Група/призначення:  

Гормони кори наднирників та їх синтетичні аналоги, глюкокортикоїди. Це аналог преднізолону.

Покази: первинна або вторинна недостатність кори наднирникових залоз; ревматичні захворювання (ревматоїдний артрит, остеоартрит, бурсит, анкілозуючий спондиліт, системний червоний вовчак); шкірні захворювання тощо. Також призначається для лікування токсикозу вагітних та зменшення частоти гіперстимуляції яєчників перед екстракорпоральним заплідненням.

Альтернативні назви / синоніми:

Медрол, метипред, солу-медрол.

Діюча речовина: метилпреднізолон.

Рекомендації при вагітності:

Дані про використання у людини передбачають ризик.

Рекомендації при лактації: ймовірно сумісний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Призначення глюкокортикоїдів при вагітності асоціюється з ризиком розщілини піднебіння і затримки розвитку плоду.

Див. статтю Критичні періоди розвитку плоду та чутливість до різних факторів

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Стеноз артеріальної протоки спостерігався у потомства щурів, якщо самці при вагітності вводили преднізолон в дозах від 10  до 1000 разів вищих від рекомендованих для людини. Високі дози глюккортикоїдів можуть викликати розщілини піднебіння у гризунів та кролів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Проведено епідеміологічні дослідження для з’ясування впливу кортикостероїдів на формування розщілини піднебіння. Одне з таких досліджень виявило такий вплив тільки місцево застосовуваних  кортикостероїдів. Аналіз цих даних виявив відсутність зростання частоти вроджених вад при вживанні кортикостероїдів, але не виключив можливої асоціації препаратів з розщілинами.

Група дослідників виявила, що зв’язок між кортикостероїдами та розщілинами обличчя не є значним і припустила, що кофактором цього впливу може бути діоксин з навколишнього середовища.

Дослідження випадок-контроль, проведене в Угорщині, не виявило асоціації між вродженими вадами та впливом кортикостероїдів.

Каліфорнійська програма моніторингу вроджених  вад розвитку (California Birth Defects Monitoring program) у дослідженні випадок-контроль оцінювала асоціацію між вродженими аномаліями та вживанням глюкокортикоїдів в період за 1 місяць до вагітності та до 3 місяця вагітності (периконцепційний період). За період від 1987 до 1989 років спостерігали за 553601 народженням. Були діагностовані наступні вроджені вади у народжених живими та мертвими: орофаціальні розщілини, конотрункальні дефекти («сині» вроджені вади серця), дефекти нервової трубки, аномалії кінцівок. В матерів дітей брали інтерв’ю по телефону в середньому через 3,7 років після пологів та через 3,8 років в контрольній групі для з’ясування будь-яких впливів в периконцепційний період.  Інформацію отримали від наступної кількості матерів дітей з вродженими вадами: орофаціальними розщілинами (N=662, 85% від всіх випадків розщілин), конотрункальними дефектами (N=207, 87%), дефектами нервової трубки (N=265, 84%) та від 734-х жінок з контрольної групи (78%). Орофаціальні розщілини поділили на 4 фенотипові групи: ізольована розщілина губи з або без розщілини піднебіння (N=348), ізольована розщілина піднебіння (N=141), множинні розщілини губи з або без розщілини піднебіння (N=99), множинні розщілини піднебіння (N=74). Всього 13 матерів приймали глюкокортикоїди в периконцепційний період, з них: 6 випадків ізольованих розщілин губи з або без розщілини піднебіння та 3 з ізольованою розщілиною піднебіння. Це були наступні препарати: невідомий (N=1),  преднізон (N=2), кортизон (N=3), тріамцинолон (N=1), дексаметазон (N=1), кортизон з преднізолоном (N=1). Одна мама дитини з дефектом нервової трубки вживала кортизон та невідомий кортикостероїд, а 3 жінок з контрольної  групи також вживали кортикостероїди – одна гідрокортизон, дві – преднізон. Ймовірність формування у плода ізольованої розщілини губи та/або піднебіння  при дії глюкокортикоїдів становить 4,3% (95% ДІ 1,1-17,2), а для ізольованої розщілини піднебіння 5,3% (95% ДІ 1-26,5). Не було виявлено підвищеного ризику розвитку інших вроджених вад.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершених вагітностей  в період між 1985 та 1992 роками виявлено новонароджених, які в І триместрі зазнали впливу наступних препаратів: 143 преднізолону, 236 преднізону, 222 метилпреднізолону. Кількість виявлених вроджених вад, очікувана кількість та відсоток для кожного з цих препаратів були наступними: 11/6 (7,7%), 11/10 (4,7%) та 14/9 (6,3%) відповідно. Ці дані не підтримують думку про зв’язок цих препаратів із зростанням частоти вроджених вад, за винятком преднізолону. В останньому випадку певну роль відіграють інші фактори, такі як основне захворювання матері та вживання інших ліків одночасно.

Деякі дослідники повідомляють про успішне лікування преднізолоном токсикозу вагітних, хоча один випадок асептичного некрозу голівки стегнової кістки пов’язують саме з цим. Призначення метилпреднізолону для лікування токсикозу в невеликій групі вагітних не викликало зниження ваги новонароджених. Дані, отримані з експериментів над тваринами та клінічні спостереження припускають сповільнення росту та зниження ваги плода при дії метилпреднізолону пренатально.

В деяких випадках результат вагітності залежить від основного захворювання, з приводу якого і призначався препарат (як правило це колагенози та судинні захворювання). Однак, інші автори спостерігали сповільнення росту плода у пацієнток після трансплантації нирки, яких лікували глюкокортикоїдами незважаючи на нормальні функції трансплантату  та нормальний або незначно підвищений артеріальний тиск.

Метилпреднізолон та інші глюкокортикоїди призначають для зниження ймовірністі розвитку респіраторного дистрес-синдрому у передчасно народжених дітей між 28 та 36 тижнями гестації. Таке лікування не підвищує ризик нерозпізнаних внутрішньоутробних інфекцій або передчасних пологів. В даний час для лікування прискорення дозрівання легенів у плода препаратами вибору вважаються бетаметазон та дексаметазон.

