Група/призначення:

Антинеопластичний препарат. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати.

Альтернативні назви / синоніми: фарморубіцин.

Діюча речовина: епірубіцин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання препарату в період органогенезу.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження продемонстрували ембріолетальність (підвищення частоти резорбції плодів та постімплантаційних втрат) у вагітних щурів при введенні внутрішньовенно 0,04 від одноразової максимальної рекомендованої дози для людини протягом 5-15 днів вагітності. При такому рівні дози спостерігали внутрішньоутробну затримку розвитку, але не тератогенність. Настільки низькі дози, як 0,005 від максимальної рекомендованої для людини призводили до ембріолетальності. Внутрішньоутробна затримка розвитку також спостерігалась при дозі 0,0015 від рекомендованої для людини. При дозі, в 2,5 разів вищій за терапевтичну, введеній на 9-10 дні, спостерігали наступні наслідки: внутрішньоутробну загибель, зменшену вагу плаценти, множинні вроджені вади розвитку (зовнішні: атрезію ануса, деформацію хвоста, аномальний статевий горбок; вісцеральні: з боку гастроінтестинальної, кардіоваскулярної, сечової систем; скелетні: деформація довгих кісток, аномалії ребер, порушення осифікації). На противагу цьому у кролів доза 0,02 від максимальної терапевтичної на 6-18 дні гестації не була ембріолетальною чи тератогенною. Призначення кролям токсичної для матері дози призводило до абортів та затримки осифікації, але не тератогенності.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Невідомо, чи епірубіцин проникає до плаценти, але його молекулярна вага припускає трансфер до ембріону/плода.

Виробник повідомляє про 2 випадки застосування препарату при вагітності у людини. В першому випадку 34-річній жінці на 28 тижні діагностували рак молочної залози і призначили епірубіцин та циклофосфамід кожні 3 тижні 3-ма циклами. Останню дозу жінка отримала на 34 тижні. А через 1 тиждень народила здорову дитину. В іншому випадку 34-річна жінка з раком молочної залози та метастазами у печінку отримувала комбіновану терапію FEC-50 (епірубіцин, флуороурацил, циклофосфамід). Вагітність закінчилась самовільним перериванням.

30-річна жінка на 25 тижні вагітності отримала 4 курси епірубіцину (100 мг) та вінкристину (2 мг) з приводу неходжкінської лімфоми. Протягом кожного курсу також призначали преднізолон. На 34 тижні індукували пологи, народилась нормальна дівчинка вагою 2, 32 кг, ростом 44,5 см, оцінкою за шкалою Апгар по 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У мами наступила тривала ремісія, дитина не мала відхилень у віці 4 років життя.

У 1996 році повідомили про 39-річну жінку з метастатичним раком молочної залози та проведеною на 29 тижні однобічною мастектомією. Після хірургічного втручання призначено комбіновану хіміотерапію, яка включала епірубіцин (50 мг/м²), 5-флуороурацил (600 мг/м²), циклофосфамід (600 мг/м²). На 35 тижні через кілька днів після 2-го курсу у жінки розвинулись екламптичні тоніко-клонічні судоми. Згодом народилась дитина із затримкою розвитку (1650 грам, <10 перцентиля) без інших ускладнень.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили на терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально. Епірубіцин (Е) в комбінації з різними препаратами (циклофосфамідом (С), флуороурацилом (F), метотрексатом (M), вінкристином (V) призначали 10 жінкам в середній дозі 70 мг/м² (50-100 мг/м²) з наступними результатами: 2 самовільні викидні (вплив ECF, ЕMV в І триместрі), 1 мертвонароджена дитина(1 цикл ЕС на 23 тижні), 1 випадок неонатальної загибелі (1 цикл ЕСF за 32 дні до народження), 6 народжених живими немовлят (1 ЕС, 5 ЕСF – всі в ІІІ триместрі). В одного немовляти з впливом 2 циклів ЕСF (останній за 25 днів до народження) була транзиторна лейкопенія.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання в цей період у людини. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його до грудного молока. Епірубіцин протипоказаний через потенційну токсичність для немовляти на грудному вигодовуванні (імуносупресію, карциногенез, нейтропенію).

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Репродуктивні дослідження у самок та самців щурів, мишей, кролів, собак виявили асоціацію різних низьких доз епірубіцину з атрофією яєчок та придатків, пригніченням сперматогенезу та атрофією матки.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 23.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 24.04.2017 р.

Група/призначення:

Цитотоксичні антибіотики і споріднені препарати; антрацикліни і споріднені сполуки. Цитотоксична дія обумовлена здатністю інгібувати синтез ДНК, РНК і білків пухлинних клітин. Продукується мікроорганізмами Streptomyces coeruleorubidus або Streptomyces peucetius.

Покази: індукція ремісії при гострих мієло- та лімфолейкозах.

Альтернативні назви / синоніми:

Даунол, карубіцин, дауноміцин, даунозом (ліпосомальний даунорубіцин), доксопег, рубідоміцин, церубідин.

Діюча речовина: даунорубіцин.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин та людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини в період органогенезу занадто обмежений для встановлення величини ризику вроджених вад розвитку. Потенційним ускладненням для плода є характерне для дорослих, які отримують препарат, пригнічення кісткового мозку.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Даунорубіцин продемонстрував тератогенність у щурів, призводячи до  підвищення частоти загибелі плодів та вроджених вад серця, очей, травної та сечостатевої систем. При цих дослідженнях використовували дозу, яка у 1-10 разів перевищувала терапевтичну для людини, при цьому зазначали токсичний вплив на материнський організм. Повідомляється про відсутність тератогенності для мишей та хом’яків. Також не спостерігали тератогенності у кролів при використанні дози 0,6 мг/кг/день. Згідно з іншими джерелами препарат проявив тератогенність у всіх вищеперерахованих видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Застосування даунорубіцину при вагітності описано у 29 жінок, з них в 4 в І триместрі. Не виявляли вроджених вад розвитку у 22 народжених живими дітей (1 двійня), але в одного з цих новонароджених діагностували анемію, гіпоглікемію та порушення рівнів багатьох електролітів крові. У трьох немовлят спостерігали транзиторну нейтропенію у віці 2 місяців. Важку транзиторну індуковану медикаментами гіпоплазію кісткового мозку спостерігали в однієї дитини з пренатальним впливом даунорубіцину та 5 інших антинеопластичних препаратів. Мієлосупресія може бути вторинною до впливу меркаптопурину, але пригнічення кісткового мозку є відомим токсичним ефектом даунорубіцину. Це немовля одужало без наслідків. Результати інших вагітностей були наступними: 3 добровільні аборти (в одному випадку збільшена селезінка), 3 випадки внутрішньоутробної загибелі плодів (один з них, ймовірно, через важку індуковану вагітністю гіпертензію), одна мертвонароджена дитина з дифузним міокардіонекрозом, 1 випадок материнської смертності. 13 дітей (включно з 1 двійнею) знаходились під наглядом від 6 місяців до 9 років і всі продемонстрували нормальний розвиток.

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу мелфалану та інших антинеопластичних препаратів в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились.

