Назва англійською мовою:  Daptomycin.

Група/призначення:

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші антибактеріальні засоби. Даптоміцин — це натуральний продукт класу циклічних ліпопептидів, який проявляє активність лише щодо грампозитивних бактерій. Цей циклічний ліпопептид є результатом ферментації Streptomyces roseosporus.

Покази: ускладнені інфекції шкіри та її похідних структур, спричинених чутливими грам позитивними бактеріями та бактеріємія, викликана Staphylococcus aureus

Альтернативні назви / синоніми: кубіцин, Dapzura.

Діюча речовина: даптоміцин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:  

Обмежені дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Доступна інформація про випадки лікування даптоміцином в ІІ та ІІІ триместрах вагітності. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, проте обмежений досвід лікування вагітних не дозволяє коректно оцінити ембріо-фетальний ризик. Висока молекулярна вага препарату обмежуватиме вплив на ембріон/плід. Крім того, більшість антибіотиків відноситься до препаратів з низьким пренатальним ризиком.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних щурів і кролів з внутрішньовенними дозами, які у 2 і 4 рази відповідно перевищували рекомендовану дозу для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Не було виявлено несприятливого впливу на плід. У дослідженні, яке вивчало фертильність та постнатальний розвиток, самкам щурів препарат вводили внутрішньовенно з 14 дня перед паруванням і до 20 дня лактації. При цьому не було виявлено несприятливих як пре-, так і постнатальних ефектів. Досліджень карциногенності не проводилось, тести на мутагенність та кластогенність були негативними. Лікування самців і самок щурів 9-кратними до рекомендованої для людини дозами, виходячи з концентрації у плазмі, не порушувало фертильності у цих тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Даптоміцин оборотно зв’язується з білками плазми на рівні 90-93%, переважно з альбуміном. У пацієнтів з нормальною функцією нирок період напіввиведення складає 8 годин, елімінується переважно з сечею. У випадку порушення функції нирок період напіввиведення подовжується.

Невідомо, чи даптоміцин проникає через плаценту у людини. Висока молекуоярна вага обмежуватиме плацентарний трансфер.

Відомо, що антибіотик з подібним спектром дії та молекулярною вагою – ванкоміцин – проникає через плаценту наприкінці ІІ триместру вагітності і його можна виявити в амніотичній рідині і пуповинній крові.

У 2005 році повідомлено про жінку у ІІІ триместрі вагітності, ліковану курсом внутрішньовенного введення дантоміцину тривалістю 6 тижнів в дозі 6 мг/кг/день з приводу гострого бактеріального ендокардиту трикуспідального клапану. Інші антибіотики не справились  з інфекцією, спричиненою метицилін-чутливим S.Aureus, яка була вторинною до периферійного центрального катетеру для гіпераліментації.

Подібний випадок трапився і у 2010 році: жінка на 14 тижні вагітності з анамнезом зловживання наркотичних речовин (внутрішньовенне введення) та ендокардитом трикуспідального клапану, спричиненого метицилін-чутливим S.Aureus. Вагітна отримала курс внутрішньовенно  введеного даптоміцину тривалістю 6 тижнів, в дозі 6 мг/кг/день, що усунуло інфекцію. На 37 тижні проведено кесаревий розтин з народженням здорового хлопчика вагою 3068 грам, оцінкою за шкалою Апгар 8 і 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах відповідно.

Повідомляється про пієлонефрит у жінки на 27 тижні вагітності, який був спричинений Enterococcus faecium, резистентним до ванкоміцину. В крові, отриманої з катетера виявлено позитивний результат щодо Ralstonia pickettii, резистентного до метициліну Staphylococcus epidermidis, Enterobacter gergoviae. Жінка була успішно пролікована 14-денним курсом внутрішньовенного даптоміцину в дозі 4 мг/кг/день та меропенему в дозі 1 грам кожні 8 годин. У жінки почались передчасні пологи через 1 місяць після завершення вищезгаданої терапії, новонароджена дитина не мала ні інфекцій, ані будь-яких аномалій.

Згідно з повідомленням 2014 року 34-річна жінка лікувалась даптоміцином протягом 14 днів, починаючи з 27 тижня вагітності, з приводу панікуліту, викликаного резистентного до метициліну Staphylococcus epidermidis. Лікування було успішним, без несприятливих наслідків у матері та плода.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Виходячи з молекулярної ваги до грудного молока приникатиме невелика кількість даптоміцину. Так, відомо про лікування жінки в період грудного вигодовування, коли немовляті було 5 місяців: внутрішньовенний курс тривалістю 28 днів – даптоміцину 6,7 мг/кг/день та ертапенему 1 грам/день з приводу складного випадку запального захворювання органів малого тазу. На 27 день отримали серію зразків грудного молока. Найвища концентрація склала 44,7 нг/мл через 8 годин після дози. Встановлено співвідношення молоко:плазма на рівні 0,0012. У немовляти, яке знаходилось на грудному вигодовуванні, не відзначено несприятливих наслідків.