Лікування високими дозами метилпреднізолону в пізніх термінах вагітності з приводу хвороби Крона та протягом всієї вагітності  від ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури асоціювали з пригніченням функції наднирників у 2 новонароджених.

В невеликій групі пацієнток після трансплантації нирок, які приймали кортикостероїди як частину імуносупресивної терапії, секреція попередників естрогену наднирниками плода була зменшена. Незважаючи на такий вплив на наднирники, новонароджені були здоровими.

Були створені 2 реєстри вагітних для отримання інформації про жінок з аутоімунними захворюваннями або після трансплантації, яких лікували преднізолоном або іншими глюкокортикоїдами.

Жінки з аутоімунними захворюваннями можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://pregnancystudies.org/ongoing-pregnancy-studies/autoimmune-studies/.

Жінки після трансплантації можуть звертатися за інформацією за такою адресою: http://www.jefferson.edu/ntpr/.

Застосування препарату під час вигодовування:  

При призначенні метилпреднізолону в період лактації невелика кількість його потрапляє в грудне молоко. Робоча група ВООЗ по лактації не вважає наявні дані достатніми для дачі рекомендацій щодо прийому метилпреднізолону при лактації. В той же час як американська академія педіатрії, так і робоча група ВООЗ по лактації відносять преднізон та преднізолон до сумісних з грудним вигодовуванням препаратів. При материнських дозах понад 20 мг/день деякі клініцисти рекомендують призупинити годування принаймні на 4 години. Навіть при дозі 80 мг/день в молоко потрапляє еквівалент менш ніж 10% ендогенного кортизолу самого немовляти і, малоймовірно, що така доза може спричинити клінічно значимий ефект.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

У чоловіків.

Короткотривале лікування преднізолоном призначається при імунологічній неплідності у чоловіків. Частина дослідників не вважають таку терапію ефективною. Тривале лікування високими дозами може порушити сперматогенез і на відновлення може знадобитися  6 місяців. Таке використання кортикостероїдів, однак, не впливає на кількість хромосом або морфологію сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 13.06.2016 р

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Комбінований препарат: сульфаметоксазол (сульфаніламідний препарат) та триметоприм (антибактеріальний препарат). Триметоприм є антагоністом фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми: септра, ко-тримоксазол.

Діюча речовина: сульфаметоксазол + триметоприм.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці. Бактрим спричиняв вроджені вади у щурів. Дослідження у людини не продемонстрували послідовного зростання ризику специфічних вроджених вад.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Згідно з інструкцією до препарату пероральні дози 533 мг/кг або 200 мг/кг призводили до зростання частоти вроджених вад, переважно розщілини піднебіння у щурів. Не спостерігали вад при наступних дозах: 512 мг/кг сульфаметоксазолу та 128 мг/кг триметоприму. При іншому дослідженні розщілину піднебіння виявляли в 1 з 9 нащадків при використанні дози сульфаметоксазолу 355 мг/кг та триметоприму 88 мг/кг у не вказаних видів тварин.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфісоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму в І триместрі. В групі сульфісоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціацію між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між  сульфаметоксазолом/ триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98 очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Два ретроспективних дослідження виявили можливу асоціацію між прийомом на пізніх термінах вагітності триметоприму/сульфаметоксазолу з передчасними пологами та низькою вагою новонароджених.

Згідно з інструкцією до бактриму при ретроспективному дослідженні з охопленням 186 вагітностей з прийомом матерями плацебо або триметоприму/сульфаметоксазолу не спостерігали вроджених вад. Не виявлено аномалій у 10 дітей матерів, що приймали таку комбінацію в І триместрі. При іншому дослідженні, результати якого також наводяться в інструкції, не виявлено вроджених вад у 35 дітей, чиї матері отримували сульфаметоксазол та тритметоприм в період запліднення та безпосередньо після нього.

Дослідження в Замбії у групі 190 ВІЛ-інфікованих та 156 неінфікованих вагітних, які отримували сульфаметоксазол/триметоприм, не виявлено істотної різниці результатів вагітностей при порівнянні з нелікованими вагітними.  Не було діагностовано вроджених вад у немовлят, які зазнали пренатального впливу препаратів.

Рев’ю 2014 року та мета-аналіз вживання сульфаметоксазолу/триметоприму при вагітності виявили 16 досліджень, які повідомили про вроджені вади серед 232 немовлят від 4196 матерів, які отримували сульфаметоксазол/триметоприм в період вагітності. Серед тих, хто отримував лікування в І триместрі не виявлено значимої різниці в частоті вроджених вад при порівнянні з контрольною групою. Повідомлено, що при 4 дослідженнях випадок-контроль незалежно виявлено підвищений ризик різних вроджених вад: 1) дефектів нервової трубки – 3,4, 95% ДІ 1,1-10,3; 2) кардіоваскулярних вад – 2,9, 95% ДІ 1,6-5,5); 3) та 4) орофаціальних розщілин – 2,0, 95% ДІ 1,2-3,4.

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу для профілактики вагітним з ВІЛ з кількістю СD4*, меншою за 200 кл. /мл крові асоціювалось з покращенням результатів.

Невелике французьке дослідження щодо контролю Ку-лихоманки повідомляє про ефективність триметоприму/сульфаметоксазолу у зменшенні плацентарної інфекції, внутрішньоутробної загибелі плодів, материнської хронічної Ку-лихоманки**

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація щодо впливу бактриму при грудному вигодовуванні. Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Рівень вільних та зв’язаних сульфаніламідів в молоці коливається в межах 6-94 мкг/мл. До немовляти з молоком потрапляє 1,6% загальної дози. Рівень препаратів в молоці часто перевищує рівень в сироватці і утримується кілька днів після припинення прийому мамою. При лікуванні співвідношення молоко:плазма становить 0,5-0,6. Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілірубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази***.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Триметоприм сумісний з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Безперервне лікування чоловіків протягом місяця сульфаметоксазолом/триметопримом призводило до зменшення концентрації сперми на 7-88%. Серед можливих механізмів – втрата фолатів сперматогенним епітелієм внаслідок пригнічення триметопримом дигідрофолатредуктази.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 12.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів.

Альтернативні назви / синоніми: гантрізін, сульфісоксазол.

Діюча речовина: сульфізоксазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу цих препаратів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин.

