Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів. Покази: запальні захворювання кишечника (хвороба Крона* та виразковий коліт**).

Альтернативні назви / синоніми:

Асакол, месалазин, месаламін, пентаса, пантаз, роваса, салофальк.

Діюча речовина: 5-аміносаліцилова кислота.

Рекомендації при вагітності: сумісна.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсична.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Користь для матері при лікуванні 5-аміносаліциловою кислотою перевищує потенційний ризик для плода. Не повідомляється про тератогенні наслідки для плода, хоча в одному випадку спостерігали токсичність, але зв’язок з препаратом сумнівний.

Це продукт розпаду сульфасалазину, так, при призначенні сульфасалазину (сульфаніламідний препарат) 30% його абсорбується у тонкому кишечнику; інші 70% метаболізуються завдяки кишковій флорі у товстому кишечнику до сульфапіридину (сульфаніламідний препарат) і 5-аміносаліцилової кислоти. Призначається ректально (роваса) та перорально (асакол). При ректальному введенні погано абсорбується, але невелика кількість препарату проникає до плаценти та грудного молока як після ректального, так і після перорального призначення. В пологах в сироватці матерів та новонароджених виявляли однакову концентрацію препарату, незалежно від шляху введення.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Дослідження у щурів, які проводились в Японії, не продемонстрували несприятливих наслідків при призначенні месалазину в дозах до 400 мг/кг з 6-го дня гестації до 21 дня лактації.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Повідомляється про жінку, яка в період пологів отримувала 1 мг месаламіну тричі на день. Через 3,3 години після останньої дози концентрація в сироватці матері препарату та його метаболіту становила 1,2 та 2,8 мкг/мл, відповідно, а в пуповині  – 0,4 та 5,7 мкг/мл, відповідно. Співвідношення пуповина : материнська плазма становило 0,33 та 2,0, відповідно.

Рев’ю щодо лікування виразкового коліту  рекомендує жінкам, які приймають месаламін для підтримки ремісії, продовжувати лікування при спробі завагітніти та при вагітності. Дослідження, опубліковане у 1993 році описує 19 вагітностей 17 жінок (з них 10 – з виразковим колітом, 7 – з хворобою Крона), які отримували месаламін (середня доза 1,7 г/день (0,8-2,4) протягом вагітності. Народилось 18 доношених новонароджених, в 1 випадку відбувся самовільний аборт (в анамнезі 4 самовільні переривання). Вроджених вад не спостерігали.

Тільки 1 повідомлення інформує про можливу токсичність у плода, індуковану месаламіном в ІІ триместрі вагітності. 24-річна жінка лікувала хворобу Крона у терміні 13-24 тижнів вагітності в дозі 4 грам/день 5 тижнів, потім 2 грами/день 6 тижнів. Ультразвукове дослідження на 17 тижні не виявило відхилень, а на 21 – гіперехогенність обох нирок. У доношеного немовляти рівень креатиніну при народженні становив 115 мікромоль/л (в нормі – 18-35 мікромоль). Гіперехогенність нирок виявлялась до віку 6 місяців, коли рівень креатиніну був 62 мікромоль/л з кліренсом креатиніну 52 мл/хв. (нормальний рівень 80-90 мл/хв.). При біопсії нирок у віці 6 місяців виявили вогнищеве тубулоінтерстиціальне ураження з інтерстиціальним фіброзом та тубулярною атрофією при відсутності клітинної інфільтрації.  Автори за відсутності інших причин такого ураження віднесли його до впливу месаламіну.

Повідомлення 1997 року описує успішні результати проспективного спостереження за 19 вагітностями 16 жінок з підтвердженим дистальним колітом. Жінки отримували або 4 мг в клізмі тричі на тиждень, або 500 мг в свічах щовечора протягом вагітності. Не виявлено несприятливих наслідків при вагітності та при народженні у всіх  доношених немовлят, а також при спостереженні до віку 2 років.

Проспективне дослідження 1998 року повідомляє про результати вагітностей 165 жінок з впливом месаламіну, з них 146 – в І триместрі, які звернулись до тератологічної інформаційної служби. Порівняння проводили з 165 жінками контрольної групи, які звернулись до цієї ж служби з приводу прийому нетератогенних препаратів. Не спостерігали істотної різниці між групами щодо частоти самовільного переривання (6,7 проти 8,5%), ектопічної вагітності (0,6 проти 0%), медичних абортів (без вроджених вад у плодів; 4,2 проти  1,8%). Виявлена 1 велика вроджена вада в основній групі (додатковий великий палець правої руки) та 5- у контрольній групі.  Щодо малих аномалій розвитку: 8 в основній групі, 5 в контрольній. Однак, при порівнянні з контрольною групою виявлена більша частота передчасних пологів (13,0 проти 4,7%), менша середня вага новонароджених  (3253 поти 3461 грам), менша прибавка ваги матерями (13,1 проти 15,6 кг).

У 2004 році повідомили про результати вагітностей 113 жінок, які отримували лікування від запальних захворювань кишечника (виразковий коліт (N=39), хвороба Крона  (N=73), неуточнений запальний процес (N=1). Всього проаналізовано 207 вагітностей, з них 100 з лікуванням препаратами 5-аміносаліцилової кислоти (месаламін, сульфасалазин, балсалазид, олсалазин) в будь-який період вагітності. Інші препарати, які приймались, були наступними: преднізон (глюкокортикоїд; N=49), азатіоприн (імуносупресор) або меркаптопурин (антинеопластичний препарат)  (N=101), метронідазол (препарат для лікування протозойних інфекцій; N=27), ципрофлоксацин (антибіотик групи фторхінолонів; N=18), циклоспорин (імуносупресор; N=2). Повідомляється про наступні результати вагітностей 113 жінок: 2 ектопічні, 2 медичні аборти (не уточнені вади розвитку), 16 спонтанних абортів, 6 недоношених немовлят, 85 доношених (1 пара близнюків),  3 великі вроджені вади (2,7%) – атрезія ануса, не уточнена вада серця, незрілість легень, остання по суті, не являється вадою. Автори дійшли висновку, що жоден з препаратів не асоціюється з несприятливими результатами вагітностей.

Група французьких дослідників інформує про 123 вагітності (126 плодів) з пренатальним впливом мікрогранул месалазину. 96 жінок приймали препарат в І триместрі, 85 – в ІІ, 83 – в ІІІ. Середня добова доза становила 2,1 грам. 86 жінок отримували менше 3 грам/день (група низьких доз), 37 – 3 грами/день (група високих доз). В жодній з груп не відмічали порушень з боку плодів.

Данські дослідники аналізували результати 88 вагітностей з впливом месалазину та подібних препаратів протягом вагітності. При порівнянні з контрольною групою не виявлено значимого підвищення частоти вроджених вад, передчасних пологів, низької ваги новонароджених. Можлива асоціація з підвищеним ризиком мертвонароджень та передчасних пологів, але тільки у пацієнток з виразковим колітом.

Повідомлення 2004 року з Канади щодо 100 народжень з впливом месалазину та подібних препаратів інформує про відсутність доказів зростання частоти несприятливих результатів вагітностей.

