Група/призначення:

Антибактеріальні засоби групи хінолінів. Торгові марки нороксин та чіброксін є офтальмологічними препаратами.

До цієї ж групи хінолінів належать ципрофлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин.

Найповніша інформація про фторхінолони розміщена в статті ципрофлоксацин.

Альтернативні назви / синоніми:

Нороксин, чіброксін, норбактин, ноліцин, нормакс.

Діюча речовина: норфлоксацин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації: не рекомендовано.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Норфлоксацин протипоказаний при вагітності та лактації, оскільки фторхінолони токсично впливають на хрящову тканину у молодих експериментальних тварин, що призводить до артропатій. Щодо норфлоксацину, то у тварин подібних уражень не спостерігали. Опубліковані дані про використання норфлоксацину у людини не свідчать про несприятливі результати вагітностей.

FDA додає застереження щодо всіх фторхінолонів відносно потенційного ризику несприятливих ефектів із залученням сухожиль, м’язів, суглобів, нервів, центральної нервової системи. Фторхінолони слід залишити для випадків без альтернативних варіантів лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Культури ембріональних зачатків кінцівок та клітин середнього мозку щурів продемонстрували, що норфлоксацин слабо порушував диференціювання, проте цей тест може не мати клінічного значення. Пренатальний вплив норфлоксацину не підвищував частоти вроджених аномалій у мишей і щурів. У кролів пероральна доза 100 грам призводила до ембріотоксичності. Однак, такий результат пов’язаний з материнською токсичністю, вторинною до шлунково-кишкових порушень. Підшкірне введення з отриманням аналогічної концентрації в крові не було токсичним для матері чи ембріону. Тератологічне дослідження у мавп не виявило підвищення частоти вроджених вад, асоційованих з пренатальним впливом норфлоксацину. Тварини, які отримували високі дози препарату в період раннього органогенезу, продемонстрували підвищену частоту ембріональних втрат. Хоча втрата плодів грубо корелювала з частотою індукованої препаратом материнської токсичності, цей експеримент не дає можливості визначити, чи норфлоксацин був безпосередньо токсичним для ембріону, чи ці ефекти були обумовлені материнською токсичністю. При введенні вагітним щурам доз 500, 1000 або 2000 мг/кг/день на 6-15 дні вагітності виявлено залежність не від дози підвищення частоти аномалій плодів, включно з дивертикулом мозку, гіпоплазією тимуса та легенів, збільшенням розмірів легенів, серця, печінки, наднирників. В групі, яка отримувала високі дози препарату, спостерігали скелетні аномалії і залежне від дози зменшення числа життєздатних плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Повідомляється про 38 вагітностей з впливом хінолінів (28 – норфлоксацин, 10 – ципрофлоксацин), при яких не виявлено вроджених вад розвитку і, відповідно, не виявлено вад кістково-м’язової системи. Друге повідомлення ідентифікувало 61 вагітність з впливом норфлоксацину та нормальними результатами вагітностей. Дітей обстежували при народженні або спостерігали, принаймні, в середньому 34 місяці. Крім того, в більшості випадків вплив відбувався на 6 тижні вагітності або раніше і не зовсім зрозуміло, чи асоційована з хінолонами артропатія може індукуватись на такому ранньому терміні вагітності. Ця ж група дослідників повідомила про 200 проспективно спострежуваних вагітностей з впливом норфлоксацину або іншого фторхінолону (ципрофлоксацину або офлоксацину) і не виявила підвищення ризику дисфункції кістково-м’язової системи чи будь-якої великої вродженої вади у новонароджених.

Дані від Європейської мережі тератологічних інформаційних служб (European Network of Teratology Information Services (ENTIS) щодо 600 вагітностей не свідчать про підвищений ризик вроджених вад у випадку пренатального впливу норфлоксацину чи інших фторхінолонів, однак, автори зазначили, що обмеження їхнього дослідження, а також невелика кількість випадків, які потребують ургентного призначення хінолінів вказують на перевагу пеніциліну, цефалоспоринів, еритроміцину.

Було проаналізовано 1166 випадків пренатального впливу норфлоксацину (база даних безпечності від Merck Research Laboratories за період 1987-2003 років) та зі Шведського медичного реєстру народжень за період 1995-2003 років. Не виявлено підвищення частоти вроджених вад в порівнянні із загально популяційним рівнем.

Німецьке проспективне дослідження, яке охопило жінок з впливом фторхінолонів в І триместрі, не виявило підвищення частоти великих вроджених вад у дітей жінок, які приймали норфлоксацин (1/77; 1,3%; 95% ДІ 0,03-7,0).

Застосування препарату під час вигодовування:

При введенні вівцям в період лактації внутрішньовенно 25 мг/кг норфлоксацину виявили, що концентрація в молоці в 40 разів перевищувала показник в сироватці.

У людини при застосуванні одноразової дози 200 мг перорально норфлоксацин не виявлявся в грудному молоці протягом 6 годин.

Не рекомендовано приймати норфлоксацин при грудному вигодовуванні через стурбованість з приводу токсичного впливу на хрящову тканину.

Однак, інші фторхінолони у 2001 році американською академією педіатрії класифіковані як сумісні з грудним вигодовуванням (ципрофлоксацин), хоча дані з різних джерел є суперечливими.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Повідомляється про швидкий розподіл препарату в тканині простати. Хоча норфлоксацин підвищував частоту аномалій сперматозоїдів у мишей, це не залежало від дози, також не відома клінічна значимість цієї знахідки, якщо така взагалі існує. Згідно з інструкцією до препарату норфлоксацин не впливає несприятливо на фертильність самців і самок мишей на фоні пероральних доз, які в 30 разів перевищували рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла для пацієнта вагою 50 кг.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 31.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.06.2020 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні засоби групи хінолонів. Засоби, що застосовуються в офтальмології.

Моксифлоксацин для системного застосування розглянуто окремо.

Альтернативні назви / синоніми: вігамокс.

Діюча речовина: моксифлоксацин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про застосування у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання моксифлоксацину очних крапель при вагітності у людини. Дослідження в двох видів тварин припускають низький ризик. Кількість препарату, яка при місцевому застосуванні потрапляє до системного кровотоку, видається клінічно не значимою.

Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендовано після закапування натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та мавп. У щурів пероральні дози, які у 21700 разів перевищували найвищу рекомендовану для людини офтальмологічну дозу не демонстрували тератогенності, але знижували вагу тіла плодів і незначно затримували розвиток скелету плода. У макак сynomolgus пероральні дози, у 4300 разів вищі від максимально рекомендованої для людини, призводили до збільшення частоти менших розмірів плодів на фоні найвищої з доз.

Моксифлоксацин не був карциногенним у щурів. Препарат не демонстрував тератогенності в численних дослідженнях, але був кластогенний в одому. Моксифлоксацин не впливає на фертильність самців та самок щурів. Відзначено слабкий вплив на морфологію сперматозоїдів та естральний цикл у самок.

Інформація щодо впливу на плід:

Призначається для лікування бактеріального кон’юнктивіту, викликаного чутливими штамами бактерій.

Після закапування в обидва ока тричі на день здоровим дорослим чоловікам та жінкам визначили добовий рівень препарату в плазмі, він виявився в 1600 та 1000 раз нижчий від середньої концентрації та AUC*, повідомлені після терапевтичної дози моксифлоксацину 400 мг.

Невідомо, чи моксифлоксацин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає такий трансфер, але очікувана низька системна концентрація обмежуватиме кількість препарату, яка досягне ембріону/плодау.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання моксифлоксацину офтальмологічного при лактації у людини. Молекулярна вага припускає проникнення до грудного молока, але очікувана низька системна концентрація обмежуватиме кількість препарату в грудному молоці.

Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендовано після закапування натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 31.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 02.06.2020 р.

Група /призначення:

Cинтетичний антибіотик з групи фторхінолонів.

Альтернативні назви / синоніми:

Флапрокс, ципринол, ципробел, ципровин, ципролет, цифран, іфіципро, медоциприн, Ц-Флокс, цилоксан, ципро сандоз, ципробай, ципробакс, ципром, ципромед, ципронат, ципрофарм, цитерал. Комбінований препарат орципол (ципрофлоксацин та орнідазол).

Діюча речовина: ципрофлоксацин.

Рекомендації при вагітності:

Протипоказаний (можливо призначати тільки за відсутності альтернативи).

Рекомендації при лактації:

Потенційно токсичний, недостатньо даних.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Використання ципрофлоксацину при вагітності у людини, як здається, не асоціюється з великими вродженими вадами. Хоча ряд вроджених вад виникав у дітей жінок, які приймали препарат в період вагітності, відсутність характерних вад (паттерну) є заспокійливим фактом. Однак, не можна виключити причинно-наслідкового зв’язку з окремими вродженими вадами. Через це та дані, отримані від експериментальних тварин, використання ципрофлоксацину в період вагітності, особливо в І триместрі, можливе лише з обережністю, але загальний ризик здається низьким.

Рев’ю 1993 року щодо безпечності фторхінолонів дійшло висновку, що ці антибактеріальні препарати протипоказані при вагітності через складність екстраполяції даних від експериментальних тварин відносно мутагенності для людини та через суперечливу інтерпретацію токсичності препарату. Автори не були переконані, що індуковане хлорохіном ураження хрящової тканини з наступною артропатією є основною проблемою, незважаючи на те, що цей ефект продемонстровано в кількох видів тварин та окремі випадки у дітей.

Інші дослідники також дійшли висновку, що хіноліни слід вважати протипоказаними при вагітності, оскільки зазвичай доступні безпечніші альтернативи.

FDA додає застереження щодо всіх фторхінолонів стосовно потенційного ризику несприятливих ефектів із залученням сухожиль, м’язів, суглобів, нервів, центральної нервової системи. Фторхінолони слід залишити для випадків без альтернативних варіантів лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Плацентарний трансфер ципрофлоксацину продемонстровано у кролів. При введенні самкам мавп дози до 200 мг/кг у терміні від 20 до 50 днів вагітності не спостерігали істотних змін концентрації гормонів у матерів або несприятливого впливу на розвиток ембріону/плода.

Хінолони, включно з ципрофлоксацином мають високу афінність до кісткової тканини. У молодих собак, яким призначали ципрофлоксацин, розвивалась артропатія з ерозією хряща. Аналогічні ефекти відзначали у мишей і щурів.

Ципрофлоксацин не порушував фертильності та не демонстрував ембріотоксичності чи тератогенності у мишей і щурів на фоні 6-кратної рекомендованої дози для людини. Аналогічну відсутність токсичного впливу на ембріон і плід зареєстрували у кролів. Як і з іншими хінолонами, багаторазове введення ципрофлоксацину призводить до перманентного ураження та ерозування хряща суглобів з ваговим навантаженням, що призводить до кульгавості не зрілих щурів та собак.

Інформація щодо впливу на плід:

Ципрофлоксацин – це синтетичний антибактеріальний агент широко спектру. До цього класу препаратів також належать геміфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин.

Дослідження 2005 року визначило кількість 3 фторхінолонів (ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину), які проникають через перфузовану плаценту людини. Ця кількість була невеликою: 3,2%, 3,7% і 3,9%, відповідно.

Ряд повідомлень описали використання ципрофлоксацину при вагітності у людини. У статті 1993 року наводиться інформація від виробника про 103 вагітності з впливом препарату. Результати цих вагітностей наступні: 63 народжені живими діти (52 з впливом в І триместрі, 7 – в ІІ або ІІІ триместрі, 4 – час впливу невідомий); 18 переривань вагітностей, 10 спонтанних переривань (всі в І триместрі), 4 загибелі плодів (3 в І триместрі, 1 – в ІІІ), 8 немовлят з вродженими вадами розвитку (в 7 випадках вплив препарату між 2 і 12 тижнями від першого дня останньої менструації). Вади включені до наведеного нижче аналізу.

Повідомляється про 38 жінок, які отримували або ципрофлоксацин (N=10) або норфлоксацин (N=28) в період вагітності (35 з них в І триместрі). Більшість (N=35) отримували лікування з приводу інфекцій сечової системи. При порівнянні з контрольною групою в групі вагітних з впливом фторхінолонів був значно вищий показник кесаревого розтину через дистрес плода, а новонароджені мали значно більшу вагу. Не виявлено різниці між групами щодо загального розвитку немовлят чи розвитку кістково-м’язової системи.

В статті 1995 року описано 7 вагітних з резистентним до багатьох препаратів черевним тифом, яких лікували ципрофлоксацином в ІІ та ІІІ триместрах. Всі жінки народили здорових дітей, які нормально розвивались у віці 5 років і не мали ознак ураження хрящової тканини. Автори також описали нормальний результат вагітності іншої жінки, лікованої ципрофлоксацином в І триместрі. Це немовля добре розвивалось у віці 6 місяців. Наступне повідомлення також про жінок з черевним тифом інформувало про 3 вагітних в ІІ – ІІІ триместрах, лікованих ципрофлоксацином. На момент повідомлення народилась здорова дитина, а дві вагітності нормально прогресували.

Спостереження щодо використання фторхінолонів в період вагітності проводилось Toronto Motherisk Program серед членів тератологічної служби OTIS (Organization of Teratology Information Services), результати повідомили у 1995 році. Результати вагітності доступні для 134 випадків, з яких у 68 приймався ципрофлоксацин, в 61 – норфлоксацин, у 5 – обидва ці препарати. Більшість вагітних (90%) отримували лікування в перші 13 тижнів вагітності. Вагітності з впливом фторхінолонів порівняли з відповідними контролями і не виявили різниці наступних показників: число народжених живими (87% проти 86%), переривання вагітності (3% проти 5%), самовільних переривань (10% проти 9%), аномальних результатів (7% проти 4%), кесаревого розтину (12% проти 22%), дистрес плода (15% проти 15%), набирання ваги при вагітності (15 кг проти 16 кг). Середня вага новонароджених з пренатальним впливом була на 162 грами більшою, ніж в контрольній групі, а вагітність тривала на 1 тиждень довше.

Повідомляється про 16-річну жінку, яка завагітніла через 1,5 років після комбінованої трансплантації печінки-нирки з приводу гіпероксалурії І типу. Жінку лікували імуносупресивними препаратами (преднізон 10 мг/день, циклоспорин 200 мг/день, азатіоприн 75 мг/день) та пеніциліном (500 мг/день) і ципрофлоксацином (250 мг/день) протягом вагітності. Шляхом кесаревого розтину на 38 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2860 грам, оцінкою за шкалою Апгар 4 та 9 балів на 1-й і 5-й хвилинах, відповідно.

У 1996 році опублікували інформацію про 6 вагітностей з впливом ципрофлоксацину в І триместрі. Народилось 5 здорових дітей (1 двійня), дві вагітності прогресували. Згідно з іншим повідомленням 1996 року не виявлено вроджених вад при 32 вагітностях з впливом фторхінолонів (9 – ципрофлоксацин, 13 – норфлоксацин, 10 – офлоксацин).