В огляді 2009 року коротко підсумовано цей та інші випадки антибактеріальної терапії в період лактації у випадку виникнення резистентної до метициліну інфекції, спричиненої S. aureus.

Дослідження 2018 року інформує про 34-річну жінку, яка народила здорового доношеного хлопчика вагою 3270 грам і який знаходився на грудному вигодовуванні. Жінка була пролікована з приводу інфекції на шкірі пальця, спричиненої резистентним до метициліну S. Aureus, даптоміцином (500мг внутрішньовенно 1 раз в день протягом 14 днів). Було виміряно рівень цього препарату в 9 зразках грудного молока та 5 зразках плазми. Концентрація даптоміцину в молоці коливалась в межах 0,1214-0,3286 мкг/мл, а в плазмі – 19,89-199,07 мкг/мл. Співвідношення молоко:плазма в 5 проаналізованих випадках коливалось в межах  0,002 – 0,006.

Дуже низька концентрація даптоміцину в грудному молоці відповідає його молекулярній вазі. Оскільки даптоміцин призначається внутрішньовенно, не очікується системної абсорбції у немовляти, навіть якщо препарат проникне до грудного молока. Однак, модифікація кишкової флори дитини, що призводить до діареї та інших ускладнень може змінити цей процес. Тому, якщо стан жінки потребує призначення даптоміцину в період лактації, немовля слід ретельно перевіряти щодо функції шлунково-кишкового тракту.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Daptomycin Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Daptomycin: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Daptomycin – NCBI Bookshelf. Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Daptomycin Hospira: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів“European Medicines Agency”.
8. Daptomycin injection, powder, lyophilized, for solution. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 28.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Erenumab.

Група/призначення:

Моноклональні антитіла до пов’язаного з геном кальцитоніну пептиду (Calcitonin gene-related peptide (CGRP) monoclonal antibodies). Покази: лікування мігрені.

Еренумаб – це моноклональне антитіло людини, яке є антагоністом пептидного рецептора, пов’язаного з геном кальцитоніну. Препарат затверджений для профілактики мігрені (з продемонстрованою клінічно важливою ефективністю при хронічній мігрені).

Альтернативні назви / синоніми: аймовіг.

Діюча речовина: еренумаб.

Рекомендації при вагітності: ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:  ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Невідомо, чи еренумаб може впливати на плід, але мігрень в період вагітності може призводити до ускладнень, таких як прееклампсія. Тому потреба у попередженні мігрені переважає над ймовірним невідомим ризиком для плода.

Досвід застосування у вагітних жінок  обмежений. Період напіввиведення еренумабу є дуже довгим  – 28 днів, препарат вводиться підшкірно 1 раз на місяць. В той же час велика молекулярна вага та дані від експериментальних тварин припускають низький ризик для ембріону/плоду (без несприятливого впливу на ембріофетальний розвиток у мавп).

 Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату та фармакологічного огляду FDA, мавпам вводилась пероральна доза, 20-кратна рекомендованій для людини між 20 і 22 днями, на 35 день, надалі двічі на тиждень до кінця вагітності. Результати вагітностей були нормальними, новонароджених спостерігали до 6 місяця життя. Максимальна концентрація в сироватці немовлят через два тижні після пологів становила 117 мкг/мл, а у сироватці матері – 66 мкг/мл. Через 90 днів після пологів препарат не визначався в сироватці ні дитини, ані матері.

Дослідження карциногенності, мутагенності не проводились.

У самців та невагітних самок мавп, які отримували еренумаб двічі на тиждень протягом 6 місяців в дозі, що у 100 разів перевищувала рекомендовану для людини дозу, виходячи з концентрації в плазмі (AUC/AUC –фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою) не було виявлено несприятливого впливу на репродуктивну систему.

Інформація щодо впливу на плід:

Пептид, пов’аний з геном кальцитоніну, є ендогенним вазодилятатором, який в нормі присутній в І триместрі в децидуальній оболонці, трофобласті та судинах матері і плода в плаценті. У випадку прееклампсії в судинах плаценти спостерігається зниження рецепторів мРНК.