Данське когортне дослідження з використанням національного реєстру пацієнтів, реєстру народжень та національної бази виписаних рецептів виявило 900 дітей, народжених жінками з хворобою Крона у період 1996-2004 років, з яких 179 отримали рецепти на сульфасалазин або 5-аміносаліцилову кислоту та 73, які отримали рецепти тільки на стероїди або в комбінації як із сульфасалазином, так і з 5-аміносаліциловою кислотою.   Не виявлено статистично значимого підвищення частоти низької ваги новонароджених або вроджених вад.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Месалазин проникає до грудного молока в невеликій кількості. Група вчених, виходячи з невеликої кількості зразків, підрахувала, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 15 мг з добової дози в 1500 мг. Якщо дитина в середньому отримує 150 мл/кг/день грудного молока, то з ним також 0,0006-0,006 мг/кг месалазину. В одному випадку ректальний прийом мамою месалазину асоціювали з водянистим проносом у немовляти на грудному вигодовуванні. Інше повідомлення охопило 8 матерів, які при лактації приймали препарат. В одного немовляти була діарея, але дослідження дійшло висновку (виходячи з невеликої кількості випадків), що частота діареї не є вищою.  Повідомляється про 4-місячне немовля на грудному вигодовуванні з тромбозом верхнього сагітального синусу внаслідок тромбоцитозу. Мама приймала месаламін протягом вагітності та лактації і припинила грудне вигодовування за тиждень до тромбозу. На основі цього випадку не можна вважати причиною такого наслідку месаламін. Американська академія педіатрії попереджає про можливі несприятливі наслідки вживанні 5-аміносаліцилової кислоти при грудному вигодовуванні.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування сульфасалазином асоціювалось з неплідністю у чоловіків та порушеннями в спермограмі, включно з олігоспермією і порушенням рухливості.  Цей наслідок виявився зворотним.

Докази подібних наслідків прийому месалазину суперечливі. При деяких дослідженнях у чоловіків з порушенням в спермограмі на фоні терапії сульфасалазином покращення наступало при заміні його на месалазин.

Повідомляється про зворотне зменшення кількості сперматозоїдів у молодого чоловіка, який приймав месалазин.

Повідомляється про ретроспективний аналіз в групі чоловіків, які лікували непліддя і або приймали, або припинили приймати месалазин. У 6 з тих, що припинили лікування, виявили значне покращення рухливості та збільшення кількості сперматозоїдів, а в 4 з них партнерки завагітніли.

Проводились дослідження з оцінки впливу дибутилфталату – інгредієнту, який використовується в якості пластифікатора*** для покриття таблеток сульфасалазину та месалазину в групі пацієнтів з запальними захворюваннями кишечника. У чоловіків, які приймали асакол спостерігали вищу концентрацію  дибутилфталату в сечі. Автори припустили, що саме дибутилфталат може бути відповідальним за чоловічу неплідність. В інструкції до асаколу зазначено, що тестування з дозою в 480 мг/кг/день месалазину у самок та самців щурів не призводило до порушень фертильності.   Ця доза в 1,6 разів перевищує рекомендовану для людини, виходячи з площі поверхні тіла.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 21.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 22.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Сульфаніламіди.

Альтернативні назви / синоніми:

Вертолан, діазил, дімідін, діметазіл, діметілдебенал, сульфадимезин, сульфадин, сульфадімідін, сульфадіметилпіримідин, інтрадин, пірмазин, суперсептил.

Діюча речовина: сульфаметазин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

 Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Cульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Хоча деякі сульфаніламіди не всмоктуються і використовуються місцево, більшість з них швидко абсорбуюється з кишечника і одразу попадає в системний кровотік, і проходить через плаценту. Потенційні несприятливі наслідки від впливу цих препаратів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці. Сульфаметазин порушує ембріональний розвиток у щурів при високих дозах, обмежені дані про використання у людини не свідчать про зростання частоти вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Введення через шлунковий зонд вагітним мишам 685 та 865 мг/кг/день асоціювалось з підвищенням частоти вроджених вад, особливо розщілини піднебіння та розширення сечовивідних шляхів. При високих дозах також спостерігали материнську токсичність. Дослідження у 2 поколіннях щурів з тривалим лікуванням сульфаметазином асоціювалось з розширенням просвіту матки. Інше дослідження у щурів не продемонструвало несприятливих наслідків при введенні з харчуванням до 1200 ppm сульфаметазину (parts per million; частин на міліон). У кролів при дозах до 1800 мг/кг/день, введених через зонд, не відзначали тератогенних наслідків. Репродуктивну токсичність сульфаметазину вивчали у мишей, які постійно його отримували. При найвищій дозі в їжі (1% w/w) частота вроджених вад не зростала, але спостерігали значне зниження середньої кількості живих  тварин у виводку та кількість виводків.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12). Сульфаметазин приймали 47 жінок, в цій групі частота вроджених вад не перевищувала очікуваного рівня.

При Угорському дослідженні випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) не виявлено зростання частоти вроджених вад при лікуванні тільки сульфаметазином, але спостерігали підвищення частоти великих вад та кардіоваскулярних аномалій при комбінації останнього з триметопримом (антибактеріальний препарат), який є антагоністом фолієвої кислоти.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

При введенні з харчуванням сульфаметазин може стимулювати дозрівання гонад у незрілих самців курей. Припускають, що це виникає через зростання продукції гонадотропінів внаслідок стимуляції гіпофізу.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 16.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Триметоприм є антагоністом фолієвої кислоти. Призначається самостійно або частіше в комбінації з різними сульфаніламідами.

Альтернативні назви / синоніми:

Тримпекс, пролоприм. Комбінований препарат: бактрим (сульфаметоксазол (сульфаніламідний препарат) та триметоприм).

Діюча речовина: триметоприм.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Триметоприм є інгібітором дигідрофолатредуктази і тому тератогеном для тварин та людини. З ним асоціюються кардіоваскулярні вади, дефекти нервової трубки та, можливо, орофаціальні розщілини. Цей ризик можна зменшити додаванням фолієвої кислоти в дозі, принаймі, 0,4 мг/день до запліднення і надалі при прийомі триметоприму.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

У щурів, яким вводили високі дози триметоприму та сульфаметоксазолу на 8-15 гестаційні дні, виявляли розщілину піднебіння, мікрогнатію, вкорочення кінцівок. Подібні дози тільки сульфаметоксазолу не були ембріотоксичними. У мишей високі дози комбінації вищенаведених препаратів також призводили до розщілини піднебіння. Частота розщілини піднебіння при цих експериментах на мишах не компенсувалась призначенням фолінієвої кислоти (лейковорину), що припускає  виникнення такого ефекту через інший, ніж пригнічення фолієвої кислоти, механізм. Триметоприм підвищував ризик частоти дефектів нервової трубки (анецефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле) індукованих вальпроєвою кислотою (антиконвульсант) у мишей. Автори цього дослідження пропонують уникати призначення триметоприму жінкам з епілепсією, які приймають вальпроєву кислоту.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Триметоприм проникає до плаценти з досягненням приблизно однакового рівня в сироватці матері та плода і амніотичній рідині.

