні тканинні регулятори, одна з груп простаноїдів (похідних простанової кислоти) – окремої групи оксиліпінів, яка містить простагландини, ізопростагландини, тромбоксани і простацикліни — продукти циклооксигеназного шляху перетворення поліненасичених жирних кислот.

Покази: ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, гострі подагричні, травматичні та інфекційні артрити, остеоартрози, бурсити, радікуліти, невралгії.

Альтернативні назви / синоніми: кліноріл.
Діюча речовина: суліндак.
Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в І та ІІІ триместрах.

Рекомендації при лактації:

Відсутня інформація про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Пригнічення синтезу простагландинів при вагітності призводить до внутрішньоутробного звуження [закриття] артеріальної протоки. При лікуванні в ІІІ триместрі, ближче до пологів, може виникати персистуюча легенева гіпертензія у новонароджених. Препарати цієї групи пригнічують настання пологів пролонгують вагітність, як в людини, так і у тварин.

Жінкам, які намагаються завагітніти, не слід приймати  будь-які інгібітори простагландинів, оскільки в різних видів тварин продемонстровано блокування імплантації бластоцисти цими препаратами.

Крім того, НПЗП асоціюються з самовільним перериванням вагітності та вродженими вадами: серця, орофаціальними розщілинами, гастрошизисом. Правда, ризик виникнення таких вад здається невисоким.

Суліндак – це проліки**, які активуються після біотрансформації в печінці до сульфідного метаболіту.

**Проліки (англ. prodrugs) — хімічно модифіковані форми продуктів (речовин), які в біосередовищах організму внаслідок метаболічних процесів перетворюються на ліки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При дослідженнях у мишей спостерігали зростання частоти розщілини піднебіння. Доза, яку застосовували при дослідженні, була порівняльною з клінічною дозою. Згідно з інструкцією до препарату призначення суліндаку вагітним кролям призводило до незначного підвищення частоти вісцеральних та скелетних аномалій, але не при всіх дослідженнях. Призначення щурам 20 мг/кг/день на пізніх термінах вагітності зменшувало вагу та життєздатність плодів в окремих тварин. У щурів НПЗП спричиняють звуження артеріальної протоки.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Виходячи з молекулярної ваги суліндак та його метаболіт проникають через плаценту до плода. 9 жінок в середньому гестаційному віці 31,8 тижнів (24,3-36,4 тижні) отримали одноразово 200 мг препарату перорально в середньому за 5,5 годин (4,4-6,7 годин) до кордоцентезу. Материнську сироватку досліджували в середньому через 5,8 годин (3,5-7,3 години) після прийому дози. Визначено середню концентрацію суліндаку в матерів та плодів – 0,59 та 0,98 мкг/мл, відповідно та сульфідного метаболіту – 1,42 і 0,68 мкг/мл, відповідно. Співвідношення сульфід:суліндак в материнській та плодовій частинах становило 2,32 та 0,53, відповідно. Зменшення кількості метаболіту у плода в порівнянні з  показником у матері пояснюється зменшенням плацентарного трансферу метаболіту та уповільненням метаболізму суліндаку у плода.

При дослідженні 1999 року використовували модель перфузованої плаценти людини продемонстровано, що сульфідний метаболіт досягає плода у вищій концентрації, ніж суліндак та індометацин. Після 2 годин перфузії співвідношення рівнів плід:мати становило: 0,34 (суліндак), 0,54 (сульфідний метаболіт), 0,45 (індометацин). Ні суліндак, ані індометацин не метаболізувались плацентою.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 69 новонароджених, які зазнали впливу суліндаку в І триместрі вагітності. Зареєстровано 3 (4,3%) великі вроджені вади при очікуваних 3. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 1/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 0/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом та вродженими вадами розвитку. Впливу суліндаку  в будь-якому терміні вагітності зазнали 102 немовлят, в них виявлено 2 вроджені вади очного яблука.

Комбіноване популяційне когортне наглядове дослідження 2001 року оцінювало ризик несприятливих результатів вагітностей при прийомі НПЗП. Не виявлено асоціації з вродженими вадами, передчасними пологами, низькою вагою новонароджених. Проте виявлено зв’язок з самовільними викиднями. Подібне дослідження 2001 року не виявило асоціації з вродженими вадами в цілому, але з вродженими вадами серця та орофаціальними розщілинами. Крім того, дослідження 2003 року повідомляє про істотну асоціацію між прийомом НПЗП на ранніх термінах вагітності та самовільними викиднями (див. статтю Ібупрофен).

Повідомлення 1992 року надає результати порівняння використання суліндаку та індометацину для лікування передчасних пологів. Гестаційний вік в обох групах був 29 та 30 тижнів, відповідно. В групі суліндаку (N=18) препарат призначали перорально в дозі 200 мг кожні 12 годин протягом 48 годин, а індометацин (N=18) – 100 мг перорально одноразово, а далі по 25 мг перорально кожні 4 години протягом 48 годин. Обидві групи отримували магнію сульфат внутрішньовенно, а деякі жінки в обох групах підшкірно тербуталін (бета-адреноміметик). Відповідь на токоліз*** була статистично подібною в обох групах, проте в групі суліндаку було значно вище погодинне виділення сечі плодом, глибша амніотична кишеня, вищий амніотичний індекс. Відкриту артеріальну протоку відзначали в 11% проти 22%, відповідно. Внутрішньошлуночкові крововиливи у новонароджених спостерігали в 11% в обох групах. Не спостерігали випадків легеневої гіпертензії.