Відомо про 108 вагітностей з впливом еренумабу – без підвищення частоти мальформацій та втрати вагітності. Діагностовано наступні вроджені вади: аненцефалія, вроджена діафрагмальна кила, щитовидно-язикова кіста, spina bifida, менінгомієлоцеле. Також виявлено 6 передчасних народжень і 1 плід із затримкою розвитку після політерапії.

Відомо, що імуноглобуліни не проникають до плода до ІІ триместру.

Невідомо, чи еренумаб проникає через плаценту у людини. Його молекулярна вага не припускає такого трансферу, принаймні, в першій половині вагітності.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Невідомо, чи еренумаб проникає до грудного молока людини. Молекулярна вага не припускає такої екскреції до зрілого молока.

Повідомляється про немовля, чия мама почала приймати еренумаб на 21-му місяці після пологів і ще 5 місяців продовжувала грудне вигодовування. В цієї дитини не спостерігали несприятливих наслідків.  Найчастішим несприятливим ефектом у невагітних дорослих є закрепи, що слід врахувати при спостереженні за немовлям.

Відомо, що IgG людини проникають до грудного молока в перші дні життя і надалі концентрація знижується. Теоретично ризик не можна виключити саме в цей період після народження, але ця велика білкова молекула повинна зруйнуватись в шлунково-кишковому тракті немовляти.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Іформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Erenumab (Aimovig) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Erenumab – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Aimovig: Summary of Product Characteristics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
6. Aimovig – erenumab-aooe injection, solution. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 25.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 25.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Donepezil.

Група/призначення:

Інгібітори холінестерази. Засоби, які застосовують при деменції.

Це синтетичний препарат, похідне піперидину. Механізм дії препарату полягає в інгібуванні ферменту ацетилхолінестерази в тканинах головного мозку, наслідком чого є блокування розпаду ацетилхоліну та покращення передачі нервових імпульсів у центральній нервовій системі, що сприяє зменшенню вираженості симптомів деменції.

Покази: деменція у пацієнтів з легким або середнім ступенем тяжкості хвороби Альцгеймера, судинна деменція.

Альтернативні назви / синоніми:

Алзепіл, альмер, аріпезил, арисепт, донерум, паликсид, яснал.

Діюча речовина: донепезил.

Рекомендації при вагітності:

Відсутня інформація про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини – потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання донепезилу в період вагітності у людини. Виходячи з показів до призначення це є малоочікуваним. Відомо, що ризик для ембріону/плода в експериментальних тварин є низьким. Тому випадковий вплив цього препарату не може бути приводом для переривання вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У щурів дози, 13-кратні максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, не продемонстрували тератогенності. 8-кратна доза, введена в період з 17 дня вагітності і до 20 постнатального дня спричиняла незначне підвищення частоти мертвонароджень та незначне зниження рівня виживання новонароджених до 4 дня після пологів.

Препарат не впливав на фертильність у щурів на фоні 8-кратної до максимальної рекомендованої для людини дози. У кролів при використанні дози, яка у 16 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини, не спостерігали тератогенних наслідків. Дослідження карциногенності та мутагенності продемонстрували негативні результати. В одному з двох досліджень кластогенності отримано позитивний результат.

Інформація щодо впливу на плід:

Характеристики: відомо про два активні метаболіти донепезилу. Рівень зв’язування з білками плазми становить 96% (переважно з альбуміном – 75%). Період напіввиведення з плазми складає 70 годин.

Невідомо, чи донепезил або його активні метаболіти проникають через плаценту у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення такий трансфер припускають, але вплив на ембріон/плід обмежуватиме високий рівень зв’язування з білками плазми.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про використання донепезилу в період лактації у людини. Виходячи з показів до призначення це є малоімовірним. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення припускають екскрецію препарату до грудного молока, але високий рівень зв’язування з білками плазми буде обмежувати кількість, яка може впливати на немовля на грудному вигодовуванні. Наслідки такого гіпотетичного впливу на новонародженого не відомі.

У дорослих найчастішими несприятливими ефектами є нудота, блювота, м’язові крампі, слабкість, анорексія, які зустрічаються у понад 5% пацієнтів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.

Адаптовано 23.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Revefenacin.

Група/призначення:

Антихолінергічний інгаляційний засіб. Покази: підтримуюча терапія у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ).

Альтернативні назви / синоніми: юперлі.