Повідомляється про 27-річну жінку, яка дотримувалась низько-калорійної дієти за 10 місяців до запліднення та до 4 тижня вагітності. Вагітність ускладнилась отитом, з приводу якого призначили триметоприм/сульфаметоксазол на 10 днів, починаючи з 3 тижня вагітності та токсикозом вагітності з 5-6 тижня до 8 місяця вагітності. Жінка періодично приймала дименгідринат (антигістамінний препарат, антиеметик) з 7 тижня до 8 місяця. На 38 тижні народилась дівчинка вагою 3225 грам з лобарною голопрозенцефалією, аномалії включали: серединну розщілину губи та піднебіння, плаский ніс без ніздрів, гіпоплазію оптичних дисків, єдиний шлуночок та злиття гіпоталамусу. У немовляти прогресувала гідроцефалія, розвинулись судоми, м’язова гіпотонія змінилась гіпертонією у віці 2 місяців. Хоча критичним періодом формування голопрозенцефалії є 3 тижні вагітності, причина вищенаведених дефектів невідома.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 2296 новонароджених, які зазнали впливу комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму в І триместрі. Зареєстровано 126 (5,5%) великих вроджених вад при очікуваних 98. Ця частота припускає асоціацію між комбінацією препаратів та вродженими вадами. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 37/23 вроджені вади серцево-судинної системи, 7/7 полідактилія, 1/1 розщілина хребта, 3/4 орофаціальні розщілини, 3/4 редукційні вади кінцівок, 7/5 гіпоспадія. Тільки щодо кардіоваскулярних вад можлива асоціація з препаратами, але слід враховувати інші фактори, такі як захворювання матері, прийом інших препаратів, випадковість.

Повідомлення 2000 року інформує про несприятливі результати вагітностей 2 ВІЛ-інфікованих жінок, які отримували разом з антиретровірусними препаратами антибактеріальну комбінацію триметоприм/сульфаметоксазол для профілактики пневмоцистної пневмонії¹. В першому випадку 32-річна жінка з 3 річним анамнезом ВІЛ-інфекції і недавно діагностованим імунодефіцитом отримувала вищенаведену антибактеріальну комбінацію та зидовудин і зальцитабін (обидва противовірусні препарати, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази). Після виявлення вагітності призначено фолієву кислоту в дозі 10 мг/день. Доношена дівчинка без ВІЛ-інфекції народилась шляхом кесаревого розтину, але в неї ще на 32 тижні вагітності виявлена кісткова маса у проекції поперекового відділу хребта. Надалі виявлено, що 2 поперековий хребець є напівхребцем і випинає у спиний мозок, а 1-й – деформований і зміщений. Проводилась хірургічна корекція. В другому випадку 32-річна вагітна до запліднення отримувала триметоприм/сульфаметоксазол, диданозин, ставудин, невірапін (всі противірусні препарати), вітамін групи В (не уточнено). Ультразвукове дослідження у 19 тижнів виявило розщілину хребта та вентрикуломегалію. За згодою жінки вагітність перервано, у плода не виявлено ВІЛ-інфекції. На аутопсії виявлено наступні вади: вентрикуломегалію, аномалію Арнольда-Кіарі (опущення мигдаликів мозочка у великий потиличний отвір зі здавленням довгастого мозку), розщілину сакрального відділу хребта, люмбосакральне менінгомієлоцеле. В обох випадках автори вважають причиною виникнення дефектів нервової трубки антифолатну активність триметоприму.

Велике мультицентрове дослідження випадок-контроль оцінювало наслідки впливу в ІІ та ІІІ триместрах препаратів, антагоністів фолієвої кислоти (опубліковано у 2000 році). За основу взяті дані за період 1979-1998 років з 80 пологових закладів та лікарень третього рівня надання допомоги. Матері були опитані через 6 місяців після пологів стосовно прийому ліків при вагітності. Антагоністи фолієвої кислоти були розділені на 2 групи: 1) інгібітори дигідрофолатредуктази (аміноптерин (цитостатик),  метотрексат (антинеопластичний засіб), сульфасалазин (сульфаніламідний препарат), піріметамін (антималярійний засіб), триамтерен (калійзберігаючий діуретик), триметоприм; 2) препарати, що впливають на інші ферменти фолатного метаболізму, порушують абсорбцію фолатів або прискорюють розщеплення фолатів (карбамазепін, фенітоїн, примідон,  фенобарбітал – всі протисудомні препарати). В групу для аналізу включили 3870 немовлят з кардіоваскулярними вадами, 1962 з розщілинами обличчя, 1100 з вадами сечової системи. Були виключені синдромальні вроджені вади, випадки дефектів нервової трубки (частоту яких знижує вживання жінкою фолієвої кислоти). До контрольної групи включили 8387 дітей з іншими, не фолатзалежними вродженими вадами, хромосомними та генетичними дефектами. В контрольній групі ризик вроджених вад не мав би знижуватись від вживання фолієвої кислоти, в жодному випадку в цій групі не приймались антагоністи фолієвої кислоти. В першій групі відносний ризик кардіоваскулярних дефектів та розщілин обличчя становив 3,4, (95% ДІ 1,8-6,4) і 2,6 (95% ДІ 1,1-6,1), відповідно. В другій групі відносний ризик кардіоваскулярних вад, вад сечової системи та розщілин обличчя становив 2,2 (95% ДІ 1,4-3,5), 2,5 (95% ДІ 1,2-5,0) та 2,5 (95% ДІ 1,5-4,2), відповідно. Вживання матерями мультивітамінів з фолієвою кислотою (як правило, 0,4 мг) знизило ризик вроджених вад в першій групі. Для кардіоваскулярних дефектів співвідношення шансів з або без фолієвої кислоти становило 7,7 (95% ДІ 2,8-21,7) та 1,5 (0,6-3,8), відповідно. Подібне порівняння неможливо провести для орофаціальних розщілин, оскільки тільки в 3 випадках приймалась фолієва кислота на 2- 3 місяцях. В 6 випадках (0,3%) орофаціальних розщілин не приймалась фолієва кислота, а в 3 (0,2%) -приймалась. На відміну від цього, в ІІ групі фолієва кислота не зменшувала ризику кардіоваскулярних дефектів, орофаціальних розщілин, вад сечової системи.

Додаткові дослідження, пов’язані з вищенаведеними аналізували прийом триметоприму – ризик кардіоваскулярних вад становив 4,2 (95% ДІ 1,5-11,5), виходячи з 12 випадків. Через невелику кількість випадків орофаціальних розщілин (3) та вад сечової системи (1) аналіз для них не проводився.

Дослідження випадок-контроль 2001 року використало базу даних вищенаведеного дослідження для порівняння 1242 немовлят з дефектами нервової трубки (аненцефалія, розщілина хребта, енцефалоцеле) з контрольною групою з 6660 немовлят з вродженими вадами, не залежними від вітамінних добавок. На основі 5 випадків співвідношення шансів для триметоприму становило 4,8 (95% ДІ 1,5-16,1). Для всіх антагоністів фолієвої кислоти (карбамазепіну, фенобарбіталу, фенітоїну, примідону, сульфасалазину, тріамтерену, триметоприму) на основі 27 випадків співвідношення шансів становило 2,9 (95% ДІ 1,7-4,6).

