Група/призначення:

Хлорорганічні сполуки, інсектицид. Гексахлор-дибензо-парадіоксини включають різні ізомери, з них найкраще вивчені ті, де хлор знаходиться в положеннях 1,2,3,7,8,9; 1,2,3,6,7,8 та 1,2,3,4,7,8. Поліхлоровані дибензодіоксини є побічними продуктами промислових процесів спалювання. Їхню токсичність часто порівнюють з такою тетрахлор-дибензо-парадіоксину (ТХДД). Вважається, що гексахлор-дибензо-парадіоксину притаманно 5% ефективності ТХДД.

Альтернативні назви/синоніми: гексахлор-дибензо-п-діоксин.

Діюча речовина: гесахлор-дибензо-парадіоксин.

Рекомендації при вагітності: уникнення впливу.

Рекомендації при лактації: уникнення впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив гексахлор-дибензо-парадіоксину часто поєднується з впливом інших поліхлорованих продуктів спалювання. Вплив при лактації більш значний, ніж трансплацентарний.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Пренатальний вплив гексахлор-дибензо-парадіоксину широко не вивчався. При введенні в преімплантаційну культуру ембріона миші 5,6 нг/мл 1,2,3,4,7,8-гексахлор-дибензо-п-діоксину виникала дегенерація ембріону. Лікування вагітних мишей сумішшю поліхлорованих дибензодіоксинів підвищувало частоту розщілини піднебіння, але гексахлоровані агенти становили меншу частину суміші. При тестуванні у мишей тільки 1,2,3,4,7,8-гексахлор-дибензо-п-діоксином окремо частота цієї вади становила 15% при дозі 200 нмоль/кг. Це можна порівняти з 34% розщілин піднебіння у мишей при лікуванні ТХДД в дозі 25 нмоль/кг.

Поліхлоровані дибензодіоксини проникають через плаценту у приматів, включно з людиною, однак, трансплацентарний транспорт був обмеженим порівняно з лактаційним.

Інформація щодо впливу на плід:

Голландське дослідження припускає, що більша кількість поліхлорованих біфенілів та діоксинів проникають через грудне молоко, ніж через плаценту.

Несприятливі неврологічні наслідки, особливо гіпотонія, асоціювались з концентрацією поліхлорованих сполук в материнській та пуповинній крові, особливо поліхлорованих біфенілів.

Наступні дослідження, оцінюючи вагу новонароджених та тестуючи когнітивний розвиток приблизно 400 дітей протягом 42 місяців, виявили негативну кореляцію між цими показниками та материнською концентрацією поліхлорованих сполук.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Гексахлор-дибензо-п-діоксин виявляється в грудному молоці.

Дослідження в групі немовлят жінок інуїтів (етнічна група корінних народів Північної Америки) виявило асоціацію між зменшенням росту новонароджених хлопчиків та концентрацією хлорорганічних сполук в грудному молоці. Роль саме гексахлор-дибензо-п-діоксину не встановлена.

Інше дослідження виявило позитивну кореляцію між печінковими трансаміназами та негативну між рівнем тромбоцитів з кумулятивним впливом діоксину з грудного молока у немовлят віком 11 тижнів. Роль саме гексахлор-дибензо-п-діоксину не встановлена.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 10.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2016 р.

Група/призначення:

Хлорорганічні сполуки, інсектицид. Колись широко використовувався в південно-східній частині США як препарат вибору проти червоних вогняних мурах. Під назвою дихлоран використовувався в якості антипірену (речовина, що утруднює займання матеріалів та знижує швидкість поширення полум’я) і був активним інгредієнтом пестициду феріаміциду. В США заборонений з 1976 року.

Мірекс стійкий до розпаду та біоакумулюється в навколишньому середовищі, хоча на сонячному світлі повільно розпадається до моно- та дигідро- похідних та до дехлорованого агенту хлордекону, який також є пестицидом.

Альтернативні назви/синоніми: дихлоран.

Діюча речовина: мірекс.

Рекомендації при вагітності: уникнення впливу.

Рекомендації при лактації: уникнення впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних щурів мірекс викликав набряк та кардіотоксичність після пренатального впливу. Інформація про вплив на людину відсутня.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів призводив до перинатальної смертності за рахунок впливу на кардіоваскулярну систему. При лікуванні вагітних щурів в дозі 6 мг/кг/день спостерігали наступні прояви токсичності без материнської смертності: 14% померлих; 16% з блокадою серця І ступеня; 2% – з блокадою ІІ ступеня;  6%- повільний слабкий передсердний ритм, можливо, блокада ІІІ ступеня. Жодна тварина з контрольної групи не загинула і не мала порушені електрокардіограми.

При іншому дослідженні з використанням таких самих доз тварин досліджували за 3 дні до пологів. 50% мали блокаду І ступеня, 10% – ІІ ступеня, 1% померлих. Автори відзначають наростання симптомів з боку серцево-судинної системи з часом, незважаючи на відміну препарату. Продемонстровано залежність від дози мірексу частоту кардіоваскулярних проблем.

Продовження дослідження в післяпологовому періоді показало збереження нелетальних блокад серця. Важкість симптомів була пропорційна ступеню візуального набряку (едеми), тобто, щури з невеликим набряком або без набряку мали нормальну електрокардіограму, в той час, як тварини з вираженим набряком були мертвими або помирали з аномальними кардіограмами. Наявність набряку кількісно залежить від зниження рівня білків у плазмі та порівнянне зниження колоїдного осмотичного тиску, що свідчить про те,  що пренатальний вплив мірексу  викликає гіпопротеїнемію у плода. Інші дослідники припускають, що зниження кровотоку до матки, плода, інших органів під час органогенезу призводило до гіпоксії і може бути пов’язано зі зниженням ваги дитинчат, набряком плода, пренатальною загибеллю. Рівень перинатальної смертності становив 65% при материнській дозі 19 мг/кг/день та 100% при дозі 38 мг/кг/день.

Вплив мірекса на ріст, гістологію, баланс катіонів в кришталику ока плодів щурів та викликані ним зміни корелювали зі ступенем набряку. У 50% лікованих плодів спостерігали катаракту, зменшення ваги кришталиків, зменшення співвідношення К+/Na+, кришталики мали набряклі волокна. Автори дійшли висновку, що фетальні катаракти були індуковані мірексом.

Інформація щодо впливу на плід:

Іспанські дослідники повідомили, що наявність мірексу у 27 з 104 плацент людини асоціювалась з погіршенням когнітивного розвитку у потомків віком 4 років. У дітей з визначеним пренатальним впливом мірексу виявлено зниження на 5,15 балів робочої пам’яті та на 7,33 балів кількісної при порівнянні з дітьми аналогічного віку без впливу мірексу. Не виявлено асоціації між плацентарним рівнем мірексу та 8 іншими показниками неврологічного розвитку.

Діагностичне дослідження по визначенню 111 органічних сполук в сироватці та сечі виявило, що рання менопауза асоціювалась з 15 сполуками, включно з мірексом. Асоціація могла виникнути випадково внаслідок множинних порівнянь.

Застосування препарату під час вигодовування:

Слідова кількість мірексу виявлялась в грудному молоці людини. Як вважається, основним джерелом мірексу з навколишнього середовища є споживання забрудненої риби.

Мірекс був одним з багатьох хлорорганічних пестицидів, які виявлялись в грудному молоці матерів хлопчиків з крипторхізмом, але не виявлено істотної різниці в порівнянні з контрольною групою в концентрації мірексу або інших інших агентів, за винятком транс-хлордану.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 08.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2016 р.

Група/призначення:

Хлорорганічні сполуки, інсектицид. У хребетних окислюється до гептахлор епоксиду.

У серпні 1987 року припинили виробництво та продаж гептахлору в США.

Альтернативні назви/синоніми: гептахлор епоксид.

Діюча речовина: гептахлор.

Рекомендації при вагітності: уникнення впливу.

Рекомендації при лактації: уникнення впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин не підвищував частоти вроджених вад розвитку. Обмежена інформація про вплив на людину з навколишнього середовища не свідчить про несприятливі наслідки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Не спостерігали зростання частоти вроджених вад у потомства щурів, яким при вагітності з харчуванням вводили до 10 ppm (частин на мільйон, parts per million) гептахлору. Також не виявлено тератогенних наслідків у щурів при введенні з харчуванням до 20 мг/кг/день гептахлору при вагітності, незважаючи на материнську токсичність при найвищих дозах. Одне дослідження в багатьох поколіннях щурів виявило підвищення частоти катаракти внаслідок впливу гептахлору, але цей результат не був продубльований при наступних дослідженнях. Повідомляється про затримку розвитку та зростання смертності серед потомства норок, які при вагітності з харчуванням отримували 12,5 або 25 ppm гептахлору, що також призводило до вираженої токсичності  у матерів.