Діюча речовина: ревефенацин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутній досвід застосування у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:  

Відсутній досвід застосування у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутній досвід використання у людини в період вагітності. Дані від експериментальних тварин не свідчать про підвищений ризик вроджених вад розвитку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження в експериментальних тварин проводились з підшкірним введенням ревефенацину в період органогенезу в дозах, які у 209 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини. Не було виявлено тератогенності і впливу на виживання плодів навіть при дозах, які у 694 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини. У кролів зафіксовано плацентарний трансфер препарату та активного метаболіту. У цих тварин підшкірні дози, що у 196 разів перевищували максимальну рекомендовану для людини, і вводились від 6-го дня вагітності до 20-го дня лактації не чинили несприятливого впливу на розвиток плоду.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування у вагітних жінок. Контрольованих досліджень не проводилось.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Препарат та його активний метаболіт виявили в молоці щурів на 22 день лактації (в цьому випадку препарат призначали з 6 дня вагітності до 20 дня лактації), співвідношення концентрації в молоці і плазмі склало 10.

Оскільки тільки 3% препарату абсорбується перорально, вплив на немовля на грудному вигодовуванні є малоймовірним. Довготривале лікування ревефенацином може знизити продукцію грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Revefenacin (Yupelri) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Revefenacin: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
3. Revefenacin – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
4. Yupelri – revefenacin solution. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 23.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Tadalafil.

Група/призначення:

Засоби для лікування еректильної дисфункції. Тадалафіл є селективним оборотним інгібітором циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) – специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ 5).

Покази:

Під назвою Adcirca – для лікування легеневої гіпертензії. Під назвою Сіаліс – для лікування еректильної дисфункції. Також використовується для лікування кардіоміопатії та плодів із затримкою внутрішньоутробного розвитку з раннім початком.

Альтернативні назви / синоніми:

Сіаліс, Adcirca, Alyq,Tadliq.

Діюча речовина: тадалафіл.

Рекомендації при вагітності:

Ймовірно сумісний (обмеженою кількістю  жінок за іншими показами, ніж для чоловіків).

Рекомендації при лактації:  не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Дослідження у мишей і щурів не продемонстрували підвищення частоти вроджених мальформацій, пов’язаних з тадалафілом.

Відсутні дані про використання в період вагітності у людини, враховуючи, що цей препарат може використовуватися тільки обмеженою кількістю  жінок за іншими показами, ніж еректильна дисфункція.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів та мишей не продемонстрували несприятливих наслідків лікування дозою, яка у 7 разів перевищувала максимальну рекомендовану для людини (40 мг/кг/день). 7-кратна максимальній рекомендованій для людини доза у щурів і мишей не спричиняла токсичного впливу на ембріон чи плід.

Одне з двох досліджень у щурів виявило зниження постнатального виживання на фоні дози 60 мг/кг/день та вищих, без токсичних проявів з дозою 30 мг/кг/день. Материнську токсичність спостерігали у випадку застосування дози 1000 мг/кг/день. Тадалафіл та його метаболіти проникають через плаценту у щурів. У щурів тадалафіл та інші інгібітори фосфодіестерази 5 типу знижують побічні наслідки ішемії/реперфузії у головному мозку плодів. У вагітних овець тадалафіл використовували для попередження легеневої гіпертензії плодів за наявності діафрагмальної кили.

Інформація щодо впливу на плід:

Використання тадалафілу в період вагітності у випадку затримки розвитку плода асоціювалось з покращенням розвитку плода, зниженням частоти кесаревого розтину через порушення частоти серцевих скорочень у плода, подовжувало вагітність і знижувало рівень внутрішньоутробної загибелі плодів.  Максимальна концентрація тадалафілу в крові не відрізнялась у вагітних та не вагітних жінок.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Згідно з інструкцією до препарату тадалафіл або його метаболіти присутні в молоці щурів в концентрації, яка приблизно у 2,4 рази перевищує показник в плазмі.

Відсутня інформація про використання цього препарату в період лактації у людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату не виявлено впливу на фертильність, репродуктивну поведінку, репродуктивні органи у щурів, які отримували тадалафіл перорально в дозах до 400 мг/кг/день, що у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини 40 мг. Тадалафіл призводив до незворотної дегенерації і атрофії епітелію сім’яних канальців у 20-100% собак на фоні дози принаймні 10 мг/кг/день. Такі дози знижували сперматогенез у собак на 40-75%. Відзначено, що доза 10 мг/кг/день у собак спричиняла системний вплив на рівні отримуваного людиною на фоні 40 мг. Несприятливий вплив на сперматозоїди спостерігали у старших самців щурів, які отримували тадалафіл протягом 3–6 місяців в дозі, еквівалентній 20 мг/день для людини, при більш тривалому лікуванні відзначали більш виражені несприятливі наслідки. У дорослих самців щурів пероральні дози на рівні 20 мг/день протягом 12 тижнів спричиняли залежні від дози несприятливі ефекти щодо гітології яєчок, рухливості, кількості, морфології сперматозоїдів, концентрації тестостерону в сироватці. В інструкції до сіалісу рекомендована доза для лікування еректильної дисфункції становить 5-20 мг/день.