Рев’ю 2002 року, аналізуючи 2 вищенаведені дослідження підсумовує, що додавання фолієвої кислоти на ранніх термінах вагітності знижує ризик кардіоваскулярних дефектів, орофаціальних розщілин, дефектів нервової трубки. Але необхідно проводити додаткові дослідження для з’ясування, чи такі добавки зменшують ризик, спричинений триметопримом.

Дослідження 2001 року на основі угорського проекту спостереження за вродженими вадами (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) за період 1980-1996 років аналізувало тератогенний ризик триметоприму в комбінації з сульфаметоксазолом або сульфаметазином. Порівнювали 22865 жінок, які народили дітей з вродженими вадами та  38151 жінку, яка народила дітей без вроджених аномалій. Лікування триметопримом/сульфаметоксазолом отримувала  351 жінка (1,5%) основної групи та 443 (1,2%) жінки контрольної групи на 2-3 місяцях вагітності, а триметопримом/сульфаметазином – 45 (0,2%) та 39 (0,1%) в основній та контрольній групах, відповідно, на 2-3 місяцях вагітності. Оскільки обидві комбінації препаратів містили триметоприм, їх аналізували разом. 2 види вроджених вад зустрічались частіше: кардіоваскулярні (29 проти 10 в контрольній групі; 2,9, 95% ДІ 1,4-6,0), множинні (в основному кардіоваскулярні та сечової системи, 9 проти 1; 9,0, 95% ДІ 1,1-71,0). Для дефектів нервової трубки: 9 випадків прийому триметоприму/сульфаметоксазолу на 1 місяці (4,3, 95% ДІ 2,1-8,6) та 7 випадків на 2-3 місяцях (2,2, 95% ДІ 1,0-4,8).

Повідомляється про синдром Кабукі² в не японської дівчинки, мама якої лікувала перенесла вірусну та бактеріальну інфекції на 2 місяці вагітності, а останню лікували  триметопримом/сульфаметоксазолом.

Дослідження 2013 року на основі Данського національного реєстру виписаних рецептів (Danish National Prescription Register) оцінювало можливий зв’язок  між триметопримом та самовільним перериванням вагітності – 2,04 (95% ДІ 1,43-2,91). Незрозуміло, чи враховувались покази до призначення лікування, які можуть бути причиною самовільного переривання вагітності.

Аналіз Данського реєстру народжень 2012 року (Danish birth records) за період 1996-2008 років повідомляє про підвищений ризик розщілини піднебіння внаслідок прийому триметоприму на основі 2 випадків (14,29, 95% ДІ 3,46-59,05).

Два ретроспективні дослідження виявили можливу асоціацію між прийомом на пізніх термінах вагітності триметоприму/сульфаметоксазолу з передчасними пологами та низькою вагою новонароджених.

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу для профілактики вагітним з ВІЛ з кількістю СD4³, меншою від 200 кл./мл крові асоціювалось з покращенням результатів.

Невелике французьке дослідження щодо контролю Ку-лихоманки повідомляє про ефективність триметоприму/сульфаметоксазолу у зменшенні плацентарної інфекції, внутрішньоутробної загибелі плодів, материнської хронічної Ку-лихоманки⁴.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Триметоприм проникає до грудного молока в невеликій кількості. При прийомі 160 мг двічі на день протягом 5 днів концентрація препарату в грудному молоці коливалась в межах 1,2-2,4 мкг/мл (в середньому 1,8 мкг/мл) з піком через 2-3 години. У немовлят не спостерігали несприятливих наслідків. Подібні результати отримано і при дослідженні в групі з 50 пацієнток – середня концентрація в молоці 2,0 мкг/мл, співвідношення молоко : плазма 1,25. Американська академія педіатрії вважає триметоприм та комбінацію триметоприм/сульфаметоксазол сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Безперервне лікування чоловіків протягом місяця сульфаметоксазолом/триметопримом призводило до зменшення концентрації сперми на 7-88%. Серед можливих механізмів – втрата фолатів сперматогенним епітелієм внаслідок пригнічення триметопримом дигідрофолатредуктази.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 15.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії, сульфаніламіди. Частіше призначається у складі комбінованого препарату фансидару разом з піріметаміном (антималярійний препарат) – сульфадоксину 500 мг та піріметаміну 25 мг – для лікування токсоплазмозу та профілактики і лікування хлорохін-резистентної малярії.

Альтернативні назви / синоніми: фанасил.

Діюча речовина: сульфадоксин.

Рекомендації при вагітності:

Відсутні дані про застосування у людини; застосування  інших сульфаніламідів припускає ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі.

Потенційні несприятливі наслідки від впливу цих препаратів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Сульфадоксин самостійно не вивчався щодо впливу при вагітності та лактації. В комбінації з піріметаміном (фансідар) спостерігали підвищення частоти резорбції ембріонів у щурів.

Піріметамін є антагоністом фолієвої кислоти. Тому якщо він використовується при вагітності, рекомендується також призначати фолієву кислоту (5 мг/день) або фолінієву кислоту (лейковорин; 5 мг/день), особливо в І триместрі для попередження фолатного дефіциту.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Одне дослідження у щурів інформує, що призначення терапевтичних доз комбінації сульфадоксину/піріметаміну призводило до повної резорбції ембріонів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Повідомляється про прийом сульфадоксину/піріметаміну на пізніх термінах вагітності без несприятливих наслідків за даними різних досліджень з охопленням більш ніж 1000 жінок.

Хоча піріметамін в комбінації з сульфадоксином (фансидар) для профілактики малярії успішно використовується при сотнях вагітностей, ця комбінація  іноді асоціюється з важкими несприятливими наслідками, включно з 4 фатальними. Ймовірно, така токсичність була спричинена сульфаніламідом. CDC видав особливу рекомендацію щодо призначення фансідару для обмеження його вживання подорожуючими з високим ризиком впливу хлорохін-резистентної малярії.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази*.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.

Ревматоїдний артрит (РА) належить до групи системних запальних захворювань сполучної тканини аутоімунного характеру. Ураження периферичних суглобів розвивається симетрично з низкою великих ускладнень. Частота – 1-2% серед населення, тобто страждає кожна сота людина.

Жінкам з РА, які приймають підтримуючу терапію, необхідно проконсультуватися з лікарем при плануванні вагітності для підбору лікування з найменшою шкодою для плоду.

Синонім: ревматоїдний артрит.

РА під час вагітності (короткий висновок):

Неможливо передбачити перебіг РА при вагітності. Деякі препарати, такі як метотрексат (цитостатичний, антиревматичний препарат)  та циклофосфамід (антинеопластичний препарат) асоціюються з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. А нестероїдні протизапальні препарати (ібупрофен, напроксен) пов’язують з можливими несприятливими результатами у випадку застосування на пізніх термінах вагітності. Також до схеми лікування РА входять кортикостероїди (преднізолон, преднізон, метилпреднізолон), які асоціюються з ризиком виникнення орофаціальних розщілин.

Інформація щодо впливу на плід:

І триместр.

Однією з перших ознак вагітності є втома, яка при РА, для якого вона також характерна, може посилюватись. В іншому вагітність незначно впливає на перебіг РА в І триместрі. Дуже добре, якщо РА неактивний в І триместрі – ймовірно така клініка залишиться і надалі протягом вагітності (згідно з висновком дослідження 2008 року, яке проводилось в Нідерландах). Якщо РА активний в І триместрі, то є можливість покращення стану на більш пізніх термінах вагітності.