Експерименти з сульфадіазином та сульфізоксазолом припускають можливість порушення розвитку тварин при використанні високих доз. У випадку сульфізоксазолу ці порушення включали скелетні дефекти у мишей та щурів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Однак, дослідження з охопленням 94 немовлят, матері яких приймали сульфаніламіди при вагітності для профілактики ревматичної лихоманки, не продемонструвало підвищення частоти передчасних пологів, жовтяниці,  ядерної жовтяниці. Повідомляється про 2 випадки гемолітичної анемії у новонароджених та 1 у плода. Немовлята вижили, а у випадку діагностики такого стану у плода мама була гомозиготою за дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази*. Жінку лікували сульфізоксазолом з приводу інфекції сечових шляхів за 2 тижні до народження мертвого хлопчика на 36 тижні вагітності, в якого на аутопсії діагностовано мацерацію, виражену анемію, генералізований набряк.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Більшість повідомлень щодо пренатального призначення сульфаніламідів не свідчать про підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Дослідження 1975 року аналізувало прийом препаратів матерями 599 дітей, які народились з орофаціальними розщілинами. Значна різниця (р<0,05) між основною та контрольною групами виявлена щодо прийому сульфаніламідів в І та ІІ триместрах, причому, крім розщілин були присутні інші вроджені вади.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229 101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками, виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфізоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму (антибактеріальний препарат) в І триместрі. В групі сульфісоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціацію між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між сульфаметоксазолом/триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98-ми очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30-ма окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав  використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Сульфізоксазол як і інші сульфаніламіди проникає до грудного молока. Його метаболіт N4-ацетилсульфізоксазол є первинною формою, яку знаходять в молоці. Сульфаніламіди протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі сульфаніламіди, включно з сульфасалазином та сульфаніламідом, асоціюються зі зниженням фертильності у чоловіків.

Дослідники з Індії повідомили про значне підвищення відсотку абортів та зменшення народжених живими у 300 чоловіків, які по роду своєї діяльності на фармацевтичному виробництві зазнали впливу сульфаніламідів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету. 

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів.

Входить до складу комбінованих препаратів, найчастіше в комбінації з триметопримом (антибактеріальний препарат). Триметоприм є антагоністом фолієвої кислоти.

Альтернативні назви / синоніми:

Гантанол. Комбіновані препарати з триметопримом: бактрим, септра, ко-тримоксазол.

Діюча речовина: сульфаметоксазол.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Повідомляється про ембіотоксичні та тератогенні наслідки в експериментальних тварин, але ці результати не були відтворені при інших дослідженнях.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Дослідження 1975 року аналізувало прийом препаратів матерями 599 дітей, які народились з орофаціальними розщілинами. Значна різниця (р<0,05) між основною та контрольною групами виявлена щодо прийому сульфаніламідів в І та ІІ триместрах, причому, крім розщілин були присутні інші вроджені вади.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229 101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфізоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/триметоприму (антибактеріальний препарат) в І триместрі. В групі сульфізоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44. Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціацію між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між  сульфаметоксазолом/ триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98 очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях, отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того, вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Два ретроспективні дослідження виявили можливу асоціацію між прийомом на пізніх термінах вагітності триметоприму/сульфаметоксазолу з передчасними пологами та низькою вагою новонароджених.

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу для профілактики вагітним з ВІЛ з кількістю СD4*, меншою за 200 кл. /мл крові асоціювалось з покращенням результатів.

Невелике французьке дослідження щодо контролю Ку-лихоманки повідомляє про ефективність триметоприму/сульфаметоксазолу у зменшенні плацентарної інфекції, внутрішньоутробної загибелі плодів, материнської хронічної Ку-лихоманки*

Застосування препарату під час вигодовування:

Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Рівень вільних та зв’язаних сульфаніламідів в молоці коливається в межах 6-94 мкг/мл. До немовляти з молоком потрапляє 1,6% загальної дози. Рівень препаратів в молоці часто перевищує рівень в сироватці  і утримується кілька днів після припинення прийому мамою. При лікуванні співвідношення молоко:плазма становить 0,5-0,6. Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілірубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази***.

За винятком вищенаведених станів американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Безперервне лікування чоловіків протягом місяця сульфаметоксазолом/триметопримом призводило до зменшення концентрації сперми на 7-88%. Серед можливих механізмів – втрата фолатів сперматогенним епітелієм внаслідок пригнічення триметопримом дигідрофолатредуктази.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.
3. Сайт “MotherToBaby – a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 07.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Сульфаніламіди. Засоби для застосування в дерматології. Хіміотерапевтичні засоби для місцевого застосування з антимікробною дією.

Покази: місцеве лікування та профілактика інфекцій спричинених Pseudomonas і Staphylococcus при забиттях, ранах та опіках.

Альтернативні назви / синоніми:

Мікросульфон, сільваден, сульфадіазин срібла, аргедин, арген, дермазин, сульфаргин.

Діюча речовина: сульфадіазин срібла.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини відсутні; припускається ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації: відсутня інформація.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Проте сульфадіазин срібла призначається місцево і системне всмоктування виявлено тільки для срібла.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Призначення сульфадіазину вагітним щурам та мишам призводило до зростання частоти вроджених вад, але тільки при використанні дуже високих доз (біля 1000 мг/кг).

Інформація щодо впливу на плід:

Досвід застосування відсутній. З сульфаніламідами пов’язані певні побічні наслідки, проте не відомо, чи це стосується сульфадіазину срібла.

Застосування препарату під час вигодовування:  відсутня інформація.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 09.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів. Це метаболіт сульфасалазину.

Сульфапіридин згідно іноземних джерел більше не призначається для лікування інфекцій в людини. Однак, його можна призначати для терапії лінійного IgA-залежного бульозного дерматозу*.