У 1997 році повідомили про вагітну жінку з ку-гярячкою (Coxiella burnetii), яку на 28 тижні лікували ципрофлоксацином протягом 3 тижнів. Оскільки симптоми хвороби не проходили, на 32 тижні проведено пологи шляхом кесаревого розтину, в результаті яких народилась здорова дівчинка. Не виявлено трансплацентарної передачі інфекції, яка може призводити до мертвонароджень та абортів у тварин і людини.

Проспективне дослідження від європейської мережі тератологічних служб (European Network of Teratology Information Services (ENTIS)) проаналізувало 549 вагітностей з впливом фторхінолонів, з них 70 – ципрофлоксацину. До аналізу включили дані інших 116 проспективних та 25 ретроспективних випадків впливу антибіотиків. Щодо 549 випадків: 509 отримували лікування в І триместрі, 22 – після І триместру, 18 – термін впливу невідомий. Середній термін вагітності народжених живими дітей становив 39,4 тижні, середня вага новонароджених – 3302 грами, ріст – 50,3 см, окружність голови – 34,9 см. Результати 549 вагітностей були наступними: 1) 415 народжених живими (390 з впливом в І триместрі), з них 356 доношені (1 двійня), 15 недоношені, 6 були малими для гестаційного віку (затримка внутрішньо-утробного розвитку, <10 перцентиля), у 20 діагностовано вроджені вади розвитку (19 з впливом в І триместі; 4,9% в групі з впливом в І триместрі), 18 дітей мали постнатальні розлади (не пов’язані ні з недоношеністю, ні з низькою вагою, ані з вродженими вадами). Інші 135 вагітностей: 56 самовільних переривань або завмерлих вагітностей (1 плід з мальформаціями) та 79 медичних абортів (4 плоди з мальформаціями). Інформація про всі 116 випадків проспективного спостереження з пренатальним впливом ципрофлоксацину були отримані з реєстру виробника. Серед них повідомлено наступні результати: 91 народжена живою дитина, з них 6 з вродженими вадами; 15 перервані (без вроджених вад); 10 спонтанних переривань (1 ембріон з акардією, відсутні дані про можливого близнюка). Таким чином, серед 666 випадків з відомим результатом у 32 (4,8%) ембріонів, плодів чи новонароджених зареєстровано вроджені вади розвитку. Автори дійшли висновку, що частота 4,8% не перевищує загально популяційного рівня. Аналіз 25 ретроспективних повідомлень про немовлят з вродженими вадами, які зазнали пренатального впливу фторхінолонів не виявив специфічного паттерну великих вроджених вад розвитку.

Вроджені вади у 10 немовлят, за якими спостерігали проспективно та у 8 з ретроспективним спостереженням – у всіх випадках вплив у І триместрі вагітності – були наступними:

• проспективно спостережувані (ENTIS): ангіома правої нижньої кінцівки; лівобічна дисплазія кульшового суглобу; трисомія (не уточнена, вагітність перервана);
• проспективно спостережувані (проспективний реєстр виробника): гіпоспадія; деформація вушної раковини, дисплазія кульшового суглобу; гіпоплазія мозочка, параліч окорухового нерву, затримка розвитку; крайня плоть у вигляді капюшона; ампутація правого передпліччя; гіпоспадія, двобічна пахвинна грижа; акардія (спонтанний аборт)
• ретроспективно спостережувані: знебарвлення зубів; гіпоплазія вушної раковини, відсутність зовнішнього слухового каналу; синдром Рубінштейна-Тейбі; аплазія стегна; комплекс/синдром стегнової, малогомілкової, ліктьової кістки (Femur–fibula–ulna complex (FFU-complex, Q 8); ектродактилія; вади серця, трахеї, стравоходу, уретри, анусу, жовчного міхура, хребта, гетеротопія слизової оболонки шлунку; вада серця.

Автори вищенаведеного дослідження дійшли висновку, що пренатальний вплив хінолінів не є показом до переривання вагітності, але цю групу антибактеріальних препаратів слід вважати протипоказаною в період вагітності, оскільки, зазвичай, більш безпечні альтернативи доступні. Виходячи зі своїх власних та раніше опублікованих даних вони в подальшому рекомендували сфокусувати наступні дослідження з цими препаратами на вадах із залученням передньої черевної стінки, сечостатевої системи і редукційні вади кінцівок. Але це дослідження не розглядало питання пошкодження хрящової тканини хінолонами і автори визнали необхідність подальших досліджень для з’ясування цієї потенційної токсичності для дітей з пренатальним впливом цих препаратів.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid Recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 132 новонароджених з впливом ципрофлоксацину в І триместрі. Всього зареєстровано 3 (2,3%) великі вроджені вади при 6 очікуваних. Ці дані не підтримують асоціації між препаратом і вродженими вадами.

Проспективне мультицентрове дослідження 1998 року повідомило результати вагітностей 200 жінок з впливом фторхінолонів, в порівнянні з 200 жінками відповідної контрольної групи. Основну групу склали вагітні, які звернулись в одну з чотирьох тератологічних інформаційних служб через стурбованість у зв’язку з прийомом фторхінолонів. Нижче наводиться назва препарату, а в дужках кількість випадків і добова доза: ципрофлоксацин (N=105; 500-1000 мг), норфлоксацин (N=93; 400-800 мг), офлоксацин (N=2; 200-400 мг). Найчастішими показами для призначення лікування були інфекції сечової (69,4%) та респіраторної (24%) систем. Менша кількість народжених живими в групі з впливом фторхінолонів (173 проти 188, р=0,02) пояснюється більшою кількістю спонтанних абортів (18 проти 10) та індукованих абортів (9 проти 2). Не виявлено різниці між групами щодо частоти передчасних пологів, дистресу плода, методу проведення пологів, низької ваги новонароджених (< 2500 грам), ваги при народженні. Серед народжених живими, які зазнали впливу в період органогенезу великі вади діагностували у 3 з 133, а в контрольній групі – у 5 з 188. Це були наступні вроджені вади: в основній групі два випадки дефекту міжшлуночкової перетинки і один випадок відкритої артеріальної протоки, а в контрольній групі – два випадки дефекту міжшлуночкової перетинки, один дефект міжпередсердної перетинки із стенозом легеневої артерії, 1 гіпоспадія, 1 вивих стегна. Також не виявлено різниці між дітьми щодо розвитку великих моторних навичок (кістково-м’язова система: піднімання, сидіння, повзання, стояння, хода), визначених за шкалою Денвер (Denver Developmental Scale).

Когортне Данське дослідження оцінювало результати вагітностей в двох групах жінок, які отримали рецепти на фторхінолони в період вагітності, ті, які отримали в будь-якому терміні вагітності і ті, хто в І триместрі або за 30 днів до запліднення. Серед 87 жінок першої групи коефіцієнт поширеності передчасних пологів становив 1,4 (95% ДІ 0,6-3,2), 1 дитина народилась мертвою, жодна дитина не померла в перинатальному періоді. Серед 130 жінок другої групи коефіцієнт поширеності вроджених вад склав 0,7 (95% ДІ 0,3-2,0), рівень вад кісткової системи – 2,2 (95% ДІ 0,7-6,7). 4 вроджені вади були наступними: 3 вади кісткової системи (асиметричне закриття черепних швів (офлоксацин), додатковий палець (флероксацин), клишоногість (ципрофлоксацин). Хоча причинного зв’язку між вадами кісткової системи і фторхінолонами не було визначено, автори вважають, що наступні дослідження повинні бути спрямовані на пошук такої асоціації.

