Група/призначення:

Препарати для зниження холестерину в крові. Статини — група гіполіпідемічних засобів, механізмом дії яких є пригнічення ферменту ГМГ-КоА редуктази, що каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ-КоА на меволат, попередник стеринів) у печінці, та призводить до зниження рівня холестерину та ліпопротеїнів низької щільності в крові і підвищення ліпопротеїнів високої щільності.

Покази: первинна гіперхолестеринемія (гіперліпопротеінемія типів IIа та IIв) у пацієнтів при неефективності дієтотерапії та інших фармакологічних методів; для уповільнення процесу розвитку атеросклерозу коронарних судин.

Препарати: ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин (вилучений з фармацевтичного ринку у 2001 році), розувастатин, пітавастатин.

Існує два види холестерину: «хороший/корисний» вид називають ліпопротеїнами високої щільності (ЛПВЩ). Вони переносять холестерин в печінку, захищаючи від розвитку атеросклерозу. «Поганий/шкідливий» вид називають ліпопротеїнами низької щільності (ЛПНЩ). Вони сприяють виникненню захворювань серця і судин. Співвідношення рівнів ЛПВЩ і ЛПНЩ впливає на ступінь ризику атеросклерозу. Див. статтю Підвищений рівень холестерину та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: статини.

Рекомендації при вагітності: протипоказані.

Рекомендації при лактації: протипоказані.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись статинами в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону. Якщо жінка приймала статини до вагітності, то слід це лікування припинити перед вагітністю (при плануванні) і на весь період вагітності.

Питання лікування жінок з вираженою сімейною гіперліпідемією не вивчали.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Див. статті про окремі препарати.  

Інформація щодо впливу на плід:

Випадки народження дітей з вродженими вадами при прийомі певних статинів не припускають наявності характерних аномалій чи синдромів в результаті такого лікування.

Тератологічна інформаційна служба повідомила про відсутність зростання вроджених вад та самовільного переривання вагітності при вживанні наступних препаратів: симвастатин (N=124), аторвастатин (N=67), правастатин (N=32), розувастатин (N=18), флувастатин (N=7), церивастатин (N=1). Зазначено збільшення частоти передчасних пологів, що може бути результатом основного захворювання матерів.

Позаяк холестерин зв’язується з сигнальним білком (Sonic Hedgehog protein), який відіграє важливу роль в розвитку ембріону, було висловлено припущення, що зміни продукції холестерину, викликані препаратами цієї групи, можуть зашкодити нормальному розвитку ембріона. Дослідники з Національного інституту здоров’я США припустили, що можливий ризик розвитку голопрозенцефалії у плода викликаний змінами сигнального білка у щурів, які отримували препарати для зниження рівня холестерину. Одна група коментаторів поставила під сумнів такі припущення щодо голопрозенцефалії.

Дві тератологічні інформаційні служби аналізували результати 58 вагітностей з вживанням статинів в І триместрі і не виявили зростання частоти вроджених вад розвитку.

У 2002 році проведене опитування щодо вживання ліків, що знижують рівень холестерину категорії Х (згідно FDA, аторвастатин входить в цю групу). Дані свідчать про вищу частоту переривання вагітності в групі жінок, що вживали препарати в І триместрі, ніж в цілому в популяції.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Лікування гіперліпідемії є тривалим і перерва на період вагітності та лактації суттєво не вплине на загальний стан. Тому не рекомендовано приймати статини в цей період.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Існує стурбованість, що оскільки ці препарати втручаються в біосинтез холестерину, то теоретично можливим є порушення також і біосинтезу статевих стероїдів.

Дослідження зі статинами в невеликій групі чоловіків не виявили порушення функцій гіпофізу, яєчок та якість сперми.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 31.10.2017 р.

Холестерин – це один з представників жирів (ліпідів) у крові. Холестерин і тригліцерид (ще один ліпід) є важливими складовими елементами структури клітин, вони також використовуються для синтезу гормонів і вироблення енергії. Існує два види холестерину: «хороший/корисний» вид називають ліпопротеїнами високої щільності (ЛПВЩ). Вони переносять холестерин в печінку, захищаючи від розвитку атеросклерозу. «Поганий/шкідливий» вид називають ліпопротеїнами низької щільності (ЛПНЩ). Вони сприяють виникненню захворювань серця і судин. Співвідношення рівнів ЛПВЩ і ЛПНЩ впливає на ступінь ризику атеросклерозу. Рівень ЛПНЩ можна знизити, дотримуючись дієти з низьким вмістом жирів і, при необхідності, з допомогою прийому лікарських засобів. Рівень ЛПВЩ можна підвищити з допомогою фізичних вправ і, можливо, вживання невеликих кількостей алкоголю.

Гіперхолестеринемія – це підвищення рівню холестерину в крові. Рівень холестерину повільно підвищуюється з віком. Жінки, як правило, мають більш високі рівні ЛПВЩ порівняно з чоловіками. На рівень холестерину можуть впливати генетичні фактори і фактори зовнішнього середовища. Якщо успадковані рівні холестерину дуже високі, це захворювання носить назву родинна/спадкова/сімейна гіперхолестеринемія.

Синоніми:

Гіперхолестеринемія, гіперхолестеринемія та вагітність, підвищений рівень холестеролу та вагітність.

Гіперхолестеринемія під час вагітності (короткий висновок):

Високий рівень холестерину при вагітності необхідний для утворення стероїдних гормонів, таких як естроген та прогестерон, що є життєво важливим для доношування вагітності. Плід потребує його для розвитку головного мозку та кінцівок.

При нормальній вагітності рівень холестерину підвищується в ІІ триместрі, пік наступає в ІІІ триместрі, нормалізується приблизно через 4 тижні після пологів.

Більшість кардіологів рекомендує, щоб рівень ЛПНЩ не перевищував 100 мг/дл, а ЛПВЩ – перевищував 60 мг/дл. При вагітності рівень холестерину підвищується на 25-50%, причому рівень ЛПВЩ більше.

Дослідження продемонстрували, що високий холестерин несприятливо впливає на дітей як пренатально, так і згодом у старшому віці. Згідно канадської організації (Heart and Stroke Foundation of Canada) діти матерів з підвищеним рівнем холестерину перед вагітністю в 5 разів частіше мали підвищений рівень холестерину в дорослому віці.

На сьогодні гіперхолестеринемію не лікують при вагітності, частково через відсутність встановлених нормальних показників при вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Зазвичай для зниження рівня холестерину призначають статини, але вони протипоказані при вагітності, тому рекомендовано припиняти таке лікування при плануванні вагітності та протягом всього періоду вагітності і лактації. Дані від експериментальних тварин продемонстрували підвищення частоти скелетних аномалій від впливу ловастатину, від флувастатину – смертність матерів, плодів, новонароджених. Повідомляється про ураження нервової системи внаслідок впливу ліпофільних статинів (симвастатину та аторвастатину), порушення плацентарної імплантації та функції при використанні ліпофільних та гідрофільних статинів. Симвастатин порушує міграцію та продукцію трофобластів та знижує рівень прогестерону.

Омега-3 жирні кислоти природньо присутні в рибі та рослинних оліях. Дослідження продемонстрували, що дієта, багата омега-3 жирними кислотами може допомогти знизити рівень триглицеридів та підвищити ЛПВЩ, що призвело до вироблення рекомендацій щодо дієти та добавок омега-3 для дорослих з групи ризику. Когортне дослідження, вивчаючи споживання риби 923 вагітними, виявило, що підвищення такого споживання було зворотно пов’язане з рівнем триглицериду в плазмі (-11,5 мг/дл) та позитивно пов’язане з ЛПВЩ (+2,8 мг/дл). Омега-3 добавки застосовуються при вагітності у жінок з попередньо наявною гіперхолестеринемією або гіпертриглицеридемією, але поки що рутинно не призначається при нормальних вагітностях.

Сімейна гіперхолестеринемія – аутосомно-домінантний стан, при якому індивіди мають дефіцит LDL-рецепторів і страждають від підвищеної концентрації в сироватці  загального та LDL-холестерину. Одне дослідження виявило аналогічне підвищення холестерину у 22 жінок з сімейною гіперхолестеринемією при порівнянні з 149 здоровими вагітними (р>0,05), однак, абсолютний рівень холестерину в плазмі був значно вищим у вагітних основної групи (9,1±1,1 ммоль/л на 17-20 тижнях вагітності). Поза вагітністю сімейну гіперхолестеринемію лікують дієтою та статинами, в той час як при вагітності – дієтою та добавками риб’ячого жиру. Правда, дослідження у людини ще не підтвердили безпечність та ефективність такого втручання для зниження ліпідів у вагітних з сімейною гіперхолестеринемією.

Вплив гіперхолестеринемії на результати вагітностей.

Гіперхолестеринемія у матері може мати несприятливий вплив на плід та результати вагітностей. Дослідження від CARRDIP (Cardiovascular Risk Reduction Diet in Pregnancy) рандомізувало 141 вагітну для призначення дієти для зниження рівня холестерину при вагітності і порівнювало результати з контрольною групою з 149 вагітних. Дієта благотворно впливала на рівень ЛПНЩ у матері (р=0,04). В основній групі частота передчасних пологів (до 37-го тижня) значно зменшилась – 0,7% (1/141) проти 7,4% (11/149)  – співвідношення шансів (0,10; 95% ДІ 0,01-0,77).

Дослідження в групі 118 жінок припустило, що низький рівень холестерину в матері впливає на вагітність, підвищує ризик передчасних пологів (р=0,001). Доношені немовлята матерів з низьким загальним рівнем холестерину важили в середньому на 150 грам менше за народжених в контрольній групі жінок, також виявлено тренд зростання ризику мікроцефалії у немовлят матерів з низьким загальним рівнем холестерину. Автори також зазначають, що ризик передчасних пологів присутній у матерів з підвищеним загальним холестерином. Дослідження PEPP (Pregnancy Exposures and Preeclampsia Prevention) охопило 116 вагітностей, які закінчились до 37-го тижня для порівняння з 199 доношеними вагітностями. Порівняння продемонструвало, що жінки з гіперліпідемією на початку вагітності  мали більшу ймовірність народити до 34-го тижня вагітності (2,8, 95% ДІ 1,0-7,9).

Встановлено зв’язок між аномальною ліпідограмою при вагітності та гестаціним діабетом. Одним дослідженням виявлено, що жінки, які споживають продукти з підвищеним рівнем холестерину мають підвищений ризик розвитку гестаційного діабету (р=0,024, співвідношення шансів 1,88, ДІ 1,09-3,23). Два інші дослідження повідомили, що низький рівень ЛПВЩ (р<0,01, 3,07, ДІ 1,62-5,84), як і підвищений індекс маси тіла (р=0,05) є істотними предикторами гестаційного діабету. Виявлено підвищений рівень ЛПНЩ та апопротеїнів В через 3 місяці після пологів при порівнянні з контрольною групою (р<0,01) у жінок з гестаційним діабетом та гестаційним порушенням толерантності до глюкози. Пізніше припустили, що немовлята матерів з діабетом мають підвищену частоту гіперхолестеринемії (ЛПНЩ).

Припускається, що порушені ліпідні показники є патогенетичним фактором в розвитку прееклампсії. Три дослідження повідомили про істотне підвищення рівнів ЛПНЩ та триглицеридів у жінок з прееклампсією при порівнянні з контрольною групою (р<0,05, 8,9-9,6), ці зміни персисту вали ще протягом 1-3 років після пологів.

Вплив гіперхолестеринемії на плід.

На сьогодні визнано, що середовище в матці впливає на плід та ризик виникнення захворювання в дорослому віці, атеросклероз був серед перших станів, для якого таке програмування описано. Про зв’язок між низькою вагою при народженні та підвищеним ризиком кардіоваскулярних захворювань в дорослому віці повідомили у 1986 році. Новіше дослідження продемонструвало, що низька вага при народженні у дівчат підвищувала ймовірність виникнення порушення метаболізму ліпідів на пізніх термінах вагітності, хоча механізми цього недостатньо зрозумілі.

Дослідження у тварин виявили, що високий рівень холестерину у матері спричиняє атеросклероз у плода. Дослідження у кролів щодо материнської гіперхолестеринемії та лікування продемонструвало більше прогресування стану у потомства самок з високим рівнем холестерину. Крім того, прийом вітаміну Е матерями мав позитивний вплив у потомства.

Гіперхолестеринемія під час вигодовування: 

Статини – препарати для лікування гіперхолестеринемії – протипоказані при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Mindy Viering. Is High Cholesterol During Pregnancy Normal? (http://www.parenting.com/pregnancy/health-symptoms/high-cholesterol-during-pregnancy-normal).
2. Bartels A, O’Donoghue K. Cholesterol in pregnancy: a review of knowns and unknowns. Obstet Med. 2011 Dec;4(4):147-51 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4989641/).
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)”.

Адаптовано 30.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 31.10.2017 р.