Сульфапіридин є хорошим антибактеріальним препаратом, але його водо розчинність дуже залежна від рівня pH і тому існує ризик кристалізації в сечовому міхурі або уретрі, що, в свою чергу, призведе до болю та закупор.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: сульфапіридин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Потенційні несприятливі наслідки від впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Сульфапіридин є метаболітом сульфасалазину. Приблизно 30% сульфасалазину абсорбується у тонкому кишечнику; інші 70% метаболізуються завдяки кишковій флорі у товстому кишечнику до сульфапіридину і 5-аміносаліцилової кислоти. Максимальна концентрація сульфасалазину і його метаболітів у плазмі відрізняється залежно від індивідуальних особливостей пацієнтів; при повільному ацетилюванні їх концентрація значно вища, що збільшує ризик появи побічних ефектів.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин.

Щодо сульфасалазину, метаболітом якого є сульфапіридин: репродуктивні дослідження у щурів та кролів з використанням доз, які у 6 разів перевищували рекомендовану для людини, не виявлено порушень фертильності та шкоди для плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Сульфасалазин та його метаболіт сульфапіридин швидко проникають до плаценти з досягненням концентрації у плода на рівні материнської. При народженні у 11 немовлят концентрація сульфасалазину та сульфапіридину становила 4,6 та 18,2 мкг/мл, відповідно. Жоден з цих рівнів не був достатнім для витіснення білірубіну зі зв’язку з альбуміном.  Не повідомляється про виражену неонатальну жовтяницю та ядерну жовтяницю у новонародждених, навіть якщо матері приймали сульфасалазин на момент пологів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4), уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того, вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Застосування препарату під час вигодовування:

Старіші повідомлення щодо прийому сульфасалазину при лактації інформують про наявність в молоці тільки одного сульфапіридину (його метаболіту). Новіші дослідження виявили в молоці також 5-аміносаліцилову кислоту. Дослідження у 8 матерів, які приймали сульфасалазин та їхніх дітей на грудному вигодовуванні оцінювало рівень сульфасалазину та сульфапіридину в сироватці матерів та немовлят, а також  в грудному молоці.  Виявлено, що немовля на грудному вигодовуванні отримує незначну кількість препаратів. Застосування сульфасалазину в період лактації асоціювалось з кривавою діареєю у немовлят. Інше повідомлення пов’язує індукцію діареї у немовлят на грудному вигодовуванні з 5-аміносаліциловою кислотою. Хоча до грудного молока потрапляє тільки невелика кількість цього метаболіту, деякі новонароджені не можуть толерувати навіть цю незначну кількість. Американська академія педіатрії класифікує більшість сульфаніламідів як препарати, зазвичай, сумісні з грудним вигодовуванням з відміткою про уникнення призначення недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази**.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування сульфасалазином асоціювалось з неплідністю у чоловіків та порушеннями в спермограмі, включно з олігоспермією та порушенням рухливості.  Цей наслідок виявився зворотним. Несприятливий вплив на якість сперми пов’язують з метаболітом сульфасалазину – сульфапіридином; зміни швидко зникали при заміні терапії 5-аміносаліциловою кислотою на іншу. Одне повідомлення асоціює сульфасалазин з імпотенцією.

Проспективне когортне дослідження в Нідерландах щодо препаратів для лікування ревматоїдного артриту виявило, що преконцепційний прийом сульфасалазину не затримує настання вагітності, на відміну від не стероїдних протизапальних препаратів та преднізону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Група сульфаніламідів. По структурі це одна молекула 5-аміносаліцилової кислоти (месалазин), приєднана до однієї молекули сульфапіридину за допомогою азо-групи.

Сульфасалазин є антагоністом фолієвої кислоти (див. інформацію нижче).

Покази: виразковий коліт*, хвороба Крона**, ревматоїдний артрит.

Альтернативні назви / синоніми: азульфідін.

Діюча речовина: салазосульфапіридин.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають низький ризик.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі.

Потенційні несприятливі наслідки впливу сульфанламідів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Приблизно 30% сульфасалазину абсорбується у тонкому кишечнику; інші 70% метаболізуються завдяки кишковій флорі у товстому кишечнику до сульфапіридину і 5-аміносаліцилової кислоти. Максимальна концентрація сульфасалазину і його метаболітів у плазмі різниться залежно від індивідуальних особливостей пацієнтів; при повільному ацетилюванні їх концентрація значно вища, що збільшує ризик появи побічних ефектів. Більша частина абсорбованого сульфасалазину повертається з жовчю в кишковий тракт, менша частина виводиться із сечею в незміненому вигляді. Період напіввиведення сульфасалазину становить 5-10 годин. Більшість виділеного сульфапіридину абсорбується і досягає максимальної концентрації в плазмі через 12–24 годин після прийому препарату. Більшість повідомлень про використання сульфасалазину при вагітності не асоціюють його з несприятливими результатами вагітностей.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин.

Щодо сульфасалазину: репродуктивні дослідження у щурів та кролів з використанням доз, які у 6 разів перевищували рекомендовану для людини, не виявлено порушень фертильності та шкоди для плодів.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Не повідомляється про зростання частоти вроджених вад при прийомі в період вагітності сульфасалазину. Однак, доступні  3 повідомлення про 5 новонароджених (2 мертвонароджених) з вродженими вадами внаслідок впливу препарату. Проте достеменно невідомо, чи вада виникла від дії препарату, основного захворювання матері або комбінації цих чи інших факторів. Це були наступні вроджені вади: 1) двобічна розщілина губи та піднебіння, гідроцефалія, дитина померла; 2) дефект міжшлуночкової перетинки, коарктація аорти; 3) полікистоз нирок (синдром Поттер ІІ а), рудиментарний лівий ріг матки, мертвонароджений, І з двійні; 4) обличчя Поттер, гіпоплазія легенів, відсутність нирок та уретри, клишоногість, мертвонароджений, ІІ з двійні; 5) дефект міжшлуночкової перетинки, коарктація аорти, макроцефалія; гіперплазія ясен, малі вуха (2 останні стани вважаються успадкованими).