Повідомляється про випадок лікування жінки даунорубіцином, доксорубіцином, цитарабіном в період запліднення та цитарабіном і тіогуаніном через 5 тижнів після цього курсу. У новонародженої дитини діагностували краніосиностоз та аплазію променевої кістки. Цей випадок не дозволяє дійти висновку щодо впливу даунорубіцину.

В іншому випадку 34-річну жінку з гострим лімфобластним лейкозом лікували кількома антинеопластичними препаратами з 22 тижня вагітності до народження здорової дівчинки через 18 тижнів. Даунорубіцин приймався протягом 3 тижнів починаючи з 22. Цитогенетичне обстеження виявило каріотип 46,ХХ, правда, з ділянками прорідження та кільцевою хромосомою. Клінічне значення цих знахідок невідоме, існує потенційний ризик як онкології, так і генетичних пошкоджень в наступних поколіннях.

Дослідження 2015 року аналізувало доступні повідомлення про результати вагітностей з лікуванням гострого мієлоїдного лейкозу в період вагітності. Повідомляється про 48 випадків використання комбінації цитарабін/даунорубіцин, з них 4 – в І триместрі [не виключено, що до цього аналізу увійшли й попередньо описані дані]. Результати вагітностей лікованих в І триместрі жінок наступні: 2 народжені живими та 2 випадки загибелі плодів. 4 вагітні, ліковані комбінацією цитарабін/даунорубіцин народили дітей з вродженими вадами розвитку, а в 3 випадках відбулась внутрішньоутробна загибель плодів. Вроджені вади включали вроджене однобічне прирощення райдужки до задньої рогівки та гіпоспадію.

Повідомляється про 4 чоловіків, лікованих даунорубіцином, в яких народились діти. В 2 з 4 дітей діагностовано вроджені вади розвитку (тетрада Фалло і синдактилія І-ІІ стопи справа; аненцефалія у мертвонародженої дитини). Незважаючи на встановлену токсичність для сперматозоїдів антинеопластичних препаратів, включно з даунорубіцином, не доведено виникнення дефектів у дітей внаслідок аномалій сперматозоїдів (див. статтю вплив на батька та вагітність).

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Препарат протипоказаний через потенційну токсичність для немовляти на грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату при введенні самцям собак дози 0,25 мг/кг внутрішньовенно спостерігали атрофію яєчок з аплазією сперматоцитів в сім’яних канальцях та асперматогенез.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.04.2017 р.

Група/призначення:  

Глікопептидний антибіотик. Покази: інфекції, спричинені чутливими до препарату гармпозитивними мікроорганізмами, стійкими до інших антимікробних препаратів.

Альтернативні назви / синоніми:

Ванкорус, ванколед, ванкомабол, едицин.

Діюча речовина: ванкоміцин.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про асоціацію препарату з вродженими вадами. Виробник отримав інформацію про використання ванкоміцину при вагітності без несприятливих наслідків.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у щурів та кролів проводились з дозами до 200 та 120 мг/кг, відповідно. При цьому у щурів спостерігали токсичний вплив на материнський організм. У кролів відзначали зменшення ваги плодів при дозах вищих від тих, що призводили до материнської токсичності (80 мг/кг/день). Автори дійшли висновку, що ванкоміцин не є селективно ембріотоксичним у цих двох видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про випадок скорочення матки та кровотечу у невагітної жінки. Ванкоміцин проникає через плаценту людини in vitro в невеликій  кількості з досягненням концентрації у плода на рівні 10% від материнської.

У 1991 році описали фармакокінетику ванкоміцину у вагітної в терміні 26,5 тижнів. Продемонстровано акумуляцію препарату після дози 1 грам внутрішньовенно кожні 12 годин (15 мг/кг/дозу) в амніотичній рідині (1,02 мкг/мл на 1-й день та 9,2 мкг/мл на 13-й день). На момент пологів на 28 тижні рівень в пуповинній крові становив 3,65 мкг/мл (через 6 годин після максимальної концентрації у матері), тобто, 76% материнської концентрації. Концентрація препарату у немовляти через 3,25 годин після народження становила 2,45 мкг/мл, що свідчить про період напіввиведення 10 годин.

Повідомлення 2007 року інформує про введення одноразової внутрішньовенної дози 1 грам 13 неінфікованим жінкам перед запланованим кесаревим розтином. Повну дозу в 1 грам змогли ввести тільки 6 жінкам, оскільки спостерігалась реакція у 5 з 6 жінок, які отримували 60-хвилинну інфузію та у 3 з 8 жінок з 90-хвилинною інфузією у вигляді «синдрому червоної людини» («red man syndrome» – результат вивільнення гістаміну – свербіж, вкорочення дихання, головний біль, та в одному випадку гіпотензія). У всіх 7 немовлят були нормальними оцінка за шкалою Апгар та газовий склад крові. У зв’язку з ускладненнями не проводили запланованих інфузій через визначені інтервали перед пологами. Фактичний інтервал між останньою інфузією та забором зразку крові матері становив 26-509 хвилин, при цьому спостерігали чітку кореляцію між концентрацією препарату в материнській та пуповинній крові. Незважаючи на різний інтервал  всі 13 зразків пуповинної крові містили низьку кількість ванкоміцину (3-9,4 мкг/мл), але ця кількість визнається вищою за мінімальну інгібуючу концентрацію для стрептококу групи В.

Ванкоміцин використовувався перед пологами для профілактики підгострого бактеріального ендокардиту у жінки з пролапсом мітрального клапана та алергією на пеніцилін. За годину до вагінальних пологів ввели внутрішньовенно 1 грам препарату протягом 3 хвилин (рекомендований час інфузії становить 60 хвилин). Негайно після введення артеріальний тиск жінки знизився з 130/74 до 80/40 мм рт.ст. і відновився через 3 хвилини. Брадикардія у плода – 90 ударів на хвилину – тривала 4 хвилини. У новонародженого не спостерігали несприятливих наслідків, оцінка за шкалою Апгар становила 9 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно.

Повідомлення 1989 року наводить оцінку впливу ванкоміцину при багаторазовому введенні на слух та функцію нирок новонароджених. Проводилось лікування 10 наркозалежних жінок ванкоміцином внутрішньовенно (1 грам кожні 12 годин протягом, принаймні, 1-го тижня) з приводу підозрюваної або підтвердженої інфекції, спричиненої метицилін-резистентним золотистим стафілококом. 4 з 10 жінок одночасно отримували гентаміцин. Дві контрольні групи, жінки з яких не отримували антибіотиків, включали 10 немовлят від не наркозалежних матерів (група 2) та 10 новонароджених від наркозалежних жінок (група 3). Тестування слуху дітей проводилось при народженні та у віці 3 місяців життя, а азот сечовини крові та сироватковий креатинін визначались при народженні. Плацентарний трансфер ванкоміцину виявили в 2 пацієнток з рівнем у пуповинній крові 16,7 та 13,2 мкг/мл через 6 та 2,5 години після інфузії, відповідно. Відхилення в слуховому тесті при народженні виявлено у 6 немовлят (2 з основної групи (обидва без впливу гентаміцину), 3 з контрольної групи 2, 1 з контрольної групи 3). Дефект полягав у відсутності хвилі V при 40 дБ на одному вусі. Повторний тест у віці 3 місяців у 5 дітей не виявив відхилень, що вказувало на хибно-позитивні результати першого тесту. Щодо шостого немовляти (основна група) – тест був знову зміненим (відсутня відповідь) при 40 дБ (обидва вуха). Мама цієї дитини отримала 2 грами ванкоміцину після першої дози, яка призвела до низького рівня препарату в сироватці (<20 мкг/мл). Пік концентрації після подвійної дози склав 65,7 мкг/мл – потенційно токсичний рівень, якщо така концентрація утримується. При наступному обстеженні дитини запідозрили двобічне кондуктивне зниження слуху, радше, ніж сенсоневральне. У віці 12 місяців при тестуванні слуху відхилень не виявили. Функція нирок у всіх 30 дітей була нормальною