Інформація щодо впливу на плід:

Гептахлор епоксид виявляли в пуповинній крові.

На початку 1980 років відбулось забруднення всього молока на острові Оаху (Гавайський архіпелаг). Проведено аналіз частоти вроджених вад, при якому в якості контролю використали цей показник на інших Гавайських островах, у США в цілому та на острові Оаху за попередні роки до забруднення. Не виявлено зростання частоти вроджених вад в загальному та окремих 23 дефектів. Кількісне визначення гептахлору у вагітних та контрольній групі не проводилось.

Повідомлення 2004 року описує групу з 332 старшокласників, як народились на острові Оаху у 1981-82 роках і прожили там, принаймні, 15 років. Пренатальний вплив гептахлору асоціювався з нижчими показниками абстрактної концепції, візуального сприйняття, моторного розвитку, поведінки. Проте вплив гептахлору не доведено.

У 1986 році другий випадок забруднення молока гептахлором зареєстровано в Арканзасі, Міссурі та Оклахомі внаслідок забруднення харчів молочної худоби залишками виробництва газохолу (бензоспирт, топливо на основі спирту). В результаті цього інциденту повідомили про випадок церебральної гліосаркоми у немовляти з впливом гептахлору, проте це не встановлює причинно-наслідкового зв’язку.

Аналіз даних спільного перинатального проекту (Collaborative Perinatal Project) не продемонстрував асоціації між концентрацією гептахлору епоксиду в сироватці матері та крипторхізмом у дітей.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Гептахлор проникає до грудного молока. На відміну від інших хлорорганічних сполук вміст агенту в молоці не знижується при продовженні грудного вигодовування. Гептахлор проникає до молока в невеликій, але сталій кількості. Як правило, рівень в молоці хоч і визначається, але він не перевищує встановленої допустимої добової дози.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Гептахлор пригнічує продукцію прогестерону та естрогену у самок щурів. Доза в 20 мг/кг порушувала естральний цикл у самок та процес спарювання. Домінантний летальний тест (вивчення здатності препарату індукувати мутації) з гептахлором був позитивним у самців щурів. При підшкірному введенні самцям дози до 25 мг/кг протягом 2 тижнів рівень тестостерону в плазмі знижувався, а лютеїнізуючого гормону підвищувався при всіх дозах. Також виявляли патологічні зміни в яєчках.

Дослідження в Оахо не виявило клінічних проявів впливу гептахлору епоксиду на репродуктивну функцію чоловіків та жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 08.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2016 р.

yГрупа/призначення:

Хлорорганічні сполуки, інсектицид. Хлордекон є одним з продуктів розпаду мірекса.

Вироблявся в США, змішувався з іншими хімічними агентами в Західній Німеччині, експортувався в країни Центральної та Південної Америки для використання проти бананового довгоносика. В наш час більше не виробляється.

Альтернативні назви/синоніми: кепон.

Діюча речовина: хлордекон.

Рекомендації при вагітності: уникнення впливу.

Рекомендації при лактації: уникнення впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня асоціація з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах: відсутня інформація.

Інформація щодо впливу на плід:

Міжнародна група вивчала вплив агенту в Гваделупі, де хлордекон широко використовувався на бананових плантаціях у 1990 роках, а забруднення продуктів харчування виявляли ще 20-25 років потому. У 2012 році ця група повідомила про можливий зв’язок між концентрацією хлордекону в пуповинній крові та грудному молоці у віці 3 місяців і поведінковими тестами у 7 місяців. Автори відзначають слабку асоціацію між наявністю визначуваної концентрації хлордекону в пуповині та оцінкою тонкого  моторного розвитку у віці 7 місяців. Наступний аналіз виявив істотний вплив тільки на тонкий моторний розвиток у хлопчиків віком 18 місяців. Пренатальний вплив хлордекону на немовлят чоловічої статі асоціювався з підвищенням концентрації тіреотропного гормону у віці 3 місяців. Інші аналізи повідомляють про можливе підвищення ризику передчасних пологів, що асоціюється з низьким рівнем хлордекону в материнській плазмі. Вищі концентрації асоціювались зі зменшенням ризику гестаційної гіпертензії. Хлордекон в пуповинній крові асоціювався з вищим індексом маси тіла у хлопчиків віком 3 місяців та дівчаток у віці 8 та 18 місяців (в основному за рахунок зменшення росту).

Застосування препарату під час вигодовування: 

Відсутня чітка асоціація між концентрацією хлордекону в молоці та показниками тестування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Вплив хлордекону призводив до неплідності як у самців, так і у самок гризунів. У самок втрата фертильності, ймовірно, пов’язана з індукцією персистуючої вагінальної тічки. Хлордекон мав слабку спорідненість з рецепторами естрогену, а у незрілих гризунів або птахів призводив до зростання ваги матки та маткових труб. У самок щурів порушувався розвиток статевих органів. Одна група дослідників описала порушення розвитку геніталій та сексуальної поведінки у самців щурів в результаті пренатального впливу агенту. Хлордекон після зв’язування з рецептором естрогену послаблює вплив на центральну нервову систему естрадіолу.

Хлордекон також впливав на репродукцію через центральні механізми токсичності. Ліковані самки щурів продемонстрували залежне від дози зменшення сексуальної сприйнятності, асоційоване із зростанням гіпоталамічного серотоніну та 5-гідроксиіндолоцтової кислоти, зниженням концентрації гіпоталамічного норадреналіну, підвищенням концентрації пре оптичного серотоніну. У самців щурів спостерігали зниження енкефаліно-подібної імунореактивності на 50% в передній долі гіпофізу без  впливу на нейроендокринну частину. Не виявлено різниці у самок щурів. Крім того, зростала концентрація бета-ендорфінів як у самок, так і в самців в передній долі, що свідчить про відсутність генералізованого пригнічуючого впливу хлордекону на опіоїдні пептиди гіпофізу. Значимість цих знахідок не зовсім зрозуміла, але вони підтримують теорію про те, що токсичність хлордекону опосередкована, принаймні, частково естрогено-подібною активністю, що впливає на інші гормони гіпофізу, включно з пролактином та лютеїнізуючим гормоном.

Вплив хлордекону на статевозрілу японську перепілку асоціювався зі зниженням висоти зародкового епітелію, залежним від дози та тривалості впливу. Ультраструктура сперматогенного епітелію не змінювалась.

Доступне тільки одне повідомлення про безпосередній вплив хлордекону на людину – працівників за період з квітня 1974 року до липня 1975. У 1975 році повідомили про раніше невідому хворобу з неврологічними симптомами (кепоновий тремор/похитування) та олігоспермію з аномальними та нерухливими сперматозоїдами. В крові було виявлено хлордекон і його токсичність для чоловічої репродуктивної системи. Неврологічні симптоми корелювали зі ступенем олігоспермії. При зменшенні концентрації хлордекону зростала рухливість сперматозоїдів. Не виявлено різниці між робітниками бананових плантацій та працівниками не сільськогосподарської галузі у Гваделупі на момент вагітності у якості сперми, концентрації фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів, інгібіну В, тестостерону, естрадіолу.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 07.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2016 р.

Група/призначення:

Хлорорганічні сполуки, пестицид. В США заборонений з 1988 року. За рішенням Стокгольмської конвенції від 23 травня 2001 року заборонені застосування, виробництво та реалізація хлордану.

Альтернативні назви/синоніми: немає.

Діюча речовина: хлордан.

Рекомендації при вагітності: уникнення впливу.

Рекомендації при лактації: уникнення впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

В експериментальних тварин при дозах, токсичних для матері, порушує розвиток ембріону.

Відсутня інформація про виникнення вроджених вад у людини внаслідок впливу хлордану при вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При одному тестуванні у щурів не спостерігали тератогенності, але при іншому – зростання частоти краніофаціальних дефектів на фоні токсичних доз для матері.

У 2002 році дослідники повідомили результати дослідження у двох поколіннях щурів – хронічний вплив низьких доз порушував деякі аспекти репродукції. Неможливо визначити значимість таких даних, виходячи з цієї інформації. Дослідження у мишей продемонстрували порушення клітинного та/або гуморального імунітету у потомства з антенатальним впливом.