Сульфасалазин та його метаболіт сульфапіридин швидко проникають до плаценти з досягненням концентрації у плода на рівні материнської. При народженні у 11 немовлят концентрація сульфасалазину та сульфапіридину становила 4,6 та 18,2 мкг/мл, відповідно. Жоден з цих рівнів не був достатнім для витіснення білірубіну зі зв’язку з альбуміном.  Не повідомляється про виражену неонатальну жовтяницю та ядерну жовтяницю у новонародждених, навіть якщо матері приймали сульфасалазин на момент пологів.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4), уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скореговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Анкетне опитування 531 вагітної із запальним захворюванням кишечника дійшло висновку, що, за винятком хвороби Крона, ця група захворювань не призводить до несприятливих результатів вагітностей. Лікування призначили 288 пацієнткам і  воно не призвело до підвищення частоти акушерських ускладнень в порівнянні із загальною популяцією. Коли лікованих жінок порівняли з тими, що не отримували терапії, сульфасалазин сам по собі не підвищував частоти ускладнень вагітності. При прийомі комбінації преднізону (глюкокортикоїд) із сульфалазином спостерігали зростання частоти ускладнень у пацієнток з хворобою Крона. Інше дослідження в Британії також проводилось на основі опитування 1100 пацієнток з хворобою Крона щодо результатів вагітностей. В цій групі не виявлено доказів підвищення частоти вроджених вад, але автори зазначають, що з 39 повідомлених випадків вроджених вад в 29 з них матері приймали сульфасалазин. Цей показник є вищим від очікуваного (20 випадків), але може також свідчити про популярність сульфасалазину у лікуванні хвороби Крона.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) виявило 17 вагітностей (0,07%) з прийомом сульфасалазину з виявленими вадами та 26 (0,07%) вагітностей в контрольній групі здорових народжень. Загальне співвідношення шансів становило 1,3 (95% ДІ 0,9-1,8) – статистично незначиме підвищення ризику. Жодний аналіз не виявив істотного зростання окремих вроджених вад при порівнянні з контрольною групою. Висновки лімітовані невеликою кількістю випадків прийому сульфасалазину.

Данське когортне дослідження з використанням національного реєстру пацієнтів, реєстру народжень та національної бази виписаних рецептів виявило 900 дітей, народжених жінками з хворобою Крона у період 1996-2004 років, з яких 179 отримали рецепти на сульфасалазин або 5-аміносаліцилову кислоту та 73- які отримали рецепти тільки на стероїди або в комбінації як із сульфасалазином, так і з 5-аміносаліциловою кислотою. Не виявлено статистично значимого підвищення частоти низької ваги новонароджених або вроджених вад.

Дослідження на основі медичного реєстру народжень Норвегії (Medical Birth Registry of Norway) та бази даних виписаних рецептів за період 2004-2007 років виявило 119 чоловіків та жінок, які отримали, принаймні, 1 рецепт на сульфасалазин в період за 3 місяці до запліднення та при вагітності. Не виявлено статистично значимого підвищення частоти вроджених вад.

Повідомлення вагітності на фоні виразкового коліту інформує про 66 випадків з прийомом сульфасалазину як мінімум протягом 1 місяця в якості монотерапії або в поєднанні з іншими препаратами. Було виявлено 1 дитину з вродженими вадами в порівнянні з 2 випадками серед 88 жінок, які не отримували лікування виразкового коліту в період вагітності. Не спостерігали підвищення частоти жовтяниці в новонароджених або матерів, які приймали сульфасалазин.

Сульфасалазин є антагоністом фолієвої кислоти  – інгібітором дигідрофолатредуктази. Проводилось дослідження для з’ясування можливої ролі такого ефекту в формуванні вроджених вад, які можна попередити призначенням фолієвої кислоти.  Порівнювали немовлят з орофаціальними розщілинами та кардіоваскулярними аномаліями з дітьми з вадами, які не вважаються фолат-залежними. Відносний ризик при прийомі жінкою в І триместрі препаратів-антагоністів фолієвої кислоти (триметоприму (антибактеріальний засіб), тріамтерену (калій-зберігаючий діуретик), сульфасалазину) становив 3,4 (95% ДІ 1,8-6,4) для кардіоваскулярних вад та 2,1 (1,4-3,2) для орофаціальних розщілин. Ці висновки стосуються групи препаратів разом і невідомо в якій мірі окремі препарати асоціюються з вадами.

Проводилось дослідження результатів вагітностей від партнерів-чоловіків, які отримували для лікування запальних захворювань суглобів хворобо–модифікуючі протиревматичні препарати (ХМПРП) (disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)), включаючи сульфасалазин, за 12 тижнів до запліднення. Не виявлено різниці результатів вагітностей при порівнянні з тими, де батько не отримував терапії.

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав  використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними.

Застосування препарату під час вигодовування: 

Старіші повідомлення щодо прийому сульфасалазину при лактації інформують про наявність в молоці тільки одного сульфапіридину. Новіші дослідження виявили в молоці також 5-аміносаліцилову кислоту. Дослідження у 8 матерів, які приймали сульфасалазин, та їхніх дітей на грудному вигодовуванні оцінювало рівень сульфасалазину та сульфапіридину в сироватці матерів та немовлят, а також  в грудному молоці.  Виявлено, що немовля на грудному вигодовуванні отримує незначну кількість препаратів.  Застосування сульфасалазину в період лактації асоціювалось з кривавою діареєю у немовлят. Інше повідомлення пов’язує індукцію діареї у немовлят на грудному вигодовуванні з 5-аміносаліциловою кислотою. Хоча до грудного молока потрапляє тільки невелика кількість цього метаболіту, деякі новонароджені не можуть толерувати навіть цю незначну кількість. Американська академія педіатрії класифікує сульфасалазин як препарат, зазвичай, сумісний з грудним вигодовуванням з відміткою про уникнення призначення недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази**.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Лікування сульфасалазином асоціювалось з неплідністю у чоловіків та порушеннями в спермограмі, включно з олігоспермією та порушенням рухливості.  Цей наслідок виявився зворотним. Несприятливий вплив на якість сперми пов’язують з метаболітом сульфасалазину – сульфапіридином; зміни швидко зникали при заміні терапії 5-аміносаліциловою кислотою на іншу. Одне повідомлення асоціює сульфасалазин з імпотенцією.