Застосування препарату під час вигодовування:

Ванкоміцин проникає до грудного молока. Так, у жінки, яка отримувала внутрішньовенну дозу 1 грам кожні 12 годин, принаймні, 1 тиждень, рівень в грудному молоці через 4 години після дози становив 12,7 мкг/мл. Цей рівень приблизно відповідає концентрації в сироватці матері при вагітності. Вплив препарату на немовля на грудному вигодовуванні невідомий. Ванкоміцин слабо абсорбується через непошкоджений шлунково-кишковий тракт, тому не очікується системного всмоктування. Однак, існують 3 потенційні проблеми для новонародженого: модифікація флори кишківника, прямий вплив на немовля (алергічна реакція), вплив на інтерпретацію результатів дослідження культури.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 22.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 24.04.2017 р.

Група/призначення:  антинеопластичний засіб.

Альтернативні назви / синоніми: мустарген.

Діюча речовина: мехлоретамін.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Інші подібної дії препарати (бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамід) відомі як тератогени для людини, тому враховуючи інформацію від експериментальних тварин протипоказано призначати мехлоретамін в І триместрі.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Спостерігали підвищення частоти вроджених вад розвитку у курчат, щурів, мишей. У гризунів пренатальний вплив препарату асоціювався з скелетними дефектами, розщілиною піднебіння, екзенцефалією, енцефалоцеле. У щурів та тхорів одноразове введення дози 1 мг/кг (в 2-3 рази перевищує максимальну рекомендовану для людини)  призводило до виникнення вроджених вад розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Як правило, мехлоретамін використовується в комбінації з іншими протипухлинними препаратами. В більшості випадків не виявлено несприятливого впливу на плід, навіть при використанні препарату в І триместрі. Однак, повідомляється про 2 випадки вроджених вад розвитку при лікуванні в І триместрі. У 1974 році повідомили про 27-річну жінку з хворобою Ходжкіна (лімфогранулематоз), яка в І триместрі отримувала мехлоретамін,  вінбластин, прокарбазин. На 24 тижні наступив самовільний аборт плодом чоловічої статі з олігодактилією обох стоп та виступаючими ІІІ та IV пальцями, гідроцефалією, вадами нирок, мозковими крововиливами. Ці дефекти віднесли до впливу мехлоретаміну. Інша пацієнтка з хворобою Ходжкіна лікувалась мехлоретаміном, вінкристином, прокарбазином в І триместрі і вирішила перервати вагітність. У плода виявили ваду нирок (значно зменшені та неправильно розміщені).

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу мелфалану та інших антинеопластичних препаратів в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, деяких дітей моніторували в період від кількох тижнів до 7 років і всі вони розвивались нормально.

Довготриваое спостереження за 38 дітьми з впливом препарату в І триместрі, включно з 12 потомками ІІ покоління, не виявило несприятливого впливу та підвищеного ризику онкологічних захворювань.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Через потенційну токсичність мехлоретамін протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування мехлоретаміном може порушувати функцію яєчників та сперматогенез. Вплив на фертильність зростає з віком та дозою антинеопластичних препаратів.

Повідомляється про дослідження функції яєчників у 27 жінок, лікованих мехлоретаміном та іншими антинеопластичними препаратами. 13 з них (54%) підтримували регулярні менструальні цикли і народили 13 здорових дітей.

У чоловіків препарат може пригнічувати зародкові клітини яєчок і призводити до азооспермії, однак, ці ефекти часто є зворотними.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної ттоксикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.04.2017 р.

Група/призначення:  антинеопластичний засіб.

Вінкристин – це алкалоїд барвінка рожевого (Vinca rosea), належить до цитотоксичних протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Блокує поділ клітин на стадії метафази. Протипухлинна дія обумовлена зв’язуванням з мікротрубочками і гальмуванням утворення мітотичних веретен, у високих дозах селективно пригнічує синтез ДНК та РНК в клітинах пухлини шляхом гальмування фермента РНК-полімерази.

Альтернативні назви / синоніми: онковін.

Діюча речовина: вінкристин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають високий ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат є ембріоцидним та тератогенним у мишей, хом’яків, мавп при нетоксичних для матері дозах. Використання вінкристину (завжди в комбінації з іншими препаратами) описано при, принаймні, 36 вагітностях (1 двійня), при 9 з них – в І триместрі. При деяких з цих вагітностей спостерігали токсичність, проте зв’язок з вінкристином невідомий.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Вінкристин асоціюється з несприятливим впливом на розвиток у хомяків, мишей, щурів, кролів. Вроджені вади розвитку у цих видів тварин включали вади центральної нервової системи, очей, скелету. Тератогенні ефекти вінкристину вивчали у мавп, в одному з таких експериментів виявили енцефалоцеле, в іншому – синдактилію.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Жінка з хворобою Ходжкіна (лімфогранулематоз) на початку І триместру (3 тижні після останньої менструації) отримувала вінкристин, вінбластин, прокарбазин, а на 37 тижні народила хлопчика вагою 1900 грам. Дитина померла внаслідок неонатального дистрес-синдрому. На аутопсії виявили малий дефект міжпередсердної перетинки (типу ostium secundum).

Інша пацієнтка з хворобою Ходжкіна лікувалась вінкристином, мехлоретаміном, прокарбазином в І триместрі і вирішила перервати вагітність. У плода виявили ваду нирок (значно зменшені та неправильно розміщені).

Несприятливі результати внаслідок впливу вінкристину включають панцитопенію у новонародженого хлопчика вагою 1000 грам, який зазнав впливу 6 різних антинеопластичних препаратів в ІІІ триместрі та транзиторну важку гіпоплазію кісткового мозку в іншого немовляти, що, найбільш ймовірно, була спричинена меркаптопурином.  Повідомляється про внутрішньоутробну загибель плода жіночої статі вагою 1200 грам через 36 годин після прийому мамою вінкристину, доксорубіцину, преднізону з приводу дифузної недиференційованої Т-клітинної лімфоми, діагностованої на 31 тижні вагітності. На аутопсії виявлено тільки мацерацію.