Ретроспективне когортне дослідження, яке використало дані Medicaid (Теннессі) охопило 30049 немовлят за період 1985-2000 років, опублікувало результати в 2009 році. Немовлят з впливом в І триместрі 4 антибіотиків, рекомендованих у випадку потенційних біотерористичних атак (ципрофлоксацин, амоксицилін, азитроміцин, доксициклін) порівняли з немовлятами без пренатального впливу будь-якого антибіотику. Еритроміцин було використано в якості позитивного контролю. 439 немовлят зазнали пренатального впливу ципрофлоксацину і жодного іншого антибіотику; в цій групі були наступні кількість випадків, рівень ризику, 95% ДІ: будь-яка вада (8; 0,64; 0,31-1,30), кардіальні вади (3; 0,70; 0,22–2,26), вади кістково-м’язової системи (0), сечостатевої системи (2; 0,80; 0,19–3,40), шлунково-кишкового тракту (2; 0,78; 0,18–3,48), центральної нервової системи (0) та орофаціальні (1; 1,72; 0,18–16,55). Автори дійшли висновку, що ці 4 антибіотики не стануть причиною підвищення частоти великих вроджених вад розвитку в загальному.

Німецьке проспективне дослідження, яке охопило жінок з впливом фторхінолонів в І триместрі, не виявило підвищення частоти великих вроджених вад у дітей жінок, які приймали ципрофлоксацин (8/336; 2,4%; 95% ДІ 1,0-4,6).

Дослідження, яке вивчало фармакокінетику ципрофлоксацину, охопило 20 вагітних жінок в терміні 19-25 тижнів (в середньому – 21,16 тижнів), яких скерували на переривання вагітності, оскільки у плодів діагностували β-таласемію. Перед перериванням жінки отримали ципрофлоксацину 200 мг внутрішньовенно кожні 12 годин. Концентрація в сироватці та амніотичній рідині визначалась одночасно на 4-й, 8-й і 12-й годинах після дози. Середня концентрація в сироватці в ці терміни становила 0,28, 0,09 і 0,01 мкг/мл, відповідно, а в амніотичній рідині – 0,12, 0,13 і 0,10 мкг/мл, відповідно. Співвідношення амніотична рідина:сироватка матері склало 0,43, 1,44 та 10,0, відповідно.

Застосування препарату під час вигодовування:

При появі препарату на ринку його не рекомендували призначати в період грудного вигодовування через потенційну артропатію, виходячи з даних від експериментальних тварин та значну токсичність у немовлят. При застосуванні деяких хінолонів при надмірному сонячному опроміненні/ультрафіолетовому відмічали фототоксичність. Наприклад, у мишей з хронічним впливом деяких хінолінів (наприклад, ломефлоксацину) та періодичном впливом ультрафіолетового опромінення відмічали добре диференційовані плоско клітинні карциноми шкіри, але досліджень карциногенності ципрофлоксацину в такий спосіб не проводилось.

Ципрофлоксацин проникає до грудного молока людини. 10 жінок в період лактації отримали 3 пероральні дози ципрофлоксацину – по 750 мг. Було зібрано одночасно 6 зразків сироватки і грудного молока через 2 та 24 години після третьої дози препарату. Середній пік в сироватці (2,06 мкг/мл) наступав через 2 години і неухильно знижувався до 0,02 мкг/мл через 24 години. Концентрація в молоці аналогічно досягала піку через 2 години (3,79 мкг/мл) і знижувалась через 24 години до 0,02 мкг/мл. Середнє співвідношення молоко:сироватка коливалось від 0,85 до 2,14 і було найвищим через 4 години після дози.

24-річна жінка через 17 днів після пологів отримала одноразово 500 мг препарату для лікування інфекції сечового тракту. В неї також була ниркова недостатність і вона пройшла гемодіаліз за 7 днів до призначення ципрофлоксацину. Рівень креатиніну та азоту сечовини в крові на момент введення дози становили 740 ммоль/л та 26,8 ммоль/л, відповідно. Зразки молока отримували через 4, 8, 12 і 16 годин. Концентрація ципрофлоксацину в ці терміни становила 9,1, 9,1, 9,1 і 6,0 мкмоль/л, відповідно (9,1 та 6,0 мкмоль/л – це приблизно 3,0 і 2,0 мкг/мл, відповідно). Виходячи з об’єму спожитого молока та концентрації, немовля може отримати дозу 1,331 мкмоль/л (в даному випадку немовля не годували грудним молоком).

У 1992 році повідомили про дівчинку віком 4 місяців на виключно грудному вигодовуванні 6 разів на добу. Мама отримувала одноразову нічну дозу (500 мг) протягом 10 днів перед отриманням одночасних зразків молока, сироватки матері і немовляти, приблизно через 11 годин після дози. У день отримання зразків грудне вигодовування відбувалось через 8 годин після материнської дози. Концентрація ципрофлоксацину в сироватці матері, грудному молоці, сироватці немовляти становила 0,21, 0,98 і <0,03 мкг/мл, відповідно. Автори підрахували дозу, яку отримало немовля – 0,92 мг/день (0,15 мг/кг/день). У дитини не відзначали несприятливих ефектів.

Інший випадок 1992 року повідомив про 2-місячну дівчинку з 1-денним анамнезом анорексії, лихоманки, неприємними зеленими випорожненнями. Дитину госпіталізували з діагнозом псевдомембранозного коліту. До цього дитина в перші 14 днів життя перебувала в лікарні з приводу некротизуючого ентероколіту, одужавши знаходилась дома останній місяць. В стулі немовляти виявили токсин Clostridium difficile. Після лівобічної колектомії та 7-денного курсу перорального ванкоміцину дитину виписали додому. Було з’ясовано, що мама дитини самостійно призначила собі ципрофлоксацин (доза невідома) і приймала його протягом 6 днів перед другою госпіталізацією дитини. Вважається, що причиною псевдомембранозного коліту в дитини став ципрофлоксацин, отриманий з грудним молоком.

Згідно з данмих виробника пік концентрації препарату в грудному молоці наступав приблизно через 4 години після дози і був на рівні показника в сироватці (1990 рік). Рівень препарату був нижчим за межу визначення через 36-48 годин після дози. Виходячи з цих даних виробник рекомендує грудне вигодовування через 48 годин після дози.

Доступно повідомлення про спостереження за немовлятами, яких лікували ципрофлоксацином з приводу важкої інфекції, спричиненої Klebsiella pneumoniae. У 2 з 5 дітей виявили зеленуватого кольору зуби при прорізуванні. Забарвлення зубів було рівномірним з декальцифікацією шийки. Дослідники не змогли визначити причину такого стану. Інших повідомлень про такі зміни немає, тому клінічне значення цих знахідок щодо впливу фторхінолонів на немовля з грудним молоком залишається невідомим.

Щодо повідомлення про токсичний вплив на немовля на грудному вигодовуванні, що вважали спричиненим ципрофлоксацином, то цей факт не є зовсім зрозумілим через попередній медичний анамнез дитини та невідому дозу ципрофлоксацину, прийняту мамою. Дані обмежені, але кількість ципрофлоксацину, яка проникає до грудного молока не представляє істотного ризику для дитини, особливо якщо утримуватись після дози кілька годин. Короткі курси терапії у матері, ймовірно, є сумісними з грудним вигодовуванням.

У 2001 році американська академія педіатрії без посилання на вищенаведений випадок потенційного токсичного впливу, індукованого препаратом, класифікувала його як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (жінок та чоловіків): 

Ципрофлоксацин ефективно проникає через тканини жіночих статевих органів та простати. У самців мишей ципрофлоксацин призводив до пошкодження ДНК сперматозоїдів та аномалій хроматину і зниження рівня запліднення. Згідно з інструкцією до препарату тест на індукцію домінантних летальних мутацій був негативним у мишей. У щурів пероральні дози до 0,7 від найвищої рекомендованої терапевтичної дози, виходячи з площі поверхні тіла, не порушували фертильності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 31.05.2020 р.:
Н.В. Камуть, лікар-педіатр, асистент кафедри педіатрії і неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.06.2020 р.