Група/призначення:

Ліпідомодифікуючий засіб. Алірокумаб є препаратом повністю людських моноклональних антитіл IgG1, що зв’язуються з високою афінністю та специфічністю з пропротеїновою конвертазою субтилізин-кексинового типу 9 (PCSK9). PCSK9 зв’язується з рецепторами ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні гепатоцитів, в результаті чого знижується активність рецепторів ЛПНЩ в печінці.

Покази: застосовують дорослим пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) або змішаною дисліпідемією як додаткову терапію до дієти. Див. статтю Підвищений рівень холестерину та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: пралуент.

Діюча речовина: алірокумаб.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; припускається ризик.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні дані про застосування алірокумабу при вагітності у людини. Згідно з інструкцією  до препарату він є протипоказаним при вагітності.

Немає ніякої користі та потреби для жінки лікуватись цим препаратом в період вагітності, оскільки ця терапія довготривала, а холестерин відіграє певну роль в розвитку ембріону.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату в експериментальних тварин не виявляли побічного впливу на ріст та розвиток плодів. При лікуванні вагітних мавп дозами, які у 81 раз перевищували рекомендовану для людини, не спостерігали токсичного впливу на організм матері. Препарат в дозі, в 5,3 рази вищій від рекомендованої для людини токсично впливав на вагітних щурів. У потомства тварин, що зазнавали впливу високих доз алірокумабу щотижня впродовж усього періоду вагітності, відзначалась більш слабка вторинна імунна відповідь на антигенну стимуляцію, ніж у потомства тварин контрольної групи.

В експериментальних тварин алірокумаб не підвищує ризику вроджених вад.

 Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування при вагітності у людини відсутній. Невідомо, чи препарат підвищує ризик вроджених вад розвитку.

Про інші антитіла відомо, що дуже невелика доза препарату проникає до ембріону/плода в І триместрі.

Алірокумаб виводиться з організму приблизно 14 тижнів (або трошки більше 3 місяців) після останньої дози, що слід враховувати при плануванні вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Невідомо, чи препарат проникає до грудного молока, але, оскільки, це дуже великий білок, малоймовірним є такий трансфер у великій кількості. Також вважається, що алірокумаб слабо абсорбується в кишечнику. У недоношених дітей шлунково-кишковий тракт ще не повінстю розвинутий і може поглинати більшу кількість препарату, отриманого з грудним молоком.

Згідно з інструкцією препарат є протипоказаним при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 30.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 31.10.2017 р.

Група/призначення: антитиреоїдний препарат.

Покази: тиреотоксикоз, підготовка до хірургічного лікування тиреотоксикозу, підготовка до лікування радіоактивним йодом.

Див. статтю Гіпертиреоз та вагітність.

Альтернативні назви / синоніми: пропіцил.

Діюча речовина: пропілтіоурацил.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для ембріону/плода.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Досвід застосування у людини не свідчить про підвищення ризику вроджених вад розвитку, однак, може виникати пошкодження щитоподібної залози плода та новонародженого.

Пропілтіоурацил застосовується для лікування гіпертиреозу в період вагітності з 1940 років. Препарат попереджає синтез тиреоїдних гормонів та пригнічує периферичну дейодинацію левотироксину (Т₄) до ліотироніну (Т₃).

Пропілтіоурацил більшістю лікарів вважається препаратом вибору серед антитиреоїдних для лікування гіпертиреозу в період вагітності, але оскільки нечасто можливий гепатотоксичний вплив, не всі лікарі підтримують таку думку. Останні рекомендують призначати пропілтіоурацил жінкам з алергією або непереносимістю метимазолу або використовувати в І триместрі пацієнткам з хворобою Грейвса*.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Препарат не був тератогенним в експериментальних тварин, але спостерігали несприятливі ендокринні наслідки у новонароджених після індукованого пропілтіоурацилом гіпотиреозу.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Пропілтіоурацил проникає через плаценту і може спричиняти зоб у плода. 4 жінки перед терапевтичним абортом прийняли одноразово 15 мг ³⁵S-міченого препарату перорально за 2 години до переривання. В тканинах плода виявили 0,0016-0,0042% дози (сироватку у плодів терміном 8 тижнів не вдалось отримати). При 2 інших вагітностях у терміні 12 та 16 тижнів співвідношення сироваток плода : матері становило 0,27 та 0,35, відповідно; з дозою для плодів 0,020 та 0,025%.

Дослідження 1986 року описує фармакокінетику пропілтіоурацилу в 6 вагітних жінок з гіпертиреозом. Концентрація препарату в сироватці поступово знижувалась протягом ІІІ триместру. В пологах в 5 пацієнток через 1-9 годин після останньої дози 100-150 мг середня концентрація в сироватці матері становила 0,19 мкг/мл (<0,02-0,52 мкг/мл), а в пуповинній крові 0,36 мкг/мл (0,03-0,67 мкг/мл); співвідношення пуповина : сироватка матері – 1,9.

Первинним ефектом впливу на плід при трансплацентарному пасажі пропілтіоурацилу є виникнення помірного гіпотиреозу, якщо це відбувається перед пологами.  Це, зазвичай, зникає через кілька днів без лікування. Клінічно гіпотиреоїдний стан може спостерігатися у вигляді зобу у новонародженого і є результатом підвищеного рівня гіпофізарного тиреотропіну плода. Частота зобу у плодів після лікування пропілтіоурацилом у повідомлених випадках становить приблизно 12% (29/241). Деякі з цих випадків могли бути обумовлені паралельним вживанням йодидів. Використання пропілтіоурацилу на ранніх термінах вагітності не призводить до виникнення зобу у плода, оскільки його щитоподібна залоза не продукує гормони приблизно до 11-12 тижнів вагітності. Зоб внаслідок впливу пропілтіоурацилу зазвичай невеликий і не перекриває дихальні шляхи як при індукованому йодом зобі. Однак, доступні два повідомлення про індукований пропілтіоурацилом зоб у новонароджених достатньо великих розмірів, що спричинило здавлення трахеї і смерть немовляти, а в другої дитини  – до виникнення помірного дистрес синдрому. У двох інших плодів з впливом препарату клінічний гіпотиреоз був присутній при народженні з наступною затримкою розумового та фізичного розвитку. Одне з цих немовлят також зазнало пренатального впливу високих доз йодиду при вагітності. Індукований пропілтіоурацилом зоб не передбачуваний і не залежний від дози, тому слід призначати найменшу можливу дозу в ІІІ триместрі.

Вроджені аномалії виявлено у 7 новонароджених з пренатальним впливом пропілтіоурацилу, що відповідає популяційній частоті. Вважається, що асоціація між препаратом та вродженими вадами відсутня. Є думка, що гіпертиреоз у матері може бути причиною вродженої патології. Описані наступні вроджені вади: вроджений вивих кульшового суглобу, крипторхізм, м’язова гіпотонія, синдактилія кистей та стоп (також вплив радіоактивного йоду), гіпоспадія, атрезія аорти, атрезія хоан.

Велике проспективне дослідження охопило 25 пацієнток, які зазнали впливу ≥1 нейодовмісного тиреоїдного супресанту в І триместрі, 16 з них приймали пропілтіоурацил. Всього виявлено 4 дітей з не специфічними вадами, що припускає тератогенність цих препаратів. Однак, через захворювання матері та прийом інших препаратів (метимазол (9 жінок), інші тіоурацилові похідні (2 жінки) не можна визначити зв’язок між пропілтіоурацилом та вродженими аномаліями. Ці дані потребують незалежного підтвердження.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 35 новонароджених, які зазнали впливу пропілтіоурацилу  в І триместрі. Зареєстровано 1 (2,9%) велику вроджену ваду розвитку при очікуваній одній – гіпоспадія.

У 1990 році повідомили про немовля з гепатитом, який міг бути викликаним плацентарним трансфером пропілтіоурацилу.

У 1990 році повідомили про немовля з гепатитом, який міг бути викликаним плацентарним трансфером пропілтіоурацилу.

У 1992 році повідомили результати ретроспективного аналізу вагітностей з гіпертиреозом, при яких призначався метимазол (N=36) або пропілтіоурацил (N=99). В одного немовляти (2,8%) з метимазолової групи виявлено вроджену ваду (пахову килу), в групі пропілтіоурацилу – в 3 (3,0%) дітей (дефект міжшлуночкової перетинки, стеноз легеневої артерії, персистуючу артеріальну протоку в доношеної дитини). Дефектів шкіри голови не виявляли.

Рев’ю 2002 року щодо впливу на плід антитиреоїдних препаратів дійшло висновку, що ризик вроджених вад при прийомі пропілтіоурацилу не підвищується при порівнянні з контрольною нелікованою групою. Однак, пропілтіоурацил з більшою ймовірністю, ніж метимазол призводить до пригнічення функції щитоподібної залози плода, що може призвести до гіперплазії щитоподібної залози та зобу. Пригнічення функції щитоподібної залози плода виникає у 1-5% новонароджених матерів, лікованих пропілтіоурацилом.

У 2001 році данські дослідники виявили підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей з впливом як метимазолу/карбімазолу, так і пропілтіоурацилу, а також при вагітностях, коли жінок переводили з останнього препарату на метимазол/карбімазол після І триместру. Метимазол/карбімазол і пропілтіоурацил асоціюються з мальформаціями сечової системи, пропілтіоурацил – з вадами обличчя та шиї. У дітей з пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу діагностували атрезію хоан, атрезію стравоходу, омфалоцеле, аномалії омфаломезентеріального тракту, аплазію шкіри (комбінований скорегований ризик 21,8, 95% ДІ 13,4-35,4). Аналіз цих даних свідчить, що 2-3% дітей з пренатальним впливом антитиреоїдних препаратів, включно з пропілтіоурацилом, мали вроджені вади розвитку. Вищий ризик діагностували при впливі препаратів протягом 6-10 тижня вагітності.

Ретроспективне японське дослідження 2012 року порівнювало вроджені аномалії у дітей жінок з хворобою Грейвса, яких лікували метимазолом або пропілтіоурацилом з тими, що не отримували лікування в І триместрі. Не виявили підвищення загальної частоти великих вроджених вад в групі пропілтіоурацилу (1,9%; 21/1399) в порівнянні з контрольною групою (2,1%; 40/906; р=0,709). Нелікований гіпертиреоз в І триместрі не підвищує частоти вроджених вад розвитку.

Раніше пропагувалась комбінована терапія тиреоїдними-антитиреоїдними препаратами, але зараз вона вважається недоречною через наступні причини: 1) використання тиреоїдних гормонів може потребувати вищих доз антитереоїдних препаратів; 2) плацентарний трансфер левотироксину та ліотироніну є мінімальним і недостатнім для зворотнього гіпотиреозу у плода.

Дослідження 1992 року повідомило про відсутність різниці щодо інтелектуальних здібностей дітей 31 матері з тиреотоксикозом, лікованої в період вагітності метимазолом (N=15) або пропілтіоурацилом (N=16) при порівнянні з контрольною групою дітей без такого впливу. Жодна дитина не мала гіпотиреозу чи зобу при народженні. Не було різниці між антитиреоїдними препаратами та кореляції між дозою та рівнем розумового розвитку.

Згідно з багатьма джерелами пропілтіоурацил є препаратом вибору при вагітності, але деякі вчені занепокоєні його можливою гепатотоксичністю. Пропілтіоурацил широко використовується в Північній Америці, а метимазол – в Європі, Південній Америці та Азії.

Застосування препарату під час вигодовування:

Пропілтіоурацил проникає до грудного молока в невеликій кількості. При введенні пацієнтці 100 мг радіоміченого пропілтіоурацилу співвідношення молоко : плазма було сталим протягом 24 годин – 0,55, що становить 0,077% отриманої радіоактивної дози. В другому дослідженні 9 пацієнток отримали перорально 400 мг. Середній рівень в плазмі та молоці на 90 хвилині становив 7,7 та 0,7 мкг/мл, відповідно. Середня кількість, яка проникла до грудного молока за 4 години становила 99 мкг – 0,025% від загальної дози. Одна мама отримувала 200-300 мг на день в період грудного вигодовування дитини. В жодного з немовлят не виявлено змін показників функції щитоподібної залози.

Виходячи з цих двох повідомлень пропілтіоурацил  не представляє істотного ризику для немовлят на грудному вигодовуванні, але необхідно періодично моніторувати функцію щитоподібної залози дітей. Рев’ю 1987 року щодо антитиреоїдних препаратів при лактації визнало пропілтіоурацил препаратом вибору, оскільки він іонізується до фізіологічного рН, зв’язування з білками становить 80%, що разом обмежує трансфер до грудного молока.

Дослідження 2000 року виявило, що порада лікаря була єдиним істотним предиктором для жінки обирати грудне вигодовування на фоні лікування пропілтіоурацилом. В післяпологовому періоді порівняли 36 жінок з гіпертиреозом, які потребували лікування пропілтіоурацилом, 30 жінок, які вже не потребували такого лікування, та 36 здорових жінок з контрольної групи. Бажання вигодовувати дитину в цих групах було наступним: 44%, 83% та 83%, відповідно. 15 жінкам з групи пропілтіоурацилу поради щодо грудного вигодовування надали 22 лікарі (20 рекомендували, 1 був проти, 1 сумнівався). Серед тих жінок з групи пропілтіоурацилу, які годували дітей сумішами 11 отримали пораду від 17 лікарів (4 рекомендували грудне вигодовування, 12 були проти, 1 сумнівався).