Існує побоювання щодо впливу хлордану на статеві гормони та залежну від них поведінку. Доступні дані від експериментальних тварин були переглянуті у 1994 році і виявились не дуже переконливими.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про підвищення частоти гіпоспадії та крипторхізму, асоційоване з концентрацією хлордану та його похідних у жінок, включених до програми спостереження спільного перинатального проекту за період 1959-1969 років (Collaborative Perinatal Project). Концентрацію цих похідних в материнській сироватці вимірювали в ІІІ триместрі у матерів 217 синів з крипторхізмом, 197 синів з гіпоспадією, 557 синів без таких вад. Не виявлено асоціації між концентрацією агенту в материнській сироватці та аномаліями у хлопчиків.

Концентрацію хлордану, поліхлорованих біфенілів та гексахлорбензену у 44 матерів чоловіків з раком яєчок порівнювали з 45 матерями контрольної групи. Статистично значиме співвідношення шансів виявлено для цис-нонахлордану (3,1, 95% ДІ 1,2-7,8) та транс-нонахлордану (1,9, 95% ДІ 0,7-5,0), а також для поліхлорованих біфенілів та гесахлорбензену. Не виявлено різниці ризику для раку яєчок – як семіноми, так і не семіноми.

Повідомлення 2008 року від Американського національного інституту раку інформує про істотну асоціацію між концентрацією в сироватці молодих чоловіків деяких похідних хлордану та наступним розвитком семіноми. Автори відзначають велику кількість порівнянь при цьому дослідженні, що могло вплинути на результати.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Хлордан виявляється в грудному молоці людини.

У 1994 році ВООЗ встановила прийнятну добову дозу хлордану на рівні 0,0005 мг/кг ваги тіла.

Визначали рівень хлордану в немовлят жінок інуїтів (етнічна група корінних народів Північної Америки) та в Канаді, який вони отримували з грудного молока; він перевищував визначену ВООЗ прийнятну добову дозу. В Австралії дослідження 1992 року виявило хлордан в 48% немовлят в дозі, що перевищує визначену ВООЗ.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження сперми in vitro продемонструвало пригнічення акросомної реакції* при концентрації хлордану 1 нмоль та вищій. Таку концентрацію хлордану виявляли в тканинах деяких тварин та грудному молоці. Не було виявлено асоціації між  впливом хлордану з навколишнього середовища та проблемами чоловічої плідності.

Ісландська клініка по лікуванню чоловічої неплідності вивчала наявність метаболітів хлордану (нонахлору та оксихалордану) в сироватці та спермі. Концентрація цих хімічних речовин не асоціювалась з об’ємом, кількістю, концентрацією, рухливістю сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 07.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 15.08.2016 р.

Група/призначення:

Хлорорганічні сполуки, гербіцид. Це метаболіт альдрину та ізомер ендрину.

Альтернативні назви/синоніми: діелдрин.

Діюча речовина: діельдрин.

Рекомендації при вагітності: уникнення впливу.

Рекомендації при лактації: уникнення впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дельдрин порушує розвиток ембріонів у хом’яків та мишей при материнській дозі 15 мг/кг.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні одноразової дози 15 мг/кг вагітним хом’якам та мишам виникали вроджені вади у потомства, в основному розщілина піднебіння, вади очей, синдактилія. У вагітних щурів діельдрин не викликає підвищення частоти вроджених вад в дозах, які призводили до токсичності у плодів, таких як затримка осифікації. Також деякі джерела повідомляють про відсутність несприятливих результатів вагітностей у собак, овець, свиней та морських свинок.

Інформація щодо впливу на плід:

Проникає до плаценти на пізніх термінах.

Дослідження в групі 385 вагітних із забором зразків крові у терміні 26 тижнів або перед пологами не виявило асоціації між концентрацією діельдрину в материнській сироватці та змінами ваги новонароджених, куприково-тім’яного розміру, тривалості гестації.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Хлорорганічні інсектициди депонуються в жировій тканині і, очевидно, проникають до грудного молока. Аналіз грудного молока продемонстрував присутність альдрину та його метаболіту дельдрину при численних дослідженнях, навіть у жінок без професійного/виробничого впливу агенту. Проте, користь від грудного вигодовування перевищує потенційний ризик низьких рівнів хлорорганічних сполук.

Концентрація діельдрину в грудному молоці прямо залежна від плацентарної концентрації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення діельдрину самкам мишей призводило до зниження фертильності та зменшення розміру і виживання плодів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 04.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.08.2016 р.

Група/призначення:

Хлорорганічні сполуки, гербіцид. Це ізомер діельдрину.

Альтернативні назви/синоніми: немає.

Діюча речовина: ендрин.

Рекомендації при вагітності: уникнення впливу.

Рекомендації при лактації: уникнення впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Ендрин порушує розвиток ембріонів у мишей при материнській дозі 2,5 мг/кг. Відсутня інформація про вплив на людину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У вагітних хом’яків та мишей  одноразова доза ендрину 5 та 2,5 мг/кг, відповідно, призводила до вроджених вад, головним чином розщілини піднебіння та вад очей. Інша група дослідників виявила фетотоксичність у хом’яків.

Деякі дослідники повідомили про пряму фетотоксичність, але не тератогенність ендрину у мишей при дозах, які викликають виражену материнську токсичність. Щури не є настільки чутливими до ендрину як миші. При іншому дослідженні лікування щурів та мишей ендрином до вагітності закінчилось народженням потомства з підвищеною частотою клишоногості. У щурів та хом’яків антенатальний вплив ендрину підвищував локомоторну активність.

Інформація щодо впливу на плід: відсутня.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ендрин швидко метаболізується  тому з меншою ймовірністю, ніж інші хлорорганічні сполуки виявляється в грудному молоці. Бразильські вчені не виявляли агент в молоці при дослідженні групи жінок в Сан-Пауло. Аналіз грудного молока 107 жінок інуїтів (етнічна група корінних народів Північної Америки) виявив ендрин тільки в одному зразку.

Вважається, що користь від грудного вигодовування перевищує потенційний ризик низьких рівнів хлорорганічних сполук.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 04.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.08.2016 р.

Група/призначення:

Хлорорганічні сполуки, гербіцид. Більше не використовується в США.

Альтернативні назви/синоніми: немає.

Діюча речовина: альдрин.

Рекомендації при вагітності: уникнення впливу.

Рекомендації при лактації: уникнення впливу.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Альдрин порушує розвиток ембріонів у хом’яків при материнській дозі 25 мг/кг.

Відсутня інформація про вплив на людину. Альдрин швидко метаболізується до діельдрину.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Альдрин виявився токсичним для хом’яків з підвищенням частоти фетальної загибелі, розщілини піднебіння, синдактилії після одноразової дози на ранніх термінах вагітності. Такі наслідки спостерігали при материнській дозі 25 мг/кг.

Дослідження у вагітних собак та корів не продемонстрували тератогенних ефектів. У щурів призначення альдрину при вагітності та лактації призводило до порушень поведінки (підвищена рухова активність), що інколи зберігалось і в дорослому віці.

Лікування ембріонів птахів альдрином призвело до аномалій генітального тракту. Введення дієльдрину з харчуванням самкам мишей протягом 5 поколінь знижувало фертильність та розмір посліду. У самців щурів в результаті лікування альдрином в дозі 150 мкг/кг зменшувалась концентрація сперми, вага придаткових органів, дегенеративні зміни сперматогенного епітелію. Ці зміни асоціювались із зниженням рівня в плазмі тестостерону, а при одночасному введенні хоріонічного гонадотропіну.

Інформація щодо впливу на плід:

Не зареєстровано токсичного впливу на розвиток плода у людини, але відомо, що він проникає через плаценту і виявляється в пуповинній крові.

Альдрин та діельдрин заборонені в Індії з 2003 року, але дослідження проводились. Так, виявлено альдрин у 87% (N=35; 3,32 ppb, частин на мільйон) материнських зразків крові та 80% (N=30; 2,41 ppb) в пуповинній крові при дослідженні 2010 року. Вплив альдрину відбувався через  продукти харчування та питну воду. Концентрація в крові у невегетаріанок істотно перевищувала цей показник у жінок-вегетаріанок.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хлорорганічні інсектициди депонуються в жировій тканині і, очевидно, проникають до грудного молока. Аналіз грудного молока продемонстрував присутність альдрину та його метаболіту дельдрину при численних дослідженнях, навіть у жінок без професійного/виробничого впливу агенту.