Проспективне когортне дослідження в Нідерландах щодо препаратів для лікування ревматоїдного артриту виявило, що преконцепційний прийом сульфасалазину не затримує настання вагітності, на відміну від не стероїдних протизапальних препаратів та преднізону.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 07.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 10.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальні препарати широкого спектру дії. Найчутливішими до них виявились наступні мікроорганізми: бактерії (стрептококи, стафілококи, пневмококи, менінгококи, гонококи, кишкова паличка, сальмонели, холерний вібріон, паличка сибірки, гемолітична паличка); хламідії (збудники трахоми, пситакозу, пахового лімфогранулематозу); найпростіші (малярійні плазмодії, токсоплазми); патогенні гриби (актиноміцети, кокцидії, гістоплазми).

Сучасні сульфаніламідні препарати мають спільний спектр і механізм протимікробної дії. Вона ґрунтуєтся на конкурентному антагонізмі сульфаніламідних засобів і параамінобензойної кислоти. Вплив сульфаніламідних засобів і параамонібензойної кислоти на життєдіяльність мікроорганізмів є прямо протилежним. Параамінобензойна кислота у живих мікроорганізмах перетворюється на дигідрофолієву, а потім на тетрагідрофолієву кислоти. Остання бере участь у синтезі пуринів, піримідинів і нуклеїнових кислот. Ці продукти необхідні для синтезу білків, ферментів, розвитку і розмноження мікроорганізмів.

Альтернативні назви / синоніми: сульфаніламіди.

Діюча речовина:

Амід сульфанілової кислоти.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини ;потенційно токсичні.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Хоча деякі сульфаніламіди не всмоктуються і використовуються місцево, більшість з них швидко абсорбуюється з кишечника і одразу попадає в системний кровотік та проходить через плаценту. Потенційні несприятливі наслідки від впливу цих препаратів включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламіди у плода та новонародженого можуть вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин. Так, у щурів пероральна доза 533 мг/кг спричиняла в основному розщілину піднебіння. Найвища доза, яка не викликала розщілини піднебіння, була 512 мг/кг.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Однак, дослідження з охопленням 94 немовлят, матері яких приймали сульфаніламіди при вагітності для профілактики ревматичної лихоманки не продемонструвало підвищення частоти передчасних пологів, жовтяниці,  ядерної жовтяниці. Повідомляється про 2 випадки гемолітичної анемії у новонароджених та 1 у плода. Немовлята вижили, а у випадку діагностики такого стану у плода мама була гомозиготою за дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази*. Жінку лікували сульфізоксазолом з приводу інфекції сечових шляхів за 2 тижні до народження мертвого хлопчика на 36 тижні вагітності, в якого на аутопсії діагностовано мацерацію, виражену анемію, генералізований набряк.

Сульфаніламіди конкурують з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламідів не повідомляється.

Більшість повідомлень щодо пренатального призначення сульфаніламідів не свідчать про підвищення ризику вроджених вад розвитку. Так, діти матерів, які протягом всієї вагітності лікували виразковий коліт** або хворобу Крона*** сульфасалазином не продемонстрували підвищеної частоти вроджених вад. На противагу цьому, ретроспективне дослідження з охопленням 1369 пацієнтів виявило, що значно більша кількість матерів 458 дітей з вродженими вадами приймала сульфаніламіди в порівнянні з жінками контрольної групи.

Дослідження 1975 року аналізувало прийом препаратів матерями 599 дітей, які народились з орофаціальними розщілинами. Значна різниця (р<0,05) між основною та контрольною групами виявлена щодо прийому сульфаніламідів в І та ІІ триместрах, причому, крім розщілин були присутні інші вроджені вади.

В 2 повідомленнях сульфаніламіди асоціюють з трахеоезофагеальними свищами та катарактами, але додаткового підтвердження цих даних не було. Жінка, яка приймала сульфагуанідин від харчового отруєння на ранніх термінах вагітності народила дитину з множинними вродженими вадами. Автори вважають це наслідком прийому препарату, але зв’язок є сумнівним.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

В моніторинговому дослідженні Michigan Medicaid recipients, яке охопило 229101 завершену вагітність  в період між 1985 та 1992 роками виявлено 131 новонародженого, який зазнав впливу сульфізоксазолу, 1138 – сульфабензаміду (вагінальний крем), 2296 – комбінації сульфаметоксазолу/ триметоприму (антибактеріальний препарат) в І триместрі. В групі сульфізоксазолу зареєстровано 8 (6,1%) великих вроджених вад при очікуваних 6.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 2/1 вроджені вади серцево-судинної системи, 0/0 полідактилія, 0/0 розщілина хребта, 1/0 орофаціальні розщілини, 0/0 редукційні вади кінцівок, 0/0 гіпоспадія. В групі сульфабензаміду зареєстровано 43 (3,8%) великі вроджені вади при очікуваних 44.  Специфічні дані доступні для 6 категорій вроджених вад (виявлені/очікувані): 11/10 вроджені вади серцево-судинної системи, 2/3 полідактилія, 0/0,5 розщілина хребта, 0/2 орофаціальні розщілини, 1/2 редукційні вади кінцівок, 1/3 гіпоспадія. Дані про застосування цих 2 препаратів не підтримують асоціації між ними та вродженими вадами розвитку. На противагу цьому, було виявлено можливу асоціацію між сульфаметоксазолом/ триметопримом та вродженими вадами – 5,5% (126 виявлено при 98-ми очікуваних) – в цілому та для кардіоваскулярних дефектів зокрема: 37/23.

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того, вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Угорське дослідження випадок-контроль щодо запобігання вроджених вад розвитку (Hungarian Case-Control Surveillance of Congenital Abnormalities) повідомляє про асоціацію між материнським лікуванням сульфаметоксидіазином та дефектом міжшлуночкової перетинки, між сульфотіосечовиною та клишоногістю. Однак, ці результати слід вважати гіпотезою для подальших досліджень.

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав  використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними.

Застосування препарату під час вигодовування:

Сульфаніламіди проникають до грудного молока. Рівень вільних та зв’язаних сульфаніламідів в молоці коливається в межах 6-94 мкг/мл. До немовляти з молоком потрапляє 1,6% загальної дози. Рівень препаратів в молоці часто перевищує рівень в сироватці  і утримується кілька днів після припинення прийому мамою. При лікуванні співвідношення молоко:плазма становить 0,5-0,6.

Ці препарати протипоказані недоношеним немовлятам та дітям з гіпербілрубнемією або дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази.