Американська академія педіатрії класифікує пропілтіоурацил як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 28.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету

Переглянуто редакційною колегією 29.10.2017 р.

Група/призначення:

Антитиреоїдний препарат, гальмує утворення гормонів щитоподібної залози – тироксину (Т₄) та трийодтироніну (Т₃). Це активний метаболіт карбімазолу – антитиреоїдного препарату.

Покази: тиреотоксикоз, підготовка до хірургічного лікування тиреотоксикозу, підготовка до лікування радіоактивним йодом.

Альтернативні назви / синоніми:

Мерказол, мерказоліл, тапазол, тіамазол.

Діюча речовина: метимазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

При впливі препарату в період органогенезу виникають структурні аномалії, що припускає фенотип метимазолової ембріопатії (вроджена аплазія шкіри, атрезія хоан, атрезія стравоходу, лицеві дизморфії, затримка розвитку), але повний спектр аномалій потребує подальшого підтвердження. Деякі аномалії також спостерігали при нелікованому гіпертиреозі. Якщо для контролю захворювання матері необхідно використати метимазол або карбімазол слід призначати найнижчу можливу дозу. Одне рев’ю рекомендує призначати дозу, скориговану для підтримки вільного тироксину матері на рівні помірного тиреотоксичного  рівня.

Згідно з багатьма джерелами препаратом вибору при вагітності є пропілтіоурацил, але деякі вчені занепокоєні його можливою гепатотоксичністю. Пропілтіоурацил широко використовується в Північній Америці, а метимазол – в Європі, Південній Америці та Азії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Лікування вагітних щурів та мишей згідно  з дослідженнями 2014 року не призводило до підвищення частоти аномалій за винятком істотного зменшення куприко-тім’яного розміру у плодів щурів при дозі 10 мг/кг/день. Не виявляли відхилень в розмірах плодів, вазі та рівні резорбції. Хоча метимазол не був тератогенним для кролів, новонароджені щури з впливом препарату трансплацентарно та з молоком продемонстрували порушення розвитку центральної нервової системи. В цих тварин тривалий вплив препарату призводив до поведінкових порушень. Лікування вагітних макак резус на пізніх термінах вагітності сприяло поведінковому дефіциту у потомства, що порівняльно з когнітивним дефіцитом. Експериментальні дослідження у еутиреоїдних тварин можуть не адекватно моделювати клінічне застосування цього препарату.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Метимазол швидко проникає до плаценти. Двом пацієнткам за 2 години до проведення терапевтичного аборту в ІІ триместрі призначили одноразово 10 мг ³⁵S-міченого метимазолу  перорально. Співвідношення в сироватці плода та матері становило 0,72 та 0,81, що становить 0,22% та 0,24% від призначеної дози. В цьому ж дослідженні трьом жінкам в терміні 14, 14 та 20 тижнів вагітності призначали еквімолярні дози карбімазолу (16,6 мг). Сироваткове співвідношення плід:мати становило 0,80-1,09 із загальною радіоактивністю плода 0,17%-0,87%. Найвищий рівень в сироватці та тканинах виявлено у плода терміном 20 тижнів.

Про порівняння плацентарного трансферу метимазолу та пропілтіоурацилу в перфузованій плаценті людини повідомили у 1997 році. Істотної різниці не спостерігали, тому автори дійшли висновку про подібність кінетики плацентарного трансферу двох препаратів.

Давніші повідомлення описали 11 випадків дефектів шкіри голови (вроджена аплазія шкіри, aplasia cutis congenital) у новонароджених з пренатальним впливом метимазолу чи карбімазолу (останній конвертується до метимазолу in vivo). В 2 з 11 немовлят також спостерігали дефекти пупкового канатика (персистуючий урахус (patent urachus); персистуюча вітрова протока (patent vitelline duct), але оскільки такі дефекти дуже рідко зустрічаються вони можуть представляти синдром. В одному з вищенаведених випадків рівень альфа-фетопротеїну був підвищеним в сироватці та навколоплодових водах. В новонародженого виявлено тільки один дефект – скальпу розміром 6 см (вплив метимазолу  в І триместрі в дозі 10 мг/день).

Частота вроджених вад у дітей не лікованих жінок з гіпертиреозом вища за цей показник у жінок, які отримували метимазол. Окремі повідомлення інформують про наступні вроджені вади при лікуванні метимазолом як в І триместрі, так і протягом вагітності: атрофія мозку (2 випадки), атрезія стравоходу та трахеостравохідна нориця (4 випадки), синдром Ді Джорді, транспозиція великих судин, атрезія хоан (9 випадків), колобома сітківки, гастрошизис та гіпотелія (2 випадки), пролапс клубової кишки через персиситуючий омфаломезентеріальний тракт, мікротія (3 випадки). Ці випадки не демонструють причинного зв’язку. Стаття 2003 року щодо немовлят з атрезією стравоходу (1) та атрезією жовчних шляхів (1) від матерів з гіпертиреозом, лікованих метимазолом тільки після 14 тижня вагітності ставить питання про те, що нелікований гіпертиреоз, а не метимазол підвищує ризик вроджених аномалій.

Дослідження 1987 року аналізувало вроджені дефекти шкіри у 49091 народжених живими. Виявлено 25 (0,05%) таких випадків, 13 з них (0,03%) на скальпі. В групі 48057 жінок 24 лікували метимазолом або карбімазолом в І триместрі, але в жодної з них не народилась дитина з дефектами шкіри. Автори повідомили, що не можуть виключити асоціації між терапією та дефектами шкіри голови, однак вона є слабкою, якщо існує.

Рев’ю близько 50000 вагітностей в Нідерландах не ідентифікувало асоціації між метимазолом та дефектами шкіри.

Дослідження випадок-контроль повідомило асоціацію між лікуванням матерів з гіпертиреозом метимазолом та атрезією хоан (співвідношення шансів 17,75; 95% ДІ 3,49-121,40). В 9 з 10 випадків лікування було розпочате до вагітності середньою дозою 20,5 мг/день (5-60 мг/день). Автори підозрюють, що така асоціація швидше пов’язана з гіпертиреозом матері, аніж з лікуванням метимазолом. Це припущення базується частково на результатах одного дослідження, яке виявило підвищення ризику від нелікованого гіпертиреозу і частково через віру в те, що атрезія хоан виникає після 9-10 тижнів вагітності. Цей передбачуваний термін розвитку атрезії хоан йде в розріз з окремими випадками такої вади, коли вплив метимазолу відбувався після 7 місяця вагітності. Автори також повідомляють про часті лицеві дизморфії у 10 дітей: широкі аркоподібні брови (8/10), широке чоло (7/10), широкий корінь носа (7/10) та/або гіпоплазію крил носа (4/10). Іншими аномаліями були гіпотелія, крипторхізм, мікроцефалія, дефект міжшлуночкової перетинки.

У двох немовлят з пренатальним впливом антитиреоїдних препаратів діагностували атрезію ануса та транспозицію великих артерій (помер у віці 3 днів життя). У великому проспективному дослідженні в групі 25 пацієнтів з впливом одного або більше нейодованих  тиреоїдних супресантів  в І триместрі  9 жінок приймали метимазол. Виявлено 4 дітей з неспецифічними вадами, що може припускати тератогенність. Однак, інші 16 жінок приймали інші препарати, тому про зв’язок між метимазолом та аномаліями не можна стверджувати. У дослідженні з охопленням 25 немовлят з впливом карбімазолу у 2 виявлено дефекти: двобічна вроджена катаракта, часткова адактилія правої стопи. Відсутні докази асоціації з лікуванням, оскільки не ідентифіковано специфічних вад. Окрім того інші повідомлення описали використання метимазолу та карбімазолу при вагітності без аномалій у плодів.

В моніторинговому дослідженні  Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 5 новонароджених, які зазнали впливу метимазолу в І триместрі. Зареєстровано 1 (20,0 %) велику вроджену ваду розвитку при жодній очікуваній – гіпоспадію.

Повідомлення 1984 року описало зв’язок між хворобою Грейвса (токсичний дифузний зоб) у матері та великими структурними аномаліями зовнішніх органів, включно з ротовою порожниною у 643 новонароджених. З 167 дітей, народжених матерями з гіпертиреозом в період вагітності, 117 зазнали впливу метимазолу. Матері 50 дітей не отримували лікування крім субтотальної тиреоїдектомії до або при вагітності. Частота аномалій в цих двох групах становила 1,7% (2 з 117) та 6,0% (3 з 50), відповідно. В групі 476 немовлят еутиреоїдних при вагітності матерів 126 жінок лікували метимазолом, а 350 не отримували лікування (за винятком хірургічного). В групі метимазолу не виявлено вроджених вад розвитку, а в групі без лікування – 1 ваду (0,3%), відповідно. Різниця частоти вроджених вад у немовлят, матері яких не отримували лікування, в групах з гіпертиреоїдним та еутиреоїдним статусом була істотною (6% проти 0,3%, р<0,01). Аналогічно різниця між двома групами в загальній частоті вроджених вад також була значною: 3% (5 з 167) проти 0,2% (1 з 476), (p<0,01). Діагностовано наступні вроджені вади: аномалію мочки вуха (метимазол, гіпертиреоїдна мама), омфалоцеле (метимазол, гіпертиреоїдна), атрезію ануса (гіпертиреоїдна), аненцефалію (гіпертиреоїдна), розщілину губи (гіпертиреоїдна), полідактилію (еутиреоїдна). Автори вважають, що саме захворювання матері спричиняє вроджені вади розвитку, а вплив метимазолу поменшує такий ризик.

Кілька досліджень вивчали вагітності, ускладнені гіпертиреозом та впливом метимазолу і карбімазолу на тиреоїдний індекс плода та матері. При окремих вагітностях у матерів з тиреотоксикозом тиреотоксикоз у плода лікували карбімазолом (20-40 мг/день) з успішним зникненням тахікардії в обох випадках та зобу в одного немовляти. Жінку з гіпертиреозом лікували частковою тиреоїдектомією до вагітності. В наступному всі 4 вагітності ускладнювались гіпертиреозом у плодів. При перших двох вагітностях антитиреоїдна терапія не призначалась; перша закінчилась мертвонародженням на пізньому терміні, друга – народженням дитини з дефектами шкіри голови. Обидва несприятливі випадки сумісні з гіпертиреозом. При наступних двох вагітностях призначали карбімазол, народились здорові діти.

У 1992 році повідомили результати ретроспективного аналізу вагітностей з гіпертиреозом, при яких призначався метимазол (N=36) або пропілтіоурацил (N=99). В одного немовляти (2,8%) з метимазолової групи виявлено вроджену ваду (пахову килу), в групі пропілтіоурацилу – в 3 (3,0%) дітей (дефект міжшлуночкової перетнки, стеноз легеневої артерії, персистуюча артеріальна протока в доношеної дитини). Дефектів шкіри голови не виявляли.

Повідомлення 2001 року описало результати вагітностей 241 жінки, консультованої тератологічними інформаційними службами (Teratology Information Services, TIS) від європейської мережі (European Network of Teratology Information Services) через вплив карбімазолу (20-40 мг/день) або метимазолу (8-50 мг/день) в І триместрі вагітності. Контрольну групу становили 1089 вагітних, які звернулись в TIS через прийом не тератогенних препаратів. Не спостерігали підвищення частоти великих вроджених вад в основній групі при порівнянні з контрольною. Однак, в двох новонароджених були дефекти (атрезія хоан, атрезія стравоходу), характерні для метимазолової ембріопатії.

Повідомлення про окремі випадки.

Повідомлення 1987 року описує новонароджену дівчинку (46,ХХ) з пренатальним впливом метимазолу та пропранололу (неселективний бета-блокатор) з приводу гіпертиреозу у матері. При народженні діагностовано атрезію хоан, проведено хірургічне лікування. У віці 6 місяців визначено затримку розвитку, особливо моторного, помірну двобічну нейросенсорну глухоту і рецидивуючий дакріоцистит. У віці 3,5 років затримка розвитку була значною. Вага та ріст були нижче 3-го перцентиля, спостерігали невелику ділянку алопеції в парієтальній частині, ближче до середньої лінії, на фоні незміненої шкіри голови в інших ділянках. Грудна клітина була симетричною, проте соски відсутні (ателія). Також відзначили монголоїдний розріз очей, епікант, широке перенісся з незначно вивернутими ніздрями, у вигляді намету верхню губу, короткий фільтр.

У 1992 році повідомили про два випадки атрезії стравоходу та трахеостравохідної нориці у немовлят з впливом метимазолу протягом вагітності (30 мг/день). Матері мали еутиреоїдний статус протягом вагітності. Обидва новонароджені були малими для гестаційного віку і мали при пальпації зоб з лабораторними ознаками гіпотиреозу. Діти померли від післяопераційного сепсису та ниркової недостатності. На аутопсії крім вищезазначених вад в однієї дитини виявлено дефект міжшлуночкової перетинки та дивертикул Меккеля, і в обох дифузний зоб. Через відносно низьку частоту атрезії стравоходу та трахеостравохідної нориці (1/3000 – 1/4500) автори вважають причиною їх виникнення метимазол.