Проте, користь від грудного вигодовування перевищує потенційний ризик низьких рівнів хлорорганічних сполук.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 04.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 05.08.2016 р.

Група/призначення:

Хлорорганічні сполуки. Поліхлоровані біфеніли (ПХБ) – група з більш ніж 200 органічних сполук, яка включає всі хлорзаміщені похідні дифенілу (1-10 атомів хлору, з’єднаних з будь-яким атомом вуглецю дифенілу, молекула якого складається з двох бензойних кілець). Вперше синтезовані у 1929 році.

Це стійкі органічні забруднювачі, моніторинг яких є обов’язковим в індустріальних країнах через високу небезпеку для навколишнього середовища та здоров’я людини.

Альтернативні назви/синоніми:

Суміші біфенілів: арохлор (США), канехлор (Японія), хлорфен (Германія), делор (Словаччина), фенохлор (Франція), фенхлор (Італія), совол, совтол (обидві СРСР, Росія).

В якості стандарту використовується Арохлор. Суміші арохлор позначаються чотиризначними номерами: перші 2 цифри – наявність біфенілів («12»), трифенілів («54»), або обидва («25» або «42»); наступні числа – процентний вміст хлору. Тобто, арохлор 1242 – це біфеніл з 42% хлору.

Діюча речовина:

Хлорзаміщені похідні біфенілу.

Рекомендації при вагітності:

Уникнення впливу з навколишнього середовища та забруднених продуктів харчування.

Рекомендації при лактації:

Уникнення впливу з навколишнього середовища та забруднених продуктів харчування.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

ПХБ не асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад в експериментальних тварин.

Вплив на людину асоціювався з невеликим зниженням рівня IQ у потомства, ймовірно, за рахунок антитиреоїдного ефекту сполук. Найчіткіше це простежувалось при отруєнні цими сполуками, але деякі дослідження повідомляють про випадки таких змін при вживанні вагітними риби із забруднених водоймищ.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

ПХБ не призводили до підвищення частоти вроджених вад в більшості лабораторних тварин при материнській дозі, яка порушувала зростання плодів. Гестаційний та лактаційний впливи у щурів суміші ПХБ арохлор 1254 при материнській дозі 15 мг/кг/день призводило до формування у потомства коротших, тонших, слабших кісток, що мало зворотним розвиток при припиненні прийому агенту.

Також повідомляється про невисоку частоту втрати слуху після пренатального впливу ПХБ, ймовірно, опосередкованого індукцією постнатальної гіпотироксинемії. Тестування слуху у дітей матерів з підвищеною концентрацією ПХБ не виявило двобічних змін для певних частот, що припускає зв’язок таких результатів з багаторазовим тестуванням.

Повідомляється про поведінкові зміни у щурів  з впливом високих доз арохлору при вагітності та лактації, але значимість таких знахідок для людини невідома.

Порушення репродуктивної функції у гризунів і приматів спостерігали після внутрішньоутробного впливу ПХБ у високих дозах.

У 2008 році дослідники з техаського університету повідомили, що пренатальний вплив ПХБ порушував естральний цикл та вагу статевих органів в період тічки в другому поколінні щурів жіночої статі.

Європейське дослідження 2012 року повідомляє про несприятливі репродуктивні ефекти у самців мишей в поколінні F2, але цього вже не відзначали в поколінні F3. У потомства жіночої статі відзначали підвищення частоти атрезії фолікулів в поколінні F1. У поколінні F1 виявлено вищу концентрацію ПХБ в тканинах, ніж в поколінні F0, яке отримувало з харчуванням ПХБ. Передачу ефектів впливу ПХБ через покоління можна пояснити залишковим накопиченням сполук.

Інформація щодо впливу на плід:

Інтоксикація/отруєння у людини.

Найбільше інформації про наслідки впливу ПХБ при вагітності отримано при аналізі випадків отруєння рисом, забрудненим трансформаторним маслом у Японії в 1968 році та на Тайвані у 1979. В обох випадках була ненавмисно забруднена олія ПХБ та в меншій кількості іншими хімічними сполуками. У трагедії 1968 року описано 13 вагітностей, які закінчились 2 випадками мертвонароджень та 11 народженими живими. У немовлят спостерігали наступні відхилення: сіро-коричневе забарвлення шкіри, ясен, нігтів, пергаментоподібну шкіру з лущенням, кон’юнктивіт, недоношеність, малу вагу. Майже у всіх матерів виявлено ознаки отруєння. Після народження діти надолужували відставання і забарвлення шкіри повільно зникало. Повторні акне (хлоракне)* та пігментація нігтів були найстійкішими шкірними симптомами у дітей з пренатальним впливом. Порівняння рівнів IQ дітей з їхніми старшими братами та сестрами, як не зазнали пренатального впливу, припустило зв’язок впливу ПХБ зі зменшенням при тестуванні на 6-18 балів. Друге дослідження порівняння IQ дітей з впливом ПХБ та контрольної групи виявило дефіцит в 5 балів. Деякі дослідники вивчали ймовірний зв’язок між ПХБ та концентрацією тиреотропного гормону на пізніх термінах гестації та в неонатальному періоді. 36-річний ретроспективний аналіз можливих довготривалих наслідків отруєння виявив несприятливі репродуктивні результати менш ніж через 10 років після події.

На початку 1999-х років в Бельгії суміш поліхлорованих  біфенілів (ПХБ), забруднену діоксином, випадково додали до перероблених жирів і використали при виробництві корму для курчат. Ознаки отруєння були виявлені тільки у домашньої птиці. Оцінка споживання діоксинів та ПХБ з м’ясом птиці в період цього інциденту припускає, що доза, отримана людиною була відносно низькою, за винятком жінок, які проживали на близько 30 бельгійських птахофермах і споживали свою власну продукцію. Інформація про можливі вагітності відсутня.

Інші факти впливу з навколишнього середовища.

Японське дослідження 2014 року вивчало рівень ПХБ та гідроксильованих ПХБ, основних метаболітів первинних сполук, в сироватці 79 жінок в І триместрі вагітності, також рівень тиреотропного гормону, показники новонароджених. Виявлено істотну позитивну асоціацію між концентрацією певних ізомерів гідроксильованих ПХБ та рівня тиреотропного гормону в новонародженого. Не виявлено значимих асоціацій між концентрацію ПХБ та розмірами новонароджених. Три автори дійшли висновку, що вплив гідроксильованих метаболітів, але не ПХБ, в І триместрі на рівні концентрацій в навколишньому середовищу може вплинути на гормональний статус щитоподібної залози.

Деякі дослідження повідомляють про стійке зниження показників постнатального розвитку після пренатального впливу екологічних рівнів ПХБ. Дослідження 1984 року спробувало визначити репродуктивні наслідки впливу ПХБ при вживанні риби із забруднених водойм, включно з озером Мічіган та морським шляхом Святого Лаврентія (Великі озера). Якщо матері зазначали, що вживали з харчуванням 11,8 кг риби з озера Мічіган протягом 6 років до пологів, то вплив ПХБ вважали значним. Використовуючи цю класифікацію  для аналізу, виявили, що немовлята під впливом мали меншу вагу на 160-190 грамів та меншу окружність голови. Причому окружність голови була непропорційно малою відносно ваги та гестаційного віку. Мета-аналіз виявив асоціацію між  концентрацією ПХБ-153 в пуповинній крові та зменшенням ваги новонароджених. Ці знахідки щодо зменшення розмірів новонароджених внаслідок впливу ПХБ узгоджуються з отриманими при експериментальних дослідженнях у макак резус та при отруєнні в Японії.

Дослідження дітей, народжених у матерів, що вживали рибу із забруднених водойм, виявило невелике, але статистично значиме порушення короткострокової пам’яті. Наступне тестування через 11 років продемонструвало незначний стійкий дефіцит IQ, асоційований з кількістю спожитої риби мамою при вагітності. Проте ці висновки піддали критиці інші дослідники, оскільки при інших дослідженнях пренатальна доза впливу була в 100000 разів вищою, а дефіцит IQ становив 5 балів та через методологічні деталі, включно з невеликою кількістю обстежуваних дітей. Дослідження в групі з 156 9-річних дітей з північної частини штату Нью-Йорк виявило зниження на 3 бали при тестуванні за повною шкалою IQ та на 4 – за вербальною шкалою для кожного 1 нг/г (чистої ваги) ПХБ в плацентарній тканині. Проводилась корекція на потенційні фактори: домашні умови, інші потенційні впливи, включно з метилртуттю.