У чоловіків.

Результати досліджень у чоловіків щодо потенційного порушення сперматогенезу та рухливості сперматозоїдів є суперечливими. До сперми 70 чоловіків з астенозооспермією додали тадалафіл і виявили зниження рухливості при концентрації in vitro 4 мг/мл, а при концентрації 0,5 мг/мл, навпаки, істотне підвищення рухливості. У 18 чоловіків з неплідністю віком 32-39 років одноразова доза 20 мг тадалафілу призводила до зниження рухливості сперматозоїдів при порівнянні з вихідним показником.

У дослідженні, фінансованому виробником приймали участь здорові чоловіки віком 45 років і старші з еректильною дисфункцією. Вони отримували від 10 до 20 мг тадалафілу в день протягом 9 місяців. Не було виявлено несприятливого впливу на сперматогенез або число, рухливість сперматозоїдів, рівень сироваткового тестостерону, лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гомонів. Через 9 місяців 12 з 95 чоловіків продемонстрували понад 50% зниження концентрації сперми. Автори вважають цей результат статистично не значущим. Підвищення концентрації загального тестостерону спостерігали серед лікованих чоловіків в порівнянні з тими, хто отримував протягом 9 місяців плацебо. Автори вважають таку різницю клінічно незначимою. Дослідження впливу тадалафілу у чоловіків з неплідністю з психогенною еректильною дисфункцією продемонструвало покращення показників сперми: об’єму, концентрації, рухливості, але відсоток типових форм сперматозоїдів не змінювався. Згідно з інструкцією цей препарат асоціюється з пріапізмом (пріапізм — тривала та болюча ерекція статевого члена, що не супроводжується статевим збудженням та статевим потягом).

У жіночої статі.

Інструкція до препарату зазначає відсутність несприятливого впливу тадалафілу на фертильність у самок щурів на фоні пероральних доз до 400 мг/кг/день. Ця доза порівняльна з максимальною рекомендованою для людини дозою 40 мг. У щурів тадалафіл знижував негативні ефекти ішемії/реперфузії в яєчниках після лабораторної торсії (перекруту).

Відсутня інформація про репродуктивні наслідки у жінок.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Tadalafil Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Tadalafil (Adcirca, Cialis): Side Effects, Dosages, Treatment, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Tadalafil – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Tadalafil tablet. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 23.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 23.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Abrocitinib.

Група/призначення: інгібітори янускіназ.

Покази: лікування екземи (атопічного дерматиту) середнього та важкого ступеня у пацієнтів, які не відповідають на інші методи лікування або є кандидатами на системну терапію.

Альтернативні назви / синоніми: сібінкво.

Діюча речовина: аброцитиніб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Препарат продемонстрував  репродуктивну токсичність в експериментальних тварин. Досвід застосування у вагітних жінок дуже обмежений.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. Тваринам призначали препарат перорально в період органогенезу. Вплив в 14 та 5 разів відповідно перевищував показник, отримуваний у людини при використанні максимальної рекомендованої дози. Наслідками були дистоція (важкі пологи) та скелетні варіації у щурів і відсутність несприятливих ефектів у кролів.

Дослідження ембріофетального розвитку проводилось у щурів в період органогенезу з дозами 10, 30 та 60 мг/кг/день. Не було виявлено мальформацій у плодів. На фоні дози 30 мг/кг/день відмічено підвищення частоти скелетних варіацій ребер, ця доза в 11 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, виходячи з AUC (AUC –фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). Доза 60 мг/кг/день призводила до зростання летальності ембріонів/плодів та скелетних варіацій, ця доза у 17 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини, виходячи з AUC.

Дослідження ембріофетального розвитку у кролів з дозами 10, 30 і 75 мг/кг/день в період органогенезу не виявило ознак пов’язаної з препаратом токсичності для матері чи плода на фоні найвищої з тестованих доз (ця доза в 4 рази перевищує максимальну рекомендовану для людини, виходячи з AUC.