Два повідомлення 1994 та 1995 років інформували про аплазію шкіри в 2 новонароджених з пренатальним впливом метимазолу. У першому випадку автори не були певні в асоціації між препаратом та дефектом шкіри. Інша група авторів вважає таку асоціацію сильною. Обидві групи вчених дійшли висновку, що такі випадки не спостерігали при використанні пропілтіоурацилу, тому слід надавати перевагу цьому препарату для лікування гіпертиреозу при вагітності.

У 1997 році повідомили про новонароджену дівчинку з пренатальним впливом метимазолу протягом перших 2 місяців вагітності, а далі  пропілтіоурацилу до пологів. Вага, ріст та каріотип (46,ХХ) дитини були нормальними. У дитини діагностували атрезію хоан, колобому райдужки/сітківки справа, правобічну пієлоектазію, малі аномалії обличчя.

Коротке повідомлення 1996 року описує множинні вади розвитку у новонародженого, мама якого отримувала метимазол. Протягом І триместру вживався метопролол (кардіоселективний бета-1-адреноблокатор, 150 мг/день) та метимазол (30 мг/день). Також протягом наступного періоду вагітності жінка приймала левотироксин (гормон щитоподібної залози). На 9 тижні відмінили метопролол, а дозу метимазолу поступово знижували до проведення тотальної тиреоїдектомії на 18 тижні. На 27 тижні наступили передчасні пологи з народженням хлопчика вагою 750 грам, оцінкою за шкалою Апгар 1, 0 та 3 бали на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. У дитини виявлено наступні вроджені вади розвитку: атрезію хоан, атрезію стравоходу з трахеостравохідною норицею, омфало-кишкове з’єднання, множинні дефекти міжшлуночкової перетинки. Дитина померла на 6 тижні життя від ускладнень після хірургічного лікування.

У повідомленні 1998 року інформують про хлопчика віком 3 років з атрезією хоан (хірургічна корекція після народження), гіпоплазією сосків (гіпотелія), затримкою розвитку. Протягом 34 тижнів вагітності мама приймала карбімазол, але мала еутиреоїдний стан в пологах. Після народження відзначали гіпотонію, яка не зникла до віку 3 років. При огляді виявили затримку розвитку, особливо моторного, вага та ріст нижче 10-го перцентилю. Також описали лицеві дизморфії: короткі монголоїдного розрізу очні щілини, малий ніс та рот, короткий фільтр, гіпопластичні вивернуті ніздрі. До того в матері народилась здорова дитина. Автори вважають такі зміни рідким синдромом метимазолової ембріопатії.

У 1999 році повідомили про новонародженого з множинними вродженими вадами розвитку при пренатальному впливі метимазолу в дозі 20 мг/день. На фоні терапії мама була еутиреоїдна, приймала метимазол протягом 9 років перед заплідненням та ще перші 7 тижнів вагітності. Надалі жінку перевели на пропілтіоурацил до кінця вагітності. Від передчасних пологів на 31 тижні вагітності (розрив мембран) народився хлопчик вагою 1475 грам (25-50 перцентиль). Респіраторний дистрес потребував штучної вентиляції. У новонародженого діагностували наступні вроджені вади: двобічну атрезію хоан, атрезію стравоходу з трахеостравохідною норицею, персистуючу артеріальну протоку (спонтанно закрилась у віці 2 місяців), перивентрикулярну лейкомаляцію з двобічними паріетально-окципітальними кавітаціями. Останню ваду виявлено при комп’ній томографії у 2 роки, і, як вважають, вона спричинена гіпоксично-ішемічним ураженням та недоношеністю. У віці 7 місяців офтальмологічне дослідження виявило двобічний конвергентний страбізм, помірну блідість зіниці, дифузну депігментацію очного дна. Спостерігали важку затримку психомоторного розвитку та змішаний тетрапарез. У віці 4,25 років вага та ріст були нижчі за 3-й перцентиль, дитина не могла сидіти та ходити без підтримки, не розмовляла. При огляді відзначили доліхоцефалію, двобічний птоз, епікант, конвергентний страбізм, молярну гіпоплазію, малий ніс з помірно вивернутими ніздрями, довгий гладкий фільтр, високе піднебіння, аксіальну гіпотонію, гіпертонію кінцівок, слабке утримування голівки, моро-подібні рефлекси, двобічну клишоногість. На потилиці відзначили дефект (6 х 6 см)  з коротким, рідким, кучерявим, гіпопігментованим волоссям. Виходячи з подібних попередньо описаних випадків автори вважають, що в дитини присутній специфічний синдром вроджених вад внаслідок тератогенного впливу.

У 2000 році описали різні вроджені аномалії у новонародженої дівчинки, маму якої утримували у еутиреоїдному статусі метимазолом (30 мг/день). При народженні виявили аплазію шкіри. У віці 18 місяців виникли судоми, у 3 роки – окружність голови, вага та ріст були в межах норми (70-80 перцентиль), як і психомоторний розвиток. Також відзначили синофриз. Виявлено ділянки гіперпігментації шкіри спини, два додаткові соски, двобічну синдактилію ІІІ-IV кистей та ІІ-ІІІ стоп, дистрофічні, малі нігті на кистях, поздовжні гребні на пальцях кистей. При МРТ, електроенцефалографії та каріотипуванні відхилень не виявлено.

Автори вважають, що цей випадок представляє нову комбінацію ознак, включно з ектодермальними (аномалії пальців та шкіри) та епілепсією, що асоціюється з впливом метимазолу.

У 2003 році повідомили про результати 2 вагітностей з гіпертиреозом. Діагноз встановили на початку ІІ триместру, лікування метимазолом розпочали на 14 та 16 тижнях, відповідно. В першому випадку дизиготні близнюки дівчатка вагою 2000 грам та 1200 грам народились на 33,5 тижні. Одна з дівчаток мала атрезію стравоходу та трахеостравохідну норицю. Після хірургічної корекції дитина розвивалась нормально у віці 9 місяців. В другому випадку діагностували внутрішньоутробну затримку розвитку у народженої на 33 тижні дівчинки вагою 1400 грам, оцінкою за шкалою Апгар 6 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. У немовляти розвинулась жовтяниця, при обстеженні виявлено відсутність жовчного міхура та протоків. На момент повідомлення у віці 18 місяців дівчинка очікувала трансплантацію печінки. Обидві дитини при народженні були еутиреоїдними. Оскільки описані дефекти асоціювались з прийомом метимазолу в І триместрі, автори підняли питання про те, чи нелікований гіпертиреоз сам по собі не дає тератогенного впливу.

Інше повідомлення 2003 року описує два випадки вроджених вад. Обидві вагітності (одна двійнею) перебігали на фоні лікування метимазолом в І триместрі. В одному випадку метимазол (10 мг/день) замінили на 8 тижні пропілтіоурацилом. На 36 тижні народилась еутиреоїдна дівчинка вагою 2550 грам, оцінкою за шкалою Апгар 5, 7 та 7 балів на 1-й, 5-й і 10-й хвилинах, відповідно. У дитини діагностували наступні вроджені вади розвитку: атрезію хоан, аплазію шкіри, пупкову килу, сакральний синус, гіпертонус кінцівок, антимонголоїдний розріз очей. В другому випадку (двійня) мама приймала метимазол (40 мг/день) до 18 тижня, коли дозу знизили до 20 мг/день. Новонароджені хлопчики (еутиреоїдні), вагою 1850 та 1900 грам, оцінкою за шкалою Апгар по 9 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. У більшої дитини не виявлено вроджених вад, а у меншої – дефект шкіри голови на всю товщину в парієтальній ділянці та невелике омфалоцеле. У віці 12 місяців у цієї меншої дитини спостерігали затримку моторного розвитку, в той час як старша дитина розвивалась нормально.

Повідомлення 2007 року описує хлопчика, чия мама приймала метимазол протягом більшої частини вагітності; 50 мг/день від запліднення до 5,5 тижня, без лікування до 9 тижня, надалі 30 мг/день до пологів. На 40 тижні народилась дитина вагою 2270 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Обстеження у віці 19 місяців життя виявило наступне: ріст 75 см (3-й перцентиль), вага 8,9 кг (<перцентиля), окружність голови 44 см (<3 перцентиля). Релевантні ознаки включали: монголоїдний розріз очей, аркоподібні розлогі брови, малий ніс з широким коренем, обмеження рухів верхніх кінцівок, двобічний радіоульнарний синостоз. У віці 4 років 5 місяців діагностовано затримку розумового розвитку.

У 2001 році данські дослідники виявили підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей з впливом як метимазолу/карбімазолу, так і пропілтіоурацилу, а також при вагітностях, коли переводили жінок з останнього препарату на метимазол/карбімазол після І триместру. Метимазол/карбімазол і пропілтіоурацил асоціюються з мальформаціями сечової системи, пропілтіоурацил – з вадами обличчя та шиї. У дітей з пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу діагностували атрезію хоан, атрезію стравоходу, омфалоцеле, аномалії омфаломезентеріального тракту, аплазію шкіри (комбінований скорегований ризик 21,8, 95% ДІ 13,4-35,4). Наступний розширений аналіз цих даних демонструє асоціацію між раннім гестаційним використанням метимазолу/карбімазолу та дефектами серцевих перетинок. Автори відмічають, що такі знахідки повідомлялись ними самими та іншими дослідниками.

Японське дослідження 2015 року ретроспективно порівнювало результати вагітностей жінок з гіпертиреозом, лікованих йодидом калію та метимазолом в І триместрі вагітності, оцінюючи частоту вроджених вад розвитку та функцію щитоподібної залози новонароджених. В групі калію йодиду частота вроджених вад становила 4/260(1,53%) – значно нижчий показник, аніж в групі метимазолу – 47/1134 (4,14%). Всі діти з вродженими вадами з групи калію йодиду (4) на дуже ранньому терміні вагітності зазнали впливу метимазолу. Жодна дитина з групи калію йодиду не мала зобу чи порушення функції щитоподібної залози. Оскільки японські жінки мають вищий рівень йоду, ніж в інших країнах, автори відзначають, що їхні знахідки можуть не відповідати популяціям з м’яким та помірним йододефіцитом.

Лікування гіпертиреозу у матерів може призвести до помірного гіпотиреозу у плодів внаслідок підвищеного рівня тіреотропного гормону гіпофіза у плода. Такий ефект зазвичай зникає за кілька днів без лікування. Як виняток, одна новонароджена дитина з пренатальним впливом 30 мг карбімазолу на день протягом всієї вагітності при народженні не мала відхилень, проте згодом виник гіпотиреоз, прояви якого спостерігались  і у віці 2 місяців, а в подальшому відзначали затримку розумового розвитку.

Коротке іспанське повідомлення 1992 року аналізувало зв’язок між незаконним та неконтрольованим використанням метимазолу в харчуванні великої рогатої худоби для прибавки ваги та вродженою аплазією шкіри голови у людей. У 1990-1991 роках в регіонах, де такі добавки використовувались, зареєстровано 7 випадків цієї рідкісної вади.

Невеликий, зазвичай не обструктивний зоб часто спостерігають у новонароджених з впливом пропілтіоурацилу. Тільки два випадки зобу відзначили у немовлят з впливом карбімазолу і жодного в групі метимазолу. Довготривале спостереження за 25 дітьми з впливом карбімазолу продемонструвало нормальний розвиток.

Раніше пропагувалась комбінована терапія тиреоїдними-антитиреоїдними препаратами, але зараз вона вважається недоречною через наступні причини: 1) використання тиреоїдних гормонів може потребувати вищих доз антитереоїдних препаратів; 2) плацентарний трансфер левотироксину та ліотироніну є мінімальним і недостатнім для зворотнього гіпотиреозу у плода.

Рев’ю 2002 року щодо впливу антитиреоїдних препаратів дійшло висновку про недостатність доказів специфічного метимазолового синдрому. Однак, ряд повідомлень про вроджену аплазію шкіри припускає слабку асоціацію, але це потребує додаткових досліджень.

Дослідження 1992 року повідомило про відсутність різниці щодо інтелектуальних здібностей дітей 31 матері з тиреотоксикозом, лікованої в період вагітності метимазолом (N=15) або пропілтіоурацилом (N=16) при порівнянні з контрольною групою дітей без такого впливу. Жодна дитина не мала гіпотиреозу чи зобу при народженні. Не було різниці між антитиреоїдними препаратами та кореляції між дозою та рівнем розумового розвитку.

Через можливу асоціацію між аплазією шкіри та іншими вадами і проникненням метимазолу до грудного молока багато дослідників (але не всі) вважають препаратом вибору для лікування гіпертиреозу при вагітності пропілтіоурацил.