В іншому випадку 34-річну жінку з гострим лімфобластним лейкозом лікували кількома антинеопластичними препаратами з 22 тижня вагітності до народження здорової дівчинки через 18 тижнів. Вінкристин приймався 4 рази з 22-го до 25-го тижнів. Цитогенетичне обстеження виявило каріотип 46,ХХ, правда, з ділянками прорідження та кільцевою хромосомою. Клінічне значення цих знахідок невідоме, існує потенційний ризик як онкології, так і генетичних пошкоджень в наступних поколіннях.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили на терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально. Вінкристин (V) в комбінації з доксорубіцином (D), епірубіцином (E) та/або метотрексатом (M) призначали двом жінкам в середній дозі 2 мг/м² з наступними результатами: самовільний викидень (вплив VEM на 6 тижні вагітності) та народжена живою дитина (вплив VD в ІІ триместрі).

Дані одного рев’ю свідчать, що  40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу мелфалану та інших антинеопластичних препаратів в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, деяких дітей моніторували в період від кількох тижнів до 7 років і всі вони розвивались нормально.

Повідомляється про 436 осіб, лікованих хіміотерапевтичними препаратами в період 1958-1978 років з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина) з довгостроковим періодом виживання, 132 (30%) з яких отримували вінкристин  у складі комплексної хіміотерапії. Середня тривалість хіміотерапії становила 4 місяці, середній інтервал між завершенням лікування та вагітністю – 2,7 років. В 45 жінок запліднення відбулося через рік по завершенню терапії (препарати не уточнюються) з наступними результатами вагітностей: 31 народжена живою дитина, 1 мертвонароджена дитина з аненцефалією, 7 самовільних викиднів, 6 медичних абортів. З 132 жінок, лікованих вінкристином, 37 (28%) народили, принаймні, одну живу дитину (в дужках середня/максимальна доза вінкристину в мг) (7,4/17,0), 8 (6%) не народжували живих дітей (7,1/22,0), 4 (3%) не змогли завагітніти (7,3/18,0), 83 (63%) не намагалися завагітніти (11,3/46,0). Середній вік жінок на момент закінчення лікування в 4 групах був наступним: 24,9, 24,4, 24,4 та 31,5 років, відповідно. В загальній групі – 368 вагітностей – виявлено наступні вроджені вади розвитку: 2 випадки аненцефалії та по одному випадку наступних вад: розщілину хребта, тетраду Фалло, клишоногість, колапс легені, пупкову килу, десквамативний фіброзуючий альвеоліт, асимптоматичний серцевий шум, розумову відсталість. В однієї дитини відзначали тахікардію та нормальний розвиток після лікування. Також повідомляється про випадок раптової смерті дівчинки на 4 тижні життя. Ці результати статистично подібні до отримуваних в загальній популяції.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини.

При введенні вінкристину в грудну залозу козам виникало залежне від дози транзиторне (кілька днів) пригнічення продукції молока. У молоці в цей період виявляли зниження рівня калію та лактози.

Через потенційну токсичність вінкристин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування вінкристином в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами призводить до дисфункції яєчників в деяких пацієнток. Вплив на фертильність зростає з віком та дозою антинеопластичних препаратів.

Антинеопластична хіміотерапія, яка включає вінкристин порушує фертильність у чоловіків. Одне дослідження у щурів припустило, що цитотоксичні ефекти препарату призводять до порушення функції придатків та дозрівання сперми. У самців мишей спостерігали зменшення ваги яєчок, кількості сперматозоїдів, порушення нормальної морфології сперматозоїдів і фертильності при певних дозах та домінантної летальності. Інше дослідження в самців мишей продемонструвало ураження хромосом сперматогоніїв. Хоча автори стверджують, що в результаті сперматозоїди мали вищу частоту хромосомних аномалій, ця знахідка не є статистично значимою. У самців щурів несприятливий вплив на фертильність від комбінованої хіміотерапії, яка включала вінкристин, самостійно зникав через 9 тижнів після лікування.

Відсутні клінічні повідомлення про використання вінкристину самостійно (без інших антинеопластичних препаратів), таким чином клінічні дані не враховують специфічних ефектів цього препарату. Однак, відомо, що комбінована хіміотерапія викликає азооспермію через деякий час після лікування. Сперматогенез може не відновитись до норми, тому рекомендується чоловікам перед хіміотерапією відбирати сперму для зберігання. Довготривале спостереження за 92 чоловіками з хворобою Ходжкіна, лікованих 6 та більше циклами комбінованої хіміотерапії, включно з вінкристином у всіх виявило азооспермію та певний ступінь атрофії яєчок. Через 1-17 років після хіміотерапії (в середньому 6 років) концентрація фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів була підвищеною відносно рівня, визначеного до лікування,  але рівень тестостерону в сироватці не був статистично значимо зміненим.

Інші повідомлення інформують, що наявність інших алкілуючих препаратів, а не вінкристину, в складі комбінованої хіміотерапії є відповідальними за наступний після лікування ризик виникнення неплідності. Однак, один багатовимірний аналіз ризику азооспермії у дорослих, які вижили після лікування раку в дитячому віці, виявив статистично значиму асоціацію з впливом вінкристину. Автори зазначають можливість виникнення такого наслідку тільки в результаті лікування в дитячому віці.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб. Вінбластин є рослинним алкалоїдом, що зворотно блокує мітоз клітин на стадії метафази. Протипухлинна дія полягає у зв’язуванні вінбластину з мікротрубочками, внаслідок чого гальмується утворення мітотичних веретен. У клітинах пухлини вибірково пригнічується синтез ДНК і РНК шляхом гальмування ферменту РНК-полімерази.

Альтернативні назви / синоніми: велбан.

Діюча речовина: вінбластин.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають високий ризик.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Препарат є ембріоцидним та тератогенним у лабораторних тварин. Обмежений досвід застосування у людини не свідчить про істотну асоціацію з вродженими вадами.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Трансплацентарний трансфер вінбластину продемонстровано у мишей наприкінці вагітності та у бабуїнів після І триместру. Вінбластин асоціюється з індукцією вроджених вад у хом’яків, мишей, щурів, кролів. Найчастіше спостерігали дефекти очей та обличчя.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Вінбластин застосовувався при вагітностях, включно з І триместром, без виникнення вроджених вад розвитку. Однак, повідомляється про 2 випадки вроджених вад розвитку при лікуванні в І триместрі. У 1974 році повідомили про 27-річну жінку з хворобою Ходжкіна (лімфогранулематоз), яка в І триместрі отримувала вінбластин, мехлоретамін, прокарбазин. На 24 тижні наступив самовільний аборт плодом чоловічої статі з олігодактилією обох стоп та виступаючими ІІІ та IV пальцями. Ці дефекти віднесли до впливу мехлоретаміну.

Жінка з хворобою Ходжкіна на початку І триместру (3 тижні після останньої менструації) отримувала вінбластин, вінкристин, прокарбазин, а на 37 тижні народила хлопчика вагою 1900 грам. Дитина померла внаслідок неонатального дистрес-синдрому. На аутопсії виявили малий дефект міжпередсердної перетинки (типу ostium secundum).

Дані одного рев’ю свідчать, що  40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу мелфалану та інших антинеопластичних препаратів в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились. Однак, двоє дітей з впливом протягом всієї вагітності, починаючи з 3-4 тижнів, не мали відхилень у віці 2 та 5 років, відповідно.