Проспективне дослідження в родинах рибаків визначало концентрацію ПХБ в сироватці жінок при першому пренатальному візиті до лікаря та в грудному молоці після народження дитини. Дітей обстежували у віці 24 місяців життя шляхом тестування розумового та моторного розвитку. Повідомляється про можливу асоціацію між ПХБ-153 в молоці та порушенням моторної функції, яка могла виникнути через велику кількість порівнянь.

Голландське дослідження 2014 року аналізувало рівень ПХБ у матерів при 98 вагітностях та неврологічний розвиток дітей віком 3 місяців. Деякі ПХБ асоціювались з покращенням функції, в інші – з порушенням в цьому віці.

Іспанське дослідження 2012 року повідомило про істотну асоціацію між рівнем ПХБ в пуповині та ожирінням у дівчат у віці 6,5 років. Недоліком дослідження була відсутність таких наслідків у хлопчиків. Автори розглянули попередні позитивні та негативні повідомлення про ПХБ та інші хлорорганічні сполуки в якості так званих обесогенів**.

Порівняння двох регіонів Китаю продемонструвало вищу концентрацію ПХБ в пуповинній крові в регіоні з утилізацією відходів електронної промисловості. Автори повідомляють про вищу частоту в цьому регіоні несприятливих результатів вагітностей, включно з передчасними пологами та низькою вагою новонароджених, однак, не проводилось корекції на вплив інших факторів.

Два дослідники із Словенії повідомили про істотну асоціацію між впливом ПХБ та порушенням розвитку емалі постійних зубів у 202 дітей віком 8-14 років. Для розрахунку впливу використали вимірювання концентрації ПХБ в дентині. Вищі концентрації в матерів ПХБ асоціювались із зменшенням об’єму тимусу при народженні, але не було асоціації з розміром залози у віці 6-16 місяців життя.

Дослідження популяції східної Словаччини із значним впливом ПХБ не продемонструвало асоціації між концентрацією сполук у матері, пуповині, немовляти та загальною концентрацією імуноглобулінів (IgG, IgA, IgM, IgE), визначених у віці 6 місяців життя.

Одне дослідження аналізувало одноплідні вагітності 2595 жінок, які працювали на конденсаторних установках, принаймні, 1 рік, де використовувались ПХБ. Не спостерігали відхилень у співвідношенні статей.

Мета-аналіз досліджень концентрації ПХБ-153 в крові матерів та пуповинній в когорті європейських дітей повідомляє про зменшення ваги новонароджених із зростанням концентрації ПХБ в крові пуповини.

Повідомляється про невелике, але статистично значиме зростання в плазмі глобуліну, що зв’язує з статеві гормони, асоційоване з підвищенням в пуповині ПХБ у 14-річних хлопчиків на Фарерських островах. Повідомляється про затримку розвитку яєчок та статевого дозрівання, пов’язані зі збільшенням концентрації в пуповині ПХБ, хоча не статистично значимим.

Аналіз  56 вагітностей з концентрацією ПХБ у не встановленому середовищі матері (ймовірно, в крові) при вагітності продемонстрував асоціацію з підвищенням рівня гормону росту та тироксин-зв’язуючого глобуліну у 8-річних дітей. Не виявлено асоціації між концентрацією ПХБ та вагою і ростом дітей.

Шведські дослідники вивчали пренатальний вплив ПХБ та наступний розвиток раку яєчок у хлопчиків. Концентрацію ПХБ в крові 44 матерів чоловіків з раком яєчок порівнювали з 45 контрольними матерями (співвідношення шансів склало 3,8, 95% ДІ 1,4-10,0). Не виявлено різниці в ризику для семіноми або не семіноми яєчок.

Застосування препарату під час вигодовування:

ПХБ проникають до грудного молока, а концентрація в плодів та новонароджених щурів свідчить про більш виражений трансфер в період лактації, ніж при вагітності. Жінки з виробничим впливом ПХБ або, що споживали рибу із забруднених водойм, можуть мати підвищену концентрацію ПХБ в тканинах та грудному молоці. В цілому, вища концентрація реєструється при першій лактації і знижується з часом, тривалістю та кількістю грудного вигодовування (кількістю годованих дітей).

Вищеописане когнітивне порушення у дітей, матері яких при вагітності зазнали впливу ПХБ з рибою, було залежне від дози цього впливу (визначався по концентрації в крові та пуповині) та не було пов’язане з впливом при грудному вигодовуванні. Важливість порівняння пренатального та лактаційного впливу підтримана голландськими вченими у 1990-х роках. Вони рекомендують суворе дотримання нормативів щодо ПХБ та зменшення споживання продуктів тваринного походження та оброблених [шкідливих] харчових продуктів у всіх вікових групах. Два повідомлення через 10 років не виявили в цій популяції зв’язку між концентрацією ПХБ в грудному молоці у віці 3 місяців, 6 місяців і довше та   когнітивним розвитком і ростом дітей у віці 12 місяців.

Вищенаведене дослідження в родинах рибалок повідомило про можливу асоціацію між ПХБ-153 в молоці та порушенням моторного розвитку у віці 24 місяців. Інші дослідження з цього приводу піддали критиці за відсутність корекції на інші фактори, які впливають на психомоторний та розумовий розвиток.

Відсутність зв’язку між лактаційним впливом та результатами наступного тестування короткочасної пам’яті пояснили незрілістю гематоенценфалічного бар’єру після народження та збільшенням жирових депо в новонародженого, що зменшує акумуляцію ПХБ в тканинах мозку. Підвищена чутливість плода до дії ПХБ в порівнянні з немовлям на грудному вигодовуванні найкраще пояснюється радше гіпотиреоїдним механізмом токсичності ПХБ, аніж прямим впливом на мозок, що розвивається. На противагу цим спостереженням, більш раннє дослідження і повідомлення 2001 року не виявили стійких ознак несприятливого впливу на розумовий та фізичний розвиток при пренатальному впливі ПХБ за відсутності продовження впливу при лактації.

Відсутні встановлені рівні підвищення концентрації ПХБ в грудному молоці. Повідомлення 1994 року відзначає відсутність стандартизованих вимірювань низьких рівнів забруднення. Слід притримуватися місцевих засторог та обмежень щодо джерел ПХБ, але надмірне обмеження дієти матері при відсутності доказів впливу ПХБ не є виправданим. Одне повідомлення описує підвищення концентрації ПХБ в молоці 4 жінок, які проживають біля місця викидання відходів, забруднених ПХБ. Проте невідомо, чи джерелом ПХБ було це місце в середовищі, а не споживання ПХБ з харчуванням, проте, підвищення рівня ПХБ не було протипоказанням для грудного вигодовування.

Іспанське дослідження, оцінюючи зразки грудного молока у 2005 році, виявило нижчий рівень ПХБ, ніж при дослідженнях до 2000 року.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Введення ПХБ новонародженим самцям щурів призводило до збільшення розміру яєчок в дорослому віці. Цей наслідок був вторинним до гіпотиреозу, індукованого агентом, що викликало неконтрольовану проліферацію клітин Сертолі. Такі ефекти спостерігали при дозі 0,4 мг/кг/день для арохлору 1254 та 1,6 мг/кг/день для арохлору 1242. Також виявлено зростання добової продукції сперми без впливу на фертильність. Призначення після відлучення від матері (з 31-го дня життя) не викликало збільшення розміру яєчок, незважаючи на індукований гіпотиреоз. При введенні арохлору 1242 ін’єкційно щурам при лактації і наступному обстеженні самців після 90 дня виявлено їхню гіпоандрогенність. Концентрація тироксину в сироватці знижувалась на 21 день життя, але не в дорослих тварин. У самок пренатальний та лактаційний вплив ПХБ асоціювався з несприятливими наслідками для фолікулів яєчників, що частково компенсувалось одночасним введенням гормонів щитоподібної залози.

Дослідження у дорослих самців макак- резус при введенні перорально арохлору 1242 в дозі 200 мкг/кг/день протягом 6 місяців виявило істотне зменшення розміру яєчок та концентрації тестостерону в плазмі та порушення сперматогенної активності.