Дослідження пре- та постнатального розвитку включали призначення аброцитинібу перорально вагітним щурам в дозах 10, 30 та 60 мг/кг/день, починаючи з 6 дня вагітності і до 20 дня лактації. На фоні дози 30 мг/кг/день відзначено дистоцію (важкі пологи) і тривалі пологи, зменшення ваги новонароджених. Значно знижувався рівень постнатального виживання потомства на фоні найвищої з тестованих доз. Дози 10 та 30 мг/кг/день не призводили до токсичного впливу на організм матері та не порушували постнатального розвитку, поведінки, репродукції потомства.

Інформація щодо впливу на плід:

Практично відсутній досвід застосування в період вагітності у людини. Контрольованих досліджень не проводилось.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Оскільки аброцитиніб проникає до молока у щурів, така екскреція очікується і у людини.

У дорослих на фоні лікування можливі такі наслідки, як важке інфікування, ризик малігнізації, тромбоз.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Препарат може впливати на фертильність у жінок, виходячи з інформації про такі наслідки у самок щурів зі зворотним ефектом через місяць після прининення лікування.

Адаптовано за матеріалами:

1. Abrocitinib (Cibinqo) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
3. Abrocitinib: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Abrocitinib – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Cibinqo: Summary of Product Characterstics. Інформація з сайту Європейського агентства з лікарських засобів “European Medicines Agency”.
6. Cibinqo – abrocitinib tablet, film coated. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 22.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Favipiravir.

Група/призначення:

Противірусні засоби прямої дії. Фавіпіравір активний проти РНК-вмісних вірусів. Це похідне піразинкарбоксаміду. Препарат пригнічує РНК-полімеразу.

Альтернативні назви / синоніми:

Авіган, фавіпіра, фавілавір.

Діюча речовина: фавіпіравір.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний у випадку необхідності лікування матері.

Рекомендації при лактації:  

Сумісний з моніторингом стану немовляти.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Фавіпіравір призводить до підвищення частоти мальформацій та зниження рівня виживання плодів в експериментальних тварин. Доступна інформація про нормальні результати вагітності у випадку лікування цим препаратом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Результати не клінічних (доклінічних) досліджень були подані до міністерства охорони здоров’я, праці та соціального забезпечення Японії. Згідно з цією інформацією, пероральне призначення радіоактивно міченого фавіпіравіру вагітним мишам продемонструвало, що препарат або його метаболіти досягають плода за 30 хвилин незалежно від періоду введення – на 12-й чи 18-й день вагітності. Введення мишам 300 мг/кг/день призводило до постімплантаційних втрат, зниження ваги плода і плаценти, неуточнених аномалій голови, головного мозку, серця, хвоста. На фоні цієї дози відзначали ознаки токсичного впливу на материнський організм. Доза 100 мг/кг/день таких несприятливих ефектів не спричиняла.

Лікування вагітних щурів дозою 60 мг/кг/день призводило до постімплантаційних втрат, зниження ваги плодів і плаценти, неуточнених аномалій серця і тимуса. Доза, яка не викликала подібних наслідків, становила 2 мг/кг/день. Лікування вагітних кролів продемонструвало ембріотоксичність без підвищення частоти мальформацій на фоні токсичної для матері дози 600 мг/день. У вагітних мавп при використанні дози 200 мг/кг/день відзначали розщілину піднебіння у 2 з 5 плодів, а набряк плодів та асцит виникали у цих 2 та інших плодів. Виходячи з концентрації в плазмі  – AUC (AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою) несприятливі наслідки в експериментальних тварин виникають на фоні дози, яка чинить вплив на рівні або нижче за вплив від терапевтичної дози у людини. 

Лікування самців щурів дозами 30 мг/кг/день або вищими спричиняло зменшення ваги яєчок і придатків, знижувало рухливість сперматозоїдів. У випадку лікування самок і самців дозами 30 мг/кг/день спостерігали підвищення частоти доімплантаційних втрат і зменшення числа живих плодів. Лікування тільки самок продемонструвало зниження життєздатності плодів на фоні дози 10 мг/кг/день. Найчутливішим періодом виникнення негативних наслідків був доімплантаційний.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про жінку, інфіковану вірусом Ебола, яка отримувала лікування в ІІІ триместрі вагітності препаратом фавіпіравір і народила дитину, інфіковану цим же вірусом, яка вижила після лікування. У дитини не було діагностовано вроджених вад. Мама померла в післяпологовому періоді від геморагічних ускладнень інфекції.