Повідомляється про 436 осіб, лікованих хіміотерапевтичними препаратами в період 1958-1978 років з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина) з довгостроковим періодом виживання, 11 (2,5%) з яких отримували вінбластин  у складі комплексної хіміотерапії. З 11 жінок, лікованих вінбластином, 2 (18%) народили, принаймні, одну живу дитину (середня і максимальна доза вінбластину 20 мг), 9 (82%) не намагалися завагітніти (середня доза 37 мг, максимальна – 80 мг).

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання у людини. Через потенційну токсичність вінбластин протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування вінбластином в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами призводить до дисфункції яєчників в деяких пацієнток. Вплив на фертильність зростає з віком та дозою антинеопластичних препаратів. Аналіз довготривалих наслідків терапії вінбластином припустив, що препарат є менш токсичним для яєчників, ніж інші антинеопластичні препарати, наприклад, мехлоретамін.

Антинеопластична хіміотерапія, яка включає вінбластин, порушує фертильність у чоловіків. При дослідженні у мишей одноразова доза вінбластину 1,5 мг/кг, введена на стадії сперматогонії, спричиняла генотоксичні ефекти надалі в сперматоцитах та аномалії в морфології сперматозоїдів.

Відомо, що комбінована хіміотерапія викликає азооспермію через деякий час після лікування, включно з транзиторним підвищенням частоти анеуплоїдії в сперматозоїдах. Сперматогенез може не відновитись до норми, тому рекомендується чоловікам перед хіміотерапією відбирати сперму для зберігання. Дослідження у чоловіків з лікованою лімфомою продемонструвало зменшення кількості сперматозоїдів, що відновлювалось після припинення лікування. Дослідження культури лімфоцитів 3 чоловіків, лікованих вінбластином, цисплатином, блеоміцином не виявило чіткого зв’язку між впливом цих препаратів та хромосомними абераціями або підвищенням частоти сестринських хроматидних обмінів. Більше дослідження не виявило істотного підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей чоловіків, лікованих хіміотерапевтичними препаратами.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 17.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, алкілуюча сполука. Це біфункціональна алкілуюча сполука; алкілує багато внутрішньоклітинних молекул, включаючи ДНК та РНК, результатом чого є порушення поділу клітини пухлини або клітин лімфоїдної тканини та її загибель.

Альтернативні назви / синоніми: алфалан, алкеран.

Діюча речовина: мелфалан.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Хоча відсутні повідомлення про асоціацію мелфалану з вродженими вадами розвитку, інші подібні препарати (бусульфан, циклофосфамід, хлорамбуцил) вважаються тератогенами для людини, а враховуючи дані від експериментальних тварин, категорично рекомендується не приймати мелфалан в І триместрі вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у щурів з пероральними дозами 6-18 мг/м² протягом 10 днів або одноразовою інтраперитонеальною дозою 18 мг/м² продемонстрували  ембріолетальність та тератогенність. Вроджені вади розвитку включали аномалії головного мозку (недорозвиток, деформації, менінгоцеле, енцефалоцеле), очей (анофтальмію, мікроофтальмію), недорозвиток нижньої щелепи та хвоста, гематоцеле.

Інформація щодо впливу на плід:

Дуже обмежений досвід застосування у людини.

Молекулярна вага препарату припускає проникнення до плаценти.

Повідомляється про 436 осіб, лікованих хіміотерапевтичними препаратами в період 1958-1978 років з приводу хвороби трофобласта (гестаційна трофобластична пухлина) з довгостроковим періодом виживання, 15 з яких отримували мелфалан у складі комплексної хіміотерапії. Три з цих 15 жінок народили, принаймні, одну живу дитину (середня доза мелфалану 18 мг, максимальна – 24 мг), а інші 12 не здійснювали спроби завагітніти.

Дані одного рев’ю свідчать, що 40% немовлят з впливом антинеопластичних препаратів мали низьку вагу. Цей наслідок не був пов’язаним з терміном впливу препарату. Окрім того, за винятком кількох випадків, довготривалі дослідження щодо фізичного та розумового розвитку немовлят, які зазнали впливу мелфалану та інших антинеопластичних препаратів в ІІ триместрі (період нейробластної мультиплікації) не проводились.

Повідомляється про випадок самовільного переривання вагітності у жінки, лікованої мелфаланом разом з іншими протипухлинними препаратами в І триместрі.

Новіші дослідження описують 7 вагітностей 4 жінок, лікованих одним препаратом перед процедурою алогенної трансплантації кісткового мозку. Дослідники припустили, що така терапія одним препаратом зберігає фертильність краще, ніж комбінована терапія, що включає інші хіміотерапевтичні препарати.

Інше повідомлення інформує про відсутність вроджених вад розвитку у 6 новонароджених, включно з однією двійнею, чиїм матерям проведена трансплантація кісткового мозку та які отримували хіміотерапію у складі мелфалану та інших препаратів перед заплідненням.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Молекулярна вага препарату припускає проникнення його до грудного молока.

Враховуючи потенційну токсичність препарату для немовляти на грудному вигодовуванні, він протипоказаний при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Декілька повідомлень інформують про порушення функції яєчників та аменорею у жінок внаслідок лікування мелфаланом. Зворотність таких наслідків недостатньо вивчена. Це слід враховувати при призначенні препарату жінкам репродуктивного віку.

Повідомляється, що мелфалан, як і споріднений препарат хлорамбуцил індукують мутації специфічних локусів зародкових клітин самців мишей, а мелфалан є одним з дуже небагатьох хімічних препаратів, що, як вважається, індукує такі мутації в зародкових клітинах сперматогоній. Обидва препарати призводять до репродуктивних ефектів, пов’язаних з цитотоксичністю на певних етапах зародкових клітин самців та індукують домінантні летальні мутації та успадковувані транслокації в постмейотичних зародкових клітинах, особливо на середній та ранній стадіях розвитку сперматид у мишей. Мелфалан викликає зворотну супресію сперматогенезу у мишей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, антибіотик.

Препарат є А₂-фракцією, виділеною із культури Steptomyces verticillus, що містить власне протипухлинний антибіотик. Механізм дії препарату пов’язаний зі зв’язуванням з ДНК, індукцією лабільності структури ДНК, РНК та білка. Має слабку мієлодепресивну та імунодепресивну активність.

Альтернативні назви / синоніми:

Бланоксан, блеоцин, бленоксан, блеокаміцин.

Діюча речовина: блеоміцин.