Застосування препарату під час вигодовування:

Метимазол проникає до грудного молока. У пацієнтки, яка отримала 10 мг радіоактивно міченого карбімазолу (in vivo конвертується до метимазолу) співвідношення молоко:плазма становило сталу величину протягом 24 годин – 1,05. Це становить приблизно 0,47% дози. В другому дослідженні пацієнтці призначили 2,5 мг метимазолу кожні 12 годин. Середнє співвідношення молоко:плазма становило 1,16, тобто 13-39 мкг метимазолу за добу з грудним молоком. При лікуванні добовою дозою 20 мг до грудного молока проникає 3 мг/день метимазолу. 5 жінкам в період лактації призначили 40 мг карбімазолу, середнє співвідношення молоко : плазма становило через 1 годину 0,72. Через 8 годин після дози співвідношення молоко:плазма становило 0,98. Нове радіоімунне дослідження з’ясувало рівень метимазолу після прийому одноразової пероральної дози 40 мг 4 жінками в період лактації. Середнє співвідношення молоко:плазма в перші 8 годин становило 0,97 з екскрецією до молока 70 мкг.

Публікація 1987 року описала результати терапії карбімазолом у жінки, яка годувала двійню. Через 2 місяці після пологів жінка почала приймати карбімазол (30 мг/день). З настанням еутиреоїдного стану дозу знизили. Три парні виміри встановили співвідношення молоко: плазма на рівні 0,30-0,70. Середня концентрація вільного матимазолу в молоці, визначена між 2 та 16 тижнями лікування, була 43 нг/мл (0-92 нг/мл). Пік наступив через 2-4 години після дози. Середній рівень в плазмі двійнят – 45 нг/мл (0-105 нг/мл) та 52 нг/мл (0-156 нг/мл), з найвищою концентрацією на фоні материнської дози 30 мг/день. Не виявлено клінічних ознак пригнічення щитоподібної залози, а також після тестування функції в період грудного вигодовування.

Два інші дослідження також не виявили впливу на клінічний статус чи функцію щитоподібної залози немовлят на грудному вигодовуванні у випадку прийому матерями карбімазолу або метимазолу. Одне повідомлення інформує про відсутність несприятливих наслідків протягом 3-тижневого дослідження в групі 11 немовлят, чиї матері приймали 5-15 мг/день карбімазолу. Інше дослідження підтверджує нормальну тиреоїдну функцію у 35 немовлят на грудному вигодовуванні (за період 1-6 місяців), матері яких лікувались карбімазолом (5-15 мг/день). Більшість матерів отримували 5-10 мг/день, а шість – 20 мг/день протягом 1-го місяця, а далі 5 мг/день.

Оскільки деякі дослідження повідомили про можливу тиреоїдну дисфункцію у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, раніше метимазол та карбімазол вважались протипоказаними при лактації. Якщо жінка потребує антитиреоїдного лікування препаратом вибору вважають пропілтіоурацил, особливо тому, що він іонізується до фізіологічного рН і зв’язування з білками становить 80%. На відміну від нього метимазол не іонізується і не зв’язується з білками, але малі дози метимазолу (≤10-20 мг/день) не становлять великого ризику для дитини на грудному вигодовуванні за умови моніторингу функції щитоподібної залози (раз або двічі на тиждень).

Довготривале дослідження 2000 року підтвердило відсутність токсичного впливу на немовлят матерів, лікованих метимазолом. Всього аналізували 139 матерів з тиреотоксикозом в період лактації та їхніх немовлят, 51 жінка отримувала метимазол при вагітності і продовжувала лікування в період грудного вигодовування. Інші 88 жінок розпочали лікування метимазолом в період лактації з дози 10-20 мг/день протягом 1-го місяця, 10 мг/день на другий місяць, надалі по 5-10 мг/день. Рівень метимазолу в сироватці немовлят, чиї матері приймали добову дозу 20 мг становив <0,03 мкг/мл через 2 години після годування. Не виявлено впливу на функцію щитоподібної залози в різні періоди до 12 місяців. При сліпому аналізі загальний рівень IQ, включно з вербальним та поведінковим індексами у 14 дітей віком 48-74 місяців з впливом метимазолу в період грудного вигодовування не відрізнявся від аналогічних показників 17 дітей з контрольної групи без такого впливу.

Американська тиреоїдна асоціація дійшла висновку про безпечність метимазолу при грудному вигодовуванні в дозах 20-30 мг/день окремими дозами зразу після годування дитини. Також рекомендовано рутинний моніторинг немовлят щодо рівня тироксину (Т₄) та тиреотропного гормону (ТТГ).

Американська академія педіатрії класифікує метимазол та карбімазол як препарат, сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.10.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.10.2017 р.

Група/призначення:

Антитиреоїдний препарат. Це проліки* метимазолу. Покази: тиреотоксикоз, підготовка до хірургічного лікування тиреотоксикозу, підготовка до лікування радіоактивним йодом.

Альтернативні назви / синоніми: ЕСПА-КАРБ, неомерказол.

Діюча речовина: карбімазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання карбімазолу при вагітності підвищує ризик дефектів шкіри голови та інших аномалій. При впливі препарату в період органогенезу виникають структурні аномалії, що припускає фенотип метимазолової ембріопатії (вроджена аплазія шкіри, атрезія хоан, атрезія стравоходу, лицеві дизморфії, затримка розвитку), але повний спектр аномалій потребує подальшого підтвердження. Деякі аномалії також спостерігали при нелікованому гіпертиреозі. Якщо для контролю захворювання матері необхідно використати метимазол або карбімазол слід призначати найнижчу можливу дозу. Одне рев’ю рекомендує призначати дозу, скореговану для підтримки вільного тироксину матері на рівні помірного тиреотоксичного  рівня.

Згідно багатьох джерел препаратом вибору при вагітності є пропілтіоурацил, але деякі вчені занепокоєні його можливою гепатотоксичністю. Пропілтіоурацил широко використовується в Північній Америці, а метимазол/карбімазол – в Європі, Південній Америці та Азії.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня, див. статтю Метимазол.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Вважається, що ефекти карбімазолу представлені метимазолом. Призначення в І триместрі метимазолу/карбімазолу асоціювалось з несприятливими наслідками.

Є дані, що карбімазол в період вагітності може спричиняти характерний фенотип або синдром у новонароджених. Одне повідомлення описує новонародженого з атрезією хоан внаслідок впливу карбімазолу в І триместрі. Також доступні аналогічні повідомлення з інформацією про атрезію хоан та інші вроджені вади. Згідно літературних даних вроджені вади включали: атрезію хоан, омфалоцеле, атрезію стравоходу, трахостравохідну норицю, ателію/гіпотелію, затримку розвитку, втрату слуху, наступні дизморфні риси обличчя: широкий корінь носа, короткі очні щілини з монголоїдним розрізом, епікант, гіпоплазія крил носа, малі вуха. При менш очевидному фенотипі він пропускається або ставиться неправильний діагноз. Такі ознаки також виявляли при пренатальному впливі метимазолу.

Доступні повідомлення про можливу асоціацію між пренатальним впливом цих антитиреоїдних препаратів та гастрошизисом. Інші 6 повідомлень описали ембріопатію внаслідок впливу карбімазолу в І триместрі вагітності, яка включала вади шлунково-кишкового тракту та аплазію шкіри. В 3 з цих випадків можлива роль генетичних факторів у виникненні таких дефектів (2013 рік, 3 сибси, пренатальний вплив метимазолу в різні терміни). Інше дослідження 2013 року також припустило генетичну компоненту (два сибси).

Італійські дослідники (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research) повідомили про статистично істотну асоціацію між пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу та атрезією хоан, омфалоцеле, зворотнього розміщення органів синдромом з  або без декстрокардії.

Існує версія, а також обмежені дані про те, що повідомлені асоціації можуть виникати на фоні нелікованого гіпертиреозу в І триместрі. Однак, дослідження тиреоїдного статусу жінок на ранніх термінах вагітності не виявили, що гіпертиреоз сам по собі асоціюється з вродженими вадами.

Китайські дослідники повідомили про 27 народжень з пренатальним впливом карбімазолу. В цій групі у 3 дітей діагностували аплазію шкіри з омфалоцеле в однієї дитини; також в однієї дитини був сибс з аплазією шкіри та персистуючою вітелоінтестинальною протокою (patent vitellointestinal duct). Доза понад 20 мг/день протягом 7-го тижня вагітності можливо є предиктором несприятливих наслідків.

У 2001 році датські дослідники виявили підвищення частоти вроджених вад розвитку у дітей з впливом як метимазолу/карбімазолу, так і пропілтіоурацилу, а також при вагітностях, коли жінок переводили з останнього препарату на метимазол/карбімазол після І триместру.  Метимазол/карбімазол і пропілтіоурацил асоціюються з мальформаціями сечової системи, пропілтіоурацил – з вадами обличчя та шиї. У дітей з пренатальним впливом метимазолу/карбімазолу діагностували атрезію хоан, атрезію стравоходу, омфалоцеле, аномалії омфаломезентеріального тракту, аплазію шкіри (комбінований скорегований ризик 21,8, 95% ДІ 13,4-35,4). Наступний розширений аналіз цих даних демонструє асоціацію між раннім гестаційним використанням метимазолу/карбімазолу та дефектами серцевих перетинок. Автори відмічають, що такі знахідки повідомлялись ними самими та іншими дослідниками.

Японське дослідження 2015 року ретроспективно порівнювало результати вагітностей жінок з гіпертиреозом, лікованих йодидом калію та метимазолом в І триместрі вагітності, оцінюючи частоту вроджених вад розвитку та функцію щитоподібної залози новонароджених. В групі калію йодиду частота вроджених вад склала 4/260 (1,53%) – значно нижчий показник, аніж в групі метимазолу – 47/1134 (4,14%). Всі діти з вродженими вадами з групи калію йодиду (4) на дуже ранньому терміні вагітності зазнали впливу метимазолу. Жодна дитина з групи калію йодиду не мала зобу чи порушення функції щитоподібної залози. Оскільки японські жінки мають вищий рівень йоду, ніж в інших країнах, автори відмічають, що їхні знахідки можуть не відповідати популяціям з м’яким та помірним йододефіцитом.

Лікування гіпертиреозу у матерів може призвести до помірного гіпотиреозу у плодів внаслідок підвищеного рівня тіреотропного гормону гіпофіза у плода. Такий ефект зазвичай зникає за кілька днів без лікування. Як виняток, одна новонароджена дитина з пренатальним впливом 30 мг карбімазолу на день протягом всієї вагітності при народженні не мала відхилень, проте згодом виник гіпотиреоз, прояви якого спостерігались  і у віці 2-х місяців, а в подальшому відмічали затримку розумового розвитку.

Раніше пропагувалась комбінована терапія тиреоїдними-антитиреоїдними препаратами, але зараз вона вважається недоречною через наступні причини: 1) використання тиреоїдних гормонів може потребувати вищих доз антитиреоїдних препаратів; 2) плацентарний трансфер левотироксину та ліотироніну є мінімальним і недостатнім для зворотнього гіпотиреозу у плода.

Рев’ю 2002 року щодо впливу антитиреоїдних препаратів дійшло висновку про недостатність доказів специфічного метимазолового синдрому. Однак, ряд повідомлень про вроджену аплазію шкіри припускає слабку асоціацію, але це потребує додаткових досліджень.

Через можливу асоціацію між аплазією шкіри та іншими вадами і проникненням метимазолу до грудного молока багато дослідників (але не всі) вважають препаратом вибору для лікування гіпертиреозу при вагітності пропілтіоурацил.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відомо про використання карбімазолу протягом лактації в невеликій кількості випадків. Приблизно 60% дози конвертується до метимазолу. При прийомі одноразово 10 мг карбімазолу до грудного молока проникає 0,47% за 24 години. П’яти жінкам в період 2-6 тижнів після пологів призначили одноразово карбімазол в дозі 40 мг перорально. Загальна середня доза метимазолу в молоці за 8 годин склала 34 мкг (29-47 мкг).

Мама двійні почала приймати карбімазол в дозі 30 мг/день через 2 місяці після пологів. Діти знаходились на грудному вигодовуванні, концентрація метимазолу в плазмі визначалась до 16-го тижня терапії. Середня концентрація в сироватці немовлят становила 45 мкг/л (0-105 мкг/л) та 52 мкг/л (0-156 мкг/кг) з найвищим рівнем після дози 30 мг/день.

У жодного з немовлят не спостерігали ознак гіпотиреозу. Як і в дорослих, рідко може виникнути агранулоцитоз.

Американська тиреоїдна асоціація дійшла висновку про безпечність метимазолу при грудному вигодовуванні в дозах 20-30 мг/день окремими дозами зразу після годування дитини. Також рекомендовано рутинний моніторинг немовлят щодо рівня тироксину (Т₄) та тиреотропного гормону (ТТГ).

Американська академія педіатрії класифікує метимазол та карбімазол як препарати, сумісні з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 25.10.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 26.10.2017 р.

Гіперфункція щитоподібної залози (гіпертиреоз) – підвищення секреції гормонів щитоподібної залози, що перевищує актуальну потребу організму і веде до розвитку характерного синдрому. Знижений рівень тиреотропного гормону (ТТГ) вказує на первинну (пов’язану з щитоподібною залозою) причину гіперфункції, а підвищений – на вторинну (пов’язану з гіпофізом).