Також доступна інформація про 29 вагітностей з впливом фавіпіравіру, з них 25 в першому триместрі з наступними результатами: 5 медичних абортів, 2 передчасні пологи, 24 пологи живими немовлятами (1 двійня). Не було діагностовано великих вроджених вад, розміри новонароджених відповідали гестаційному віку.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Фавіпіравір та його метаболіти виявляються в молоці щурів в концентрації, вищій за показник в плазмі матері.

Препарат також виявляли в грудному молоці жінки в концентрації 0,3, 5,5 та 2,7 мг/Л після одноразової дози 200 мг. Препарат у немовляти не визначався.

Жінка з COVID-19 отримувала фавіпіравір протягом 5 днів. Її не інфікована дитина знаходилась на грудному вигодовуванні протягом 6 місяців, не було виявлено як відхилень, так і симптомів COVID-19.

Рекомендовано у випадку лікування матері немовлятам, які знаходяться на грудному вигодовуванні моніторувати рівень печінкових ферментів, шлунково-кишковий дистрес, рівень сечової кислоти в сироватці.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
2. Favipiravir Use while Breastfeeding. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
3. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
4. Favipiravir – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.

Адаптовано 21.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Pacritinib.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор янус-кіназ (Janus kinase, JAK).

Покази: мієлофіброз, істинна поліцитемія.

Альтернативні назви / синоніми: вонжо.

Діюча речовина: пакритиніб.

Рекомендації при вагітності: не рекомендований

Рекомендації при лактації:  не рекомендований.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Дані від експериментальних тварин продемонстрували токсичний вплив на ембріон/плід, летальність ембріонів/плодів, тератогенність, подовження тривалості гестації на фоні токсичних для матері доз. Крім цього виявлено зниження фертильності та парування у самців. Контрольованих досліджень у людини не проводилось.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Пакритиніб призначали перорально вагітним мишам в дозах 30, 100 та 250 мг/кг/день від 6-го до 15-го дня вагітності. Вагітних кролів лікували пероральними дозами 15, 30 та 60 мг/кг/день з 7-го до 20-го дня вагітності. В обох видів тварин на фоні такого лікування були присутні ознаки материнської токсичності, що проявлялось постімплантаційними втратами у мишей, абортами у кролів, зниженням ваги плодів у мишей і кролів на фоні впливу на рівні 0,1 (миші) і 0,3 (кролі) від впливу, отримуваного від рекомендованої для людини дози, виходячи з AUC (AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

У мишей високі дози пакритинібу асоціювались з підвищенням частоти мальформацій (розщілина піднебіння) на фоні материнської токсичності. В дослідженні пре- та постнатального розвитку мишей використали дози 30, 100 і 250 мг/кг/день від моменту імплантації до лактації. Материнську токсичність виявили на фоні найвищої з тестованих доз (подовження тривалості вагітності та дистоція (важкі пологи), зниження ваги новонароджених, зменшення показника виживання новонароджених, порушення деяких реакцій дитинчат).

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування в період вагітності у людини.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутній досвід застосування в період лактації у людини.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Pacritinib (Vonjo) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
3. Pacritinib: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
4. Pacritinib – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
5. Vonjo – pacritinib capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.
6. FDA approves drug for adults with rare form of bone marrow disorder.

Адаптовано 21.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Mobocertinib.

Група/призначення:

Антинеопластичний препарат, інгібітор тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту (EGFR).

Покази: лікування рідкісного типу недрібноклітинного раку легенів (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC), спричиненого генною мутацією рецептора епідермального фактора росту – інсерція в 20-му екзоні цього гену. За статистикою у США щороку діагностують цей вид раку у близько 2000-4000 людей.

Альтернативні назви / синоніми: еxkivity.

Діюча речовина: мобоцертиніб.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:  протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Виходячи з даних від експериментальних тварин та механізму дії препарату, він може бути шкідливим для плода. Досвід застосування у вагітних жінок відсутній. Контрольованих досліджень не проводили.

РЕКОМЕНДОВАНО:

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження продемонстрували ембріолетальність, фетотоксичність, материнську токсичність. Пероральне введення вагітним щурам в період органогенезу призводило до ембріолетальності за рахунок постімплантаційних втрат, зниження ваги плодів, токсичного впливу на організм матері, що проявлялось зниженням темпу набирання ваги та споживання їжі. Такі ефекти спостерігали на фоні дози 10 мг/кг/день, яка у 1,7 разів перевищує вплив на людину від рекомендованої дози 160 мг/день, виходячи з AUC (AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою).