Рекомендації при вагітності:

Дані від експериментальних тварин та людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Блеоміцин призводив до токсичності (тератогенності або загибелі) в двох видів тварин, проте відсутні повідомлення про лікування людини в І триместрі. На більш пізніх термінах вагітності блеоміцин призначається в комбінації з іншими протипухлинними препаратами. Відсутня інформація про токсичний вплив на потомство, відомо, що найчастішим побічним наслідком впливу блеоміцину у дорослих є ураження шкіри та слизових.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат є тератогенним для щурів. При дозі 1,6 від рекомендованої для людини спостерігали скелетні мальформації, вкорочення безіменної артерії, гідроуретер при введенні на 6-15 дні гестації. У кролів внутрішньовенна доза, в 2,4 рази вища від рекомендованої для людини, на 6-18 гестаційні дні призводила до абортів, але не до тератогенного впливу.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Відсутня інформація про асоціацію блеоміцину з вродженими вадами. Повідомляється про хромосомні аберації в клітинах кісткового мозку, але значення цього для плоду невідоме. В двох окремих випадках неходжкінської лімфоми при вагітності проводилось лікування в ІІ та ІІІ триместрах блеоміцином разом з іншими протипухлинними препаратами. Новонароджені не мали вроджених вад чи хромосомних аномалій. В іншому випадку 21-річна жінка із саркомою Юінга тазової ділянки (злоякісна пухлина кісткового скелету) отримувала блеоміцин та 4 інші антинеопластичні препарати на 25 тижні вагітності. Через 9 тижнів повторний ріст пухлини призвів до необхідності проведення кесаревого розтину з народженням здорової дитини для можливості проведення більш поглибленого лікування матері. Повідомляється про нормальний розвиток дитини у віці 4 років.

25-річна жінка пройшла хірургічне лікування на 25 тижні вагітності з приводу пухлини ендодермального синусу яєчника. Цикл хіміотерапії включав блеоміцин (50 мг), цисплатин (75 мг/м²), вінбластин (0,25 мг/кг) через 9 днів після втручання. Приблизно через 3 тижні призначено 2-й курс хіміотерапії. Шляхом планового кесаревого розтину на 32 тижні народився здоровий хлопчик вагою 1900 грам.

У 32-річної жінки на 26 тижні вагітності діагностовано первинну слабо диференційовану аденокарциному печінки та накопичення в задній камері правого ока. Призначено наступне лікування в добових дозах: цисплатин (50 мг), етопозид (165 мг), блеоміцин (30 мг) протягом 3 днів. У пацієнтки наступила виражена нейтропенія, розвинулась септицемія і почались передчасні пологи. Народилась дівчинка вагою 1190 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В наступні 10 днів успішно пролікували важкий дистрес плода. Хоча ці протипухлинні препарати були вибрані через високий рівень зв’язування з білками плазми (етопозид 97%; цисплатин 90%; відсутня інформація про блеоміцин) та меншу ймовірність трансферу до плаценти у немовляти на 3 день життя (10 день після внутрішньоутробного впливу хіміотерапії) виникла важка лейкопенія з нейтропенією. На 10 день життя відзначали втрату оволосіння на черепі та швидке випадіння лануго. До віку 12 тижнів життя волосяний покров відновився, при спостереженні до віку 1 року дитина розвивалась нормально за винятком помірної двобічної сенсоневральної глухоти. Автори не змогли визначити, чи глухота є наслідком протипухлинної терапії, чи впливом гентаміцину. Алопецію та пригнічення кісткового мозку віднесли до впливу етопозиду.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання блеоміцину при лактації. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока. Через ризик виникнення важкої токсичності не рекомендується грудне вигодовуванні при потребі лікування цим антинеопластичним препаратом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Двох чоловіків з тератомою яєчок лікували  комбінованою хіміотерапією, до складу якої входив блеоміцин. В обох чоловіків наступило відновлення сперматогенезу.

Довготривалий вплив комбінованої хіміотерапії на менструальну та репродуктивну функції описали у 1988 році. Тільки 7 з 40 жінок для лікування зародковоклітинних пухлин яєчника отримували блеоміцин.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 11.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 12.04.2017 р.

Група/призначення:  

Антинеопластичний засіб, сполука платини.

Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною речовиною, що містить важкий метал – платину. Він пригнічує синтез ДНК внаслідок формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК та між ними. Синтез протеїну та РНК також пригнічується, проте не такою мірою. Цитотоксична дія препарату спричинена зв’язуванням усіх основ ДНК, особливо гуаніну та аденіну.

Структурно подібний до карбоплатину.

Альтернативні назви / синоніми: платинол, цис-платинум.

Діюча речовина: цисплатин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив цисплатину в І триместрі обмежений двома випадками. Препарат є ембріотоксичним та тератогенним в двох видів тварин.  Через потенційну токсичність для ембріону цисплатин протипоказаний в І триместрі. Досвід застосування в ІІ та ІІІ триместрах та довготривалих спостережень за новонародженими дуже обмежений для оцінки токсичного впливу в більш пізньому віці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В більшості експериментів цисплатин призводив до підвищення ембріолетальності, але тератогенних ефектів не спостерігали. При дослідженні у курчат однократне введення в яйце цисплатину призводило до мікрофтальмії. Одне дослідження у мишей виявило індукцію мальформацій пальців та хвоста перед призначенням до періоду органогенезу цих тканин. При введенні препарату після періоду ембріогенезу мишам у плодів спостерігали дегенеративні зміни тканин головного мозку.

Дані від мавп продемонстрували вміст ДНК-аддуктів цисплатину (сполука молекули з ДНК) при пренатальному впливі препарату протягом понад 3 тижнів. Група дослідників виявила формування пухлин в різних тканинах в більш пізньому віці у мишей та щурів при пренатальному впливі препарату. Хоча клінічна значимість цих знахідок невідома, деякі дослідники рекомендують моніторинг немовлят з пренатальним впливом щодо онкологічних захворювань в подальшому житті. Мітохондріальна токсичність цисплатину досліджувалась у щурів та мавп, проте клінічне значення такого впливу також є незрозумілим.

Ембріон, який розвивається, може бути захищеним від впливу препарату його слабким плацентарним трансфером. Експерименти у мишей продемонстрували, що з дозріванням плаценти препарат проникає через неї більш продуктивно. Ця властивість захищає ембріон на ранніх стадіях розвитку від токсичного впливу, але допустить такий вплив на більш пізніх стадіях розвитку.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Відомо тільки про 9 випадків впливу цисплатину при вагітності. В одному випадку жінка з карциномою шийки матки на 10 тижні вагітності отримала одноразово внутрішньовенно цисплатин в дозі 50 мг/кг. Через 2 тижні провели радикальну гістеректомію, плід чоловічої статі відповідав за розвитком гестаційному віку.

25-річна жінка пройшла хірургічне лікування на 25 тижні вагітності з приводу пухлини ендодермального синусу яєчника. Цикл хіміотерапії включав цисплатин (75 мг/м²), вінбластин (0,25 мг/кг), блеоміцин (50 мг) через 9 днів після втручання. Приблизно через 3 тижні призначено 2 курс хіміотерапії. Шляхом планового кесаревого розтину на 32 тижні народився здоровий хлопчик вагою 1900 грам.

