ЗАЛЬЦИТАБІН

Група/призначення:

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Синтетичний нуклеозидний аналог природного нуклеозіда2-дезоксіцітідіна, що має противірусну дію. Під впливом клітинних ферментів зальцитабін всередині клітини перетворюється в активний метаболіт дідеоксіцітідін-5-трифосфат, який виявляє конкурентну дію відносно транскриптази ВІЛ і пригнічує реплікацію вірусної ДНК, проникає через гемато-енцефалічний бар’єр.

Покази: монотерапія інфекції ВІЛ, при відсутності ефекту від застосування зидовудину. Комбінована терапія з зидовудином у раніше інфікованих.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази — це група антиретровірусних препаратів, які мають структурну подібність з нуклеотидними основами, що входять до складу ДНК або РНК, що забезпечує властивість препаратів групи конкурентно блокувати фермент вірусу ВІЛ або вірусу гепатиту B зворотну транскриптазу та вибірково інгібувати реплікацію вірусної ДНК. До цієї групи належить перший препарат, що був затверджений для лікування СНІДу — зидовудин, зареєстрований у 1987 році. Більшість препаратів групи активні до вірусу ВІЛ І та ІІ типу, частина препаратів групи активна до вірусу гепатиту B. Інші препарати цієї групи: абакавір, зидовудин, диданозин, ламівудин, ставудин.

Альтернативні назви / синоніми: немає.

Діюча речовина: зальцитабін.

Рекомендації при вагітності:

Сумісний користь для матері перевищує ризик для плода.

Рекомендації при лактації: протипоказаний.

Прийом під час вагітності (короткий висновок):

Асоціюється з несприятливими результатами вагітностей в експериментальних тварин тільки при дозах, які значно перевищують рекомендовані для людини. Повідомлення про використання препарату при вагітності у людини занадто обмежені, щоб робити висновки про несприятливі наслідки. Теоретично при впливі в період імплантації можливе порушення фертильності через ембріоцитотоксичність. Основним побічним ефектом зальцитабіну є периферична невропатія внаслідок дегенерації аксонів. Введений на фармацевтичний ринок у 1992 році як один з перших інгібіторів зворотної транскриптази. Проте, коли стали доступними інші препарати цієї групи з кращим співвідношенням ризик/користь від зальцитабіну відмовились, принаймні, в США з 2006 року.

Американська Public Health Service Task Force рекомендує ВІЛ-позитивним вагітним жінкам продовжувати або розпочинати антиретровірусну терапію.

Інформація щодо досліджень на тваринах:

При введенні вагітним мавпам дідеоксіцітідін-5-трифосфату, плід отримав половину материнської дози препарату. У макак проникає через плаценту шляхом простої дифузії.  В одному з експериментів з мавпами зальцитабін накопичився в нирках плодів та у відносно невеликій кількості в головному мозку (20% від концентрації в крові плоду).

Тератологічне тестування у мишей проводилось з використанням дози 2000 мг/кг/день, при якій спостерігалась материнська токсичність. Токсичний вплив на розвиток плодів спостерігали при дозі 1000 мг/кг/день – зниження ваги та скелетні аномалії. Хоча не було виявлено статистично значимого зростання частоти вроджених вад при нижчій дозі 400 мг/кг/день, спостерігали тенденцію до збільшення токсичного впливу на розвиток.

Згідно з інструкцією до препарату доза, яка спричиняє токсичний вплив на розвиток плодів у мишей та щурів, призводить до його концентрації в сироватці в 1000 раз вищій, ніж при терапії у людини.  Коли мишам призначали високі дози препарату в комбінації з зидовудином в період органогенезу частота вроджених вад зростала. Це були наступні вроджені вади: анасарка, мікрогнатія, розщілина піднебіння, ектродактилія, клишоногість, мікромелія, короткий хвіст, атрезія анусу, скелетні аномалії.

Неопубліковані дані, вказані в інструкції повідомляють про порушення фертильності у щурів при концентрації в плазмі, яка більш ніж в 2000 разів перевищує отримувану у людини при лікуванні.  При таких дозах спостерігали ембріолетальність.

Інформація щодо впливу на плід:

У реєстрі вагітностей з вживанням антиретровірусних препаратів (Antiretroviral Pregnancy Registry) за період від січня 1989 року до липня 2009 року міститься інформація про 4702 народжених живими, які зазнали в І триместрі впливу якогось антиретровірусного препарату.  Вроджені вади розвитку виявили в 134, поширеність 2,8% (95% ДІ 2,4-3,4). Серед 6100 з впливом препаратів у ІІ-ІІІ триместрах виявлено 153 немовлят з вродженими вадами, поширеність 2,5% (95% ДІ 2,1-2,9). Також виявлено 288 дітей з вродженими вадами серед 10803 народжених живими з впливом препарату в будь-якому терміні вагітності (поширеність 2,7%, 95% ДІ 2,4-3,0). Поширеність вроджених вад значно не відрізняється від аналогічного показника в групі без вживання цих препаратів. Щодо зальцитабіну, то він приймався в 52 випадках, з них 40 в І триместрі, 12 – в ІІ-ІІІ триместрах в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Зареєстровано 2 вроджені вади (обидві з впливом препарату в І триместрі). Реєстр дійшов висновку, що не виявлено характерних вад, асоційованих з цими препаратами, за винятком ефавірензу (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази*) та дефектами нервової трубки.

Два рев’ю 1996 та 1997 років дійшли висновку, що всі жінки, які отримують антиретровірусну терапію повинні продовжувати її і при вагітності, а монотерапія є неадекватним лікуванням. До аналогічно висновку дійшли і у 2003 році з додатковою настановою, що лікування повинно продовжуватись для запобігання появи резистентних штамів. У 2009 році оновлена директива американського департаменту здоров’я та медичної допомоги щодо вживання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів стверджує, що необхідно при вагітності продовжувати лікування за винятком ефавірензу. У 2010 році також видано оновлені рекомендації щодо використання антиретровірусних препаратів для зниження перинатальної ВІЛ-1 трансмісії. Тобто, жінки, які отримують антиретровірусне лікування, повинні продовжувати його протягом вагітності і, незалежно від попередніх препаратів, рекомендовано призначати інтранатально зидовудин для профілактики вертикальної трансмісії до новонародженого.

Повідомити про вживання антиретровірусних препаратів в І триместрі та інші терміни, а також ознайомитись з оновленими даними можна за наступною адресою: http://www.apregistry.com.

Застосування препарату під час вигодовування:

Відсутня інформація про вживання препарату при лактації. Молекулярна вага зальцитабіну припускає проникнення його в грудне молоко, проте вплив на немовля невідомий.

ВІЛ був виявлений в грудному молоці інфікованих жінок, тому вважається, що грудне вигодовування може викликати деякі випадки педіатричної інфекції. ВООЗ рекомендує жінкам з ВІЛ-інфекцією відмовитись від грудного вигодовування, якщо існує безпечне альтернативне харчування для немовляти.

 Вплив на фертильність (чоловіків та жінок): відсутня інформація.

Адаптовано за матеріалами:

1. Інформаційна система Центру репродуктивної токсикології “Reprotox” (http://www.reprotox.org).
2. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. Drugs in Pregnancy and Lactation: a Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk. Ninth edition, 2011, Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins. 1728 pages. ISBN: 978-1-60831-708-0.

Адаптовано 19.09.2015 р.:
Е.Й. Пацкун, лікар-генетик, кандидат медичних наук, доцент кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету.

Переглянуто редакційною колегією 16.10.2015 р.