Група/призначення:

Протимікробні засоби широкого спектру. Фторхінолони. Це антибіотик з групи фторхінолонів IV покоління для перорального застосування.

До цієї ж групи хінолінів належать ципрофлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин.

Найповніша інформація про фторхінолони розміщена в статті ципрофлоксацин.

Альтернативні назви / синоніми: фактив.

Діюча речовина: геміфлоксацин.

Рекомендації при вагітності: протипоказаний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний (суперечливі дані).

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання геміфлоксацину при вагітності у людини. Слід враховувати токсичні наслідки в експериментальних тварин (затримку внутрішньоутробного розвитку) на рівні впливу, отримуваного у людини, перед тим, як призначати вагітним жінкам. Більше того, деякі оглядачі дійшли висновку, що всі хіноліни слід вважати протипоказаними при вагітності (ципрофлоксацин, норфлоксацин), оскільки безпечніші альтернативні препарати зазвичай доступні.

FDA додає застереження щодо всіх фторхінолонів відносно потенційного ризику несприятливих ефектів із залученням сухожиль, м’язів, суглобів, нервів, центральної нервової системи. Фторхінолони слід залишити для випадків без альтернативних варіантів лікування.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у мишей, щурів, кролів. Затримку внутрішньоутробного розвитку спостерігали у всіх 3 видів тварин на фоні доз, які призводили до впливу, виходячи з AUC*, в 2, 3 та 4 рази вищого, відповідно, за отримуваний у жінок при використанні пероральної дози 325 мг. Затримка внутрішньоутробного розвитку виявилась зворотною у щурів, але це не вивчалось у мишей і кролів. У щурів 8-кратна рекомендованій для людині доза призводила до мальформацій головного мозку та очей, але також спричиняла материнську токсичність. Доза, яка не викликала несприятливих ефектів у тварин становила 0,8-3,0 від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Геміфлоксацин та його метаболіти в першу чергу елімінуються з фекаліями (близько 61%), а залишок – з сечею (біля 36%). Рівень зв’язування з білками коливається від 55% до 73%, період напіввиведення становить біля 7 годин.

Невідомо, чи геміфлоксацин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага мезилатної солі, рівень зв’язування з білками (55-73%), період напіввиведення (близько 7 годин) припускають такий трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання геміфлоксацину при грудному вигодовуванні. Молекулярна вага, рівень зв’язування з білками (55-73%), період напіввиведення (близько 7 годин) припускають екскрецію препарату до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля на грудному вигодовуванні невідомі. Однак, інші фторхінолони у 2001 році американською академією педіатрії класифіковані як сумісні з грудним вигодовуванням (ципрофлоксацин), хоча дані з різних джерел є суперечливими.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 31.05.2020 р.:

Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

 Переглянуто редакційною колегією 01.06.2020 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Фторхінолони. Найповніша інформація про фторхінолони розміщена в статті ципрофлоксацин.

До цього класу належать також ципрофлоксацин, гатифлоксацин, геміфлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин.

Еноксацин вилучений з фармацевтичного ринку США.

Альтернативні назви / синоніми: пенетрекс, еноксор.

Діюча речовина: еноксацин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини, інші препарати цієї групи не рекомендовані.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Виходячи з даних від експериментальних тварин не очікується, що використання еноксацину при вагітності підвищуватиме ризик вроджених вад. Цей та інші фторхінолони варто уникати під час вагітності та лактації, оскільки вони токсично впливають на хрящову тканину молодих експериментальних тварин.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату призначення молодим щурам та собакам призводило до ураження хрящової тканини на фоні доз, які склали 1,3 та 3,8 від рекомендованої для людини, виходячи з площі поверхні тіла і тому препарат не слід використовувати в період вагітності, лактації чи в дитячому віці. Ця рекомендація стосується також і інших фторхінолонів, виходячи з артропатії в молодих експериментальних тварин. Також зазначається відсутність тератогенних ефектів у мишей та щурів (доза не наводилась). Введення вагітним кролям дози до 50 мг/кг (ймовірно, за добу) продемонструвало підвищення частоти не специфічних вроджених вад на фоні материнської та плодової токсичності.

Рекомендована доза для людини становить близько 16 мг/кг/день. Опубліковані дані про відсутність підвищення частоти вроджених вад розвитку у щурів після лікування самок і самців еноксацином в дозах до 1000 мг/кг/день, хоча на фоні такої дози знижувалась фертильність у самців. Наступне дослідження у самців щурів з використанням дуже високих добових доз (3000 мг/кг/день) протягом 2 тижнів зафіксувало летальність (2 з 5 тварин). Автори повідомили, що ця доза призводила до значного зниження ваги тіла і виявилась токсичною для статевих клітин.

У вагітних собак доза 60 мг/кг в період ембріогенезу не підвищувала частоти вроджених вад. Не виявлено ознак перинатальної токсичності на фоні доз до 1000 мг/кг/день, введених перед пологами та протягом лактації.

Інформація щодо впливу на плід:

Європейський реєстр ідентифікував нормальний результат вагітності з впливом еноксацину, яку проспективно спостерігали. Додатковий аналіз даних реєстру виявив, що серед 32 аномальних народжень з пренатальним впливом антибактеріальних препаратів, в жодному випадку не було залучено еноксацину. Це спостереження може просто свідчити про те, що еноксацин рідко призначається при вагітності.

Застосування препарату під час вигодовування: відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Еноксацин акумулюється в простаті та сім’яній рідині чоловіків в концентрації, вищій за показник в плазмі.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).

Адаптовано 31.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.06.2020 р.

Група/призначення:

Протимікробні засоби широкого спектру. Фторхінолони. Офтальмологічний препарат.

Фторхінолони в цілому слід уникати в період вагітності. В багатьох країнах пероральні та внутрішньовенні форми гатифлоксацину вилучені з ринку.

Найповніша інформація про фторхінолони розміщена в статті ципрофлоксацин.

Альтернативні назви / синоніми:

Теквін, зимар, гатиспан, зарквін, бігафлон, гатицин.

Діюча речовина: гатифлоксацин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний (офтальмологічний препарат).

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутня інформація про використання гатифлоксацину офтальмологічного при вагітності у людини. Ризик для ембріону чи плода здається нульовим, оскільки системної концентрації після офтальмологічного використання не спостерігається.

Для зменшення кількості препарату, яка б досягла системної циркуляції (при вагітності та лактації), рекомендується натиснути на слізний канал в кутику ока, принаймні, на 1 хвилину, а потім видалити зайву кількість, яка не всмокталась.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів та кролів. Використані дози становили 0,7 і 1,9 від максимальної рекомендованої для людини, відповідно, і не демонстрували тератогенності. У щурів на фоні дози ≥0,7 від максимальної рекомендованої для людини відзначали токсичні прояви у плодів (затримку осифікації скелету, хвилясті ребра), а скелетні мальформації виникали на фоні дози, еквівалентної максимальній рекомендованій для людини. Додаткові ознаки токсичних наслідків у плодів щурів на фоні еквівалентної максимальній рекомендованій для людині дози на пізніх термінах вагітності і далі в період лактації включали зростання частоти постімплантаційних втрат, неонатальної і перинатальної смертності. Не відзначали несприятливих ефектів у плодів на фоні доз 0,2 і 0,9 від максимальної рекомендованої для людини у щурів та кролів, відповідно. У щурів при використанні пероральних доз на рівні максимальної рекомендованої для людини не відзначали несприятливих наслідків для фертильності та репродукції.