У 32-річної жінки на 26 тижні вагітності діагностовано первинну слабо диференційовану аденокарциному печінки та накопичення в задній камері правого ока. Призначено наступне лікування в добових дозах: цисплатин (50 мг), етопозид (165 мг), блеоміцин (30 мг) протягом 3 днів. У пацієнтки наступила виражена нейтропенія, розвинулась септицемія і почались передчасні пологи. Народилась дівчинка вагою 1190 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. В наступні 10 днів успішно пролікували важкий дистрес плода. Хоча ці протипухлинні препарати були вибрані через високий рівень зв’язування з білками плазми (етопозид 97%; цисплатин 90%; відсутня інформація про блеоміцин) та меншу ймовірність трансферу до плаценти у немовляти на 3 день життя (10 день після внутрішньоутробного впливу хіміотерапії) виникла важка лейкопенія з нейтропенією. На 10 день життя відзначали втрату оволосіння на черепі та швидке випадіння лануго. До віку 12 тижнів життя волосяний покров відновився, при спостереженні до віку 1 року дитина розвивалась нормально за винятком помірної двобічної сенсоневральної глухоти. Автори не змогли визначити, чи глухота є наслідком протипухлинної терапії, чи впливом гентаміцину. Алопецію та пригнічення кісткового мозку віднесли до впливу етопозиду.

В третьому випадку 28-річна жінка з прогресуючою епітеліальною оваріальною карциномою приймала цисплатин. Після хірургічного втручання на 16 тижні призначено цисплатин (50 мг/м²) та циклофосфамід (750 мг/м²) кожний 21 день, 7 циклів. Пологи індукували на 37-38 тижнях, народився здоровий хлопчик вагою 3275 грам. Вага, ріст, окружність голови відповідали 75-90 перцентилю. У дитини не виявлено аномалій, вона розвивалась нормально у віці 19 місяців життя.

Жінка 24 років з аналогічним діагнозом отримувала лікування в ІІ триместрі. Хірургічне втручання проведено на 15,5 тижні, після чого призначено 5 курсів хіміотерапії, яка включала цисплатин (100 мг/м²), циклофосфамід (600 мг/м² х 2 рази, 1000 мг/м² х 3). Перед 6 курсом лікування на 36,5 тижні відбувся передчасний розрив мембран, народився здоровий хлопчик вагою 3060 грам з помірним респіраторним дистресом та нормальним розвитком у віці 28 місяців життя.

21-річна жінка з дисгерміномою прооперована на 26 тижні, а через тиждень почала лікування цисплатином (20 мг/м²) та етапозидом (100 мг/м²)  в добових дозах протягом 5 днів з інтервалами 3-4 тижні. На 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2320 грам, без відхилень при огляді у віці 9 місяців життя.

34-річній жінці зі швидко прогресуючим раком шийки матки тричі призначали цисплатин – 22, 25 та 28 тижнях вагітності (75 мг/м², загальна доза 330 мг). На 32 тижні проведено кесаревий розтин з народженням здорового хлопчика 2120 грам, без відхилень у віці 12 місяців.

35-річну жінку з метастазами не дрібноклітинного раку легень лікували хіміотерапією в І та ІІ триместрі на фоні недіагностованої вагітності. На ранніх термінах вагітності проведено краніотомію для видалення метастатичної пухлини та променеву терапію прицільно на тканини мозку. Жінці призначено доцетаксел та цисплатин  на 1-й та 8-й дні кожний 21 день 4 циклами (гестаційний вік 9-18 тижнів). Через відсутність відповіді на лікування, терапію змінили на 2 цикли доцетакселу та цисплатину (гестаційний вік 19-22 тижні). Через 2 місяці після останньої дози діагностували вагітність. На 33 тижні проведено кесаревий розтин з народженням нормальної дівчинки вагою 1490 грам, з нормальним каріотипом, оцінкою за шкалою Апгар 8, 9 та 10 балів на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно, нормальним аналізом крові. Дообстеження дитини не виявило відхилень, як і при огляді у віці 10 місяців життя.

32-річній жінці проведено хірургічне втручання на 20 тижні вагітності (внаслідок штучного запліднення) з приводу розриву кісти яєчника. Був діагностований рак яєчника і призначена хіміотерапія доцетакселом та цисплатином перед кесаревим розтином на 34 тижні. Народилась дівчинка вагою 2245 грам, оцінкою за шкалою Апгар 3 та 6 балів на 1-й та 10-й хвилинах, відповідно. Немовля померло на 5 добу життя від множинних вроджених вад, які були діагностовані ще до початку хіміотерапії.

Повідомлення 1996 року описує успішні вагітності 14 жінок, яких лікували перед заплідненням з приводу раку зародкових клітин яєчника POMB/ACE* хіміотерапією (цисплатину 120 мг/м²). Вроджених вад у новонароджених не відзначали.

Огляд 24 повідомлень дійшов висновку, що лікування цисплатином раку шийки матки в ІІ та ІІІ триместрах закінчувалось народженням здорових дітей в 2/3 випадків.

Група німецьких дослідників виявили, що концентрація цисплатину в пуповині в 3 рази перевищує рівень в амніотичній рідині. Виходячи з такої інформації, при аналізі навколоплодових вод можна недооцінити рівень препарату у плода. Зв’язування цисплатину з жовчними кислотами зменшує плацентарний трансфер.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Хоча при старішому досліджені не виявлено цисплатин в грудному молоці дитини, інші два дослідження повідомляють про трансфер платини  до грудного молока.

Дослідження молока жінки, яка отримала інфузії цисплатину в попередні 3 дні, виявило співвідношення молоко : плазма на рівні 1,1 для платини. Друга група повідомила таке співвідношення на рівні 0,1, виходячи з аналізу зразків молока, отриманих через 18 годин після призначення цисплатину. Третя група виявила концентрацію цисплатину в молоці на рівні 1-10% від материнської. Аналіз зразків молока жінок, які отримували одноразово цисплатин в дозі 70 мг внутрішньовенно через 6 тижнів після пологів показав швидке зменшення вимірювальної концентрації платини, що дозволило авторам припустити, що відновлення грудного вигодовування є можливим через 72 години після такої дози.

Хоча малоймовірним є істотний вплив цисплатину на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, деякі дослідники та ВООЗ не рекомендують грудне вигодовування на фоні хіміотерапії цим препаратом. Американська академія педіатрії, враховуючи тільки одне старіше дослідження (1985 рік), вважає препарат сумісним з грудним вигодовуванням. Однак, якщо враховувати і два наступні дослідження, слід визнати препарат протипоказаним при лактації.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування самців щурів цисплатином протягом 9 тижнів підвищувало частоту до- та після імплантаційних втрат, як і частоту омфалоцеле та затримки розвитку потомства. При наступному дослідженні у щурів цисплатин виявляли в ДНК сперматозоїдів після одноразової дози. Лікування самців щурів цисплатином в дозі 1 мг/кг/день (приблизно 1/3 клінічної дози з розрахунку на поверхню тіла) протягом 3 тижнів призводило до несприятливих репродуктивних показників у потомства чоловічої статі при наступному паруванні. Такі результати потребують подальших підтверджень.

У чоловіків прийом цисплатину при хіміотерапії пухлин яєчок часто асоціюється з порушенням сперматогенезу та аномальною функцією клітин Лейдига. Аналогічні знахідки спостерігали при експериментах у тварин.

Продукція сперми відновлювалась до нормального рівня в 50-60% лікованих чоловіків через 1-3 роки після закінчення хіміотерапії. Хоча фертильність знижується, ці чоловіки можуть мати дітей. У чоловіків, яких лікували цисплатином з приводу раку яєчок, зазначали певний рівень платини ще 10 років після лікування. Ця залишкова концентрація платини не асоціюється з несприятливим впливом на репродукцію та здоров’я.