Дослідження сперми молодих чоловіків, які в свій час зазнали пренатального впливу ПХБ на Тайвані у 1979 році, виявило зростання частоти аномальних форм, зниження рухливості та здатності проникати до ооцитів хом’яків. Ці дані не можна поширювати на інші популяції. Інше дослідження цієї ж групи вчених виявило в цих чоловіків (з пренатальним впливом ПХБ) меншу частку потомства чоловічої статі, що можна пояснити низьким співвідношенням тестостерон–гонадотропін.

Данське дослідження 2014 року не виявило істотної асоціації між материнською концентрацією ПХБ на 30 тижні вагітності у 1988-1989 роках та якістю сперми і концентрацією статевих гормонів у 176  їхніх дітей чоловічої статі.

Дослідження в групі 21 неплідних чоловіків зі змінами в спермограмі (концентрація, рухливість, морфологія) повідомляє середню концентрацію ПХБ в спермі в межах 1,28-10,49 мкг/мл (в залежності від місця проживання та харчування) в порівнянні з відсутністю ПХБ в спермі 32 плідних чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 03.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 04.08.2016 р.

Група/призначення:

Гербіцид, хлорорганічна сполука. «Діоксин», 2,3,7,8–тетрахлордибензо-пара-діоксин, ТХДД – забруднювач, який утворюється при виробництві деяких хлорвмісних хімічних речовин та при згоранні (спалювання відходів і деякі промислові процеси).

Агент оранж (Agent Orange), який колись використовувався в якості дефоліанту в США, а в період війни у В’єтнамі розпилювався в Південно-Східній Азії – це суміш дихлор-фенокси-оцтової кислоти та трихлор-фенокси-оцтової кислоти, яка містить домішки ТХДД.

Термін «діоксин» вживається для багатьох інших поліхлорованих сполук зі структурою, аналогічною ТХДД. 98% впливу на організм людини відбувається при вживанні забруднених харчових продуктів, в основному м’яса та молочних продуктів. У 1998 році підраховано денне споживання людиною 47 пг/день, виходячи з дієти західного типу.

ТХДД накопичується в жировій тканині і має довгий біологічний період напіврозпаду. Дослідження зразків крові жінок через 20 років після аварії на виробництві в Севесо (Італія), де був викид ТХДД, продемонструвало підвищену концентрацію ТХДД. Гострий та хронічний вплив ТХДД призводить до різного розподілу агенту в тканинах.

Альтернативні назви/синоніми:

ТХДД, діоксин, 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-діоксин, діоксини.

Діюча речовина: тетрахлордибензо-пара-діоксин.

Рекомендації при вагітності:

Уникнення контакту, особливо при вагітності, ймовірно, не підвищує частоти вроджених вад.

Рекомендації при лактації:

Уникнення впливу, в основному з харчуванням.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

ТХДД призводить до несприятливих результатів вагітностей в експериментальних тварин. Докази зростання частоти вроджених вад у дітей чоловіків та жінок з впливом ТХДД відсутні. Інститут медицини США відзначає «обмежені/припущення» щодо зростання ризику розщілини хребта у потомків ветеранів в’єтнамської війни, які зазнали впливу ТХДД, хоча доступні літературні дані непослідовно свідчать про такий зв ’язок.

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

ТХДД проникає через плаценту у щурів, однак, цей пасаж є незначним і тільки 0,01% дози, отриманої матір’ю досягає печінки плода. Рев’ю 1990 року щодо оцінки впливу ТХДД на розвиток плода в експериментальних тварин наводить наступні несприятливі наслідки вагітностей: загибель плодів, розщілину піднебіння, гідронефроз, аномалії нирок (мишей); зменшення ваги тіла, загибель плодів, набряк, шлунково-кишкові кровотечі (у щурів);  загибель плодів, зменшення розміру тимусу, гідронефроз, ниркова недостатність (у хом’яків); загибель ембріонів та плодів, додаткові ребра (у кролів); зниження фертильності, зростання частоти спонтанних переривань (у мавп); кардіоваскулярні мальформації (у курчат).

При введенні макакам резус ТХДД  405-420 нг/кг підшкірно на 20 гестаційний день з наступними ін’єкціями кожні 30 днів до 90-го дня після пологів у потомства виявляли порушений розвиток кісткової тканини у віці 7 років. Після гестаційного та лактаційного впливу ТХДД в дозі 40,5-42,0 мг/кг не спостерігали відхилень з боку кісткової системи.

У самців щурів, хом’яків, мавп перинатальний вплив ТХДД призводив до порушення росту, розвитку, функції репродуктивних органів від стадії плода до дорослого віку. Перинатальний вплив у цих тварин асоціювався із постійним зниженням температури тіла. Багато з цих впливів виникали при рівнях ТХДД, як не впливали на інші органи та системи.

У самок щурів лікування ТХДД в дозі 1 мкг/кг на 15 гестаційний день викликало зростання частоти аномалій зовнішніх геніталій. Після лікування на 8 гестаційний день відзначали порушення циклу тічки після статевого дозрівання. Така ж доза в період вагітності та лактації підвищувала частоту аномалій клітора та вагіни у щурів. При цьому не змінювалась кількість оваріальних фолікулів.

Проводилось перехресне дослідження для визначення, чи вплив на щурів при вагітності важливіший за лактаційний у виникненні аномалій статевої системи. При введенні статевозрілим самкам ТХДД дози 10 мкг/кг/день та вищих порушувалась функція яєчників, що, ймовірно, опосередковувалось впливом на гіпоталамус та гіпофіз. Пренатальний вплив на самок хом’яків також порушував подальший розвиток репродуктивної системи.

На противагу результатам досліджень у щурів та хом’яків, ранні експерименти на мишах продемонстрували відносну нечутливість до впливу на репродуктивні показники у самок та самців. У мишей виявлено відсутність експресії рецепторів прогестерону. У дорослих самок мишей з пренатальним впливом ТХДД (10мкг/кг на 15-й день) спостерігали зниження рівня фертильності (44% проти 100% в контрольній групі) та зростання частоти передчасних пологів (6/7 вагітностей проти 0/15 в контрольній групі). Аналогічні результати виявляли у самок мишей, які зазнали як гестаційного впливу, так і у віці 4 тижнів життя, якраз перед настанням статевої зрілості.

Наступні дослідження в двох покоління самок мишей, народжених від тварин з пренатальним впливом, також продемонстрували зменшення фертильності та зростання передчасних пологів при порівнянні з контролями. Самці після пренатального впливу при спарюванні з контрольними самками мали потомство з аналогічним рівнем недоношеності. У макак -резус не спостерігали несприятливого впливу на репродукцію аж до дози понад 200 ppt (частин на трильйон, parts per trillion (ppt). Порівняльних даних щодо людини немає.

Дослідження у щурів оцінювали пренатальний вплив ТХДД на імунну систему, продемонструвавши зменшення клітинного складу тимусу та селезінки та зменшення певних аспектів імунної функції в подальшому житті. Інші дослідження в цих же тварин з пренатальним впливом агенту виявили гіпоплазію дентину та гіпомінералізацію коренів зубів перед відлученням від матері, а також залежну від дози затримку зростання скелету.

Одне з досліджень у щурів щодо пренатального та лактаційного впливу ТХДД продемонструвало несприятливі ефекти з боку розвитку нейронів кори головного мозку, дисфункцію передачі глутамату в корі при використанні одноразової пероральної дози 0,7 мкг/кг на 18-й гестаційний день.  Інше дослідження в цих тварин відзначає поведінкові зміни, включно з гіперактивністю та соціальним і емоційним дефіцитом у потомства з впливом ТХДД в дозі 1 мкг/кг через гастральний зонд на 15-й гестаційний день. Дослідження у мишей виявили, що пренатальний та лактаційний впливи ТХДД призводили до дефіциту виконавчої функції при пероральних дозах 0,6-3,0 мкг/кг на 12,5 день гестації.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід у Севесо.

У липні 1976 року популяція, принаймні, в 37 000 чоловік зазнала впливу ТХДД в результаті аварії на хімічному заводі в Севесо (Seveso) в Італії. Дослідження в цьому місті аналізувало народжених живими та мертвими на предмет вроджених вад, порівнюючи з дітьми без впливу агенту. Не спостерігали зростання частоти вроджених вад та певних аномалій  в популяції з впливом. Це дослідження не оцінювало частоту дитячого раку та імунних захворювань у тих, хто міг зазнати пренатального впливу ТХДД. Дослідники також повідомили про відсутність асоціації між результатом вагітності та концентрацією ТХДД в сироватці матері незабаром після аварії. Відзначають несприятливі наслідки впливу на щитовидну залозу новонароджених, навіть якщо вагітності наступали через роки після нещасного випадку. За 30 років спостереження у Севесо за впливом діоксину на результати вагітностей не виявлено асоціацій між пренатальним впливом ТХДД та спонтанними абортами, ростом плодів, тривалістю гестації. Відзначено зворотну асоціацію між рівнем ТХДД в сироватці у 1976 році та вагою новонароджених, але ця передбачувана асоціація не була статистично значимою.

