МБФ "ОМНІ-мережа для дітей"
Інформація про чинники, які порушують розвиток дітей

ДИДАНОЗИН

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Конкурентно блокує зворотну транскриптазу, вибірково інгібує реплікацію вірусної ДНК.

Покази: лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Лікування ВІЛ-інфекції у фазі виражених клінічних проявів при неефективності або непереносимості зидовудину.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу  ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B  зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи відноситься перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типів, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, ставудин.

Альтернативні назви / синоніми:

Відекс, дивір, низонадид.

Діюча речовина: диданозин.
Рекомендації при вагітності:

Сумісний; користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.
Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Дані від експериментальних тварин та обмеження при застосуванні у людини не припускають зростання частоти вроджених вад при вживанні диданозину, крім можливого порушення фертильності внаслідок ембріотоксичності при впливі в період імплантації. Припускається невелике зростання частоти мітохондріальних захворювань у немовлят, які зазнали впливу диданозину та інших нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази пренатально або постнатально, але це не є доведеним.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

В експериментальних тварин виявлено пасаж препарату через плаценту. При введенні вагітним мишам дози від 10 до 300 мг/кг/день не спостерігали тератогенних наслідків або токсичності для ембріону. При порівнянні із зидовудином диданозин виявився менш токсичним для мишей при дослідженнях in vitro. Згідно з інструкцією диданозин не спричиняє порушень фертильності або негативного впливу на плід у щурів та кролів при дозах в 12 та 14 разів вищих від рекомендованої для людини.

Інформація щодо впливу на плід:

Наводимо дані різних досліджень.

Диданозин проникає через плаценту як у тварин, так і в людини пасивною дифузією. До плода потрапляє близько 50% препарату, що становить половину рівня зидовудину. На противагу зидовудину, в плаценті не виявляються метаболіти диданозину.

У 1999 році повідомили про ВІЛ позитивну вагітну, яка отримувала диданозин разом з іншими антиретровірусними препаратами. Новонароджений був здоровим та ВІЛ-негативним.

Наглядове дослідження у Великій Британії та Ірландії охопило 224 вагітних з вживанням диданозину. З них 174 приймали його в І триместрі. 6 дітей (3,4%) народились з наступними вродженими вадами розвитку: синдром Дауна, вроджена вада серця (N=2), гідронефроз, атрезія тонкого кишечника, аномалії стопи.  Жодної вади розвитку не виявлено у дітей жінок, що приймали препарат після І триместру.

Повідомляється про 5 випадків вроджених вад серед 258 з використанням диданозину в ІІ та ІІІ триместрах. Дефекти включали структурні аномалії руки, гомілки, серця, нирок, аритмію, дисплазію кульшового суглобу.

Починаючи з 2006 року Американська суспільна служба охорони здоров’я (US Public Health Service) розміщує в інтернеті постійно оновлюваний документ про вживання антиретровірусних препаратів при вагітності. Антиретровірусна терапія рекомендована для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії.

Диданозин та інші нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази асоціюються з симптомами мітохондріальної дисфункції у дорослих та немовлят, які зазнали пренатального впливу. Симптоми включають лактат-ацидоз та стеатоз з або без панкреатиту (стеатоз – жирова інфільтрація печінки).

Одна група дослідників вимірювала концентрацію мітохондріальної ДНК в мононуклеарних клітинах периферичної крові ВІЛ-інфікованих дітей, які отримували різні варіанти антиретровірусної терапії. Було виявлено значне зниження у тих, хто отримував диданозин в порівнянні з іншими препаратами. Ця ж група вчених опублікувала дані з використанням культивованих міобластів людини, які вказують, що диданозин спричиняє несприятливий вплив на функції мітохондрій. Однак, проспективне когортне дослідження 2010 року із залученням понад 900 дітей з можливою мітохондріальною дисфункцією, які зазнали впливу різних нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, не ідентифікувало диданозин як препарат високого ризику.

Посилаючись на інформацію про випадки фатального лактоацидозу у вагітних, лікованих комбінацією диданозину та ставудину (нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази), виробник у 2010 році випустив застереження для клініцистів щодо підвищеного ризику захворювань печінки та панкреатиту у жінок при лікуванні такою комбінацією препаратів. На додаток до описаних повідомляється про кілька нелетальних випадків панкреатиту та інших симптомів, що узгоджуються з мітохондріальною дисфункцією та постмаркетингові спостереження за використанням препаратів при вагітності.

У Реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими,  які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо диданозину, то він приймався в 627 випадках, з них 370 – в І триместрі, 257 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 22 вроджені вади (17 з впливом препарату в І триместрі, 5 – в ІІ-ІІІ триместрах). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

*Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, що не мають структурної подібності із нуклеотидними основами, які входять у склад ДНК або РНК, та блокують активний центр ферменту вірусу ВІЛ-1 зворотню транскриптазу неконкурентним шляхом, блокують активність ДНК- та РНК-залежних полімераз вірусу ВІЛ-1, не інгібують α-, β- та γ-ДНК-полімерази організму людини. Ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази діють на ранніх стадіях розвитку ВІЛ-інфекції, тому ефективно діють у клітинах, що були інфіковані недавно. Препарати групи активні виключно до вірусу імунодефіциту людини І типу. До ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази також належать невірапін, делавірдин, етравірин.

Дані французького перинатального проспективного когортного дослідження за 2014 рік із залученням 927 випадків вживання препарату в І триместрі продемонстрували зростання частоти вроджених вад (58 або 6,3%, співвідношення шансів 1,44,95% ДІ 1,08-1,92. Дефекти голови та шиї склали 0,5% (3,4, 95% ДІ 1,1-10,4).

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію, повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічного висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива Американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування, за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати зидовудин інтранатально для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вживання диданозину при лактації. Молекулярна вага препарату припускає його проникнення в грудне молоко. Згідно з інструкцією препарат присутній в молоці щурів, а у щуренят спостерігали зниження ваги.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

Вплив на фертильність (чоловіків та жінок):

 Диданозин проникає і накопичується в спермі, де виявляється навіть тоді, коли його концентрація в крові опускається нижче порогу виявлення.  Якість сперми згідно з критеріїями ВООЗ була нормальною, крім зниження відсотку поступово рухливих сперматозоїдів.

Адаптовано за матеріалами:
  1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
  2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

 

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.
Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.



Будь ласка, дайте відповідь на ці чотири питання:


Опитування
Хто Ви?
Лікар
Середній медпрацівник
Студент (інтерн)
Вагітна жінка
Родичі вагітної жінки
Зацікавлена особа
Інше


Подивитись результати

Опитування
Ваша оцінка сайту УТІС:
Відмінно
Добре
Задовільно
Погано


Подивитись результати

Опитування
Для чого потрібна інформація?
Для роботи
Для навчання
Для лікування
Для догляду за хворим
З цікавості
Інше


Подивитись результати

Опитування
Чи Ви ще повернетесь на наш сайт?
Повернусь і буду рекомендувати знайомим
Повернусь, бо потрібна інформація
Зайшов на сайт випадково
Не повернусь, бо не цікаво


Подивитись результати


Наша подяка
 
Представляємо


Всього статей

1203

Наші сайти
Мистецтво
Мистецтво
Навчання
Навчання
Інформація
Інформація
Information
Information