Інформація щодо впливу на плід:

Це синтетичний фторхінолон широкого спектру дії. До цього класу належать також ципрофлоксацин, еноксацин, геміфлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин.

При підвищенні дози до 2 крапель 8 разів на день протягом 3 днів концентрація в сироватці була нижчою за межу визначення (5 нг/мл).

Невідомо, чи гатифлоксацин проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага препарату достатньо низька, що передбачає трансфер.

Застосування препарату під час вигодовування:

Не повідомляється про використання гатифлоксацину очних крапель при лактації у людини. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення до грудного молока. Вплив на немовля на грудному вигодовуванні невідомий. Однак, у 2011 році Американська академія педіатрії класифікувала інший фторхінолон – ципрофлоксацин – як сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 31.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 01.06.2020 р.

Група/призначення:

Інгібітори холінестерази, засоби, що застосовуються при деменції. Антихолінестеразний засіб зворотної дії.

Альтернативні назви / синоніми: нівалін, ремініл.

Діюча речовина: галантамін.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Відсутні повідомлення про використання галантаміну при вагітності у людини. Виходячи з показань до призначення препарату, це є малоймовірним. Більше того, дані від експериментальних тварин свідчать про низький ризик для ембріону чи плода. Випадковий вплив галантаміну при вагітності не є показом до переривання вагітності.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у щурів і кролів. У щурів доза, 3-кратна максимальній рекомендованій для людини, виходячи з площі поверхні тіла, призначена протягом 14 днів до парування і далі протягом органогенезу, призводила до не значного підвищення частоти скелетних варіацій. На фоні 7-кратної дози не відзначали великих вроджених вад. При введенні щурам 3- та 7-кратних максимальній рекомендованій для людини доз, починаючи з періоду органогенезу до 21 дня після пологів знижувалась вага дитинчат. Однак, інших несприятливих наслідків не спостерігали. Ці дози також викликали не значну материнську токсичність. У кролів дози, які в 32 рази перевищували максимальну рекомендовану для людини, введені в період органогенезу, не були тератогенними.

Інформація щодо впливу на плід:

Метаболіти галантаміну є не активними. Рівень зв’язування з білками низький (18%), період напіввиведення становить біля 7 годин.

Невідомо, чи галантамін проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками, помірний період напіввиведення припускають трансфер до ембріону/плода.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація при використання галантаміну при грудному вигодовуванні. Виходячи з показів до призначення препарату, такі повідомлення є малоймовірними. Молекулярна вага, низький рівень зв’язування з білками (18%), помірний період напіввиведення (близько 7 годин) припускають, що галантамін буде проникати до грудного молока. Наслідки такого впливу на немовля невідомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату галантамін не порушує фертильності у самців і самок щурів на фоні 7-кратної максимальній рекомендованій для людини дозі і не призводить до хромосомних аберацій в клітинах яєчників китайських хом’ячків.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 19.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 20.05.2020 р.

Група/призначення: селективні імунодепресанти.

Альтернативні назви / синоніми: тізабрі.

Діюча речовина: наталізумаб.

Рекомендації при вагітності: сумісний.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Великий досвід застосування при вагітності у людини не продемонстрував підвищення частоти структурних вад, спонтанних абортів, загибелі плодів. Однак, дослідження, описане нижче, виявило, що вплив в другій половині вагітності порушував імунну систему двох новонароджених, ця знахідка аналогічна тому ефекту, який спостерігали у дорослих, лікованих цим препаратом. Визначення клінічного значення такого впливу потребує додаткових даних. У 2011 році світовий конгрес гастроентерологів заявив, що безпечність наталізумабу при вагітності невідома і хоча дані про застосування у людини не демонструють підвищення ризику вроджених вад, препарат є занадто новим, щоб адекватно оцінити його вплив і також немає іншого препарату з аналогічним механізмом дії, для порівняння. Незважаючи на це, якщо стан матері потребує призначення наталізумабу, його не слід відміняти через вагітність.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження проводились у вагітних морських свинок та макак cynomolgus. В цих видів тварин не відзначали тератогенності на фоні дози, призначеній в другій половині вагітності, яка в 7 разів перевищувала рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла. У морських свинок доза, 7-кратна рекомендованій для людини в другій половині вагітності призводила до невеликого зменшення виживання дитинчат на 14 день життя. Одне з 5 досліджень у мавп відзначило, що на фоні дози, 7-кратній рекомендованій для людини, подвоювалась кількість абортів (33% проти 17%), але в морських свинок такої асоціації не спостерігали. При такій дозі в обох видів тварин рівень в сироватці плодів на момент пологів приблизно становив 35% від показника у матері. Доза у мавп, в 2,3 рази вища за максимальну рекомендовану для людини, спричиняла залежні від препарату зміни у плодів: помірну анемію, зменшення числа тромбоцитів, збільшення ваги селезінки, зменшення ваги печінки та тимусу, що асоціювалось з підвищенням екстрамедулярного кровотворення в селезінці, атрофією тимуса, зменшенням печінкового гематопоезу. Зменшення числа тромбоцитів також відзначали у потомства матерів, яких лікували 7-кратною рекомендованій для людини дозі, але цей ефект був зворотним після виведення препарату з організму. Потомство з пренатальним впливом не мало залежних від препарату змін в лімфоїдних органах, імунна відповідь була в межах норми.

Різні дослідження не продемонстрували карциногенних, кластогенних чи мутагенних ефектів. Наталізумаб не впливав на фертильність самців морської свинки, але 7-кратна рекомендована для людини доза у самок знижувала рівень настання вагітності на 47% в порівнянні з контрольною групою. Подібного не спостерігали при застосуванні дози, яка перевищувала рекомендовану для людини в 2,3 рази.

У 2009 році опублікували результати серії з 4 досліджень, які проводив виробник у морських свинок і макак cynomolgus. Існувала стурбованість, що препарат порушуватиме вагітність, оскільки α4 інтегрини та їхні ліганди, як вважається, критично залучені до процесів запліднення, імплантації, розвитку плаценти та серцево-судинної системи у ссавців. Результати та висновки 4 досліджень були аналогічні описаним вище. Однак, в одній когорті мавп зареєстрували підвищення частоти абортів – 39,3% проти 7,1% в контрольній групі, але в другій когорті такого не відзначали – 33,3% проти 37,5%. У потомства макак cynomolgus, лікованих 7-кратною дозою (до рекомендованої для людини), не відзначали несприятливих наслідків для здоров’я в цілому, виживання, розвитку, імунологічного стану.

Інформація щодо впливу на плід:

Наталізумаб – це рекомбінантний гуманізований імуноглобулін G4-kappa (IgG4K), моноклонельне антитіло, яке продукується в клітинах мієломи миші. Це інгібітор α4 одиниці інтегрину, призначений для монотерапії рецидивуючих форм розсіяного склерозу для уповільнення втрати фізичної працездатності та зменшення частоти клінічних загострень. Також призначається для стимулювання та підтримки клінічної відповіді і ремісії у дорослих пацієнтів з хворобою Крона (при відсутності ефекту від іншого лікування). Рекомендована доза становить 300 мг внутрішньовенно що 4 тижні. Період напіввиведення складає приблизно 10-11 днів.

Наталізумаб проникає через плаценту у морських свинок та мавп, призводячи до концентрації у плода при народженні на рівні 35% від материнської. Через подібність їхньої плаценти до плаценти людини та дуже довгий період напіввиведення очікується пасаж до плода, незважаючи на дуже високу молекулярну вагу. Більше того, іміноглобіліни проникають через плаценту в значній кількості перед пологами.