Дифузний токсичний зоб (хвороба Грейвса) – аутоімунне захворювання, при якому аутоантигеном є рецептор до ТТГ (ТТГР або TSHR). Його активація антитілами анти-ТТГР (anti-TSHR) призводить до збільшення секреції гормонів щитоподібної залози і появи симптомів гіпертиреозу, стимулює ріст щитоподібної залози і розвиток її системи кровопостачання.

Синонім: гіпертиреоз.

Гіпертиреоз під час вагітності (короткий висновок):

Гіпертиреоз спостерігається з частотою 1-2 на 1000 вагітних. Найчастішою причиною гіпертиреозу (80-85%) є хвороба Грейвса, інші випадки включають функціональну аденому, тиреоідит, надмірне споживання тиреоїдних гормонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Перебіг гіпертиреозу, спричиненого хворобою Грейвса, погіршується в І триместрі  вагітності, покращується на пізніх термінах вагітності і знову погіршується після пологів. Плацентарний хоріонічний гонадотропін людини структурно подібний до тиреотропного гормону, тому підвищення рівня гонадотропіну в І триместрі може бути причиною стимуляції щитоподібної залози. З прогресуванням вагітності пацієнтки, як правило, потребують нижчої дози антитиреоїдних препаратів. Ретельний моніторинг функції щитоподібної залози повинен продовжуватися і в післяпологовому періоді до досягнення еутиреоїдного стану.

Функція щитоподібної залози у плода.

Плід залежить від невеликої кількості материнського тироксину (T₄) до 10-12 тижнів вагітності, коли його щитоподібна залоза починає виробляти гормони. З 20-го тижня вагітності щитоподібна залоза плоду стає чутливою до ТТГ власного гіпофізу, але рівень T₄ залишається відносно низьким. Оскільки плацентарний трансфер обмежений, рівень T₄ в сироватці плоду становить приблизно 1/3 материнського, материнські антитіла до рецепторів ТТГ при хворобі Грейвса є імуноглобулінами G і швидко приникають через плаценту. В результаті цього материнські антитіла до ТТГ-рецепторів можуть призводити до гіпертиреозу у плода після 20-го тижня вагітності. Антитиреоїдні препарати, такі як метимазол та пропілтіоурацил, також проникають через плаценту і тому лікують гіпертиреоз як у матері, так і в плоду.

Ускладнення.

Не контрольований гіпертиреоз асоціюється із важкою захворюваністю та смертністю матері, плоду, новонародженого. Материнські ускладнення включають самовільне переривання вагітності, індуковану вагітністю гіпертензію, передчасні пологи, передчасне відшарування плаценти, серцеву недостатність, тиреотоксичний криз. Ускладнення у плодів та новонароджених: мертвонародження, мала вага при народженні, зоб, гіпертиреоз, гіпотиреоз. Ці ризики знижуються при адекватному лікуванні гіпертиреозу у матері.

Лікування.

Гіпертиреоз при вагітності повинен лікуватись антитиреоїдними препаратами. Ціль лікування – підтримка материнського вільного T₄ на рівні верхньої границі норми, шляхом призначення найнижчої можливої дози препарату, що необхідно для мінімізації ризику гіпотиреозу у плода. Тиреоїдні гормони є критичними для розвитку головного мозку плоду. Помірний гіпертиреоз зазвичай ретельно моніторується без терапії допоки мама і плід є безсимптомними. Тиреоїдектомію призначають у випадку неефективності лікування високими дозами антитиреоїдних препаратів або несприятливих наслідків від такого лікування, оптимально, в ІІ триместрі вагітності. Радіоактивний йод протипоказаний в період вагітності, оскільки він швидко проникає через плаценту і захоплюється щитоподібною залозою плоду. Для вагітних з хворобою Грейвса в минулому або при даній вагітності рекомендовано призначати обстеження щитоподібної залози плоду за допомогою доплера для діагностики зобу, який асоціюється з гіпер- або гіпотиреозом у плода.

Антитиреоїдні препарати при вагітності.

Пропілтіоурацил є препаратом вибору для лікування гіпертиреозу в Північній Америці, через можливу асоціацію метимазолу з вродженими вадами розвитку (так звана метимазолова ембріопатія: аплазія шкіри, атрезія хоан, атрезія стравоходу, лицеві дизморфії, затримка розвитку) – див. статтю Метимазол. Іншою перевагою пропілтіоурацилу над метимазолом є повідомлений одним невеликим дослідженням обмежений трансплацентарний пасаж пропілтіоурацилу. Проте наступні дослідження таку інформацію спростували. Ризик виникнення гіпотиреозу у плода при порівнянні жінок з хворобою Грейвса, які приймали пропілтіоурацил з тими, що отримували метимазол, не відрізнявся. Метимазол широко використовується в Європі, Південній Америці, Азії. В Північній Америці призначається пацієнтам з гіпертиреозом, які не переносять пропілтіоурацилу.

Важливо, щоб вагітна жінка продовжувала лікування, якщо це необхідно, оскільки неконтрольований гіпертиреоз підвищує ризик ускладнень, описаних вище.

Гіпертиреоз під час вигодовування: 

Антитиреоїдні препарати при лактації: пропілтіоурацил часто рекомендують як препарат вибору в період лактації, оскільки його трансфер до грудного молока менший при порівнянні з метимазолом. Однак, ні пропілтіоурацил, ані метимазол, як видається, не представляють серйозного ризику для немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Дослідження з охопленням 139 жінок в період лактації, які приймали метимазол, не продемонструвало несприятливого впливу на функцію щитоподібної залози та неврологічний розвиток немовлят. Метимазол в дозах до 20 мг/день не призводив до гіпотиреозу в дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Необхідно моніторувати функцію щитоподібної залози у випадку лікування матері метимазолом.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків гіпертиреоз призводить до значного зменшення кількості сперматозоїдів та, відповідно, неплідності. При лікуванні стан відновлюється. Жінки з гіпертиреозом можуть завагітніти, але вони повинні планувати вагітність, контролюючи захворювання.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “Your Guide to Pregnancy and Fertility in Thyroid Disorders” – British Thyroid Foundation (http://www.btf-thyroid.org/information/leaflets/38-pregnancy-and-fertility-guide).

Адаптовано 25.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 26.10.2017 р.

Група/призначення: анальгетик-антипіретик.

Доступний самостійно або в комбінації з іншими препаратами для лікування симптомів застуди, грипу, головного болю, остеоартриту.

Альтернативні назви / синоніми:

Ацетамінофен, панадол, тайленол, датрил, ефералган, апап.

Діюча речовина: парацетамол.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Парацетамол часто вживається у всі періоди вагітності. Вважається, що в терапевтичних дозах відсутній ризик для ембріону та плоду.

Деякі вагітні жінки через побоювання приймати знеболювальні препарати більше страждають від не лікованого болю, що може створювати вищий ризик при вагітності (в залежності від причини болю). Хронічний не лікований біль асоціюється з гіпертензією, тривогою, депресією.

Більшість вважає парацетамол препаратом вибору в період вагітності.

Деякі дослідження припустили асоціацію між пренатальним впливом ацетамінофену та хрипами/астмою в дитячому віці чи крипторхізмом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:  

Ацетамінофен не був тератогенним при експериментах на мишах та щурах, також не призводив до внутрішньоутробної затримки розвитку у щурів. Високі дози чинили токсичний вплив на яєчка щурів. У щурів та мишей високі пероральні дози порушували сперміогенез та спричиняли атрофію яєчок. Призначення вагітним мишам призводило до народження самок зі зменшеною аногенітальною відстанню в дорослому віці та зменшення резерву фолікулів яєчників і фертильності в дозах, не токсичних для матері. Пренатальний вплив на мишей призводив до зменшення числа нейронів у статево-диморфічному ядрі преоптичної області переднього гіпоталамусу в самців у дорослому віці.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Парацетамол зазвичай призначається на всіх етапах вагітності як знеболювальний засіб та для зниження підвищеної температури тіла. Препарат проникає через плаценту. В терапевтичних дозах він є безпечним при короткотривалому лікуванні. Проте повідомляється про випадок тривалого вживання у високих добових дозах однією жінкою з виникненням у неї важкої анемії (можливо, гемолітичної) та фатального ураження нирок у новонародженої дитини.

Вивчалась фармакокінетика ацетамінофену при вагітності. В 6 здорових жінок, які приймали дозу 1000 мг на 36 тижні вагітності та повторно через 6 тижнів після пологів, середній період напіввиведення препарату в сироватці був аналогічним – 3,7 та 3,1 години, відповідно. Абсорбція, метаболізм, нирковий кліренс були однаковими у вагітних та не вагітних пацієнток.

Дослідження 1994 року порівнювало фармакокінетику одноразової пероральної дози 650 мг у 10 не вагітних жінок (контрольна група) та 8 в середньому терміні вагітності 11,1 тиждень. При оцінці фармакокінетичних параметрів істотна різниця виявлена між двома групами щодо константи швидкості виведення (0,431 проти 0,348/годину), періоду напіввиведення (1,62 проти 2,02 годин) та кліренсу (7,14 проти 5,22 л/год-кг).

У 1979 році вперше припущено, що токсична для матері доза ацетамінофену токсично впливає на печінку плода. Два новіші повідомлення також інформують про таку токсичність. Жінка на 27-28 тижнях вагітності прийняла 29,5 грам препарату за менш ніж 24 години з приводу сильного зубного болю. Останній раз рухи плода вона відчувала через 23 години після першої дози, а при зверненні в лікарню через 16 годин серцебиття плода не прослуховувалось. Жінка одужала, але рівень ацетамінофену в сироватці перевищував 300 мкг/мл – токсичний рівень. Аутопсія плода жіночої статі вагою 2190 грам продемонструвала концентрацію ацетамінофену в печінці плода на рівні 250 мкг/грам. Прискорений лізис тканин нирок та печінки, який, очевидно, виник через аутоліз перед пологами (приблизно через 3 дні після останніх рухів плода) не дозволив документально підтвердити характерне для передозування ацетамінофену ураження.

Повідомлення 1997 року описує несприятливі результати вагітності для 38-річної жінки та плода на 31 тижні вагітності після одноразової 35-грамової дози ацетамінофену. Жінка звернулась в клініку через 26 годин після передозування з ознаками гепаторенальної недостатності. При зверненні виявлено токсичний рівень ацетамінофену в сироватці (40,43 мкг/мл), що прогнозувало високий ризик гепатоцелюлярного ураження та наступного фульмінантного («миттєвого») гепатиту.  Через 30 хвилин розпочали внутрішньовенне введення N-ацетилцистеїну. Ще через 30 хвилин діагностували важкий дистрес плода, в зв’язку з чим провели кесаревий розтин з народженням дівчинки вагою 1620 грам, оцінкою за шкалою Апгар 0, 0 та 1 на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. Рівень ацетамінофену в сироватці новонародженої становив 41,42 мкг/мл. Незважаючи на інтенсивну терапію дитина померла через 34 години після народження, а мама – через 66 годин після передозування. Хоча лабораторні дані свідчили про гепаторенальну токсичність у немовляти, фактична причина смерті не встановлена через відмову від автопсії.

В інших 4 випадках гострого передозування не спостерігали індукованого ацетамінофеном токсичного впливу на печінку, хоча таке ураження могло самостійно розрішитися до пологів. Одна жінка на 36 тижні одноразово прийняла 22,5 грам ацетамінофену, що призвело до токсичного рівня в крові – 200 мкг/мл. Приблизно через 6 тижнів народилась нормальна дитина. В іншому випадку жінка на 20 тижні прийняла всього 25 грам двома дозами за період 10 годин. На 41 тижні народилась нормальна дитина з потиличною кефалогематомою. У віці 24 годин життя у немовляти виникла жовтяниця, чутлива до фототерапії. Не виявлено ознак ураження печінки. Як вважається, жовтяниця була спричинена кефалогематомою. Третій випадок передозування виник на 15,5 тижні вагітності внаслідок прийому 64 грам препарату. Через 10 годин рівень ацетамінофену в сироватці становив 198,5 мкг/мл. У жінки виявили некроз печінки та респіраторний дистрес синдром дорослих (через аспіраційну пневмонію), що поступово зникло. Пацієнтку виписали з клініки приблизно через 3 тижні після прийому препарату, народився здоровий хлопчик вагою 2000 кг на 32 тижні вагітності. У немовляти відзначали фізіологічну гіпербілірубінемію з піком концентрації 10,3 мг/дл на 4-ту добу, що не потребувало фототерапії; обстеження у віці 4 місяців не виявило відхилень. Також повідомляється про 22-річну жінку на 31 тижні вагітності, яка прийняла спочатку 15 мг, а через тиждень ще 50 мг препарату. Через 16 годин після другої дози спостерігали дистрес плода у вигляді повної відсутності рухів та дихання, значного зниження серцебиття і викликали пологи (кесаревий розтин виключався через те, що в матері розпочиналась печінкова недостатність). Через 84 години після передозування народилась здорова дівчинка вагою 2198 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9 та 10 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно. Немовля почувалось добре, за винятком гіпоглікемії, помірного респіраторного дистресу та жовтяниці. Лабораторні показники функції печінки були нормальними, жовтяниця відповідала стану недоношеності. Ацетамінофен не визначався в пуповинній крові. У дитини при спостереженні у віці 6 тижнів та 6 місяців не виявляли відхилень. В кожному з цих випадків попередження ураження печінки ймовірно було досягнуто швидким призначенням N-ацетилцистеїну внутрішньовенно.