Вплив цисплатину на яєчника продемонстровано в жінок перед менопаузою, які пройшли хіміотерапію. Зокрема, цисплатин призводить до втрати фолікулів та передчасного порушення їх функції. Такий ефект виявлено у моделі мишей in vitro, коли виникала загибель ооцитів.

Інше дослідження з використанням яєчників in vitro продемонструвало, що застосування іматинібу (антинеопластичний засіб, інгібітор протеїнкінази) може попередити викликану цисплатином втрату фолікулів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.04.2017 р.

Група/призначення:

Антинеопластичний засіб, антибіотик.

Мітоксантрон є похідним антрацендіону. Він зв’язується з ядерною ДНК. Механізм дії мітоксантрону ще не вивчений повністю. Мітоксантрон чинить цитотоксичний ефект як на проліферуючі, так і непроліферуючі клітини людини, тобто його дія не залежить від фази клітинного циклу.

Структурно подібний до доксорубіцину.

Альтернативні назви / синоніми: аметантрон, новантрон.

Діюча речовина: мітоксантрон.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний в І триместрі.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Доступні 5 повідомлень про використання при вагітності у людини в ІІ триместрі, а одне джерело наводить випадок впливу препарату в І триместрі при лікуванні розсіяного склерозу. Контрольовані дослідження не проводились.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення вагітним щурам дози, яка становить 0,05 від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призводило до зменшення ваги плодів та затримку розвитку нирок плода. Хоча препарат не є тератогенним для кролів, доза 0,01 від рекомендованої для людини, асоціювалась з підвищенням частоти передчасних пологів.

Інформація щодо впливу на плід:

Обмежена інформація про використання у людини.

Середній період напіввиведення становить 5,8 днів (2,3-13 днів) і може бути довшим в тканинах. Більш того, препарат при багаторазовому призначенні акумулюється в плазмі та тканинах.

У 26-річної жінки на 20 тижні вагітності діагностовано гострий мієлобластний лейкоз і призначено первинний курс цитарабіну з даунорубіцином, який не зупинив прогресування захворювання. На 23 тижні розпочали інший первинний курс – мітоксантрон (12 мг/м², 1-3 дні) та цитарабін (1-4 дні). Повної ремісії досягнуто через 60 днів після початку лікування. Щотижневе ультразвукове дослідження підтверджувало нормальний розвиток плода. Через довгий інтервал, потрібний для ремісії, лікування змінили на ідарубіцин та цитарабін для циклу консолідованої терапії. Невдовзі після початку такої терапії жінка народила мертвонароджену дитину вагою 2200 грам (термін вагітності не повідомляється). Вроджених вад візуально не виявлено, автопсія не проводилась. На думку авторів, загибель плоду була спричинена впливом ідарубіцину.

В другому випадку лікували 28-річну вагітну в терміні 24 тижнів з приводу гострого промієлоцитарного лейкозу первинним курсом еноцитабіну (in vivo конвертується до цитарабіну), даунорубіцину, 6-меркаптопурину. Після швидкої повної ремісії та першого циклу консолідованої терапії цитарабіном та мітоксантроном (дози не наводяться) проведено кесаревий розтин на 34 тижні вагітності з народженням  здорової дівчинки вагою 2960 грам та нормальним розвитком при огляді  у віці 16 місяців.

Французьке повідомлення 1999 року описує результати вагітностей 20 жінок з раком молочної залози, яких лікували антинеопластичними препаратами. Перший курс хіміотерапії призначали в середньому на 26 тижні, пологи наступили на терміні 34,7 тижнів. Всього при вагітності призначено 38 курсів, в середньому по 2 цикли на жінку. Жодна з жінок при вагітності не отримувала променевої терапії. Результати вагітностей були наступними: 2 спонтанні аборти (вплив в І триместрі), 1 випадок внутрішньоутробної загибелі (вплив у ІІ триместрі), 17 народжених живими, одна дитина з яких померла на 8 день життя без з’ясованої причини. 16 дітей, які вижили, при спостереженні до віку в середньому 42,3 місяці розвивались нормально. Мітоксантрон в комбінації з циклофосфамідом та флуороурацилом призначали двом жінкам в середній дозі 12 мг/м² в ІІ триместрі. Народилось двоє живих дітей, одна з яких – на 33 тижні після двох курсів хіміотерапії, із затримкою внутрішньоутробного розвитку, вагою 1460 грам.

У 2009 році повідомили про рецидив гострого мієлоїдного лейкозу на 22 тижні вагітності. Жінку лікували мітоксантроном, флударабіном, цитарабіном, ідарубіцином, гентузумаб озогаміцином. У плода розвинулись ознаки ідарубіцин-індукованої кардіоміопатії, транзиторної вентрикуломегалії, анемії, затримки внутрішньоутробного розвитку. На 33 тижні шляхом кесаревого розтину народилась дитина без вроджених вад розвитку.

Повідомляється про вагітність з впливом мітоксантрону в І триместрі. 41-річна жінка з розсіяним склерозом завагітніла на фоні терапії і продовжувала лікування мітоксантроном до 29 тижня 3-го дня вагітності. На 39 тижні народилась дівчинка із затримкою розвитку, вагою 1950 грам без вроджених вад розвитку.

Також повідомляється про жінку з розсіяним склерозом, яка в останнє прийняла мітоксантрон приблизно за 8 тижнів до запліднення і народила доношену дитину з послідовністю П’єра-Робена. Крім того відомо, що жінка випалювала по 10 сигарет на день. Автори припускають, що довгий період напіввиведення мітоксантрону міг призвести до впливу на немовля в період органогенезу, однак, цей випадок не дає можливості дійти такого висновку.

Щодо наслідків професійного впливу антинеопластичних препаратів на результати вагітностей див. статтю циклофосфамід.

Застосування препарату під час вигодовування:

Мітоксантрон проникає до грудного молока в невеликій кількості. Виходячи з даних, отриманих від однієї матері, препарат накопичується і повільно проникає до молока, принаймні, ще через місяць після призначення. Хоча концентрація препарату в молоці була дуже низькою (10-20 нг/мл), грудне вигодовування в цьому випадку не рекомендували. Повідомляється про жінок, які відновили грудне вигодовування після припинення щоденного прийому мітоксантрону, але препарат все одно виявлявся в грудному молоці.

Наслідки довготривалого впливу препарату на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, невідомі. Мітоксантрон накопичується в плазмі та тканинах і повільно виводиться з організму. Тому слід відмовлятися від грудного вигодовування у випадку лікування цим препаратом.

До прикладу, американська академія педіатрії класифікує структурно подібний препарат доксорубіцин як протипоказаний при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про невагітну жінку, яка отримувала хіміотерапію мітоксантроном з наступною недостатністю функції яєчників та ознаками менопаузи. В інших випадках у невеликої кількості пацієнтів середнього віку, лікованих з приводу гострого мієлоїдного лейкозу або розсіяного склерозу мітоксантроном або іншими хіміотерапевтичними препаратами виникла олігоастенозооспермія або аменорея. Частота такого побічного наслідку лікування мітоксантроном невідома.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.04.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.04.2017 р.