ІІ триместр.

Згідно з дослідженням Філадельфійського університету (США) у 70% жінок з РА спостерігається покращення стану на початку ІІ триместру та ще протягом перших 6 тижнів після пологів. Також зменшується втома.

Існує кілька теорій покращення перебігу хвороби при вагітності, включно зі зростанням рівнів протизапальних цитокінів та гормональними змінами, які виникають при вагітності.

Точно не відомо, чому в деяких жінок перебіг РА покращується, а в інших, навпаки, погіршується. Але останні  дослідження в Нідерландах продемонстрували, що  покращення, більш ймовірно, наступає у жінок з негативними ревматоїдним фактором та антитілами до циклічних цитрулінових пептидів. Дослідження також припускають певну роль генетичного внеску батька: чим менше дитина генетично схожа на маму, тим легший перебіг хвороби.

ІІІ триместр.

Якщо РА з початку вагітності м’яко протікав або перебіг покращився в  ІІ триместрі, то слід очікувати такого ж і в ІІІ триместрі. Щоправда, може наростати втома ближче до пологів.

Пологи.

РА незначно підвищує ризик передчасних пологів, але не спричиняє зменшення ваги новонароджених – згідно дослідження 2006-го року вчених з університету в Сіетлі, США.

При РА більша ймовірність призначення пологів шляхом кесаревого розтину – у випадку залучення в запальний процес кульшових суглобів.

Якщо жінка приймала кортикостероїди протягом 2-3 тижнів під час вагітності, то  в пологах їй призначають стресову дозу цих препаратів з наступним моніторуванням новонародженого щодо вироблення ним власних кортикостероїдів.

Інфекція можлива після будь-яких пологів, але жінки з РА приймають імуносупресанти, тому в них це зустрічається частіше, що треба брати до уваги.

Післяпологовий період.

Якщо хвороба м’яко протікала в період вагітності, існує ризик загострення після пологів.

Згідно з даними дослідження 2008 року в Нідерландах у 39% жінок з РА спострегіається, принаймні, один випадок помірного загострення РА після пологів.

РА під час вигодовування:

Деякі препарати несумісні з грудним вигодовуванням, як наприклад, метотрексат. При бажанні годувати дитину слід виходити зі стану матері та потреби в конкретних препаратах та їх безпечності для новонародженого.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

РА не впливає на фертильність та не збільшує періоду настання вагітності. Деякі дослідження продемонстрували, що жінки з РА мають менше дітей в порівнянні зі здоровими, що може свідчити швидше про свідомий вибір обмеження розміру сім’ї, аніж про неможливість завагітніти або виносити дитину. Це підтверджують і результати дослідження Каліфорнійського університету: при виявленні РА до народження першої дитини в сім’ї народжується менше дітей.

Адаптовано за матеріалами:

1. Dunkin MA. Rheumatoid Arthritis and Pregnancy. It helps to know what to expect during your pregnancy. Arthritis Foundation site (http://www.arthritis.org/living-with-arthritis/life-stages/pregnancy-family/pregnancy-and-rheumatoid-arthritis.php. [Accessed on June 12, 2016].

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.

Група/призначення:  

Гормони кори наднирників та їх синтетичні аналоги, глюкокортикоїди. Не є біологічно активним до перетворення в печінці на преднізолон.

Альтернативні назви / синоніми: ректодельт, делтасон.

Діюча речовина: преднізон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації: сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення глюкокортикоїдів при вагітності асоціюється з ризиком розщілини піднебіння і затримки росту плода. Під час вагітності плацентарний фермент 11-бета-гідроксистероїдгідрогеназа-2 інактивує преднізолон шляхом взаємоперетворення на преднізон, який захищає плід від впливу високих рівнів преднізолону.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Стеноз артеріальної протоки спостерігався у потомства щурів, якщо самці при вагітності вводили преднізолон в дозах від 10  до 1000 разів вищих від рекомендованих для людини. Високі дози преднізолону можуть викликати розщілини піднебіння у гризунів та кролів.

У мишей, які зазнали пренатального впливу преднізону виявляли поведінкові порушення, які припускають андрогенну орієнтацію у самок.

Дослідження щодо причин гіпоспадії виявили, що надфізіологічні дози преднізону (1000 мг/кг) на 12-18 гестаційні дні чинять інгібуючий вплив на злиття уретральної складки, призводячи до гіпоспадії, в той час як нижчі дози (100 або 200 мг/кг)  підсилюють формування уретри у плодів щурів чоловічої статі.

Преднізолон, як і природній глюкокортикоїд кортизон спричиняв розщілини піднебіння у мишей, хоча преднізон не призводив до таких наслідків у щурів.

Наводимо дані різних досліджень.

Проведено епідеміологічні дослідження для з’ясування впливу кортикостероїдів на формування розщілини піднебіння. Одне з таких досліджень виявило подібний вплив тільки місцево застосовуваних  кортикостероїдів. Аналіз цих даних виявив відсутність зростання частоти вроджених вад при вживанні кортикостероїдів, але не виключив можливої асоціації препаратів з розщілинами.

Група дослідників виявила, що зв’язок між кортикостероїдами та орофаціальними розщілинами не є значним і припустила, що кофактором цього впливу може бути діоксин з навколишнього середовища.

Дослідження випадок-контроль, проведене в Угорщині, не виявило асоціації між вродженими вадами та впливом кортикостероїдів.

Каліфорнійська програма моніторингу вроджених  вад розвитку (California Birth Defects Monitoring program) у дослідженні випадок-контроль оцінювала асоціацію між вродженими аномаліями та вживанням глюкокортикоїдів в період за 1 місяць до вагітності та до 3 місяця вагітності (периконцепційний період). За період від 1987 до 1989 років спостерігали за 553601 народженням. Були діагностовані наступні вроджені вади у народжених живими та мертвими: орофаціальні розщілини, конотрункальні дефекти («сині» вроджені вади серця), дефекти нервової трубки, аномалії кінцівок. В матерів дітей брали інтерв’ю по телефону в середньому через 3,7 років після пологів та через 3,8 років в контрольній групі для з’ясування будь-яких впливів в периконцепційний період. Інформацію отримали від наступної кількості матерів дітей з вродженими вадами: орофаціальними розщілинами (N=662, 85% від всіх випадків розщілин), конотрункальними дефектами (N=207, 87%), дефектами нервової трубки (N=265, 84%) та від 734 жінок з контрольної групи (78%). Орофаціальні розщілини поділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди – одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