Повідомлення 1993 року інформує про 25-річну жінку, яка на 27 тижні прийняла 12,5-15 грам ацетамінофену одноразово – за 36 годин до передчасних пологів. За кілька днів до цього епізоду передозування жінка прийняла невідому кількість препарату. Через важкий дистрес плода призначено кесаревий розтин під загальною анестезією. Народився хлопчик вагою 1300 грам, оцінкою за шкалою Апгар 1, 4 та 4 на 1-й, 5-й та 10-й хвилинах, відповідно. У новонародженого не виявили ознак токсичного ураження печінки, а мама, лікована від прогресуючої печінкової недостатності, одужала.

Підрозділ Денверського медичного центру (Rocky Mountain Poison and Drug Center) наводить результати національного дослідження щодо передозування ацетамінофену при вагітності (охоплено 113 жінок). З 60 випадків з доступними лабораторними та клінічними даними передозування відбулось в І триместрі (19 випадків), в ІІ триместрі (22 випадки), в ІІІ триместрі (19 випадків). У випадках з потенційно токсичним рівнем ацетамінофену в сироватці раннє лікування N-ацетилцистеїном статистично асоціювалось з покращенням результатів вагітності шляхом зменшенням частоти спонтанних абортів та загибелі плодів. Виявлено тільки одну вроджену ваду розвитку у випадку передозування в ІІІ триместрі з не токсичним рівнем ацетамінофену в сироватці матері. Виходячи з вищенаведених випадків, ані ацетамінофен, ані N-ацетилцистеїн не є тератогенами, хоча подальше спостереження за новонародженими не проводилось. 

Англійська тератологічна інформаційна служба проводила проспективне дослідження результатів вагітностей 300 жінок, які прийняли велику дозу (передозування) ацетамінофену як самого, так і в складі комбінованих препаратів. Передозування зареєстровано у всіх триместрах: 118 (39,3%), 103 (34,3%) та 79 (26,3%) в І, ІІ, та ІІІ триместрах, відповідно. Системне антидотне лікування включало N-ацетилцистеїн (N=33), іпекакуану (N=52), метіонін (N=16). В інших 199 випадках про лікування не повідомляється, або не призначалось, або застосовувалось інше несистемне лікування (активоване вугілля, промивання шлунку, інші засоби). Результати вагітностей наступні: 219 (72%) здорових новонароджених (дві двійні), 16 (5%) спонтанних абортів (10 в період 3 тижнів після передозування), 2 (1%) пізня загибель плода, 54 (18%) медичні переривання (1 діафрагмальна кила), 11 (4%) новонароджених з вродженими вадами розвитку (вплив препарату між 16 та 32 тижнями). Всі спонтанні аборти та 1 випадок внутрішньоутробної загибелі плода виникли після передозування в І триместрі. Інший випадок пізньої загибелі плода наступив після впливу препарату в ІІ триместрі. Більшість медичних абортів проведено швидше через «соціальні» причини, аніж медичні. Виявлені вроджені вади були наступними: систолічний шум, невелика пляма на потилиці винного кольору, розщілина піднебіння та губи, двобічна пахова кила, дефект м’якого піднебіння, закрита розщілина хребта, гіпоспадія, птоз однобічний, клишоногість (3). Частота вроджених вад була на рівні очікуваної для Англії і жодний з випадків, включно з діафрагмальною килою, не можна пов’язати з ацетамінофеном. 7 доношених немовлят мали неонатальні ускладнення (вплив у ІІ та ІІІ триместрах), які, як здається, не пов’язані з  передозуванням ацетамінофеном. Спостереження за новонародженими до віку 6 тижнів не виявило ознак гепато- або ренотоксичності.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Pеrinatal Project), моніторуючи 50282 пари мати-дитина, ідентифікував 226 випадків впливу ацетамінофену в І триместрі. Хоча не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами, припущено зв’язок з вродженим вивихом кульшового суглобу, виходячи з 3 випадків, що потребує незалежного підтвердження. Щодо впливу ацетамінофену в будь якому терміні вагітності: 781 випадок. Також є припущення про асоціацію з вивихом кульшового суглобу (8 випадків) та клишоногістю (6 випадків).

Повідомлення 1982 року описує краніофаціальні та аномалії пальців у немовляти з пренатальним впливом високої добової дози ацетамінофену та пропоксифену (наркотичний анальгетик) протягом вагітності. У немовляти відзначали синдром відміни (пропоксифену). Автори припустили, що комбінація цих двох препаратів може чинити тератогенний вплив. У дослідженні з охопленням 6509 жінок, які народили живих дітей, виявлено, що 697 (11%) жінок приймали ацетамінофен з або без кодеїну (наркотичний анальгетик) в І триместрі. Не було виявлено асоціації з вродженими вадами розвитку.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 9146 новонароджених, які зазнали впливу ацетамінофену в І триместрі. Зареєстровано 423 (4,6%) великі вроджені вади розвитку при очікуваних 416. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): серцево-судинної системи – 87/91; полідактилії – 30/27; розщілини хребта – 4/7; орофаціальних розщілин – 16/16; редукційних вад кінцівок – 14/16; гіпоспадії – 16/22. Асоціації з вродженими вадами не виявлено.

Дані Данської бази виписаних рецептів (North Jutland Pharmaco-Epidemiological Prescription Database) дозволили ідентифікувати 123 жінок, які отримали рецепт на ацетамінофен в період вагітності та/або за 30 днів до запліднення. Результати вагітностей цих жінок порівняли з контрольною групою жінок, які не отримували рецептів (N=13329). Серед дітей 55 жінок, які отримали рецепти за 30 днів до запліднення та/або в І триместрі, виявлено 6 немовлят (10,9%) з вродженими вадами в порівнянні з 697 (5,2%) в контрольній групі. Співвідношення шансів для вроджених вад становить 2,3 (95%, ДІ 1,0-5,4). Це були наступні вроджені вади розвитку: дефект міжшлуночкової перетнки, вроджена вада кульшового суглобу (2 випадки), стеноз слізного каналу, діафрагмальна кила, мегалокорнеа. Не виявлено асоціації з ацетамінофеном. При обмеженні аналізу до першовагітних ризик не підвищувався (0,7, 95% ДІ 0,1-5,5). Також не виявлено впливу на ріст плода.

Дослідження випадок-контроль, яке аналізувало зв’язок між вживання медикаментів у І триместрі та гастрошизисом, повідомляє про не істотне підвищення відносного ризику (1,7, 95% ДІ 1,0-2,9) включно при вагітностях з використанням ацетамінофену. Наступне дослідження цих же авторів ідентифікувало 206 немовлят з гастрошизисом і виявило слабку асоціацію з ацетамінофеном (1,5, 95%, ДІ 1,1-2,2). Інші дослідники не виявили істотної асоціації між впливом препарату в І триместрі в групі 110 немовлят з гастрошизисом.

На відміну від аспірину ацетамінофен не впливає на функцію тромбоцитів, тому не має підвищеного ризику кровотеч у випадку призначення матері перед пологами. При порівнянні з контрольною групою у недоношених немовлят не виявлено підвищеного ризику внутрішньочерепних крововиливів при лікуванні матері ацетамінофеном перед пологами.

Дослідження 1993 року вивчало вплив терапевтичних доз ацетамінофену на продукцію простацикліну (PGI2) ендотеліальними клітинами, ізольованими з пупкових вен в культурі та протягом ІІІ триместру у жінок з гіпертонією або з іншими ускладненнями вагітності. Препарат знижував таку продукцію в культурі та у жінок, але у жінок не порушувалась продукція тромбоксану (TxA2). Баланс між PGI2 та TxA2 вважається критичним при вагітності. PGI2 з ендотеліальних клітин є вазодилятатором та антиагрегантом, а з тромбоцитів – вазоконстриктором та проагрегатором. Продукція PGI2 в нормі підвищується при вагітності, але цей процес пригнічується при індукованій вагітністю гіпертензії. Тому значне зниження продукції PGI2 ацетамінофеном може негативно вплинути при вагітностях, ускладнених гіпертензією, включно з тими, при яких призначали низькі дози аспірину.

Проспективне дослідження з охопленням 1529 вагітних в середині 1970 виявило, що 41% вагітних приймали ацетамінофен в першій половині вагітності. Комп’ютеризована система, застосована для стратифікації вживання матерями алкоголю та паління, виявила 421 новонародженого, відібраного для подальшого спостереження. З цієї групи 43,5% зазнали пренатального впливу ацетамінофену в першій половині вагітності. Статистичний аналіз не виявив істотного впливу ацетамінофену на IQ дітей у віці 4 років. Три фізичні параметри (ріст, вага, окружність голови) також суттєво не залежали від пренатального лікування ацетамінофеном.

Повідомляється про використання ацетамінофену в якості антипіретика безпосередньо перед пологами у жінки з лихоманкою, вторинною до хоріоамніоніту. Стан плода значно покращився після нормалізації стану матері.

Деякі дослідження припустили асоціацію між пренатальним впливом ацетамінофену та хрипами/астмою в дитячому віці чи крипторхізмом.

Крипторхізм та аногенітальна відстань.

Данське дослідження (Danish National Birth Cohort) повідомило про асоціацію між впливом ацетамінофену в І та ІІ триместрах та крипторхізмом у дітей (1,33, 95% ДІ 1,00-1,77). Не виявлено асоціації при прийомі препарату між 8 і 14 тижнями (чутливий період продукції андрогенів плодом). Не виявлено асоціації для аспірину та ібупрофену. Інше данське дослідження з охопленням данських та фінських вагітних повідомило про статистично значиму асоціацію між використанням ацетамінофену в ІІ триместрі (але не в І) та крипторхізмом (2,78, 95% ДІ 1,13-6,84). Також виявлено асоціацію з аспірином, але не з ібупрофеном чи іншими анальгетиками у фінських дітей. Автори припустили, що базова частота крипторхізму у Фінляндії вища, тому вплив ацетамінофену не ідентифіковано. На підтримку своєї гіпотези про асоціацію ацетамінофену з анти-андрогенним впливом на плід автори наводять дослідження, при якому лікування вагітних щурів дозою 250 мг/кг/день зменшувало аногенітальну відстань у потомства чоловічої статі на 9%.

Дослідження від групи з Нідерландів (Generation R Study group) за період 2002-2006 років повідомило про підвищення частоти крипторхізму, але не гіпоспадії при впливі ацетамінофену в період 14-22 тижнів вагітності (1,89, 95% CI 1,01-3,51). Не виявляли асоціації при використанні препарату в периконцепційний період, перші 14 тижнів вагітності, в терміні 20-32 тижнів. Самоповідомлення жінок про прийом ацетамінофену в терміні 8-14 тижнів асоціювалось з вкороченням аногенітальної відстані у хлопчиків від народження до 24 місяців. Клінічне значення цих знахідок невідоме. Не виявлено зв’язку з довжиною статевого члену та опущенням яєчок.

Дослідження 1027 пар мати-дитина в Данії повідомило, що використання нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) та ацетамінофену в період вагітності призводило до вкорочення аногенітальної відстані у хлопчиків тільки. Впливу НПЗП зазнали тільки 27 хлопчиків та 18 дівчат, більшість з них – ацетамінофену. Автори зазначають, що не було можливим розрізнити наслідки впливу ацетамінофену та НПЗП. Не продемонстровано клінічного значення показника аногенітальної відстані.

Дитяча астма.

Використання ацетамінофену в період вагітності асоціюється з дитячою астмою або хрипами, згідно з даними дослідженнями (британського, сінгапурського, датського, іспанського, норвезького, американського). На відміну від цього інше американське дослідження виявило захисний ефект від дитячої астми при пренатальному впливі ацетамінофену.

Одним з механізмів такої асоціації може бути оксидативне ураження дихального епітелію. Це передбачає більшу чутливість в ІІІ триместрі, оскільки респіраторний епітелій розвивається до зрілої форми на пізніх термінах вагітності. В І триместрі рудиментарні бронхіоли резистентні до впливу препарату. Це продемонстровано дослідженнями в Британії та США, але датське дослідження повідомляє про сильнішу асоціацію при лікуванні в І триместрі.

Ембріональні /неонатальні пухлини.