Ряд повідомлень описали використання наталізумабу при вагітності у людини. Рев’ю 2011 року згадує 164 вагітності з лікуванням наталізумабом в І триместрі з приводу хвороби Крона (N=35) та розсіяного склерозу (N=129). Не відзначено підвищення частоти вроджених вад в порівнянні з очікуваною.

Інше повідомлення 2011 року описало 35 жінок з розсіяним склерозом, які випадково завагітніли на фоні лікування наталізумабом. 6 жінок отримали останню дозу препарату перед останнім менструальним циклом (21,3±13,7 днів), а 29 жінок – після останньої менструації (22,6±20 днів). Всі жінки припинили лікування як тільки дізнались про вагітність. Середня доза перед вагітністю склала 11,7 (2-35). Результати вагітностей були наступними: 28 здорових дітей, 1 випадок полідактилії, 5 самовільних переривань, 1 медичний аборт. Не виявлено істотної різниці між результатами вагітностей в порівнянні з контрольною групою з 23 жінок з розсіяним склерозом, які не отримували хворобо-модифікуючого лікування.

Клінічний випадок 2011 року описав 17-річну пацієнтку, ліковану наталізумабом з приводу розсіяного склерозу з віку 16 років, яка до моменту діагностування вагітності на 31 тижні отримала 7 доз. Народилась здорова дівчинка вагою 2830 грам з оцінкою за шкалою Апгар 10 балів, яка нормально розвивалась на момент спостереження у віці 10 місяців життя.

У 2011 році повідомили результати 2 планованих вагітностей. В першому випадку 28-річна жінка з розсіяним склерозом завагітніла, отримуючи наталізумаб, прийнявши останню дозу на 9 день менструального циклу. У терміні 37 тижнів народилась здорова дівчинка з оцінкою за шкалою Апгар по 10 балів, без вроджених вад. В другому випадку 24-річна жінка також з розсіяним склерозом не повідомила свого лікаря про вагітність до 20 тижня. Вона лікувалась наталізумабом в дозі 300 мг кожного четвертого тижня протягом вагітності. Шляхом кесаревого розтину на 41 тижні народилась здорова дівчинка вагою 2940 грам, з оцінкою за шкалою Апгар 5 та 8 балів на 1-й та 5-й хвилинах, відповідно. Немовля не мало проблем у віці 6 тижнів життя.

Попередній звіт Реєстру вагітних тізабрі (наталізумабу) (Tysabri (Natalizumab) Pregnancy Register, 2007-2012 роки) доступний у двох джерелах. Станом на травень 2011 року проспективно спостерігали за 341 вагітною, відомі результати 277 з них. Не виявлено певного паттерну залежних від препаратів вроджених вад, рівень самовільного переривання (11%) подібний до загально популяційного (15%) в США.

Повідомлення 2013 року інформує про вплив наталізумабу на імунну систему дітей, народжених на 38 тижні від матерів, які отримували препарат до 34 тижня з приводу розсіяного склерозу. В першому випадку жінка отримала 4 дози, починаючи з 21 тижня вагітності. Народилась дитина вагою 2640 грам, оцінкою за шкалою Апгар 9, 10, 10 балів. Не виявлено структурних аномалій, при ультразвуковому обстеженні виявлено мінімальні внутрішьомозкові крововиливи, які згодом зникли. В дитини діагностовано анемію і помірну тромбоцитопенію. У віці 6 тижнів дитину госпіталізували з респіраторно-синтиціальним вірусним бронхіолітом, який пройшов за пару днів симптоматичного лікування. Дитина все ще мала анемію, а число тромбоцитів нормалізувалось. У віці 12 тижнів життя в дитини залишалась анемія. В другому випадку жінку лікували метилпреднізолоном до 13 тижня вагітності, а далі, через рецидив розсіяного склерозу, призначили 4 дози наталізумабу, стартуючи на 21 тижні. Новонароджена дитина мала вагу 2755 грам, оцінку за шкалою Апгар 9, 10, 10 балів. Оскільки у дорослих, яких лікують наталізумабом відзначається істотне зниження хемотаксису Т-лімфоцитів, обох немовлят обстежували на цей предмет. В обох дітей виявили порушення з боку імунної системи на 2 тижні життя, яке пройшло до 12 тижнів. Автори дійшли висновку, що клінічне значення порушеного хемотаксису є не зрозумілим, тому що хемотаксис є однією з багатьох ознак зміни імунної функції клітин при лікуванні наталізумабу.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання наталізумабу при грудному вигодовуванні у людини. Молекулярна вага препарату дуже висока, але імуноглобуліни проникають до грудного молока. Хоча препарат вводиться кожного 4 тижня, довгий період напіввиведення (10-11днів) забезпечуватиме проникнення до грудного молока за цей період. Наслідки для немовляти на грудному вигодовуванні не відомі.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 19.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 19.05.2020 р.

Група/призначення: селективні імуносупресанти.

Ведолізумаб є селективним кишечним імуносупресивним біологічним препаратом. Ведолізумаб являє собою гуманізовані моноклональні антитіла, які специфічно зв’язуються з інтегрином α4β7, що експресується переважно на лімфоцитах класу Т-хелперів, які мають афінітет до тканин кишечнику.

Покази: виразковий коліт, хвороба Крона.

Альтернативні назви / синоніми: ентивіо.

Діюча речовина: ведолізумаб.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; дані від експериментальних тварин припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані про використання ведолізумабу при вагітності у людини обмежені, дані від експериментальних тварин припускають низький ризик. На сьогодні неможливо адекватно оцінити ембріо-фетальний ризик.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження з ведолізумабом проводились у кролів і мавп. У кролів не спостерігали несприятливих ефектів у плодів після одноразової внутрішньовенної дози, введеної на 7 день вагітності, яка у приблизно 20 разів перевищувала рекомендовану для людини. У мавп внутрішньовенні дози, 20-кратні рекомендованій для людини, призначені пре– та постнатально не призводили до несприятливих наслідків.

Не проводилось досліджень з вивчення карциногенності, мутагенності, фертильності. Однак, у вищенаведеному дослідженні у кролів не спостерігали порушень фертильності.

Інформація щодо впливу на плід:

Період напіввиведення препарату становить 25 днів. Метаболізм та ступінь зв’язування з білками невідомі. Інший препарат цієї групи – наталізумаб.

Невідомо, чи ведолізумаб проникає через плаценту у людини. Молекулярна вага припускає, що такий трансфер буде обмеженим, принаймні, в першій половині вагітності. Однак, довгий період напіввиведення може призвести до впливу на плід на пізніх термінах вагітності, оскільки багато високомолекулярних препаратів, таких як IgG людини, проникають в цей період через плаценту до плода.

Повідомляється про народження 3 нормальних дітей у жінок, які отримували ведолізумаб при вагітності. В однієї з жінок виникли гестаційний діабет та прееклампсія. Також додатково повідомлено про нормальний результат вагітності з пренатальним впливом ведолізумабу.

Доступна інформація про клінічні випробування за участю 24 вагітних, які приймали ведолізумаб та 15 вагітних, партнери яких приймали препарат. Результати в першій групі були наступними: 11 народжених живими, 5 медичних переривань, 4 самовільні викидні, 4 невідомі результати, включно з 1 вродженою вадою (агенезія мозолистого тіла та лівобічна фронтальна полімікрогірія) в цій групі. В групі, де лікувались партнери вагітних, були наступні результати: 9 народжених живими, 2 медичні аборти, 2 самовільні переривання, 3 результати невідомі. Постмаркетинговий звіт інформував про 81 вагітність 70 жінок, які приймали ведолізумаб. В цій групі зареєстрували 11 спонтанних абортів, 2 передчасні пологи – серед 15 вагітностей, результати яких повідомлялись.