Аналіз сперми 39 чоловіків, народжених в період 1977-1984 років жінками з впливом ТХДД в Севесо проводився в порівнянні з контрольною групою без впливу агенту.

Щодо чоловіків з материнським впливом ТХДД: 21 з них знаходився на грудному вигодовуванні і в них виявлено зменшення кількості та рухливості сперматозоїдів, підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону, зменшення рівня інгібіну В (маркер сперматогенезу). Ці несприятливі ефекти спостерігали при концентрації діоксину в сироватці в межах 19-40 ppt (частин на трильйон) та вищих. У чоловіків зміни в еякуляті та гормональні зміни не виникали, якщо вони не знаходились на грудному вигодовуванні.

Італійські дослідники повідомили по переважання потомків жіночої статі у чоловіків, віком до 19 років на період аварії в Севесо. Пов’язане з цим повідомлення інформує про аналогічне співвідношення статей у дітей чоловіків невеликої російської популяції з впливом ТХДД на виробництві пестицидів.

Японські дослідники повідомили, що внутрішньоутробний та лактаційний вплив ТХДД впливав на співвідношення статей в поколінні F2 від самців щурів та мишей. Однак, повторний аналіз в третьому поколінні щурів не виявив змін співвідношення статей.

Подальше спостереження в Севесо через 22 роки після аварії оцінювало аналіз сперми та концентрацію в сироватці естрадіолу, інгібіну В, фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів. Проводилось порівняння з контрольною групою. Чоловіки, які зазнали впливу в дитячому віці (1-9 років), мали невелике, але статистично значиме зниження концентрації сперми (але не загальної кількості) та естрадіолу в сироватці; у підлітковому віці (10-17 років) – статистично значиме зниження рівня естрадіолу в сироватці та зростання кількості сперми. В обох групах відзначали підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону, хоча різниця з контрольною групою не була статистично значимою.

Через 20 років після аварії оцінювали овуляторну функцію жінок. Не виявлено асоціації між впливом ТХДД та порушенням цієї функції при одному дослідженні. Попереднє повідомлення цієї ж групи вчених дійшло висновку про асоціацію між виміряним незабаром після аварії рівнем ТХДД та тривалістю менструального циклу. 10-кратне зростання концентрації асоціювалось зі збільшенням тривалості циклу на 0,93 дні у жінок, які ще не мали менструації на момент аварії. Ця асоціація не була статистично значимою, також не проводилось корекції на індекс маси тіла, який вважається зворотно асоційованим з концентрацією ТХДД в сироватці.  Ці автори також повідомили, що жінки з концентрацією ТХДД понад 100 ppt мали вдвічі вищу ймовірність розвитку ендометріозу, однак, цей результат не був статистично значимим (співвідношення шансів 2,1, 90% ДІ 0,5-8,0). Вік настання менопаузи не значно асоціювався з виміряним рівнем  ТХДД  незабаром після аварії.

Жінки з концентрацією ТХДД в сироватці після аварії понад 20 ppt мали нижчу частоту лейоміоми матки, ніж жінки з  концентрацією до 20 ppt при оцінці через 20 років після аварії. Автори вважають, що ці результати можна пояснити анти-естрогенним ефектом ТХДД.

Досвід в Міссурі .

Інший досвід впливу на людину ТХДД вивчали при забрудненні грунту в штаті Міссурі.  Аналіз проводили, виходячи з адреси проживання матерів, зазначених в свідоцтвах про народження дітей. Результати вагітностей вивчали на основі медичної документації. Не виявлено статистично значимої асоціації між передбачуваним впливом ТХДД та будь-яким результатом вагітностей, включно з вагою новонароджених, загибеллю плодів, неонатальною смертю, вродженими вадами.

Досвід на птахофермах в Бельгії.

На початку 1999 років в Бельгії суміш поліхлорованих біфенілів (ПХБ), забруднену діоксином, випадково додали до перероблених жирів і використали при виробництві корму для курчат. Ознаки отруєння були виявлені тільки у домашньої птиці. Оцінка споживання діоксинів та ПХБ з м’ясом птиці в період цього інциденту припускає, що доза, отримана людиною, була відносно низькою, за винятком жінок, які проживали на приблизно 30 бельгійських птахофермах і споживали свою власну продукцію. Інформація про можливі вагітності відсутня.

Досвід у В’єтнамі.

Розпилювання понад 100 мільйонів фунтів агенту оранж, як частина програми дефоліації під час війни у В’єтнамі (операція ранчо, Ranch Hand), породило дебати щодо ймовірного зростання частоти вроджених вад у дітей ветеранів війни внаслідок впливу гербіциду та його забруднювача – ТХДД.

В цілому, дослідження використовували для аналізу впливу агенту оранж та ТХДД наступні факти: вимірювали залишкову концентрацію в тканинах, з військових записів; вважали, що люди зазнали впливу тільки за фактом проживання на території розпилення.

Доступна інформація про три комплексні дослідження випадок-контроль в групі дітей ветеранів війни у В’єтнамі. Так, повідомляється про 8517 австралійських немовлят з вродженими вадами, яких порівняювали з немовлятами без дефектів. Батьки аналізувались на предмет участі у війні.  Не було виявлено доказів зростання частоти вроджених вад серед дітей ветеранів війни.

Аналогічне дослідження проводилось з охопленням 5000 родин з дітьми з великими вродженими вадами. Ці ж дослідники також використали дані про вплив агенту оранж під час військової служби у В’єтнамі. Вони не виявили чіткого зв’язку між впливом агенту на чоловіків та народженням дітей з великими вадами. В кількох групах ветеранів був вищий ризик певних вроджених вад, але не повідомляється про конкретні закономірності. Можливо такі знахідки були пов’язані з впливом інших факторів. Третє велике дослідження серед ветеранів військово-повітряних сил, які приймали участь у розпилюванні агенту оранж у В’єтнамі, не виявило переконливих даних про асоціацію між впливом діоксину на батька та несприятливим результатом вагітності. При одному з досліджень кількість дітей з вадами нервової системи була занадто малою для статистичного аналізу (1 аненцефалія, 3 розщілини хребта), але можна говорити про певну тенденцію до зростання частоти цих вад при впливі на батька – 1 випадок розщілини хребта виявлено в групі з низьким впливом діоксину, 2 – з високим.

Ці дані були розглянуті комітетом інституту медицини американської національної академії наук (Review Committee of the Institute of Medicine of the US National Academy of Sciences) для попереднього висновку про «обмежену/припущену асоціацію» між впливом діоксину на батька/ветерана з цієї групи та підвищеним ризиком розщілини хребта. Рішення комітету базувалось на результатах ряду попередніх досліджень: 1) в спільнотах Нової Зеландії, де розпилювали три хлор-фенокси-оцтову кислоту (1,1, 95%, ДІ 0,6-2,3); 2) дослідження групи вчених щодо вад нервової системи (3,0, 95% ДІ 0,3-35,9); 3) інша група вчених щодо впливу  агенту оранж (2,7, 95% ДІ 1,2-6,2); 4)  дослідження від CDC (1,7, 95% ДІ 0,5-5,0). Також в доповіді інституту зазначається, що дослідження в групі ветеранів з Австралії продемонструвало ризик розщілини хребта на рівні 0,9, а ризик аненцефалії не був підвищеним в дослідженнях щодо цієї вади. Хоча жодне з цих досліджень не продемонструвало народження у ветеранів В’єтнаму дітей з вищою за очікувану частотою великих вроджених вад розвитку (2-3%), питання щодо ТХДД до кінця не є вирішеним.  Також вищенаведене рев’ю не повідомляє про підвищення частоти низької ваги новонароджених, недоношеності, абортів, дитячого раку при вагітностях від батьків-ветеранів війни у В’єтнамі з ймовірним впливом ТХДД.