У 2000 році повідомили про проспективне когортне дослідження та мета-аналіз вживання кортикостероїдів при вагітності. Були розглянуті  результати 184 вагітностей (з них 3 двійні – 187 дітей), при яких діяв преднізон в порівнянні з контрольною групою (188 випадків). Діти, які зазнали впливу препарату, народились швидше  – у 38 тижнів проти 39,5 тижнів в контрольній групі і мали меншу вагу  – 3112 проти 3429 кг відповідно. Не було значної різниці в частоті вроджених вад розвитку 3,6% проти 2%, також не було вад, для яких можливо припустити спільну етіологію. Були описані наступні вади в групі з вживанням преднізону: хвороба Гіршпрунга; подвійний вихід правого шлуночка,  клапанний та підклапанний стеноз легеневої артерії,  гіпотиреоідизм, гіпоспадія; крипторхізм; розщілина піднебіння, гіпоспадія. Два випадки виключили з аналізу, оскільки причини вад були відомі – анамнез та материнська інфекція. Автори в своєму мета-аналізі виявили незначне зростання частоти вроджених вад розвитку – 3,03 (ДІ 95%) при дії кортикостероїдів в І триместрі. На додаток дослідження випадок-контроль показало суттєву асоціацію з орофаціальними розщілинами.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершених вагітностей  в період між 1985 та 1992 роками виявлено новонароджених, які в І триместрі зазнали впливу наступних препаратів: 143 преднізолону, 236 преднізону, 222 метилпреднізолону. Кількість виявлених вроджених вад, очікувана кількість та відсоток для кожного з цих препаратів були наступними: 11/6 (7,7%), 11/10 (4,7%) та 14/9 (6,3%) відповідно. Ці дані не підтримують думку про зв’язок цих препаратів із зростанням частоти вроджених вад, за винятком преднізолону. В останньому випадку певну роль відіграють інші фактори, такі як основне захворювання матері та вживання інших ліків одночасно.

Існує стурбованість, що наслідки терапії глюкокортикоїдами, які проявляються у дорослих, можуть виникати і у плодів, що зазнали пренатального впливу. Так, у дорослих іноді виявляють катаракти. Повідомляється про новонародженого з вродженою катарактою, який при вагітності зазнав впливу преднізону. Цей дефект був подібний до описаного в дорослих, які приймають кортикостероїди (субкапсулярна катаракта). Повідомляється про випадок вродженої недостатності наднирників внаслідок пренатального впливу преднізону.

Інше повідомлення інформує про немовля з імуносупресію тривалістю 15 тижнів  після народження, мама якого приймала високі дози преднізону та азатіоприну (імуносупресор); у дитини виявлено лімфоцитопенію та зниження концентрації імуноглобулінів, що не часто спостерігають у побідно лікованих немовлят. Довготривале спостереження за дітьми, чиї матері отримували преднізон в якості імуносупресанта при вагітності не виявило несприятливих фізичних, імунологічних та неврологічних наслідків. Наступне дослідження в препубертатному періоді виявило вищу денну концентрацію кортизолу без асоціації з несприятливими наслідками у дітей, матері яких отримували преднізон в період вагітності.

Повідомляється про ефективність преднізолону та низьких доз аспірину у жінок з підвищеним рівнем антитіл до фосфоліпідів. Не продемонстровано, що преднізон попереджує повторну загибель плода у жінок з антифосфоліпідним синдромом, більш того, він погіршує результат вагітності при призначенні жінкам з безсимптомним перебігом.

Дані,  отримані як при експериментах у тварин, так  і при клінічних спостереженнях, припускають, що пренатальний прийом преднізону може пригнічувати розвиток плода і асоціюватися з підвищенням частоти низької ваги новонароджених. В деяких випадках це є наслідком основного захворювання, з приводу якого і призначаються кортикостероїди (часто колагенози та бронхіальна астма).

Існують розбіжності щодо користі призначення преднізону вагітним з імунною тромбоцитопенічною пурпурою.  В найпершому повідомленні зазначається, що доза 10-20 мг преднізону на 10-14 днів перед пологами значно підвищує кількість тромбоцитів у новонароджених. Однак, рев’ю 1989 року підсумувало, що аналогічні дані не отримані при інших дослідженнях і тому така терапія не може рекомендуватися. Коротке повідомлення 1988 року, надане іншою групою вчених, яке не увійшло до вищенаведеного аналізу 1989 року, інформує про 2 вагітності пацієнтки з  імунною тромбоцитопенічною пурпурою: призначення 20 мг преднізону на 14 днів не було ефективним для попередження тромбоцитопенії у першої дитини, однак, при наступній вагітності, приблизно через рік, доза в 60 мг преднізону на день протягом 3 тижнів перед пологами виявилась ефективною в профілактиці неонатальної тромбоцитопенії. Хоча одного випадку недостатньо для підтвердження ефективності преднізону при імунній тромбоцитопенічній пурпурі, ці факти потребують додаткових досліджень. Запропоновано призначення дози 0,5-1 мг/кг/день преднізону в комбінації з імуноглобуліном для покращення стану немовлят.

Були створені 2 реєстри вагітних для отримання інформації про жінок з аутоімунними захворюваннями або після трансплантації, яких лікували преднізолоном або іншими глюкокортикоїдами.

Жінки з аутоімунними захворюваннями можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Жінки після трансплантації можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://www.jefferson.edu/ntpr/.

Застосування препарату під час вигодовування:  

При призначенні в період лактації невелика кількість преднізону та його активного метаболіту – преднізолону – потрапляє в грудне молоко. При материнських дозах преднізолону понад 20 мг/день деякі клініцисти рекомендують призупинити годування, принаймні, на 4 години. Навіть при дозі 80 мг/день в молоко потрапляє еквівалент менш ніж 10% ендогенного кортизолу самого немовляти і, малоймовірно, що така доза може спричинити клінічно значимий ефект.

Як американська академія педіатрії, так і робоча група ВООЗ по лактації відносять преднізон та преднізолон до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів.

Депо-ін’єкції високих доз інших кортикостероїдів в суглоби при теносиновітах можуть тимчасово  зменшувати продукцію грудного молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Не продемонстровано ефективності преднізону при неплідності з наявністю антиспермальних антитіл, хоча комбіноване призначення з аспірином (ацетилсаліцилова кислота) дещо підвищувало частоту настання вагітностей у жінок з іншими антитілами при екстракорпоральному заплідненні.  

Повідомляється про чоловіків з трансплантацією органів, які кілька років отримували преднізон і стали батьками дітей з множинними вадами, але зв’язок з цим лікуванням здається малоймовірним.

Давніше повідомлення інформує про асоціацію між прийомом 30 мг/день преднізолону протягом 15 днів зі зниженням кількості та рухливості сперматозоїдів, але нижчі дози (20 мг/день) призначають чоловікам при неплідності з наявними антиспермальними антитілами для покращення рухливості сперми та підвищення частоти настання вагітності.

Дослідження з охопленням 164 чоловіків після трансплантації нирок і лікування преднізоном та іншими імуносупресантами не виявило  несприятливого впливу на плідність.

У жінок з ревматоїдним артритом зв’язок між преднізоном та часом настання вагітності спостерігався тільки коли доза препарату перевищувала 7,5 мг/день.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.

Група/призначення:  

Гормони кори наднирників та їх синтетичні аналоги, глюкокортикоїди. Це аналог преднізолону.

Покази: первинна або вторинна недостатність кори наднирникових залоз; ревматичні захворювання (ревматоїдний артрит, остеоартрит, бурсит, анкілозуючий спондиліт, системний червоний вовчак); шкірні захворювання тощо. Також призначається для лікування токсикозу вагітних та зменшення частоти гіперстимуляції яєчників перед екстракорпоральним заплідненням.

Альтернативні назви / синоніми:

Медрол, метипред, солу-медрол.