Застосування препарату під час вигодовування:

Ведолізумаб виявляли в молоці мавп. Практично відсутня інформація про використання ведолізумабу при лактації у людини. Молекулярна вага припускає, що клінічно значима кількість препарату не проникатиме до грудного молока. Однак, деякі високомолекулярні сполуки, такі як IgG людини, проникають до грудного молока в перші кілька днів після народження. Довгий період напіввиведення (біля 25 днів) дозволяє препарату тривало знаходитись в материнській циркуляції, тому може відбуватись проникнення до грудного молока. Навіть якщо така екскреція відбудеться, препарат, ймовірно, засвоїться в шлунково-кишковому тракті немовляти.

Повідомляється про випадок виявлення препарату в сироватці немовляти через 28 днів після народження в концентрації <10 мкг/мл.

В дорослих найчастішими несприятливими ефектами ведолізумабу є назофарингіт, головний біль, артралгія, нудота, пірексія, інфекції верхніх дихальних шляхів, слабість, кашель, бронхіт, застуда, біль в спині, висипка, свербіж, синусит, орофарінгеальний біль, біль в кінцівках.

Якщо жінка отримує цей препарат в період грудного вигодовування, то немовля слід моніторувати на предмет вищенаведених побічних ефектів.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Згідно з інструкцією до препарату, не спостерігали порушень фертильності при застосуванні вагітним кролям одноразової внутрішньовенної дози аж до 100 мг/кг на 7 день вагітності.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 17.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.05.2020 р.

Група/призначення:

Снодійні та седативні засоби, рослинний препарат. Валер’яна лікарська – це рослина, яка найчастіше використовується в медичних цілях, це один з 200 видів роду валеріана. Доступна велика кількість препаратів з вмістом валеріани. Призначається як заспокійливий і снодійний засіб в лікуванні тривоги та порушень сну. Також валеріані притаманні спазмолітині, протисудомні, антидепресантні, антигіпертензивні властивості. Екстракти і олія з кореня рослини використовуються в якості харчових ароматизаторів.

Опитування 2008-2013 років виявили, що валеріана була найчастіше вживаним рослинним препаратом при вагітності.

Альтернативні назви / синоніми:

Валеріана, валер’яна лікарська, аллуна, валевігран, валемонт, валерика, валеріани кореневища з коренями, валеріани настойка, ноксон.

Діюча речовина: екстракт валеріани.

Рекомендації при вагітності:

Обмежені дані про використання у людини; відсутні відповідні дані від експериментальних тварин.

Рекомендації при лактації:

Відсутні дані про використання у людини; потенційно токсична.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дуже обмежені дані від експериментальних тварин та обмежений досвід застосування у людини не дозволяють дійти висновку щодо безпечності валеріани в період вагітності. Більше того, оскільки це натуральний, безрецептурний продукт, концентрацію, вміст та присутність домішок важко визначити. Через цю невизначеність та потенційну цитотоксичність для плода і гепатотоксичність для матері слід уникати призначення препарату в період вагітності. Інша група авторів дійшла аналогічного висновку. Ризик для плода у випадку короткотривалого чи випадкового використання в будь-якому терміні вагітності є, ймовірно, низьким, якщо взагалі існує.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Репродуктивні дослідження у тварин не продемонстрували впливу на овуляцію, фертильність та ембріотоксичності. Валепотріати проявили не значну токсичність у мишей, без летальності на фоні доз до 1600 мг/кг інтраперитонеально та 4600 мг/кг перорально. Токсичність у мишей проявлялась атаксією, гіпотермією, підвищеною релаксацією м’язів. Цитотоксична активність трьох валепотріатів (валтрат, дідровалтрат, балдринад) в культурі клітин гепатоми щурів була описана у 1981 році. Як валтрат, так і дідровалтрат продемонстрували значно вищу цитотоксичну активність, ніж балдринад, зі швидкими та незворотними наслідками. Крім того, протипухлинна активність дідровалтрату проявилась in vivo у самок мишей у KREBS II асцитичних пухлинах. 5 мишей, які вижили, утримували з нормальними самцями протягом 50 днів після лікування. Всі мали нормальну вагітність і народили здорове потомство. Дози у щурів, які у 65 разів перевищували рекомендовану для людини, не викликали несприятливого впливу на розвиток плодів (австралійське дослідження). У вагітних мишей валеріана знижувала концентрацію цинку в головному мозку плодів і не впливала на його вагу, об’єм кори головного мозку чи концентрацію в його тканинах міді.

Інформація щодо впливу на плід:

Хоча специфічний компонент, відповідальний за ефекти валеріани, невідомий, як і механізм дії, ідентифіковано три класи сполук: ефірна олія, яка містить сесквітерпени, неглікозидні іридоїдні складні ефіри (валепотріати) і алкалоїди. З них насамперед валепотріати містяться в корені рослини і, найбільш імовірно, що вони відповідальні за седативну дію, а компоненти інших двох класів також відіграють певну роль. Оскільки ці компоненти викликають пригнічення центральної нервової системи, їх не можна використовувати разом з іншими депресантами, такими як алкоголь, бензодіазепіни, барбітурати, опіати. Більше того, гепатотоксичність у невагітних дорослих асоціювалась з короткотривалим прийомом (від кількох днів до кількох місяців) рослинних препаратів з вмістом валеріани. Довготривале використання чоловіками також асоціювалось з синдромом відміни, подібним до бензадіазепінового, що призводить до серцевих ускладнень і делірію.

У 1988 році повідомили про 2 випадки спроби суїциду з використанням сухого екстракту валеріани та інших препаратів. В одному випадку жінка в терміні 10 тижнів вагітності прийняла 2,5 грами сухого екстракту валеріани і 0,5 грам фенобарбіталу. На 42 тижні вагітності народилась здорова дівчинка вагою 4350 грам. При подальшому обстеженні визначено IQ на рівні 111–120. В другому випадку жінка прийняла комбінацію сухого екстракту валеріани (3 грами), фенобарбіталу (0,6 грам), глютетиміду (5 грам), амобарбіталу (5 грам), прометазину (0,3 грам) у терміні 20 тижнів вагітності. На 36 тижні народився хлопчик вагою 2650 грам, в якого надалі діагностовано затримку розумового розвитку. Через 2 роки при наступній вагітності жінка знову здійснила спробу суїциду в терміні 20 тижнів (глютетимід (3,75 грам), амобарбітал (3,75 грам), прометазин (0,23 грам). На 43 тижні знову народився хлопчик вагою 2650 грам із затримкою розумового розвитку, також дитина мала крипторхізм. Додатково відомо, що жодна з 10 інших дітей цієї жінки не мала затримки розумового розвитку.

Ще два випадки самоотруєння валеріаною описали у 1987 році. В обох це відбулося на ранніх термінах вагітності. Жінки прийняли 5 та 2 грами валеріани на 3 і 4 тижнях вагітності, відповідно. У новонароджених не діагностовано вроджених вад розвитку.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про використання валеріани при лактації у людини. Цей препарат слід уникати при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Дослідження з вивчення впливу екстракту лікарської валеріани на м’яз невагітної матки in vitro виявило пригнічення скоротливості. 5 здорових чоловіків приймали таблетовану валеріану протягом 10 днів, після чого виявили істотне, але тимчасове зниження рухливості сперми. Не спостерігали впливу на фертильність.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Towers C, Forinash A. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Eleventh edition, 2017, Wolters Kluwer. 1646 pages. ISBN: 978-1-4963-4962-0.

Адаптовано 17.05.2020 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 18.05.2020 р.