Дослідження 2000 року з використанням інтерв’ю жінок-ветеранів виявило 1865 вагітностей у жінок після служби  у В’єтнамі та 1912 жінок після іншої військової служби. Не спостерігали зростання частоти самовільних переривань, мертвонроджень, низької ваги новонароджених, передчасних пологів у жінок, які служили у В’єтнамі. Ці жінки повідомили про зростання частоти вроджених вад у їхніх дітей (співвідношення шансів 1,46, 95% ДІ 1,06-2,02 для помірно виражених та важких дефектів). Автори наголосили на труднощах при з’ясуванні результатів вагітностей через 30 років після подій і у 6 з 7 випадків доступу до медичної документації вроджена вада не була уточнена. Також не було доказів наявності або відсутності впливу агенту оранж на цих жінок.

Мета-аналіз досліджень щодо асоціації між впливом агенту оранж на батька  та вродженими вадами у потомків виявив підвищення відносного ризику – 1,95, 95% ДІ 1,59-2,39). Мета-аналіз включав дані з 13 неопублікованих в’єтнамських досліджень та 9 не в’єтнамських. В’єтнамські дослідження продемонстрували сильнішу асоціацію, що було поставлено під сумнів оглядачами.

Інший досвід впливу на людину.

Проводився аналіз результатів вагітностей від батьків  [татів] – працівників хімічної промисловості з професійним впливом високих рівнів ТХДД, який не виявив асоціації з підвищеним ризиком спонтанних абортів, низькою вагою новонароджених, передчасними пологами.

Опитування 370 дружин працівників американської хімічної компанії (Dow Chemical), які знаходились під впливом ТХДД та 34 без такого впливу, не продемонструвало зростання частоти мертвонароджень, спонтанних абортів, неонатальної смерті, вроджених вад.  Опитування працівників, які могли мати контакт з ТХДД не ідентифікувало зростання частоти спонтанних абортів або вроджених вад при вагітностях батьків з хлоракне*, що було використане як маркер впливу.

Інше опитування чоловіків з професійним впливом ТХДД не виявило зростання частоти самовільних переривань, мертвонароджень, неонатальної смертності, вроджених вад. Епідеміологічне дослідження виявило 19675 народжень в період між 1952-1988 роками в когорті 9512 батьків [татів], які, принаймні, один рік працювали на лісопилці в Британській Колумбії, де використовували хлорофенат (гербіцид, антисептик для деревини), ймовірно забруднений ТХДД. Вплив хлорофенату оцінювали за підрахунками погодинного впливу до народження дитини. Нащадки чоловіків-робітників лісопилки мали підвищений ризик розвитку вроджених вад очей, особливо, вродженої катаракти та розщілини хребта. Дослідження в групі чоловіків, які розприскували 2,4,5-Т не виявило зростання частоти самовільних переривань або вроджених вад розвитку при 486 вагітностях в порівнянні з 401 вагітністю в родинах чоловіків, які не контактували з агентом.

Проводилось дослідження в французьких спільнотах, які проживають біля печей для спалювання твердих відходів. Не було виявлено зростання частоти вроджених вад розвитку в загальному, але спостерігали підвищений рівень орофацальних розщілин та дисплазії нирок. Автори відзначають, що при спалюванні твердих відходів можуть також вивільнятися метали та забруднювачі, інші, ніж діоксини. Наступне дослідження випадок-контроль щодо вад нирок повідомляє про асоціацію з ймовірним впливом діоксинів при спалюванні відходів та з інших джерел. Співвідношення шансів для атмосферних діоксинів становило 2,84 (95% ДІ 1,32-6,09), для осадів [депозитів] – 2,95 (95% ДІ 1,47-5,92).

Японське дослідження не виявило асоціації між рівнями неонатальної смертності, вродженими вадами та відстанню до установок для спалювання твердих відходів, які виділяють діоксини в порівнянні з даними національної статистики. Автори повідомляють про пік неонатальної смертності в 1-2-кілометровій зоні навколо установок для спалювання, але не на відстані 0-1 км, що викликає стурбованість щодо точності отриманих даних.

Голландське дослідження ідентифікувало підвищений ризик орофаціальних розщілин в спільноті протягом років функціонування установки для спалювання відходів. Автори вважають ці вади наслідком впливу діоксинів, хоча вимірювання рівнів не проводились.

Проводилось дослідження в групі пожежників, поліцейських, персоналу, що проводить очищення, залучених при пожежі трансформатора у офісній будівлі в Бінгамптоні, штат Нью-Йорк, при якій могли вивільнятися діоксини. Проаналізовано 12 народжень від задіяних жінок та 53 – від чоловіків з можливим впливом. Не спостерігали підвищення частоти несприятливих результатів вагітностей.

Дослідження в Барселоні виявило, що діоксини та діоксин-подібні сполуки негативно асоціюються з довжиною  аногенітальної дистанції у новонароджених хлопчиків. Вплив діоксину оцінювали з використанням плазмової діоксин-подібної активності (dioxin like activity in maternal plasma).

Дослідження 2013 року в Норвегії (Norwegian Mother and Child Cohort Study) вивчало потенційні наслідки впливу з харчуванням в період вагітності діоксинів, діоксин-подібних поліхлорованих біфенілів та поліхлорованих біфенілів (ПХБ) серед 50651 жінок. Споживання з харчуванням діоксинів та ПХБ при вагітності негативно асоціювалось з ростом плода. Такий результат отримано при споживанні діоксинів в кількості, нижчій за допустиму  тижневу дозу (14 пг токсичного еквіваленту/кг/тиждень). При вищих дозах впливу діоксину та діоксин-подібних ПХБ спостерігали дефіцит параметрів новонароджених: ваги (на 62 грами менше), росту (на 0,26 см менше), окружності голови (на 0,1 см менше) при порівнянні з новонародженими з меншим рівнем впливу агентів. При аналогічному дослідженні харчування/дієти використали анкетування та визначення діоксин-подібної активності в плазмі 604 жінок. Вищий рівень діоксину в дієті асоціювався зі змінами ваги новонароджених (на 121 грам менше) в порівнянні з  нижчим. Сполуки, інші за ТХДД враховувались в групі діоксинів.

Дослідження in vitro з використанням плаценти людини ІІ триместру виявило, що вплив ТХДД може підсилювати протизапальний ефект стимульованої кишковою паличкою продукції цитокінів.  Це, в свою чергу, може підвищити ризик передчасних пологів. Ця знахідка не була підтверджена епідеміологічними дослідженнями.

Інше дослідження in vitro з використанням зернистих клітин жінок, які проходять процедуру екстракорпорального запліднення, виявило, що фемтомолярна концентрація (femtomolar, fM, 10⁻¹⁵ mol/dm³/10⁻¹² mol/m³) ТХДД знижує продукцію 17-бета естрадіолу. Це зниження корелює зі зменшенням експресії mРНК двох ферментів цитохрому P450**, залучених до біосинтезу естрогенів – CYP11A1 та CYP19A1.

Застосування препарату під час вигодовування:

У щурів вплив при лактації пошкоджує яєчка потомства чоловічої статі. У людини ТХДД проникає до грудного молока, що вимірюється в частинах на трильйон (ppt). Найвища зареєстрована концентрація становила понад 1800 ppt у жінок центрального та південного В’єтнаму.

Дослідження у макак -резус та гризунів продемонстрували, що основним шляхом екскреції ТХДД є жирова складова молока, біоконцентрація підвищується в 4 рази, коли рівень ТХДД в жировій тканині немовляти порівнянний до концентрації в тканинах матері.

В Європі основним джерелом ТХДД для людини є молочні продукти.

При неврологічному тестуванні новонароджених в Голландії повідомили про кореляцію відхилень в результатах з концентрацією 17 діоксинових та діоксин-подібних агентів в грудному молоці, яка визначалась через 2 тижні після пологів в групі 209 немовлят на грудному вигодовуванні.

Дослідження зразків молока 42 японських жінок, отриманих на 5-8-й дні після пологів  повідомляє про негативну кореляцію між вмістом ТХДД в молоці та окружністю голови новонароджених.

Дослідження 216 пар мати-дитина, які проживають поблизу авіабази Да Нанг у Південному В’єтнамі,  виявило істотну зворотну кореляцію між концентрацією ТХДД в молоці та неврологічним розвитком дітей, який визначався у віці 4 місяців життя. Середня добова доза діоксину  з грудним молоком становила 75,93 пг/грам ліпідів.

Рев’ю щодо забруднення грудного молока ТХДД не вважає грудне вигодовування основним шляхом впливу агенту оранж під час війни у В’єтнамі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

 

Адаптовано 01.08.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.08.2016 р.