Група вчених, проаналізувавши літературні дані щодо ембріональних та неонатальних пухлин, виявила 36 злоякісних та 54 доброякісні пухлини у 89 плодів та новонароджених після пренатального впливу різних препаратів. Повідомляється про ймовірну асоціацію між пренатальним впливом ацетамінофену та фесцелюлярною саркомою і між пренатальним прийомом ацетамінофену в комбінації з впливом нафтопродуктів та гепатобластомою.  Асоціація, повідомлена цим невеликим дослідженням, потребує додаткового дослідження.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ацетамінофен проникає до грудного молока в невеликій концентрації. У 1985 році повідомили про випадок макулопапулярної висипки на тілі та обличчі немовляти, яке знаходилось на грудному вигодовуванні. Мати прийняла 1 грам препарату на ніч протягом 2 днів до появи симптомів у дитини. Шкірні прояви у дитини зникли через 24 години після відміни ацетамінофену. Через 2 тижні мама прийняла 1 грам препарату і у дитини знову з’явилась висипка після годування через 3, 8 та 12 годин після дози. Рівень у молоці через 2,25 та 3,25 годин після прийому препарату становив 5,78/7,10 (права/ліва залози) та 3,80/5,95 мкг/мл (права/ліва), відповідно. Це свідчить про співвідношення молоко : плазма на рівні 0,76 та 0,50, відповідно.

Неопубліковані дані від виробника продемонстрували, що після преоральної дози 650 мг рівень в молоці сягає 11 мкг/мл.

У 12 жінок в період лактації (2-22 місяці) при призначенні одноразової пероральної дози 650 мг пік концентрації наступав через 1-2 години і досягав 10-15 мкг/мл. Якщо припустити, що дитина вип’є 90 мл молока через 3, 6 та 9 годин після дози, то з ним вона отримає  наступну кількість ацетамінофену: 0,04-0,23% материнської дози. Після прийому комбінованого анальгетика, що містить 324 мг фенацетину середній рівень ацетамінофену – активного метаболіту – становитиме 0,89 мкг/мл. Співвідношення молоко:плазма на 1-й та 12-й годинах становитиме 0,91 та 1,42 з періодом напіврозпаду в молоці 4,7 годин – в порівнянні з 3,0 годинами в сироватці. Очікується, що повторні дози з інтервалом в 4 години призведуть до стійкої концентрації 2,69 мкг/мл. В 3 жінок в період лактації середнє співвідношення молоко:плазма 0,76 визначено після одноразової пероральної дози 500 мг ацетамінофену. В цих випадках середній період напіврозпаду в сироватці та грудному молоці становив 2,7 та 2,6 години, відповідно. Пік концентрації в молоці – 4,2 мкг/мл – виникав через 2 години.

Новіше дослідження наводить наступне співвідношення молоко:плазма – 1,0. Виходячи з дози 1000 мг, максимальна доза, яку може отримати немовля на грудному вигодовуванні, становить 1,85% від материнської.

За винятком поодинокого випадку виникнення висипки не описано інших несприятливих наслідків впливу ацетамінофену через грудне молоко.

Американська академія педіатрії вважає ацетамінофен сумісним з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 09.10.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 09.10.2017 р.

Група/призначення:

Аналог гонадотропін-рилізинг гормону; антинеопластичний препарат. Це синтетичний декапептид, аналог природного гормону, який вивільняє гонадотропін; після короткого періоду стимулювання гонадотропної функції гіпофізу інгібує секрецію гонадотропіну з подальшим пригніченням як жіночого, так і чоловічого стероїдогенезу.

Покази: рак передміхурової залози та його ускладнення, при якому показано пригнічення секреції тестостерону; рак молочної залози, коли показана гормональна терапія. Також використовується для лікування передчасного статевого дозрівання та стимуляції яєчників в циклі екстракорпорального запліднення.

Альтернативні назви / синоніми:

Декапептил, диферелін, трелстар.

Діюча речовина: трипторелін.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Вплив препарату при приблизно 70 вагітностях у людини не свідчить про підвищення ризику вроджених вад розвитку. Це був випадковий прийом на дуже ранньому терміні. Одне дослідження припустило асоціацію між впливом триптореліну на ранніх термінах вагітності та гестаційним цукровим діабетом.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Відсутня інформація відносно триптореліну. Експерименти у приматів з агоністами гонадотропін-рилізинг гормону виявили, що ці препарати проникають через плаценту на пізніх термінах вагітності. Вплив на плід асоціювався із збільшенням ваги яєчок, але не виявлено збільшення ваги яєчників.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Аналоги GnRH використовуються для пригнічення функції яєчників в період хіміотерапії раку як спроба запобігання передчасного згасання функції яєчників. Препарат зменшує частоту настання передчасної менопаузи після хіміотерапії. Мета-аналіз 2011 року припустив, що таке лікування може бути успішним у попередженні недостатності яєчників, але воно не покращує рівня настання вагітності після лікування.

Рандомізоване дослідження 2012 року з використанням триптореліну під час хіміотерапії з приводу раку молочної залози було припинено після аналізу 49 пацієнток, оскільки не було виявлено різниці у відновленні менструального циклу в порівнянні з нелікованими контролями.

Єгипетське дослідження 2013 року інформує про аналогічні негативні результати прелікування пацієнток з раком молочної залози трептореліном. Автори зазаначають, що попереднє повідомлення про успішне відновлення менструацій не включало багатьох пацієнток, лікованих найбільш гонадотоксичною хіміотерапією – з циклофосфамідом. Однак, рандомізоване клінічне дослідження 2015 року повідомляє про вищу частоту настання вагітностей у жінок, які отримували гозерелін в порівнянні з тими, кому вводили плацебо для лікування раку молочної залози, ймовірно, жінки з впливом циклофосфаміду не були включені до аналізу. Інше рандомізоване клінічне дослідження 2015 року повідомляє, що призначення триптореліну жінкам з раком молочної залози разом з хіміотерапією підвищувало ймовірність відновлення функції яєчників в порівнянні з пацієнтками, яких лікували тільки хіміотерапією. Не виявлено різниці рівня вагітності між двома групами. У молодших жінок менструальна функція частіше відновлюється після хіміотерапії з триптореліном. Використання для пригнічення гіпофізу в програмі екстракорпорального запліднення триптореліну тривалої дії в дозі 1,25 мг впливає аналогічно дозі 1,875 мг.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація. Відомо, що ендогенний гонадотропін-рилізинг гормон екскретується до молока в людини, корів, щурів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Призначення аналогів гонадотропін-рилізинг гормонів (GnRH) призводить до зниження регуляції рецепторів лютеїнізуючого гормону – down-regulation (при високому рівні певного гормону відбувається автоматичне компенсаторне зниження кількості рецепторів в тканинах та їх чутливості до цього гормону) з транзиторним гіпогонадизмом у чоловіків та жінок. Лікування парафілії* у чоловіків триптореліном сприятливо впливало на  порушену сексуальну поведінку.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 27.09.2017 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 28.09.20175 р.

Група/призначення:

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Це нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат. Для індукції овуляції.

Покази: лікування раку молочної залози.

Альтернативні назви / синоніми: фемара.

Діюча речовина: летрозол.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Летрозол призводив до загибелі ембріонів та плодів і порушення розвитку в експериментальних тварин. Використання летрозолу для індукції овуляції не викликає істотного впливу на ембріон доки не наступила вагітність. Не спостерігали втрати вагітності та вроджені вади розвитку після індукції овуляції у жінок (згідно з доступними повідомленнями). Повідомляється, що у програмах індукції овуляції летрозол вигідно відрізняється від кломіфену (синтетичний стимулятор овуляції). Також повідомляється про експериментальне використання летрозолу для лікування затримки/короткого зросту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з доклінічними даними, які наводяться в інструкції до препарату, лікування летрозолом вагітних щурів в дозі, що становить 1% від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призводило до загибелі ембріонів та плодів, аномалій у плодів із залученням нирок, сечоводу, неповної осифікації скелету, набряків. Ембріо- та фетотоксичність виникали у кролів, лікованих дозами значно нижчими від 1% рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла. Італійські дослідники повідомили, що за винятком скелетних аномалій несприятливий вплив при вагітності на щурів можна компенсувати одночасним призначенням естрадіолу. У бабуїнів летрозол експериментально використовували для оцінки ролі естрогену в розвитку плодів. Призначення дози 0,1-2 мг/день підшкірно на 30-60 дні вагітності (повний термін 184 дні) спричиняло аборти в 5 з 8 вагітностей. Введення з 100 дня вагітності викликало аборти в 2 з 8 тварин. Призначення з 30-го, 60-го чи 100-го гестаційного дня не викликало абортів у випадку одночасного введення естрадіолу. Проте, невідомо, чи не абортовані плоди розвивались нормально. В деяких випадках у бабуїнів відзначали порушення структури та функцій плаценти. Лікування бабуїнів в середині або наприкінці вагітності порушувало розвиток та функції кори наднирників, проте, незважаючи на зменшення рівня кортизолу у плодів дозрівання легенів не пригнічувалось. Лікування вагітних щурів летрозолом в дозі 1 мг/кг двічі на день на гестаційні дні 17 та 18 не призводило до передчасних пологів (термін 23 дні). Лікування щурів такою ж дозою на 21 та 23 дні спричиняло порушення сексуальної функції у потомства чоловічої статі. Хоча ці самці мали нормальний пубертат, при паруванні в дорослому віці з нормальними самками відзначали зменшення рівня вагітності на 24%. Автори пояснюють ці зміни гальмуванням ароматизації андрогену до естрогену в головному мозку плодів, що необхідно для маскулінізації секс-диморфних ядер. Інше дослідження у щурів також виявило аналогічні зміни сексуальної поведінки самців.

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування обмежений.

Результати вагітностей після індукції овуляції летрозолом повідомляються як успішні з малою кількістю багатоплідних вагітностей, самовільних переривань, ектопічних вагітностей – аналогічно з іншими схемами індукції овуляції. Одне повідомлення інформує про рівень втрати вагітностей та вроджених вад після такої індукції аналогічний показнику для кломіфену. Вплив летрозолу при овуляції типово відбувається протягом 5 днів ранньої фолікулярної фази. Враховуючи період напівжиття – 4 дні – істотний вплив на ембріон видається малоймовірним при випадковому прийомі препарату, якщо жінка вже вагітна.

Спостереження за 514 дітьми, народженими після індукції овуляції летрозолом (половина з яких також отримувала фолікулостимулюючий гормон), виявило частоту вроджених вад розвитку на рівні 2,4%, а великих вроджених вад – 1,4%. Великі вроджені вади були наступними: дефект міжшлуночкової перетинки, атрезія стравоходу, розщілина піднебіння, трисомія 18, трисомія 21, синдром Поттера. Не виявлено різниці при порівнянні з групою з 397 дітей, народжених після індукції овуляції кломіфеном.

Повідомляється про результати 150 вагітностей, які наступили на фоні летрозолу. Виходячи з діагностики стенозу аорти в 2 дітей автори припустили підвищення частоти вроджених вад серця, що не є достовірним.

Доступна інформація про 92 жінок, які приймали летрозол для індукції овуляції. Не продемонстровано підвищення частоти вроджених вад  або зменшення ваги новонароджених.  Інше дослідження не виявило істотного зростання частоти вроджених вад серед 201 немовляти, чиї матері отримували летрозол в програмі лікування непліддя в порівнянні з 171 нелікованою пренатально дитиною. Виявлені вади в основній групі включали наступні: дефекти перетинок серця, клишоногість, альбінізм, глухоту.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У жінок.

Згідно з інструкцією до препарату він призводить до сексуальної бездіяльності у самок та атрофії генітального тракту в обох статей (у мишей, щурів, собак) при використанні доз, аналогічних або менших за рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. У лікованих щурів препарат викликав кістозні зміни або збільшення числа фолікулів яєчників, зниження рівня естрогену в сироватці, ваги матки та зростання концентрації гонадотропіну. Рівень тестостерону в сироватці та внутрішньояєчникового андростендіону також були підвищеними внаслідок впливу летрозолу. У самок мавп, які отримували летрозол в фолікулярній фазі також розвивались множинні фолікули.

Лікування жінок з нормальним циклом летрозолом в дозі 2,5 мг/день на 5-9 дні циклу призводило до збільшення кількості зрілих фолікулів при викиді лютеїнізуючого гормону. Однак, зростання було від середнього значення 1 в контрольному циклі до 1,7 в циклі з використанням летрозолоу (р=0,11). Не виявляли зв’язаних з летрозолом змін товщини ендометрію в середині циклу та структурі сироваткових гонадотропінів, незважаючи на зменшення рівня естрадіолу в сироватці. У жінок з овуляцією і незрозумілою неплідністю летрозол в дозі 5 мг/день на 3-7 дні циклу призводив до зростання числа зрілих фолікулів (від 1 до 2, р=0,02) та розміру фолікулів. При електронній та світловій мікроскопії змін в ендометрії не виявлено.

У чоловіків.

Наявність в спермі людини ароматази призвела до гіпотези про важливість синтезу естрогену в функціонуванні сперматозоїдів. Інкубація сперми людини з ароматизуючими стероїдами призводить до зростання рухливості та акросомальної реакції, що можна заблокувати при спільній інкубації з летрозолом. Дослідження in vitro також продемонстрували роль естроген-індуцибельного рецептору окситоцину у функції м’язів статевого члену та епідидимісу, що теж може бути заблоковано летрозолом. Невідомо, чи ці знахідки мають клінічне значення.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 26.09.2017 р.:
Перекладач – К.В. Колядко.
Перевірено – Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 26.09.2017 р.