За винятком вищенаведених станів, американська академія педіатрії вважає сульфаніламіди сумісними з грудним вигодовуванням.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Деякі сульфаніламіди, включно з сульфасалазином та сульфаніламідом асоціюються зі зниженням фертильності у чоловіків.

Дослідники з Індії повідомили про значне підвищення відсотку абортів та зменшення народжених живими у 300 чоловіків, які по роду своєї діяльності на фармацевтичному виробництві зазнали впливу сульфаніламідів.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2016 р.

Група/призначення:

Антибактеріальний препарат широкого спектру дії. На сьогодні сульфаніламід рідко призначається, оскільки перевага надається більш сучасним препаратам цієї групи. Це перший препарат групи, відомої під назвою сульфаніламіди. Вперше запропонований для медичної практики у 1930 роках, а зараз витіснений менш токсичними похідними.

Альтернативні назви / синоніми:

Стрептоцид, стрептоцидова мазь.

Діюча речовина:

Амід сульфанілової кислоти.

Рекомендації при вагітності:

Дані про застосування у людини припускають ризик в ІІІ триместрі.

Рекомендації при лактації:

Обмежені дані про застосування у людини; потенційно токсичний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Сульфаніламіди в цілому та окремі препарати цієї групи не вважаються великими тератогенами для людини. Через потенційну токсичність для новонародженого слід уникати призначення препаратів перед пологами – в ІІІ триместрі. Сульфаніламід швидко абсорбується з кишечника і одразу попадає в системний кровотік та проходить через плаценту. Потенційні несприятливі наслідки від такого впливу включають індукцію ідіосинкратичних реакцій (лихоманку, патологічні зміни крові, гіперчутливість). Наприклад, сульфаніламід у плода та новонародженого може вивільняти білірубін і спричиняти ядерну жовтяницю (білірубінова енцефалопатія) при низьких рівнях останнього. Таке ускладнення теоретично очікується, проте аналіз історичної когорти з 1823 немовлят з впливом сульфаметизолу за 4 тижні до пологів не  продемонстрував зростання частоти жовтяниці.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

Експериментальні дослідження 1950 та 1970 років припустили, що окремі сульфаніламіди призводять до вроджених вад розвитку в деяких видів тварин.

Сульфаніламід не був тератогенним при введенні щурам дози до 3000 мг/кг на 10-й день гестації. Сульфаніламід в шлунку взаємодіє з натрію нітритом (антидот при отруєнні ціанідами) з утворенням мутагенної сполуки, однак, клінічне значення цієї сполуки невідоме.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Сульфаніламіди швидко проникають до плаценти у всіх термінах вагітності. Через 2-3 години після прийому концентрація в крові плода становить 70-90% від материнської. При прийомі мамою перед пологами значний рівень в крові новонародженого може триматися кілька днів. Прояви токсичності наступні: жовтяниця, гемолітична анемія і, теоретично, ядерна жовтяниця (білірубінова енцефалопатія). Кілька авторів повідомляють про виражену жовтяницю у новонароджених при прийомі мамою сульфаніламідів перед пологами. Недоношені новонароджені особливо чутливі до розвитку жовтяниці.

Однак, дослідження з охопленням 94 немовлят, матері яких приймали сульфаніламіди при вагітності для профілактики ревматичної лихоманки не продемонструвало підвищення частоти передчасних пологів, жовтяниці,  ядерної жовтяниці.

Сульфаніламід конкурує з білірубіном за зв’язування з альбумінами плазми. Внутрішньоутробно плід зв’язує вільний білірубін плацентарною циркуляцією, однак, після народження цей механізм вже не працює. Незв’язаний білірубін може вільно проникати через гематоенцефалічний бар’єр і призводити до ядерної жовтяниці. Такі наслідки добре відомі при призначенні сульфаніламідів безпосередньо новонародженим. Про ядерну жовтяницю внаслідок внутрішньоутробного впливу сульфаніламіду не повідомляється.

Більшість повідомлень щодо пренатального призначення сульфаніламіду не свідчать про підвищення ризику вроджених вад розвитку.

Дослідження 1975 року аналізувало прийом препаратів матерями 599 дітей, які народились з орофаціальними розщілинами. Значна різниця (р<0,05) між основною та контрольною групами виявлена щодо прийому сульфаніламідів в І та ІІ триместрах, причому, крім розщілин були присутні інші вроджені вади.

В 2 повідомленнях сульфаніламіди асоціюють з трахеоезофагеальними свищами та катарактами, але додаткового підтвердження цих даних не було. Жінка, яка приймала сульфагуанідин від харчового отруєння на ранніх термінах вагітності, народила дитину з множинними вродженими вадами. Автори вважають це наслідком прийому препарату, але зв’язок є сумнівним.

Спільний перинатальний проект (Collaborative Perinatal Project) моніторував 50282 пари мати-дитина, у 1455 випадках приймались сульфаніламіди в І триместрі, в 5689 – в будь-який період вагітності. Не виявлено асоціації з великими та малими вродженими вадами. Виявлено кілька можливих асоціацій з окремими вадами в групі вживання препаратів в будь-який період вагітності, що потребує додаткового підтвердження, а саме: персистуюча артеріальна протока (8 випадків), колобома (4), гіпоплазія кінцівки або її частини (7), різноманітні дефекти стопи (4),  уретральна обструкція (13), гіпоплазія або атрофія наднирників (6), доброякісні пухлини (12).