Діюча речовина: метилпреднізолон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення глюкокортикоїдів при вагітності асоціюється з ризиком розщілини піднебіння і затримки розвитку плоду.

Див. статтю Критичні періоди розвитку плоду та чутливість до різних факторів

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Стеноз артеріальної протоки спостерігався у потомства щурів, якщо самці при вагітності вводили преднізолон в дозах від 10  до 1000 разів вищих від рекомендованих для людини. Високі дози глюккортикоїдів можуть викликати розщілини піднебіння у гризунів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проведено епідеміологічні дослідження для з’ясування впливу кортикостероїдів на формування розщілини піднебіння. Одне з таких досліджень виявило такий вплив тільки місцево застосовуваних  кортикостероїдів. Аналіз цих даних виявив відсутність зростання частоти вроджених вад при вживанні кортикостероїдів, але не виключив можливої асоціації препаратів з розщілинами.

Група дослідників виявила, що зв’язок між кортикостероїдами та розщілинами обличчя не є значним і припустила, що кофактором цього впливу може бути діоксин з навколишнього середовища.

Дослідження випадок-контроль, проведене в Угорщині, не виявило асоціації між вродженими вадами та впливом кортикостероїдів.

Каліфорнійська програма моніторингу вроджених  вад розвитку (California Birth Defects Monitoring program) у дослідженні випадок-контроль оцінювала асоціацію між вродженими аномаліями та вживанням глюкокортикоїдів в період за 1 місяць до вагітності та до 3 місяця вагітності (периконцепційний період). За період від 1987 до 1989 років спостерігали за 553601 народженням. Були діагностовані наступні вроджені вади у народжених живими та мертвими: орофаціальні розщілини, конотрункальні дефекти («сині» вроджені вади серця), дефекти нервової трубки, аномалії кінцівок. В матерів дітей брали інтерв’ю по телефону в середньому через 3,7 років після пологів та через 3,8 років в контрольній групі для з’ясування будь-яких впливів в периконцепційний період.  Інформацію отримали від наступної кількості матерів дітей з вродженими вадами: орофаціальними розщілинами (N=662, 85% від всіх випадків розщілин), конотрункальними дефектами (N=207, 87%), дефектами нервової трубки (N=265, 84%) та від 734-х жінок з контрольної групи (78%). Орофаціальні розщілини поділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди – одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершених вагітностей  в період між 1985 та 1992 роками виявлено новонароджених, які в І триместрі зазнали впливу наступних препаратів: 143 преднізолону, 236 преднізону, 222 метилпреднізолону. Кількість виявлених вроджених вад, очікувана кількість та відсоток для кожного з цих препаратів були наступними: 11/6 (7,7%), 11/10 (4,7%) та 14/9 (6,3%) відповідно. Ці дані не підтримують думку про зв’язок цих препаратів із зростанням частоти вроджених вад, за винятком преднізолону. В останньому випадку певну роль відіграють інші фактори, такі як основне захворювання матері та вживання інших ліків одночасно.

Деякі дослідники повідомляють про успішне лікування преднізолоном токсикозу вагітних, хоча один випадок асептичного некрозу голівки стегнової кістки пов’язують саме з цим. Призначення метилпреднізолону для лікування токсикозу в невеликій групі вагітних не викликало зниження ваги новонароджених. Дані, отримані з експериментів над тваринами та клінічні спостереження припускають сповільнення росту та зниження ваги плода при дії метилпреднізолону пренатально.

В деяких випадках результат вагітності залежить від основного захворювання, з приводу якого і призначався препарат (як правило це колагенози та судинні захворювання). Однак, інші автори спостерігали сповільнення росту плода у пацієнток після трансплантації нирки, яких лікували глюкокортикоїдами незважаючи на нормальні функції трансплантату  та нормальний або незначно підвищений артеріальний тиск.

Метилпреднізолон та інші глюкокортикоїди призначають для зниження ймовірністі розвитку респіраторного дистрес-синдрому у передчасно народжених дітей між 28 та 36 тижнями гестації. Таке лікування не підвищує ризик нерозпізнаних внутрішньоутробних інфекцій або передчасних пологів. В даний час для лікування прискорення дозрівання легенів у плода препаратами вибору вважаються бетаметазон та дексаметазон.

Лікування високими дозами метилпреднізолону в пізніх термінах вагітності з приводу хвороби Крона та протягом всієї вагітності  від ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури асоціювали з пригніченням функції наднирників у 2 новонароджених.

В невеликій групі пацієнток після трансплантації нирок, які приймали кортикостероїди як частину імуносупресивної терапії, секреція попередників естрогену наднирниками плода була зменшена. Незважаючи на такий вплив на наднирники, новонароджені були здоровими.

Були створені 2 реєстри вагітних для отримання інформації про жінок з аутоімунними захворюваннями або після трансплантації, яких лікували преднізолоном або іншими глюкокортикоїдами.

Жінки з аутоімунними захворюваннями можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Жінки після трансплантації можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://www.jefferson.edu/ntpr/.

Застосування препарату під час вигодовування:  

При призначенні метилпреднізолону в період лактації невелика кількість його потрапляє в грудне молоко. Робоча група ВООЗ по лактації не вважає наявні дані достатніми для дачі рекомендацій щодо прийому метилпреднізолону при лактації. В той же час як американська академія педіатрії, так і робоча група ВООЗ по лактації відносять преднізон та преднізолон до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів. При материнських дозах понад 20 мг/день деякі клініцисти рекомендують призупинити годування принаймні на 4 години. Навіть при дозі 80 мг/день в молоко потрапляє еквівалент менш ніж 10% ендогенного кортизолу самого немовляти і, малоймовірно, що така доза може спричинити клінічно значимий ефект.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Короткотривале лікування преднізолоном призначається при імунологічній неплідності у чоловіків. Частина дослідників не вважають таку терапію ефективною. Тривале лікування високими дозами може порушити сперматогенез і на відновлення може знадобитися  6 місяців. Таке використання кортикостероїдів, однак, не впливає на кількість хромосом або морфологію сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.06.2016 р

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Комбінований препарат: сульфаметоксазол (сульфаніламідний препарат) та триметоприм (антибактеріальний препарат). Триметоприм є антагоністом фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми: септра, ко-тримоксазол.

Діюча речовина: сульфаметоксазол + триметоприм.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці. Бактрим спричиняв вроджені вади у щурів. Дослідження у людини не продемонстрували послідовного зростання ризику специфічних вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату пероральні дози 533 мг/кг або 200 мг/кг призводили до зростання частоти вроджених вад, переважно розщілини піднебіння у щурів. Не спостерігали вад при наступних дозах: 512 мг/кг сульфаметоксазолу та 128 мг/кг триметоприму. При іншому дослідженні розщілину піднебіння виявляли в 1 з 9 нащадків при використанні дози сульфаметоксазолу 355 мг/кг та триметоприму 88 мг/кг у не вказаних видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфісоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму в І триместрі. В групі сульфісоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціацію між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між  сульфаметоксазолом/ триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98 очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Два ретроспективних дослідження виявили можливу асоціацію між прийомом на пізніх термінах вагітності триметоприму/сульфаметоксазолу з передчасними пологами та низькою вагою новонароджених.