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування в період вагітності у людини.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутній досвід застосування.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин мобоцертиніб може порушувати фертильність у жінок і чоловіків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Mobocertinib (Exkivity) Use During Pregnancy. Інформація з бази даних “Drugs.com”.
2. Mobocertinib: Generic, Uses, Side Effects, Dosages, Interactions, Warnings. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
3. Exkivity – mobocertinib capsule. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.
4. FDA grants accelerated approval to mobocertinib for metastatic non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion mutations.

Адаптовано 21.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.08.2023 р.

Назва англійською мовою:  Olodaterol.

Група/призначення:

β2-адреноміметик, бронхолітичний засіб. Олодатерол є інгаляційним препаратом, це бета-2 адренергічний агоніст тривалої дії.

Покази: тривала підтримуюча терапія обструкції дихальних шляхів у пацієнтів з хронічними обструктивними захворюваннями легень, включно з хронічним бронхітом та/або емфіземою.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Комбінований препарат: спіолто респімат (тіотропію бромід та олодатерол).

Діюча речовина: олодатерол.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини – дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:  

Відсутні дані про використання у людини – ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):  

Відсутні повідомлення про використання олодатеролу в період вагітності у людини. Дані від експериментальних тварин припускають низький ризик, але відсутність досвіду застосування не дозволяє коректно оцінити ризик для ембріону/плода.

Відомо, що бета-агоністи можуть порушувати скорочувальну активність матки.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. У щурів не було виявлено тератогенних наслідків при введені інгаляційної дози, яка у 2731 раз перевищувала максимальну рекомендовану добову інгаляційну дозу для людини (MRHDID), виходячи з AUC (AUC – фармакокінетичний параметр, який характеризує сумарну концентрацію лікарського препарату в плазмі крові протягом всього часу спостереження; це абревіатура від англ. Area Under the Curve (площа під кривою). У кролів інгаляційні дози, які у 7130 разів перевищували MRHDID продемонстрували тератогенність (збільшені або зменшені передсердя або шлуночки серця, аномалії очей, розщеплена або викривлена грудина). При використанні доз, які у 1353 разів перевищували MRHDID таких ефектів не спостерігали.

Не виявлено карциногенності у самців щурів і мишей. Проте у самок щурів спостерігали лейоміоми мезоваріуму, а у самок мишей – лейоміоми матки та лейоміосаркоми. Ці знахідки у самок подібні до відомих результатів впливу інших бета-2 агоністів з невідомим значенням для людини. Дослідження мутагенності продемонстрували як позитивні, так і негативні результати. Не виявлено порушення фертильності у самок і самців щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Відсутній досвід застосування олодатеролу в період вагітності у людини.

Характеристики препарату: приблизно 30% інгаляційної дози абсорбується системно, рівень зв’язування з білками плазми становить 60%, період напіввиведення – 7,5 годин. Препарат має один активний метаболіт, проте його рівень не визначається в плазмі на фоні рекомендованих доз.

Невідомо, чи олодатерол проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення, середній рівень зв’язування з білками плазми припускають такий трансфер. Однак, тільки 30% від дози абсорбується до системного кровотоку з максимальною концентрацією в плазмі через 10-20 хвилин після інгаляції.

Застосування препарату під час грудного вигодовування:

Відсутні повідомлення про лікування олодатеролом в період лактації. Молекулярна вага, довгий період напіввиведення, середній рівень зв’язування з білками плазми припускають екскрецію до грудного молока. Однак, до системного кровотоку потрапляє тільки 30% від дози, отриманої мамою.

У дорослих найчастішими побічними наслідками є назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, кашель, інфекції сечового тракту, запаморочення, висип, діарея, біль в спині, артралгія.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. 12th edition, 2022, Wolters Kluwer. 1461 pages. ISBN: 978-1975-1-6237-5.
2. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox”.
3. Olodaterol (Striverdi Respimat) Use During Pregnancy.  Інформація з бази даних “Drugs.com”.
4. Інформаційна система “Teratogen Information System (TERIS)”.
5. Stiolto Respimat (tiotropium bromide and olodaterol): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning. Інформація з бази даних “RxList” мережі WebMD.
6. Olodaterol – NCBI Bookshelf (nih.gov). Інформація з бази даних “Drugs and Lactation Database (LactMed)”.
7. Striverdi Respimat – olodaterol respimat inhalation spray spray, metered. Інформація з сайту “DAILYMED – US National Library of Medicine”.

Адаптовано 21.08.2023 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри факультетської терапії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 21.08.2023 р.