Повідомлення 2009 року від проекту запобігання вроджених вад (National Birth Defects Prevention Study) інформує про асоціацію між антибактеріальними препаратами та понад 30 окремими вродженими вадами розвитку. Проаналізовано 13155 випадків, які порівняли з 4941 відповідним контролем. Інформацію отримували шляхом детального телефонного опитування через 24 місяці після пологів. Вважалось, що плід зазнав впливу препаратів, якщо мама приймала його за 1 місяць до запліднення і далі протягом І триместру. Виявлено значиму асоціацію між різними вродженими вадами (загальна кількість випадків впливу препарату/контрольні випадки)  та сульфаніламідами (145/42), можливо, в комбінації з триметопримом; а також нітрофурантоїном (150/42). Скориговані ризики щодо окремих вад  для сульфаніламідів були наступними: аненцефалія (3,4, 95% ДІ 1,3-8,8), синдром гіпоплазії лівих відділів серця (3,2, 95% ДІ 1,3-7,6), коарктація аорти (2,7, 95% ДІ 1,3-5,6), атрезія хоан (8,0, 95% ДІ 2,7-23,5%), поперечні аномалії кінцівок (2,5, 95% ДІ 1,0-5,9), діафрагмальна кила (2,4, 95% ДІ 1,1-5,4). Також значима асоціація з вродженими вадами виявлена (загальна кількість випадків/контролів; число вад) для антибіотиків пеніцилінової групи (716/293;1), еритроміцинів (202/78; 2), цефалоспоринів (128/47; 1), хінолонів (42/14; 1), тетрациклінів (36/6; 1). Як і при всіх ретроспективних дослідженнях отримані дані можуть визначати асоціації, але не причинний зв’язок.  Крім того вищенаведене дослідження мало ряд обмежень.

Комітет з акушерської практики американського конгресу акушерів та гінекологів (ACOG Committee on Obstetric Practice) у 2011 році підтримав  використання сульфаніламідів при вагітності, якщо вони є найбільш ефективними (мова йде про новіші похідні сульфаніламіду).

Застосування препарату під час вигодовування:

Сульфаніламід проникає до грудного молока у відносно високих концентраціях. Виходячи з концентрації сульфаніламіду та його основного метаболіту (ацетилсульфаніламіду) підраховано, що немовля на грудному вигодовуванні отримає 16-51% скоригованої на вагу материнської дози. Тому робоча група ВООЗ з лактації вважає прийом сульфаніламіду при грудному вигодовуванні небезпечним.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

Сульфаніламід та деякі інші сульфаніламіди можуть спричиняти неплідність у самців щурів. Цей ефект викликається прямим впливом  на придаткову сперму, він є зворотнім. Дослідники з Індії повідомили про значне підвищення відсотку абортів та зменшення народжених живими у 300 чоловіків, які по роду своєї діяльності на фармацевтичному виробництві зазнали впливу сульфаніламідів.

Вагінальне призначення в деяких випадках асоціювалось з транзиторною міопією.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 05.06.2016 р.:

Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2016 р.

Системний червоний вовчак (СЧВ) – це багатосистемне захворювання сполучної тканини, яке розвивається переважно у молодих жінок і дівчат на тлі генетично зумовленої недосконалості імунорегуляторних процесів, що є наслідком неконтрольованої продукції антитіл до власних клітин та їх компонентів з розвитком аутоімунного та імунокомплексного хронічного запалення, яке призводить до ушкодження шкіри, опорно-рухового апарату і внутрішніх органів.

В середньому розповсюдженість СЧВ становить 0,45 на 10000 дитячого населення. Хворіють переважно дівчатка, жінки дітородного віку (20-30 років). В США приблизно 1,1 млн. осіб мають СЧВ, 90% з них – жінки. Поширеність в Україні – 16,5 випадків на 100 тис. населення.

Синонім:

Червоний вовчак та вагітність, люпус та вагітність.

СЧВ під час вагітності (короткий висновок):

Жінки з СЧВ можуть мати нормальні вагітності. Однак, у них вищий ризик ускладнень в період вагітності. Клініцисти переконані, що результат вагітності є кращим при належному контролі захворювання, принаймні, за 6 місяців до запланованої вагітності.

Інформація щодо впливу на плід:

Невідомо достеменно, чи при вагітності зростає частота рецидивів (lupus flares). Жінки, в яких були такі рецидиви в період вагітності, як правило мають симптоми в першій половині вагітності та перші кілька місяців після пологів. Якщо СЧВ не активний протягом 6 місяців до запліднення, ймовірність рецидиву при вагітності може бути нижчою.

СЧВ підвищує частоту самовільного переривання на ранніх термінах вагітності. За різними даними ця частота сягає 35% в І триместрі. З таким ускладненням асоціюються попередні самовільні викидні, ураження нирок, наявність специфічних антитіл.

Жінки з СЧВ мають вищий ризик розвитку прееклампсії.

Також з СЧВ асоціюється вищий ризик пізніх викиднів, передчасних пологів (близько половини вагітностей), зменшення ваги новонароджених. Несприятливими факторами розвитку таких ускладнень є активний процес в період запліднення та на ранніх термінах вагітності. Ураження нирок (люпус-нефрит) та попередня гіпертензія також підвищують ймовірність вищенаведених ускладнень.

Рідко СЧВ призводить до тромбоутворення, внаслідок цього – до легеневих проблем та інсульту. Ще в рідших випадках це може бути причиною материнської смертності.

При СЧВ у матері можуть виникати симптоми у новонародженого – так званий неонатальний люпус-синдром. Частіше спостерігається у дітей, чиї матері мають певні антитіла (анти-Ро та /або анти-ЛА; anti-Ro / anti-La) в крові. Ознаками неонатального люпусу є наступні: висипка, зміни в аналізі крові, проблеми з печінкою. Вони зазвичай зникають до віку 6 місяців, інколи пізніше. Найсерйознішим проявом неонатального люпусу є порушення серцевого ритму – блокада, яка в 30% випадків призводить до загибелі немовлят.

Таким чином, СЧВ асоціюється з ризиком при вагітності, тому найважливішим є утримувати захворювання в ремісії, наскільки це можливо. Припинення прийому окремих препаратів може призвести до погіршення перебігу захворювання і , в свою чергу, погіршити результат вагітності.

СЧВ під час вигодовування:

СЧВ сам по собі не є протипоказанням до грудного вигодовування, захворювання не передається через грудне молоко.

Деякі препарати, які приймає мама, можуть не бути безпечними для дитини або порушувати продукцію молока.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

СЧВ сам по собі не порушує фертильності. Однак, деякі препарати, які використовують для його лікування можуть негативно впливати на функцію яєчників, що ускладнить настання вагітності. Це стосується і пацієнток з ураженням нирок (люпус-нефритом).

Також деякі препарати можуть чинити вплив на продукцію сперми у чоловіків з СЧВ.

Адаптовано за матеріалами:

1. Сайт “MotherToBaby a service of the Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)” (http://www.mothertobaby.org/).

Адаптовано 05.06.2016 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 07.06.2016 р.