Згідно з інструкцією до бактриму при ретроспективному дослідженні з охопленням 186 вагітностей з прийомом матерями плацебо або триметоприму/сульфаметоксазолу не спостерігали вроджених вад. Не виявлено аномалій у 10 дітей матерів, що приймали таку комбінацію в І триместрі. При іншому дослідженні, результати якого також наводяться в інструкції, не виявлено вроджених вад у 35 дітей, чиї матері отримували сульфаметоксазол та тритметоприм в період запліднення та безпосередньо після нього.

Дослідження в Замбії у групі 190 ВІЛ-інфікованих та 156 неінфікованих вагітних, які отримували сульфаметоксазол/триметоприм, не виявлено істотної різниці результатів вагітностей при порівнянні з нелікованими вагітними.  Не було діагностовано вроджених вад у немовлят, які зазнали пренатального впливу препаратів.

Рев’ю 2014 року та мета-аналіз вживання сульфаметоксазолу/триметоприму при вагітності виявили 16 досліджень, які повідомили про вроджені вади серед 232 немовлят від 4196 матерів, які отримували сульфаметоксазол/триметоприм в період вагітності. Серед тих, хто отримував лікування в І триместрі не виявлено значимої різниці в частоті вроджених вад при порівнянні з контрольною групою. Повідомлено, що при 4 дослідженнях випадок-контроль незалежно виявлено підвищений ризик різних вроджених вад: 1) дефектів нервової трубки – 3,4, 95% ДІ 1,1-10,3; 2) кардіоваскулярних вад – 2,9, 95% ДІ 1,6-5,5); 3) та 4) орофаціальних розщілин – 2,0, 95% ДІ 1,2-3,4.

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу для профілактики вагітним з ВІЛ з кількістю СD4*, меншою за 200 кл. /мл крові асоціювалось з покращенням результатів.

Невелике французьке дослідження щодо контролю Ку-лихоманки повідомляє про ефективність триметоприму/сульфаметоксазолу у зменшенні плацентарної інфекції, внутрішньоутробної загибелі плодів, материнської хронічної Ку-лихоманки**

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація щодо впливу бактриму при грудному вигодовуванні. Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Рівень вільних та зв’язаних сульфаніламідів в молоці коливається в межах 6-94 мкг/мл. До немовляти з молоком потрапляє 1,6% загальної дози. Рівень препаратів в молоці часто перевищує рівень в сироватці і утримується кілька днів після припинення прийому мамою. При лікуванні співвідношення молоко:плазма становить 0,5-0,6. Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілірубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази***.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Триметоприм сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Безперервне лікування чоловіків протягом місяця сульфаметоксазолом/триметопримом призводило до зменшення концентрації сперми на 7-88%. Серед можливих механізмів – втрата фолатів сперматогенним епітелієм внаслідок пригнічення триметопримом дигідрофолатредуктази.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів.

Альтернативні назви / синоніми: гантрізін, сульфісоксазол.

Діюча речовина: сульфізоксазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу цих препаратів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин.

Експерименти з сульфадіазином та сульфізоксазолом припускають можливість порушення розвитку тварин при використанні високих доз. У випадку сульфізоксазолу ці порушення включали скелетні дефекти у мишей та щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Однак, дослідження з охопленням 94 немовлят, матері яких приймали сульфаніламіди при вагітності для профілактики ревматичної лихоманки, не продемонструвало підвищення частоти передчасних пологів, жовтяниці,  ядерної жовтяниці. Повідомляється про 2 випадки гемолітичної анемії у новонароджених та 1 у плода. Немовлята вижили, а у випадку діагностики такого стану у плода мама була гомозиготою за дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази*. Жінку лікували сульфізоксазолом з приводу інфекції сечових шляхів за 2 тижні до народження мертвого хлопчика на 36 тижні вагітності, в якого на аутопсії діагностовано мацерацію, виражену анемію, генералізований набряк.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Більшість повідомлень щодо пренатального призначення сульфаніламідів не свідчать про підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Дослідження 1975 року аналізувало прийом препаратів матерями 599 дітей, які народились з орофаціальними розщілинами. Значна різниця (р<0,05) між основною та контрольною групами виявлена щодо прийому сульфаніламідів в І та ІІ триместрах, причому, крім розщілин були присутні інші вроджені вади.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229 101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфізоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму (антибактеріальний препарат) в І триместрі. В групі сульфісоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціацію між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між сульфаметоксазолом/триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98-ми очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30-ма окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав  використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Сульфізоксазол як і інші сульфаніламіди проникає до грудного молока. Його метаболіт N4-ацетилсульфізоксазол є первинною формою, яку знаходять в молоці. Сульфаніламіди протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі сульфаніламіди, включно з сульфасалазином та сульфаніламідом, асоціюються зі зниженням фертильності у чоловіків.

Дослідники з Індії повідомили про значне підвищення відсотку абортів та зменшення народжених живими у 300 чоловіків, які по роду своєї діяльності на фармацевтичному виробництві зазнали впливу сульфаніламідів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів.

Входить до складу комбінованих препаратів, найчастіше в комбінації з триметопримом (антибактеріальний препарат). Триметоприм є антагоністом фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми:

Гантанол. Комбіновані препарати з триметопримом: бактрим, септра, ко-тримоксазол.

Діюча речовина: сульфаметоксазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про ембіотоксичні та тератогенні наслідки в експериментальних тварин, але ці результати не були відтворені при інших дослідженнях.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Дослідження 1975 року аналізувало прийом препаратів матерями 599 дітей, які народились з орофаціальними розщілинами. Значна різниця (р<0,05) між основною та контрольною групами виявлена щодо прийому сульфаніламідів в І та ІІ триместрах, причому, крім розщілин були присутні інші вроджені вади.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229 101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфізоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму (антибактеріальний препарат) в І триместрі. В групі сульфізоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціацію між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між  сульфаметоксазолом/ триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98 очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях, отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того, вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Два ретроспективні дослідження виявили можливу асоціацію між прийомом на пізніх термінах вагітності триметоприму/сульфаметоксазолу з передчасними пологами та низькою вагою новонароджених.

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу для профілактики вагітним з ВІЛ з кількістю СD4*, меншою за 200 кл. /мл крові асоціювалось з покращенням результатів.

Невелике французьке дослідження щодо контролю Ку-лихоманки повідомляє про ефективність триметоприму/сульфаметоксазолу у зменшенні плацентарної інфекції, внутрішньоутробної загибелі плодів, материнської хронічної Ку-лихоманки*

Застосування препарату під час вигодовування:

Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Рівень вільних та зв’язаних сульфаніламідів в молоці коливається в межах 6-94 мкг/мл. До немовляти з молоком потрапляє 1,6% загальної дози. Рівень препаратів в молоці часто перевищує рівень в сироватці  і утримується кілька днів після припинення прийому мамою. При лікуванні співвідношення молоко:плазма становить 0,5-0,6. Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілірубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази***.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Безперервне лікування чоловіків протягом місяця сульфаметоксазолом/триметопримом призводило до зменшення концентрації сперми на 7-88%. Серед можливих механізмів – втрата фолатів сперматогенним епітелієм внаслідок пригнічення триметопримом дигідрофолатредуктази.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 07.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.