***Токоліз – гальмування родових сутичок під час пологів при гострій внутрішньоматковій асфіксії, іммобілізація матки перед кесаревим розтином, перед поворотом плода з поперечного положення, при пролапсі пуповини, при ускладненій пологовій діяльності. Як екстрений захід при передчасних пологах перед доставкою вагітної до лікарні.

У 1995 році опублікували результати дослідження щодо впливу на кардіальну функцію плода прийому суліндаку (200 мг перорально кожні 12 годин протягом 4 днів) та індометацину (100 мг ректально на перший день, потім 50 мг перорально кожні 8 годин протягом 3 днів), в порівнянні. Кожна група включала 10 пацієнток  із загрозою передчасних пологів у терміні 28-32 тижні. Істотне зниження середнього індексу пульсації артеріальної протоки плода наступало через 4 години після першої дози індометацину. Також відзначали інші вторинні порушення серцевих функцій плода внаслідок звуження артеріальної протоки.  В групі суліндаку істотне зниження середнього індексу пульсації артеріальної протоки без вторинних змін спостерігали тільки через 24 години.

У 1996 році опублікували результати дослідження щодо порівняння впливу на серцеву функцію плода суліндаку (200 мг перорально кожні 12 годин) та тербуталіну (5 мг перорально кожні 4 години) протягом 68 годин при середньому гестаційному вікові 32 тижні. Істотне звуження артеріальної протоки спостерігали тільки в групі суліндаку. Лікування припинили через значне звуження в двох випадках (через 12 та 24 години) з 10. Звуження артеріальної протоки наступало через 5 годин після прийому суліндаку і зникало через 48 годин після припинення лікування.

Повідомлення 1994 року інформує, що токолітичний ефект 7-денного курсу суліндаку (200 мг перорально кожні 12 годин) з наступною зупинкою пологів за допомогою магнію сульфату, введеного внутрішньовенно, не відрізнявся від впливу плацебо та спостереження. Різниця в подовженні вагітності між групою суліндаку (N=13) та плацебо  (N=15)  – 33 проти 26 днів – не була значимою. Не виявлено різниці між групами на 0-й, 7-й, 14-й дні щодо погодинної продукції сечі плодом, амніотичного індексу, швидкості кровоплину в артеріальній протоці.

Суліндак як і інші НПЗП асоціюється зі зменшенням об’єму амніотичної рідини шляхом зменшення продукції сечі плодом в залежності від дози. Призначали 200 мг суліндаку двічі на день 3 жінкам з монозиготними двійнями із заплутаними [перекрученими] пуповинами, починаючи з 24, 27 та 29 тижнів, відповідно, і далі, до кесаревого розтину у терміні 32 тижнів. В одного плода до цього діагностували ваду серця (транспозиція магістральних судин та дефект міжшлуночкової перетинки).  В одному випадку дозу знизили до 200 мг/день для підтримки адекватного амніотичного індексу. Не виявлено істотних змін з боку артерії пуповини чи артеріальної протоки при доплерографічному дослідженні. Всі новонароджені мали достатню для терміну гестації вагу, нормальну функцію нирок протягом першого тижня життя, жоден не потребував штучної вентиляції.

Повідомлення 2000 року наводить результати ретроспективного когортного дослідження, яке порівнювало наслідки впливу суліндаку та індометацину. В аналіз включили дітей, народжених в період 1994-1999 років, що зазнали пренатального впливу суліндаку (N=25) або індометацину (N=66) з вагою до 1500 грам і виключили тих, що були під впливом обох препаратів або мали вроджені вади розвитку. Не виявлено істотної різниці між групами індометацину та суліндаку щодо частоти внутрішньошлуночкових крововиливів (32 проти 36%), внутрішньошлуночкових крововиливів ІІІ-IV ступенів (14 проти 12%), некротизуючого ентероколіту (8 проти 8%), рівень креатиніну  в сироватці >1,4 мг/дл (19 проти 15%), відкритої артеріальної протоки (17 проти 28%), смертності (12 поти 12%), відповідно. Проте, виявлено підвищений ризик бронхолегеневої дисплазії від індометацину (співвідношення шансів 4,9, 95% ДІ 1,01-23,44).

Застосування препарату під час вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату суліндак проникає до грудного молока у щурів. Відсутня інформація про застосування суліндаку при лактації у людини.

Середній період напіввиведення активного метаболіту у дорослих становить 16,4 години. Через відносно довгий період напівиведення у випадку необхідності призначення  НПЗП в період лактації перевагу слід надавати іншим препаратам цієї групи, таким як ібупрофен, диклофенак, які вважаються сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Суліндак та інші НПЗП можуть відігравати певну роль, принаймні, у виникненні одного типу непліддя. Пригнічення простагландинів ймовірно збільшує частоту синдрому лютеїнізації неовулюючого фолікула, при якому підвищується рівень прогестерону в сироватці і спостерігаються ановуляторні цикли. Експерименти над щурами та мавпами продемонстрували пригнічення овуляції, асоційоване з інгібіторами простагландинів індометацином (щури) та мелоксикамом (мавпи).

У жінок при ультразвуковому дослідженні розвитку фолікулів виявлено 5-разове зростання частоти вищезазначеного синдрому після прийому  певних НПЗП. Тривале лікування НПЗП, що можливе при хронічному болю та ревматоїдних станах, швидше за все асоціюється з таким протизаплідним ефектом.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 12.07.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, асистент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 13.07.2016 р.



Будь-ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати